CN110124117B - 一种可注射水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可注射水凝胶。该可注射水凝胶含有链状或交联聚赖氨酸单元和链状或交联改性多糖单元，其无毒、且具有理想的交联强度、力学性能，以及较好流动性和天然抑菌防腐性能，可以在医用止血材料、医用敷料、泪小管栓子治疗干眼症方面获得广泛的应用；本发明还涉及上述可注射水凝胶的制备方法。该方法使用聚赖氨酸和改性多糖作为交联底物，较少使用有机化学试剂，制备过程安全环保。

Description

一种可注射水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，涉及一种可注射水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是一种具有三维网络结构的高分子材料，具有良好的吸水性，在水中既不会碎裂也不会溶解。水凝胶用于生物医学应用可追溯到1960年，O.Wichterle和D.Lim制备了交联聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯(pHEMA)水凝胶，由此开启了水凝胶的新篇章。由于含有大量的水，具有多孔结构及非常柔软的特性，可以非常接近地模拟正常组织，水凝胶表面不易与细胞和蛋白质发生黏连，因此，与人体组织接触时表现出良好的生物相容性。吸水后的水凝胶变得柔软，和正常组织相似，它的三维网络结构使它具有良好的力学性能，将水凝胶植入组织后可以起到一定的支撑作用并降低不良反应。水凝胶结构中含有活性基团，可与其它基团或药物相结合，提高水凝胶的功能性，使其具有特定的性能或药物缓释能力。
创伤敷料是一种覆盖在皮肤创伤上的材料,用于促进伤口的愈合。现代医用创伤敷料既可以避免细菌感染,又可以促进伤口组织的恢复。水凝胶敷料是近年来发展起来的一种新型现代敷料,与其它类型的敷料相比,其优点包括:提供湿润的组织接触环境,具有良好的细胞相容性,能吸收伤口渗出液,不与组织粘连从而避免更换敷料时带来的二次损伤。同时,可以在水凝胶中负载抗菌药物,赋予水凝胶敷料在伤口局部的抗菌性能。因此，水凝胶在医学领域具有广阔的应用前景。
可注射水凝胶是指具有一定流动性的，能够通过注射的方法应用的一类水凝胶。可注射水凝胶对于外界刺激(温度、温度/pH等变化)呈现出溶胶与凝胶间的相转变。而且，与传统水凝胶相比，可注射水凝胶具有微创应用的优势。这不仅扩大了其在生物医用领域的应用范围，而且提高了患者的舒适满意度，在一定程度上还降低了应用成本。
按照水凝胶的成胶方式，可注射水凝胶分为两大类，即光照射成胶水凝胶和自组装成胶水凝胶。其中光照射成胶水凝胶是经可见光或紫外光照射形成不可逆的共价键而成胶；而自组装成胶水凝胶则是自发地或经定向引发后而自成胶的。
现有的多组分水凝胶，例如，聚天冬酰肼(PAHy)/醛基化改性海藻酸钠/壳聚糖互穿水凝胶，其通过肼与醛基的席夫碱反应形成共价交联，再以壳聚糖与海藻酸钠形成二层交联结构制得。这种水凝胶在制备其交联底物时需要用到大量的有毒有机溶剂，对于环境有较大危害，且该水凝胶的天然抑菌防腐性能较差，不能作为可注射水凝胶使用。
又例如海藻酸钠/壳聚糖水凝胶，其由海藻酸钠与壳聚糖两种底物通过聚电解质形成水凝胶制得。这种水凝胶交联强度低、力学性能差，在应用方面受到了较大约束。
因此，目前存在的问题是需要研究开发一种制备过程安全环保、无毒，且具有理想的交联强度、力学性能，以及较好的流动性和天然抑菌防腐性能的可注射水凝胶的制备技术。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有技术的不足，提供一种可注射水凝胶。该可注射水凝胶无毒、且具有理想的交联强度、力学性能，以及较好流动性和天然抑菌防腐性能，可以广泛应用。
本发明的目的之二在于提供一种可注射水凝胶的制备方法。该方法使用聚赖氨酸作为交联底物，较少使用有机化学试剂，制备过程安全环保。
为此，本发明第一方面提供一种可注射水凝胶，其含有赖氨酸结构单元和链状改性多糖结构单元。
本发明中，所述改性多糖包括羧甲基壳聚糖和/或醛基化改性海藻酸钠。
