KR102521769B1 - 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102521769B1
KR102521769B1 KR1020200089427A KR20200089427A KR102521769B1 KR 102521769 B1 KR102521769 B1 KR 102521769B1 KR 1020200089427 A KR1020200089427 A KR 1020200089427A KR 20200089427 A KR20200089427 A KR 20200089427A KR 102521769 B1 KR102521769 B1 KR 102521769B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
structural formula
weight
polymer
powder composition
parts
Prior art date
Application number
KR1020200089427A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20220010831A (ko
Inventor
김은진
김병남
Original Assignee
주식회사 테라시온바이오메디칼
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 테라시온바이오메디칼 filed Critical 주식회사 테라시온바이오메디칼
Priority to KR1020200089427A priority Critical patent/KR102521769B1/ko
Priority to US18/006,061 priority patent/US20230277721A1/en
Priority to PCT/KR2021/006759 priority patent/WO2022019467A1/ko
Publication of KR20220010831A publication Critical patent/KR20220010831A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102521769B1 publication Critical patent/KR102521769B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0023—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/009—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Abstract

본 발명은 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고흡수성 폴리머 및 생체점착성 폴리머(BP)를 포함하여, 생체 내 생분해성을 제공하고, 우수한 지혈능 유효성을 제공하면서, 외과적 시술 및 내시경, 복강경 등의 최소침습시술(minimal invasive surgery)에도 적용이 가능한 파우더 타입의 지혈제를 제공하는 기술에 관한 것이다.

Description

국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법{Topical Hemostat Powder Composition and Manufacturing Method Thereof}
본 발명은 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 생분해성 고흡수성 폴리머 및 생체점착성 폴리머를 포함하여 생체 내 생분해성을 제공하고, 우수한 지혈능 유효성을 제공하면서 외과적 시술 및 내시경, 복강경 등의 최소침습시술(minimal invasive surgery)에도 적용이 가능한 파우더 타입의 지혈제를 제공하는 기술에 관한 것이다.
혈액(血液)은 몸 안의 세포에 산소와 영양소를 공급하고 세포의 신진대사에 의해 발생하는 이산화탄소와 노폐물을 회수하여 운반하는 것과 같은 역할을 하는 체액이다.
출혈이란, 혈액이 혈관 밖으로 나오는 것을 의미하여 온 몸을 구성하는 혈관들이 심장의 압력에 의해 혈관 안의 혈액을 몸 전체로 순환을 시키는데, 일부 혈관에서 상처가 생기게 되면 압력이 빠져나갈 공간이 생기게 되어 혈액이 상처 밖으로 새는 것을 의미한다. 혈액이 혈관 밖으로 배출되는 출혈은 일상생활에서의 부상, 수술과 같은 의료 행위에서 일어날 수 있다. 이 경우, 지혈제, 붕대, 드레싱 등으로 상처 부위를 봉합하거나 압박하여 출혈 부위를 빠르게 지혈하는 것이 무엇보다 중요하다. 이에 대응하기 위하여, 다양한 원료로 다양한 형태의 지혈제들이 개발 중에 있다.
예를 들어서, 한국공개특허공보 제10-2013-0055847호는 카테콜기가 결합된 키토산 또는 폴리아민 및 말단에 티올기가 결합된 폴락소머를 포함하는 하이드로젤 및 이의 제조방법 및 이를 이용한 지혈제를 개시한다. 보다 상세하게는 생체 내외에서의 안전성을 갖고, 온도 감응적이며, 지혈효과가 우수하여 생체접착제로서 이용 가능한 접착제 조성물 및 이를 포함하는 의료용 접착제, 유착 방지제 및 표면 흡착 방지제에 관한 기술을 특징으로 한다.
다른 예로, 한국 등록특허공보 제10-1507589호는 전기방사된 젤라틴/BCP(Biphasic Calcium Phosphate)와 키토산 하이드로젤 조성의 골 지혈제 제조방법이 개시되어 있다. (a) 다공성 구조를 갖는 키토산 하이드로젤 층을 제조하는 단계; (b) 전기방사된 젤라틴/BCP매트를 제조하는 단계; (c) 가교제를 준비하는 단계; (d) 상기 키토산 하이드로젤 층에 상기 전기방사된 젤라틴/BCP 매트를 위치시킨 후에 상기 가교제로 가교시키는 단계; 및 (e) 상기 키토산 하이드로젤 층과 전기방사된 젤라틴/BCP의 합성층을 동결건조시키는 단계;를 포함하는 것을 개시한다. 이에 골 조직 재생시 최소한의 영향을 주고, 골 출혈시 효과적인 지혈 작용을 제공할 수 있는 생체적합성을 가지는 지혈제를 만들 수 있는 효과를 제공하는 것을 기술적 특징으로 한다.
전술한 바와 같이, 지혈제에 대한 연구는 활발하게 이뤄지고 있지만 기존의 파우더형의 지혈제의 경우 유효한 혈액 흡수 능력 또는 출혈액과 같이 흘러버리는 문제점이 있어서 외과적 시술에 있어서 사용에 어려움이 있었다.
따라서, 이러한 문제를 해결하기 위한 연구의 방안으로 본 발명은 혈액 적합성 및 생체 적합성이 우수하면서도 통상적인 사용에서 나아가 외과적 또는 최소침습시술에까지 적용이 가능한 파우더형 지혈제를 제공하기 위하여 본 발명을 완성하였다.
한국특허공개공보 제10-2013-0055847호 (2013.05.29) 한국특허등록공보 제10-1507589호 (2014.12.31)
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점과 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 국소 지혈 파우더 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것으로 생체 내 생분해성을 제공하고 우수한 지혈능 유효성을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 파우더 타입의 지혈제를 제공하여, 보관, 사용 및 취급상의 용이성을 제공하는 것이다.
나아가, 상기 파우더 타입의 지혈제는 외과적 시술에서도 사용이 가능하며 내시경, 복강경 시술에도 적용이 가능케 하여 기술의 활용성을 향상시키는 것에 목적이 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 및 생체점착성 폴리머(BP)를 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기의 조성물을 포함하는 국소 지혈 파우더가 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, (a) A 및 B 용액을 각각 제조하는 단계; (b) 상기 A 및 B 용액을 혼합한 혼합 용액에 가교제를 투입하여 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)를 형성하는 단계; (c) 생체점착성 폴리머(BP)를 제조하는 단계; 및 (d) 상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 및 상기 생체점착성 폴리머(BP)를 혼합하는 단계;를 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명은 국소 지혈 파우더 조성물 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 국소 지혈 파우더 조성물의 경우, 생체 내 생분해성을 제공하고 혈액에 대한 흡수능이 현저하게 향상되어 우수한 지혈능 유효성을 제공할 수 있다.
또한, 기존에 파우더 타입의 지혈제가 출혈액에 의해 흘러버리는 문제점을 해결할 수 있다.
본 발명은 파우더 타입의 지혈제를 제공하여, 사용 및 취급상의 용이성을 제공할 수 있다.
본 발명은 파우더 타입의 지혈제를 제공하여, 면역반응을 일으키지 않으며 안전하면서 경제적인 지혈제를 제공할 수 있다.
또한, 상기 파우더 타입의 지혈제를 외과적 시술에서도 사용이 가능케 하며, 내시경, 복강경 시술에도 적용이 가능케 하여 기술의 활용성을 향상시키는 효과를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 생체점착성 폴리머(BP)의 TEM 사진을 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1 및 비교예 1과 2에 따른 혈액 및 수분 흡수율 나타내는 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)와 그 원재료의 IR값을 나타내는 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 가교제의 농도에 따른 혈액 흡수량을 나타내는 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 비교예 1 내지 4에 따른 수흡수량을 나타낸 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 비교예 1 내지 4에 따른 혈액흡수량을 나타낸 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 실시예 1 및 비교예 1 내지 3에 따른 SEM 사진을 나타낸 결과이다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 2의 TCP(Thiolated Chitosan Stearic Particle)의 TEM 사진을 나타낸 결과이다.
도 9는 본 발명에 따른 TCP의 TGA 농도에 따른 흡광도 및 티올(Thiol)기의 농도를 나타낸 결과이다.
도 10은 본 발명에 in vitro 지혈능 실험의 응고에 대한 사진이다.
도 11은 본 발명에 따른 실시예 1,2 및 4 및 비교예 1, 2 및 6에 따른 in vivo 지혈능 실험 사진을 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명에 따른 실시예 1 내지 2 및 비교예 1에 따른 in vivo 지혈능 실험 사진을 나타낸 것이다.
도 13는 본 발명의 Bio-SAP 형성 과정을 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 TCP 형성 메커니즘을 나타낸 것이다.
후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이들 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 일 실시예에 관련하여 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시예로 구현될 수 있다. 또한, 각각의 개시된 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 취하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는, 적절하게 설명된다면, 그 청구항들이 주장하는 것과 균등한 모든 범위와 더불어 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 도면에서 유사한 참조 부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 기능을 지칭한다.