在本发明的一些实施例中，所述可注射水凝胶含有赖氨酸结构单元和羧甲基壳聚糖结构单元，并且，赖氨酸结构单元和羧甲基壳聚糖结构单元之间进一步通过氨基和羧基形成交联结构。
在本发明的另一些实施例中，所述可注射水凝胶含有赖氨酸结构单元和醛基化改性海藻酸钠结构单元，并且，赖氨酸结构单元和醛基化改性海藻酸钠结构单元之间进一步通过氨基和醛基形成交联结构。
本发明第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的可注射水凝胶的制备方法，其包括：
步骤E，分别对聚赖氨酸水溶液或聚赖氨酸活化分散液和改性多糖水溶液或改性多糖活化分散液进行灭菌处理；
步骤F，将经过灭菌处理的聚赖氨酸水溶液或聚赖氨酸活化分散液与经过灭菌处理的改性多糖水溶液或改性多糖活化分散液混合后，静置，制成可注射水凝胶。
本发明中所述改性多糖包括羧甲基壳聚糖和/或醛基化改性海藻酸钠。
在本发明的一些实施例中，在步骤E中，所述灭菌处理的温度为115-121℃，所述灭菌处理的时间为15-90min。
在本发明的另一些实施例中，在步骤F中，所述静置的时间为5-20min。
在本发明的又一些实施例中，在步骤F中，所述灭菌处理的聚赖氨酸水溶液或聚赖氨酸活化分散液与经过灭菌处理的改性多糖水溶液或改性多糖活化分散液的体积比为1:2-2:1。
根据本发明方法，所述改性多糖水溶液由改性多糖溶于水中制得。
在本发明的一些实施例中，在步骤F中，所述改性多糖水溶液的浓度为3wt％-10wt％。
根据本发明方法，所述改性多糖活化分散液是由改性多糖水溶液与第Ⅰ活化剂混合均匀制得。
在本发明的一些实施例中，在步骤F中，所述改性多糖活化分散液中含有改性多糖3wt％-10wt％，所述改性多糖活化分散液中含有第Ⅰ活化剂0.4wt％-0.7wt％。
本发明中，所述第Ⅰ活化剂包括但不限于碳二亚胺。
根据本发明方法，所述聚赖氨酸水溶液由聚赖氨酸粉末溶于水中制得。
在本发明的一些实施例中，在步骤F中，所述聚赖氨酸水溶液的浓度为2wt％-8wt％。
根据本发明方法，所述聚赖氨酸活化分散液是由聚赖氨酸水溶液与第Ⅱ活化剂混合均匀制得。
在本发明的一些实施例中，在步骤F中，所述聚赖氨酸活化分散液中含有聚赖氨酸2wt％-8wt％，所述聚赖氨酸活化分散液中含有第Ⅱ活化剂0.4wt％-1wt％。
本发明中，所述第Ⅱ活化剂包括N-羟基琥珀酰亚胺。
本发明提供了一种可注射水凝胶的制备方法。该方法使用聚赖氨酸和改性多糖作为交联底物，较少使用有机化学试剂，制备过程安全环保。采用该方法制备的可注射水凝胶无毒、且具有理想的交联强度、力学性能，以及较好流动性和天然抑菌防腐性能，可以在医用止血材料、医用敷料、泪小点栓塞术治疗干眼症方面获得广泛的应用。
附图说明
为使本发明容易理解，下面将结合附图来详细说明本发明。
图1为本发明中未加入活化体系制备含有赖氨酸结构单元和羧甲基壳聚糖结构单元的可注射水凝胶的反应过程示意图。
图2为本发明中加入活化体系制备含有赖氨酸结构单元和羧甲基壳聚糖结构单元的可注射水凝胶的反应过程示意图。
图3为本发明中制备含有赖氨酸结构单元和醛基化改性海藻酸钠结构单元的可注射水凝胶的反应过程示意图。
图4为本发明实施例7中加入和未加入EDC/NHS活化体系所制备的水凝胶弹性模量与粘性模量图。
图5为本发明实施例8中不同聚赖氨酸溶液和羧甲基壳聚糖溶液浓度下所制备成的水凝胶弹性模量与粘性模量图。
图6为本发明实施例9中不同聚赖氨酸溶液pH下所制备成的水凝胶弹性模量与粘性模量图。
图7为本发明实施例10中未加入活化体系所制备的水凝胶的扫描电镜图。
图8为本发明实施例10中加入了EDC/NHS活化体系所制备的水凝胶的扫描电镜图。
图9为本发明实施例10中加入了EDC/NHS活化体系所制备的水凝胶的扫描电镜孔径测量图。
图10为本发明实施例13中所检测的本发明所制备(实施例3)的水凝胶抑菌圈实验结果图。
具体实施方式
为使本发明容易理解，下面将详细说明本发明。但在详细描述本发明前，应当理解本发明不限于描述的具体实施方式。还应当理解，本文中使用的术语仅为了描述具体实施方式，而并不表示限制性的。