이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예들에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 생분해성 고흡수성 폴리머(Biodegradable Superabsorbent Polymer, Bio-SAP) 및 생체점착성 폴리머(Bioadhesive polymer, BP)를 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)는 구조적으로 크로스-링크된 폴리머 구조를 포함하여 물 또는 수분을 포함하는 플루이드 등의 수분을 흡수할 수 있는 능력을 가지며, 원래 부피의 30 배 정도까지 흡수가 가능하다. 따라서, 이러한 Bio-SAP을 포함하여 혈액 흡수성 및 지혈능이 우수하면서 신체 내에서 생분해성능이 우수한 국소 지혈 파우더를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)는 바람직하게는 폴리사카리드(polysaccharide)가 제공될 수 있다. 제공되는 폴리사카리드(polysaccharide)는 예를 들어서, 전분, 변성전분 키토산, 플루란(pullulan), 케라틴, 알지네이트, 카라기난, 셀룰로오스와 천연검(natural gum)류, 하이루론산, 글리코아미노글리칸(glycoaminoclycan, GAG)류 및 그들의 유도체에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하여 제공된다.
상기 천연검(natural gum)류는 트라가칸스(tragacanth)등이 제공될 수 있고, 글리코아미노글리칸(glycoaminoclycan, GAG)류는 콘드로이친 설페이트(chondroitin sulfate)등이 제공될 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)은 하기 구조식 1, 구조식 2 및 가교제에 의해 상호침투폴리머네트워크(Interpenetrating Polymer Networks, IPN) 또는 반상호침투폴리머네트워크(Semi Interpenetrating Polymer Networks, SIPN)구조를 포함하는 것인 국소 지혈 파우더 조성물이 제공된다. 이하, 구조식 1, 구조식 2 및 가교제를 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 구조식 1은 하기와 같다.
[구조식 1]
Figure 112020075138404-pat00001
상기 구조식 1의 경우, 키토산(chitosan)의 구조를 나타내는 것으로 이 경우, n은 155 내지 3235으로 제공된다. 이에 통상적으로 키토산은 중량평균분자량이 50,000 내지 1,100,000으로 제공될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
키토산은 키틴을 탈아세틸화하여 얻어낸 물질을 의미한다. 보다 자세하게키틴은 N-아세틸글루코사민이 베타-1,4 결합한 뮤코다당류로서 새우, 게, 바닷가재 등 갑각류의 껍데기, 곤충류의 표피, 버섯이나 균류의 세포벽이 구성성분으로 함유하고 있고 식물에서는 셀룰로오스와 같이 생물의 지지체와 보조역할을 하는 천연고분자물질이다. 키토산은 2-아미노-2-데옥시-D-글루코스가 베타-1,4 결합한 다당류로서 키틴을 탈아세틸화하여 제조되기 때문에 분자량이 키틴보다는 작다.
또한, 키토산은 유기산 수용액에 용해가 되며, 점도가 높은 특징이 있는데 이는 분자량, 탈아세틸화도, 이온강도, pH 등에 따라 차이가 있다. 더불어, 키토산은 생체적합성이 우수하며 금속 이온과 킬레이트를 형성하여 흡착성이 우수하므로 체액이나 침출액 등을 흡착하여 출혈 부위에서 효율적으로 지혈 효과를 제공할 수 있다. 특히, 마그네슘, 구리, 칼륨 등의 이온이 다량으로 존재하여도 킬레이트 형상에 크게 영향을 주지 않는 것이 특징이다. 또한, 천연 고분자로 고갈 가능성이 낮으며, 인간, 동물, 식물 등의 조직이나 체내에서 우수한 생체 적합성을 나타내고, 독성이 거의 없고 쉽게 생분해가 되는 장점이 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 구조식 2는 하기와 같다.
[구조식 2]
Figure 112020075138404-pat00002
상기 구조식 2의 경우, 변성전분으로 바람직하게는 전분 글리콜산 나트륨(Sodium　Starch　Glycolate)을 의미하며, 이 경우, n은 800 내지 1800로 제공된다. 상기 전분 글리콜산 나트륨(Sodium　Starch　Glycolate)은 우수한 유동성, 혼합성을 제공하고, 수분과 접촉 시, 높은 팽윤성을 제공한다. 통상적으로 중량평균분자량이 500,000 내지 1,000,000으로 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 가교제는 글리옥살, 글루타르알데하이드, 시트르산, 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDAC), N-하이드록시숙신이미드(NHS), 디아이소시아네이트 및 디아세트알데하이드에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상이 제공될 수 있다. 바람직하게는 글리옥살이 제공될 수 있다. 글리옥살은 관용명으로는 글리옥실알데하이드(Glyoxylaldehyde)으로 불리기도 한다. 전분 글리콜산 나트륨(Sodium　Starch　Glycolate)에 글리옥살을 투입함으로써 서로 간에 가교 결합을 통해 응집이 발생이 되면서 본 발명에서는 가교제로의 역할을 제공할 수 있다.
하기 표 1을 참고하면, 가교제를 글루타르알데하이드(Glutaraldehyde), 글리옥실알데하이드(Glyoxylaldehyde) 및 시트르산 (Citric acid)을 각각 적용한 결과값을 나타내고 있다.
샘플무게 흡수량 흡수율1) 흡수속도2)
Bio-SAP(chitosan+starch)글루타르알데하이드(Glutaraldehyde) 1% 0.5 8 1600 1
Bio-SAP(chitosan+starch)글리옥살(Glyoxal) 1% 0.5 6 1200 1
Bio-SAP(chitosan+starch)시트르산 (Citric acid) 1% 0.5 4 800 1
1) 흡수율(W1-W0)*100,
2) 흡수속도: 1-5초이내(1), 2-10초이내(2), 3-30초이내(3), 4-30초 이상(4)
또한, 하기 표 2 내용을 참고하면, In vitro 지혈실험을 통해 가교제에 따른 지혈능을 비교하였다. 먼저 각 시료 0.1g을 혈액에 넣고, 37℃ 항온수조 안에서의 지혈능을 측정하였다. 시간에 지남에 따라 혈전을 형성하는 시간을 관찰하였을 때, 가교제 글루타르알데하이드 또는 글리옥살을 제공하는 경우 다른 재료들과는 달리 우수한 지혈능을 나타낸다.
지혈 시간
대조군 8분 35초
키토산 (chitosan) 5분 10초
Starch 지혈 안됨
Bio-SAP(chitosan+starch)글루타르알데하이드(Glutaraldehyde) 1% 2분 54초
Bio-SAP(chitosan+starch)글리옥살(Glyoxal) 1% 3분
Bio-SAP(chitosan+starch)시트르산 (Citric acid) 1% 지혈 안됨
본 발명의 일 실시예를 따르면, 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)는 상기 구조식 1, 구조식 2 및 가교제에 의한 상호침투폴리머네트워크(Interpenetrating Polymer Networks, IPN) 또는 반상호침투폴리머네트워크(Semi Interpenetrating Polymer Networks, SIPN)구조를 포함하는 것을 제공한다. 이에, Bio-SAP 형성 과정에 대하여 도 13에 나타내었다.
일반적으로 IPN 구조는 Interpenetrating Polymer Networks를 의미하는 것으로 두 가지의 고분자가 네트워크 형태로 구성된 새로운 형태의 중합물 형태로서 적어도 한 종류의 고분자는 다른 고분자와는 공유 결합되지 않은 상태로 중합되어 가교된 시스템을 뜻한다. 또한, SIPN 구조는 Semi Interpenetrating Polymer Networks를 의미하는 것으로 하나 또는 그 이상의 고분자들이 선형 또는 가지의 네트워크를 형성하는 것을 뜻하며, 이 네트워크는 수용성 고분자를 이용하여 방사선이나 화학적 방법을 통한 가교방법 또는 가교제를 이용한 친수단량체의 중합방법으로 형성된다.
도 13을 참고하면, 상기 구조식 1과 글리옥살은 키토산 가교결합에 구조식 2인 전분 글리콜산 나트륨(Sodium　Starch　Glycolate)을 포함하여, 상호침투폴리머네트워크(Interpenetrating Polymer Networks, IPN) 또는 반상호침투폴리머네트워크(Semi Interpenetrating Polymer Networks, SIPN)구조를 제공이 됨을 확인할 수 있다. 이에 SIPN 구조를 포함하여 랜덤으로 세미오픈셀 구조를포함하여 다공성 구조를 제공하여 혈액흡수력을 빠르게 향상시키고 지혈효과를 현저하게 향상시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 100 중량부에 대하여, 상기 가교제는 0.01 내지 4 중량부를 포함하며. 바람직하게 0.5 내지 2 중량부를 제공될 수 있다. 이 경우, 가교제로 글리옥살, 글루타르알데하이드, 시트르산, 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDAC), N-하이드록시숙신이미드(NHS), 디아이소시아네이트 및 디아세트알데하이드에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상이 제공될 수 있으며, 바람직하게는 글리옥살 또는 글루타르알데하이드가 제공될 수 있다.