在提供了数值范围的情况下，应当理解所述范围的上限和下限和所述规定范围中的任何其他规定或居间数值之间的每个居间数值均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立包括在较小的范围中，并且也涵盖在本发明内，服从规定范围中任何明确排除的限度。在规定的范围包含一个或两个限度的情况下，排除那些包括的限度之任一或两者的范围也包含在本发明中。
Ⅰ.术语
本发明中所用“水”一词，在没有特别指定的情况下，是指去离子水、超纯水或蒸馏水。
本发明中所述用语“结构单元”(Structural Unit)是指构成高分子(多糖或聚赖氨酸)链并决定高分子结构以一定方式连接起来的原子组合，本发明中也称为“单体单元”或“重复单元”，例如赖氨酸结构单元或赖氨酸单元，又如，交联改性多糖结构单元或改性多糖结构单元。
Ⅱ.实施方案
如前所述，现有的多组分水凝胶用作可注射水凝胶总是存在这样或那样一些问题，有的在制备其交联底物时需要用到大量的有毒有机溶剂，对于环境有较大危害，且其天然抑菌防腐性能较差，不能作为可注射水凝胶使用；有的交联强度低、力学性能差，在应用方面受到了较大约束。鉴于此，本发明人对于可注射水凝胶进行了大量的研究。
本发明人研究发现，以聚赖氨酸和羧甲基壳聚糖或醛基化改性海藻酸钠等改性多糖为交联底物制备可注射水凝胶，较少使用有机化学试剂，制备过程安全环保；所制得的可注射水凝胶无毒、且具有理想的交联强度、力学性能，以及较好流动性和天然抑菌防腐性能。本发明正是基于上述发现做出的。
因此，本发明第一方面所涉及的可注射水凝胶含有链状或交联聚赖氨酸单元，和链状或交联改性多糖单元。其中，所述改性多糖包括但不限于羧甲基壳聚糖或醛基化改性海藻酸钠。
本发明第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的可注射水凝胶的制备方法，其包括：
步骤E，分别对聚赖氨酸水溶液或聚赖氨酸活化分散液和改性多糖水溶液或改性多糖活化分散液进行灭菌处理；
步骤F，将经过灭菌处理的聚赖氨酸水溶液或聚赖氨酸活化分散液与经过灭菌处理的改性多糖水溶液或改性多糖活化分散液混合后，静置，制成可注射水凝胶；
本发明中所述改性多糖包括但不限于羧甲基壳聚糖、醛基化改性海藻酸钠。
根据本发明的一些实施方式，所述可注射水凝胶含有赖氨酸结构单元和羧甲基壳聚糖结构单元，并且，赖氨酸结构单元和羧甲基壳聚糖结构单元之间进一步通过氨基和羧基形成交联结构；所述可注射水凝胶的分子结构如式(Ⅰ)所示。
Figure GDA0002637519260000061
根据本发明的另一些进一步的实施方式，分子结构如式(Ⅰ)所示的可注射水凝胶的制备方法包括：
(1)在115-121℃的温度条件下，分别对聚赖氨酸水溶液和羧甲基壳聚糖水溶液进行灭菌处理15-90min；
(2)将经过灭菌处理的聚赖氨酸水溶液与经过灭菌处理的羧甲基壳聚糖水溶液混合后，静置5-20min，制成可注射水凝胶。
上述方法的反应流程示意图如图1所示，从图1可以看出，经过上述步骤(1)灭菌处理后的聚赖氨酸与羧甲基壳聚糖在步骤(2)中混合后，赖氨酸结构单元中的氨基与羧甲基壳聚糖结构单元中的羧基通过形成酰胺键而形成交联结构，该反应过程中还伴随着聚电解质反应(物理作用)。
上述制备方法中，所述聚赖氨酸水溶液由聚赖氨酸粉末溶于水中制得。所述聚赖氨酸水溶液的浓度为2wt％-8wt％。
上述制备方法中，所述羧甲基壳聚糖水溶液由羧甲基壳聚糖溶于水中制得。所述羧甲基壳聚糖水溶液的浓度为3wt％-10wt％。
根据本发明的一些进一步的实施方式，分子结构如式(Ⅰ)所示的可注射水凝胶的制备方法包括：
(1)在115-121℃的温度条件下，分别对聚赖氨酸活化分散液和羧甲基壳聚糖活化分散液进行灭菌处理15-90min；
(2)将经过灭菌处理的聚赖氨酸活化分散液与经过灭菌处理的羧甲基壳聚糖活化分散液混合后，静置5-20min，制成可注射水凝胶。