특히, 하기의 표 3 및 도 4에서는 가교제의 농도에 따른 혈액 흡수량, 흡수율 및 흡수속도를 나타내고 있다. 이러한 결과에 비추어 가교제가 상기 범위의 농도로 제공되는 경우, 지혈제로 우수한 성능을 제공할 수 있음을 확인할 수 있다. 더불어, 도 3에서 제공되는 IR 값에 비추어, 키토산(Chitosan) 및 Starch의 IR값과, 본 발명에 따른 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)의 IR 값의 피크에 비교하여, 흡수 파장이 유사함을 확인할 수 있다.
가교제 비율 샘플무게(g) 흡수량(g) 흡수율(%)1) 흡수속도2)
0.5 0.5 3 600 1
1 0.5 6 1200 1
2 0.5 2 400 1
3 0.5 2 400 1
4 0.5 2 400 1
5 0.5 1.5 300 1
10 0.5 1 200 1
1) 흡수율(W1-W0)*100,
2) 흡수속도: 1-5초이내(1), 2-10초이내(2), 3-30초이내(3), 4-30초 이상(4)
본 발명의 일 실시예를 따르면, 생체점착성 폴리머(BP)는 폴리사카리드(polysaccharide)가 제공될 수 있고, 구체적인 예를 들어서, 전분, 키토산, 플루란(pullulan), 케라틴, 알지네이트, 카라기난, 셀룰로오스와 트라가칸스(tragacanth)등 천연검(natural gum)류, 하이루론산, 글리코아미노글리칸(glycoaminoclycan, GAG)류 및 그들의 유도체에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하여 제공된다. 바람직하게는 변성전분, 플루란, 케라틴, 키토산이 제공될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 생체점착성 폴리머(BP)는 하기 구조식 3을 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물이 제공된다. 상기 생체점착성 폴리머(BP)는 파티클(Particle)구조를 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 생체점착성 폴리머(BP) 파티클(Particle)구조의 TEM(transmission electron microscope) 사진을 도 8에서 확인할 수 있다.
[구조식 3]
Figure 112020075138404-pat00003
특히, 본 발명에 따른 상기 생체점착성 폴리머(BP)는 지혈능을 향상시키기 위하여, 표면에 티올(thiol)기, 카테콜(catechol)기, 알데하이드 (aldehyde)기, 디하이드라자이드(dihydrazide)기 및 메타크릴레이트(methacrylate)기에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는 티올(thiol)기를 포함하여 화학적으로 변형된 구조로 제공된다.
즉, 본 발명의 생체점착성 폴리머(BP) 구조는 폴리사카리드(polysaccharide)로 키토산이 제공될 때, 티오글리콜산(TGA, Thio glycolic acid) 및 가교제에 의하여 화학적으로 변형된 구조인 Thiolated Chitosan Stearic Particle(TCP)으로 변형되어 생체점착성을 제공할 수 있다. 이에 대한 메커니즘은 도 14에 나타내었다.
즉, 상기 생체점착성 폴리머(BP)는 키토산에 티오글리콜산을 반응시켜 마이셀 표면에 티올(thiol)기의 도입이 가능하며, 도 9의 결과에 따르면, 티오글리콜산(TGA) 농도에 따른 흡광도 변화와 생체점착성 폴리머 표면의 티올(thiol)기의 농도에 변화를 확인할 수 있다. 또한, 티오글리콜산(TGA) 농도의 농도가 0.05 내지 0.2의 범위로 제공되는 경우, 본 발명에서 목적하는 Thiolated Chitosan Stearic Particle(TCP)을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 및 생체점착성 폴리머(BP)의 비율은 2 내지 8: 8 내지 2인 국소 지혈 파우더 조성물이 제공된다. 바람직하게는 5:5가 제공된다. 이에 후술할 표 5의 결과에 비추어 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 및 생체점착성 폴리머(BP)의 비율이 상기 범위로 제공되는 경우, 혈액의 흡수량, 흡수율 및 흡수속도에서 모두 우수한 성능을 제공할 수 있음을 확인할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 국소 지혈 파우더 조성물을 포함하는 지혈 파우더를 제공할 수 있다. 또한, 이 경우, 파우더의 평균 직경은 1 내지 500㎛으로 제공된다. 또한, 파우더 형태로 제공하여, 취급과 보관에 있어서 용이함을 제공할 수 있다. 또한, 혈액 흡수능이 우수하며, 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 및 생체점착성 폴리머(BP)를 포함하는 구조를 제공하여, 점착성이 향상되어, 기존의 파우더 경우, 출혈액에 의해 쉽게 흘러가버리는 단점을 보완할 수 있으며, 혈전증에 의한 재수혈의 리스크도 낮은 장점을 제공할 수 있다. 나아가, 이는 복강경 시술 또는 내시경 등의 외과적 시술에 있어서 적용이 유리함을 제공한다.