上述制备方法中，所述羧甲基壳聚糖水溶液由羧甲基壳聚糖溶于水中制得，且所述羧甲基壳聚糖活化分散液是由羧甲基壳聚糖水溶液与第Ⅰ活化剂(例如碳二亚胺，即EDC)混合均匀制得；所述赖氨酸水溶液由赖氨酸溶于水中制得，且所述聚赖氨酸活化分散液是由聚赖氨酸水溶液与第Ⅱ活化剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺，即NHS)混合均匀制得。所述第Ⅰ活化剂包括但不限于碳二亚胺；所述第Ⅱ活化剂包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺；所述第Ⅰ活化剂与第Ⅱ活化剂构成活化体系。
上述制备方法的反应流程示意图如图2所示。从图2可以看出，在上述步骤(1)中，EDC与羧甲基壳聚糖混合后，经过灭菌处理，EDC活化羧甲基壳聚糖的羧基，活化成为碳二亚胺-羧甲基壳聚糖，获得含有碳二亚胺-羧甲基壳聚糖的羧甲基壳聚糖活化分散液；而NHS与聚赖氨酸混合后经过灭菌处理，形成含有NHS与聚赖氨酸的聚赖氨酸活化分散液；含有碳二亚胺-羧甲基壳聚糖的羧甲基壳聚糖活化分散液与含有NHS与聚赖氨酸的聚赖氨酸活化分散液混合后，NHS与活化后的羧甲基壳聚糖(碳二亚胺-羧甲基壳聚糖)反应，NHS将活化羧甲基壳聚糖(EDC胺-羧甲基壳聚糖)上的EDC置换下来，形成N-羟基琥珀酰亚胺-羧甲基壳聚糖，随后聚赖氨酸与其反应，置换下NHS，形成羧甲基壳聚糖-聚赖氨酸交联分子，亦即赖氨酸结构单元中的氨基与羧甲基壳聚糖结构单元中的羧基通过成键反应并辅以聚电解质反应(物理作用)形成交联结构。
上述制备方法中，所述羧甲基壳聚糖活化分散液中含有羧甲基壳聚糖活化分散液3wt％-10wt％，所述羧甲基壳聚糖活化分散液中含有第Ⅰ活化剂0.4wt％-0.7wt％。所述羧甲基壳聚糖水溶液的浓度为3wt％-10wt％。
上述制备方法中，所述聚赖氨酸活化分散液中含有聚赖氨酸2wt％-8wt％，所述聚赖氨酸活化分散液中含有第Ⅱ活化剂0.4wt％-1wt％。
上述制备方法中，所述聚赖氨酸水溶液由聚赖氨酸粉末溶于水中制得。所述聚赖氨酸水溶液的浓度为2wt％-8wt％。
本发明人研究发现，加入活化剂后制得的水凝胶，弹性模量粘性模量均有所提升，凝胶的稳定性较好，参见图4。
根据本发明的另一些实施方式，所述可注射水凝胶含有赖氨酸结构单元和醛基化改性海藻酸钠结构单元，并且，赖氨酸结构单元和醛基化改性海藻酸钠结构单元之间进一步通过氨基和醛基形成交联结构；该可注射水凝胶的分子结构如式(Ⅱ)所示。
Figure GDA0002637519260000071
根据本发明的一些进一步的实施方式，分子结构如式(Ⅱ)所示的可注射水凝胶的制备方法包括：
(1)在115-121℃的温度条件下，分别对聚赖氨酸水溶液和醛基化改性海藻酸钠水溶液进行灭菌处理15-90min；
(2)将经过灭菌处理的聚赖氨酸水溶液与经过灭菌处理的醛基化改性海藻酸钠水溶液混合后，静置5-20min，制成可注射水凝胶。
上述方法的反应流程示意图如图3所示，从图3可以看出，经过上述步骤(1)灭菌处理后的聚赖氨酸与醛基化改性海藻酸钠在步骤(2)中混合后，赖氨酸结构单元中的氨基与醛基化改性海藻酸钠结构单元中的醛基通过席夫碱反应形成交联结构。
上述制备方法中，所述聚赖氨酸水溶液由聚赖氨酸粉末溶于水中制得。所述聚赖氨酸水溶液的浓度为2wt％-8wt％。
上述制备方法中，所述改性多糖水溶液由改性多糖溶于水中制得。所述醛基化改性海藻酸钠水溶液的浓度为3wt％-10wt％。
本发明中赖氨酸美国FDA认证无毒无害，所有其他材料也都经过细胞毒性试验和皮肤刺激眼部刺激实验属于无毒无害材料。
本发明中聚赖氨酸是具有优良抑菌性能的天然防腐剂。羧甲基壳聚糖分子带有正电荷，能够吸附带负电的细菌等微生物从而起到抑菌作用，通过抑菌圈实验表明其对于大肠杆菌具有抑制作用。而醛基化海藻酸钠中的钠离子通过与人体中的微量金属离子铁离子、钙离子等发生交换，形成带正电的凝胶，吸附通常带负电荷的细菌，从而起到抑菌作用。
本方法通过以聚赖氨酸和羧甲基壳聚糖为交联底物，通过聚赖氨酸分子链上的氨基基团与羧甲基壳聚糖上的羧基基团的反应，辅助以聚电解质反应，合成出一种没有毒性、环境友好、医用前景广泛的医用可注射水凝胶。
本发明中，采用扫描电子显微镜(JEM-6510，日本电子)观察可注射水凝胶冻干后横截面的交联结构。
本发明中水凝胶的交联强度通过旋转流变仪(AR2000，TA INSTRUMENTS美国)测定水凝胶的弹性模量和粘性模量来测定。
本发明中水凝胶的弹性模量通过旋转流变仪(AR2000，TA INSTRUMENTS美国)测定。
本发明中水凝胶的粘性模量通过旋转流变仪(AR2000，TA INSTRUMENTS美国)测定。
本发明中反应物和反应产物的抑菌试验采用抑菌斑试验进行测量。
实施例
为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例来进一步详细说明本发明，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围。本发明中所使用的原料或组分若无特殊说明均可以通过商业途径或常规方法制得。
实施例1：
在100mL烧杯中加入8.00g聚赖氨酸，然后加入去离子水92mL，调节pH值为7，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入8.00g羧甲基壳聚糖，加入去离子水92mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，向制备的羧甲基壳聚糖溶液中加入0.7gEDC(碳二亚胺)，向制备的聚赖氨酸溶液中加入0.7gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，均搅拌2h。置于121℃高温灭菌30min，灭菌后，将两种活化分散液等体积混合后，并没有水凝胶生成。
实施例2：
在100mL烧杯中加入4.00g聚赖氨酸，然后加入去离子水96mL，调节pH值为9，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入8.00g羧甲基壳聚糖，加入去离子水92mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，向制备的羧甲基壳聚糖溶液中加入0.7gEDC(碳二亚胺)，向制备的聚赖氨酸溶液中加入0.7gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，均搅拌2h。置于121℃高温灭菌30min，灭菌后，将两种活化分散液等体积混合后，并没有水凝胶生成。
实施例3：
在100mL烧杯中加入4.50g聚赖氨酸，然后加入去离子水95.5mL，调节pH值为4.5，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.50g羧甲基壳聚糖，加入去离子水95.5mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，向制备的羧甲基壳聚糖溶液中加入0.7gEDC(碳二亚胺)，向制备的聚赖氨酸溶液中加入0.7gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，均搅拌2h。待两种组分溶液完全溶解后，置于121℃高温灭菌30min，灭菌后，将两种活化分散液等体积混合后，生成水凝胶，得到水凝胶后进行流变测试，得到弹粘性模量好，水凝胶冻干后横截面扫描电镜观察水凝胶交联结构明显。
实施例4：
在100mL烧杯中加入4.00g聚赖氨酸，然后加入去离子水96mL，调节pH值为7，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.00g羧甲基壳聚糖，加入去离子水96mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，向制备的羧甲基壳聚糖溶液中加入0.7gEDC(碳二亚胺)，向制备的聚赖氨酸溶液中加入0.7gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，均搅拌2h。待两种组分溶液完全溶解后，置于121℃高温灭菌30min，灭菌后，将两种活化分散液等体积混合后，生成水凝胶，得到水凝胶后进行流变测试，得到弹粘性模量不如实施例3组，水凝胶冻干后横截面扫描电镜观察水凝胶交联结构少于实施例3组。
实施例5：