한편, 본 발명의 일 실시예를 따르면, 전술한 국소 지혈 파우더 조성물의제조방법이 제공된다. 또한, 이하에서는 전술한 국소 지혈 파우더 조성물과 동일한 내용이 적용될 수 있고, 중복되는 범위 내에서 설명은 생략하도록 한다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, (a) A 및 B 용액을 각각 제조하는 단계; (b) 상기 A 및 B 용액을 혼합한 혼합 용액에 가교제를 투입하여 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)를 형성하는 단계; (c) 생체점착성 폴리머(BP)를 제조하는 단계; 및 (d) 상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 및 상기 생체점착성 폴리머(BP)를 혼합하는 단계;를 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법이 제공된다.
먼저, 상기 (a) 단계 내지 (b) 단계에서 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)을 제조하는 방법을 제공된다.
상기 (a) 단계의 용액 A는 산 수용액 100 중량부에 대하여, 전분, 키토산, 플루란(pullulan), 케라틴, 알지네이트, 카라기난, 셀룰로오스와 천연검(natural gum)류, 하이루론산, 글리코아미노글리칸(glycoaminoclycan, GAG)류 및 그들의 유도체에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 1 내지 20 중량부 포함하여 제조한다.
예를 들어서, 키토산은 유기용매인 산 수용액에 용해가 잘 일어난다. 1 내지 5 중량% 아세트산에 키토산을 용해하여 제조하며, 필요에 따라 용해 후 여과하여 불순물을 제거하여 상온에 보관하는 과정을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 (a) 단계의 용액 B는 증류수 100 중량부에 대하여, 전분 또는 변성전분을 1 내지 10 중량부 포함하여 용해하여 제조한다. 바람직하게 변성전분으로 전분 글리콜산 나트륨(Sodium　Starch　Glycolate)이 제공되어 우수한 유동성, 혼합성을 제공하고 수분과 접촉 시, 높은 팽윤성을 제공할 수 있다. 또한, 전분 글리콜산 나트륨의 중량평균분자량이 500,000 내지 1,000,000으로 제공되며, 용해 온도는 70 내지 100℃가 제공되며, 바람직하게는 80℃에서 진행할 수 있다
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 (b) 단계의 혼합 용액 100 중량부에 대하여, 가교제는 0.01 내지 4 중량부를 포함하여 제공된다. 바람직하게는 1 내지 2 중량부가 제공될 수 있다. 가교제를 상기 범위로 투입하면, 겔화가 발생되고, 이를 동결건조하여 우수한 성능을 제공하는 상호침투폴리머네트워크(Interpenetrating Polymer Networks, IPN) 또는 반상호침투폴리머네트워크(Semi Interpenetrating Polymer Networks, SIPN)를 제공할 수 있으며, 지혈 파우더로서의 우수한 성능을 제공할 수 있음을 확인할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 가교제는 글리옥살, 글루타르알데하이드, 시트르산, 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDAC), N-하이드록시숙신이미드(NHS), 디아이소시아네이트 및 디아세트알데하이드에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 제공할 수 있다. 바람직하게는 글리옥살이 제공될 수 있다
더불어, 가교제를 투입하여 겔화가 형성될 때까지, 반응 조건은 반응 온도가 70 내지 100℃이고, 반응 시간은 3시간 내지 7시간 진행되는 것을 제공한다. 바람직하게는 80℃가 제공되며, 반응 시간은 5시간이 제공된다. 겔화가 진행된 용액은 스프레이 건조 과정을 거친 후, 생분해성 고흡수성 폴리머를 최종적으로 형성할 수 있다.
스프레이 건조는 통상적인 분무 건조 장치로 수행할 수 있으며, 예를 들어서, 건조 챔버와 아토마이저(atomiser)를 구비하는 스프레이 건조기를 이용하여 수행할 수 있다. 스프레이 건조기는 20 내지 40 kg/hr의 증발 열량에 의해 건조 챔버 내의 최고 건조온도가 80℃를 넘지 않도록 제어되며, 건조 챔버에 공급된 원료가 5,000 내지 30,000 rpm의 속도로 회전하는 아토마이저에 의해 확산 건조되고, 10 내지 100초의 건조 체류시간을 거쳐 건조될 수 있다.
다음으로 상기 (c) 단계에서, 생체점착성 폴리머(BP)를 제조하는 단계가 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 산 수용액 100 중량부에 대하여, 티오글리콜산 0.01 내지 4 중량부 및 키토산, 콜라겐, 하이루론산, 알지네이트, 카복시메틸세를로오스 및 하이드록시에틸셀룰로오스에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 1 내지 20 중량부 포함하여 제조한다.
이 경우 제공되는 상기 산 수용액은 상기 산 수용액은 스테아르산, 아세트산, 포름산, 아스코르브산, 시트르산, 옥살산에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 제공할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 산 수용액은 가교제로 글리옥살, 글루타르알데하이드, 시트르산, 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDAC), N-하이드록시숙신이미드(NHS), 디아이소시아네이트 및 디아세트알데하이드에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하여 제공되며, 이 경우도 산 수용액 100 중량부에 대하여, 가교제는 0.01 내지 4 중량부를 포함하여 제공된다.
가교제로 예를 들어 EDAC의 경우, carboxylate acid와 일차 amine을 함유한 생체물질을 교차 결합하는데 사용할 수 있는 수용성 carbodiimide를 의미한다. 따라서, 키노산의 아민기와 스테아르산의 카복실산기가 반응하여, 교차 결합을 제공할 수 있다. 또한, NHS의 경우, N-Hydroxyl succinimide를 의미하며, EDAC와 함께 커플링 가교제로서 역할을 제공하여 생체적합성 및 생분해성 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 티오글리콜산(TGA)의 카복실기 또한 키토산의 1차 아민과 결합이 가능하며, TGA의 농도가 증가할수록 제조되는 마이셀의 표면에 티올(thiol)기가 증가하는 데, 이에 대한 결과는 도 9에 나타내었다.
이에 따라, 최종적으로 (d) 단계로 상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 및 상기 생체점착성 폴리머(BP)를 혼합하는 단계;를 제공함으로써, 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법이 제공된다. 이 경우, 상기 혼합하는 단계에서 혼합비는 2 내지 8: 8 내지 2로 제공된다. 혼합비의 수치적 의미는 전술한 바와 같다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 설명하고자 하며, 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
<실시예>
[실시예 1: Bio-SAP 제조]
2% 아세트산 수용액에 키토산을 1.25g 넣고 용해시켜 A용액을 제조한다. 증류수에 starch 0.75g을 넣고 80℃에서 용해시켜 B용액을 제조한다. A 및 B 용액을 함께 섞어 교반한 뒤, 가교제(글리옥살)을 넣어 겔화가 형성 되면, 동결건조 후 샘플을 수득한다. 이 경우, 온도는 80℃에서 5시간 정도 반응을 최대로 진행시킨 후, Bio-SAP 를 제조하였다. 이에 대한 SEM(scanning electron microscopy)사진을 비교예와 함께 도 7에 나타내었다.
[실시예 2: Mucoadhesive Polymer 제조]
스테아르산 수용액에 키토산을 1.25g 용해하고 가교제로 EDAC를 0.05g 투입하여, C용액을 제조한다. 상기 용액 C에 티오글리콜산(TGA) 1.1g을 투입하고, 가교제로 EDAC 0.08g, NHS 0.1g 투입한다. 이에 Thiolated Chitosan Particle(TCP)를 파우더를 제조하였다. 이에 대한 TEM 사진을 도 1에 나타내었다.
[실시예 3]
실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조된 Bio-SAP 제조 및 BP를 혼합하여 국소 지혈제 파우더를 제조하였다. 이 때, 혼합 비율은 Bio-SAP: BP = 2: 8이다.
[실시예 4]
실시예 3과 혼합 비율을 Bio-SAP: BP = 5: 5인 점을 제외하고 동일하게 제조하였다.
[실시예 5]
실시예 3과 혼합 비율을 Bio-SAP: BP = 8: 2인 점을 제외하고 동일하게 제조하였다.
<비교예>
[비교예 1]
시판중인 미국 Celox Media사의 지혈파우더인 상표명 Celox를 사용하였다.
[비교예 2]
시판중인 미국 C.R Bard사의 지혈파우더인 상표명 Arista-AH를 사용하였다.
[비교예 3]
키토산(chitosan) 분말을 사용하였다.
[비교예 4]
전분 글리콜산 나트륨(Sodium　Starch　Glycolate)을 사용하였다.
[비교예 5]
Crosslinking-chitosan으로 키토산만 가교 결합된 분말을 사용하였다.
[비교예 6]
시판중인 미국 Baxter사의 상표명 Floseal을 사용하였다.
<실험예>
<실험예 1> 수흡수량/혈액흡수량 측정
실시예 1 및 비교예 1 내지 2에 따른 실시예 및 비교예에 따른 혈액 및 수분 흡수율을 도 2에 나타내었다. 측정방법은 하기 설명과 동일하다.