在250mL烧杯中加入4.00g聚赖氨酸，然后加入去离子水146mL，调节pH值为5，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.00g羧甲基壳聚糖，加入去离子水96mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，向制备的羧甲基壳聚糖溶液中加入0.7gEDC(碳二亚胺)，向制备的聚赖氨酸溶液中加入0.7gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，均搅拌2h。待两种组分溶液完全溶解后，置于121℃高温灭菌30min，灭菌后，将两种活化分散液等体积混合后，生成水凝胶，得到水凝胶后进行流变测试，得到弹粘性模量不如实施例3组，水凝胶冻干后横截面扫描电镜观察水凝胶交联结构少于实施例3组。
实施例6：
在100mL烧杯中加入4.00g聚赖氨酸，然后加入去离子水96mL，调节pH值为7，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.00g羧甲基壳聚糖，加入去离子水96mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，向制备的羧甲基壳聚糖溶液中加入0.7gEDC(碳二亚胺)，向制备的聚赖氨酸溶液中加入0.7gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，均搅拌2h。置于121℃高温灭菌60min，灭菌后溶液混合后，生成水凝胶，得到水凝胶后进行流变测试，得到弹粘性模量不如实施例3组，水凝胶冻干后横截面扫描电镜观察水凝胶交联结构少于实施例3组。
实施例7：
(1)在100mL烧杯中加入4.50g聚赖氨酸，然后加入去离子水95.5mL，调节pH值为4.4，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.50g羧甲基壳聚糖，加入去离子水95.5mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，向制备的羧甲基壳聚糖溶液中加入0.7gEDC(碳二亚胺)，向制备的聚赖氨酸溶液中加入0.7gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，均搅拌2h。待两种组分溶液完全溶解后，置于121℃高温灭菌30min，灭菌后将两种活化分散液等体积混合后，静置10min，生成水凝胶。
(2)在100mL烧杯中加入4.50g聚赖氨酸，然后加入去离子水95.5mL，调节pH值为4.4，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.50g羧甲基壳聚糖，加入去离子水95.5mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，置于121℃高温灭菌30min，灭菌后将两种溶液等体积混合后，静置10min，生成水凝胶。
分别检测上述制备过程(1)和(2)中所制得的水凝胶的流变性(弹性模量和粘性模量)，如图4所示。
从图4可以观察到，在添加活化体系后，水凝胶的弹性模量和粘性模量都有约10％的提升。
实施例8：
分别将pH值为4.5，浓度分别为3wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％、7wt％和8wt％的聚赖氨酸溶液与等体积的相同浓度的羧甲基壳聚糖溶液置于121℃高温灭菌30min，并在灭菌后将两种溶液等体积混合，静置10min，生成水凝胶。
测量所制得的水凝胶的弹性模量(从实施例7及图4可以看出粘性模量与弹性模量正相关变化，因此测定弹性模量数据已经能够显示出明显变化)，观察聚赖氨酸溶液和羧甲基壳聚糖溶液的浓度改变对于水凝胶的弹性模量的影响，结果如图5所示。
从图5可以观察到，可以观察到，随着溶液浓度的升高，水凝胶的弹性模量逐渐增大，溶液浓度在4.5wt％时，水凝胶的弹性模量最高达到1300Pa，当溶液浓度继续提高，水凝胶的弹性模量开始下降，最后在溶液浓度达到8wt％后，制备的水凝胶的弹性模量下降至700Pa。
实施例9：
在100mL烧杯中加入4.50g聚赖氨酸，然后加入去离子水95.5mL，调节pH值为1、2、3、4、4.4、4.8、5、6、7，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.50g羧甲基壳聚糖，加入去离子水95.5mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，置于121℃高温灭菌30min，灭菌后将两种溶液等体积混合后，静置10min，生成水凝胶。
测量所制得的水凝胶的弹性模量(从实施例7及图4可以看出粘性模量与弹性模量正相关变化，因此测定弹性模量数据已经能够显示出明显变化)，观察聚赖氨酸溶液的pH值改变对于水凝胶的弹性模量的影响，结果如图6所示。
从图6可以观察到，当pH值在4.4时，水凝胶的弹性模量最高达到1300Pa，在溶液pH值接近中性后，水凝胶的弹性模量迅速下降至200Pa。
实施例10：
(1)在100mL烧杯中加入4.50g聚赖氨酸，然后加入去离子水95.5mL，调节pH值为4.4，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.50g羧甲基壳聚糖，加入去离子水95.5mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，向制备的羧甲基壳聚糖溶液中加入0.7gEDC(碳二亚胺)，向制备的聚赖氨酸溶液中加入0.7gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)，均搅拌2h。待两种组分溶液完全溶解后，置于121℃高温灭菌30min，灭菌后将两种活化分散液等体积混合后，静置10min，生成水凝胶。
(2)在100mL烧杯中加入4.50g聚赖氨酸，然后加入去离子水95.5mL，调节pH值为4.4，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.50g羧甲基壳聚糖，加入去离子水95.5mL，得到羧甲基壳聚糖溶液。待两种组分溶液完全溶解后，置于121℃高温灭菌30min，灭菌后将两种溶液等体积混合后，静置10min，生成水凝胶。
分别对上述制备过程(1)和(2)中所制得的水凝胶进行扫描电镜测量，结果如图7-9所示。
图7为未添加活化体系时制备的水凝胶的扫描电镜图，可以观察到水凝胶内部有较多的网络结构，形成了大量的孔洞，有利于提高水凝胶的力学性能和吸水性。
图8和图9为添加了活化体系时制备的水凝胶的扫描电镜图，对比图7可以观察到水凝胶内部的三维网络结构更加致密，形成了更加细微和均匀的孔洞结构，在宏观表现上体现为水凝胶的力学性能更好。
实施例11：
根据GB/T16886.10-2017对上述实施例3中所制备的凝胶进行动物皮肤刺激试验-单次接触试验(宁波出入境检验检疫局检验检疫技术中心)：
检测环境：普通环境兔房，使用许可证号：SYXK(浙)2018-0003，室温20.9-23.6℃；相对湿度53.7％-68.8％。
实验动物：新西兰白兔，由桐乡市银海牧业专业合作社提供，生产许可证号：SCXK(浙)2018-0002；3只，雌雄不限。
试验方法：(1)试验前24h将动物背部脊柱两侧被毛除去(约10cm×15cm范围)。取0.5mL原样品涂抹于测试部位，4小时后去除敷料，用温水清洗接触部位。(2)除去敷贴片后lh、24h、48h和72h记录各接触部位情况。
结果表明，原发性刺激指数为0，说明按兔刺激反应类型，本发明的可注射凝胶对家兔皮肤的刺激强度属极轻微。
实施例12：
根据《化妆品安全技术规范》(2015年版)对上述实施例3中所制备的凝胶进行急性眼剌激性/腐蚀性试验(宁波出入境检验检疫局检验检疫技术中心)：
检测环境：普通环境兔房，使用许可证号:SYXK(浙)2018-0003，室温20.9-23.6℃；相对湿度53.7％-68.8％。
实验动物：新西兰白兔，由桐乡市银海牧业专业合作社提供，生产许可证号：SCXK(浙)2018-0002；3只，雌雄不限。
试验方法：
(1)试验前24h对试验动物的两只眼睛进行检查(包括使用荧光素钠检查)，确保动物眼睛可以用于试验。取0.lmL样品滴入一侧眼睛结膜囊中，另一侧眼睛作为正常对照。
(2)在各观察时间(24h、48h或72h)，动物角膜、虹膜、结膜充血和结膜水肿的最高积分均值均为0。
结果表明，在各观察时间(24h、48h或72h)，动物角膜、虹膜、结膜充血和结膜水肿的最高积分均值均为0，说明按产品眼刺激性反应分级，本发明的可注射凝胶属无刺激性。
实施例13：
对实施例3中制得的水凝胶进行抑菌圈实验，实验菌落为大肠杆菌，a、b为实验组，c、d为空白对照组，实验组加入水凝胶，空白对照组加入相同体积的水，结果如图10所示。从图10可以观察到，实验组的平板培养基中，在水凝胶周围有明显的抑菌圈形成，证明该水凝胶有良好的抑菌性能。
实施例14：
在100mL烧杯中加入4.50g聚赖氨酸，然后加入去离子水95.5mL，调节pH值为4.5，得到聚赖氨酸溶液。在另一个100mL烧杯中加入4.50g醛基化改性海藻酸钠，加入去离子水95.5mL，得到醛基化改性海藻酸钠溶液。待两种组分溶液完全溶解后，置于121℃高温灭菌30min，灭菌后将两种溶液等体积混合后，静置10min，生成水凝胶。
对本实施例制得的凝胶进行流动性、弹性模量和抑菌性分析，结果表明，本实施例获得的水凝胶具有较好的流动性、较高的弹性模量和抑菌性能。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明做出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (7)

1.一种可注射水凝胶，所述可注射水凝胶由赖氨酸结构单元和羧甲基壳聚糖结构单元构成，并且，赖氨酸结构单元和羧甲基壳聚糖结构单元之间进一步通过氨基和羧基形成交联结构，所述可注射水凝胶的分子结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002637519250000011
2.根据权利要求1所述的可注射水凝胶的制备方法，其包括：
步骤E，分别对聚赖氨酸水溶液或聚赖氨酸活化分散液和改性多糖水溶液或改性多糖活化分散液进行灭菌处理；
步骤F，将经过灭菌处理的聚赖氨酸水溶液或聚赖氨酸活化分散液与经过灭菌处理的改性多糖水溶液或改性多糖活化分散液混合后，静置，制成可注射水凝胶；
其中，所述改性多糖为羧甲基壳聚糖。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤E中，所述灭菌处理的温度为115-121℃，所述灭菌处理的时间为15-90min，和/或，在步骤F中，所述静置的时间为5-20min；和/或，在步骤F中，所述灭菌处理的聚赖氨酸水溶液或聚赖氨酸活化分散液与经过灭菌处理的改性多糖水溶液或改性多糖活化分散液的体积比为1:2-2:1。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述改性多糖水溶液由改性多糖溶于水中制得；所述改性多糖水溶液的浓度为3wt％-10wt％。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述改性多糖活化分散液是由改性多糖水溶液与第Ⅰ活化剂混合均匀制得；在步骤F中，所述改性多糖活化分散液中含有改性多糖3wt％-10wt％，所述改性多糖活化分散液中含有第Ⅰ活化剂0.4wt％-0.7wt％；所述第Ⅰ活化剂包括碳二亚胺。
6.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述聚赖氨酸水溶液由聚赖氨酸粉末溶于水中制得；所述聚赖氨酸水溶液的浓度为2wt％-8wt％。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述聚赖氨酸活化分散液是由聚赖氨酸水溶液与第Ⅱ活化剂混合均匀制得；所述聚赖氨酸活化分散液中含有聚赖氨酸2wt％-8wt％，所述聚赖氨酸活化分散液中含有第Ⅱ活化剂0.4wt％-1wt％；所述第Ⅱ活化剂包括N-羟基琥珀酰亚胺。
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