또한, 평량디쉬에 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 5를 0.5g의 무게로 정량한다. 마이크로피펫을 사용하여 물 1ml/혈액 1ml씩 실험군에 분사한다. 디쉬를 기울였을 때, 물/혈액이 흘러나올 경우 더 이상 흡수하지 못한다고 보고, 수흡수량/혈액흡수량을 기록한다. 결과값은 수흡수량의 경우, 표 4 및 도 5에 나타내고, 혈액흡수량의 경우, 표 5 및 도 6에 나타내었다.
샘플무게(g) 흡수량(g) 흡수율(%)1) 흡수속도2)
비교예 1 0.5 7 1,400 1
비교예 2 0.1 1 1,000 1
비교예 3 0.5 3 600 1
비교예 4 0.5 12 2,400 1
비교예 5 0.1 - - -
실시예 1 0.5 5 1,000 1
실시예 2 0.5 0.5 100 2
실시예 3 0.1 0.9 900 2
실시예 4 0.1 0.6 600 2
실시예 5 0.1 0.4 400 2
1) 흡수율(W1-W0)*100,
2) 흡수속도: 1-5초이내(1), 2-10초이내(2), 3-30초이내(3), 4-30초 이상(4)
샘플무게(g) 흡수량(g) 흡수율(%)1) 흡수속도2)
비교예 1 0.5 2 400 4
비교예 2 0.1 0.4 400 4
비교예 3 0.5 1 200 4
비교예 4 0.5 3 600 4
비교예 5 0.1 0.6 600 2
실시예 1 0.5 6 1,200 1
실시예 2 0.5 0.5 100 2
실시예 3 0.1 1 1,000 2
실시예 4 0.1 0.6 600 2
실시예 5 0.1 0.4 400 2
1) 흡수율(W1-W0)*100,
2) 흡수속도: 1-5초이내(1), 2-10초이내(2), 3-30초이내(3), 4-30초 이상(4)
도 2의 결과를 참고로 실시예 1의 경우, 비교예 1과 2에 비하여, 혈액 흡수율이 우수함을 확인할 수 있다.
또한, 수흡수량을 나타내는 표 4 및 도 5에 비추어, 비교예 1 내지 2의 경우 약 1000%의 수흡수량을 나타내었고, 비교예 5의 경우 흡수가 일어나지 않고, 표면에 분리되어 있는 모습을 나타내었다. 또한, 실시예 2인 BP(Thiolated Chitosan Particle)만 사용한 경우보다, 실시예 1의 SAP을 혼합한 실시예 3 내지 5의 경우가 수흡수능이 향상되는 것을 육안으로 확인할 수 있었다.
더불어, 혈액흡수량을 나타내는 표 5 및 도 6에 비추어, 실시예 2인 인 BP(Thiolated Chitosan Particle)만 사용한 경우보다, 실시예 1의 SAP을 혼합한 실시예 3 내지 5의 경우가 혈액흡수능이 향상되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 비교예에 비하여, 실시예 3 내지 5의 경우, 흡수속도 또한 향상되는 것을 확인할 수 있다. 반면, 도 6의 비교예의 경우, 혈액이 잘 흡수하지 않는 것을 육안으로 확인할 수 있다.
<실험예 2> Thiol기 정량
실시예 2에서 제조되는 TCP(Thiolated Chitosan Particle) 합성 시, TGA(Thio glycolic acid)의 농도를 다르게 하여 합성을 진행한다. (T1,2,3,4: 숫자가 커질수록 높은 TGA 농도를 첨가한다.) 합성 완료 후, Ellman's reagent buffer solution을 이용하여, L-Cystein을 각기 다른 농도로 용해시켜준다. UV를 이용하여 Calivration curve를 측정한 뒤, T1,2,3,4도 차례로 buffer solution에 넣어 용해시킨 뒤 흡광도를 측정하여 Thiol기 농도를 구해준다. 결과값은 도 9에 나타내었다.
도 9에서는 TGA 농도에 따른 흡광도 및 Thiol기의 농도를 나타낸 결과값을 나타내고 있다. 따라서, TGA 농도가 증가할수록 키토산 표면의 Thiol 농도가 증가하는 것을 확인할 수 있다. Thiol기 농도가 증가할수록 출혈부위 조직과의 접착력이 높아진다. 이는 국소지혈파우더가 출혈부위에서 혈액과 상호작용하여 물리적인 장벽 역할까지 기대할 수 있으므로 더욱 빠른 지혈효과를 나타난다.
<실험예 3> in vitro 지혈능 실험
20ml vial에 혈액 4ml, 0.25M CaCl2 용액을 0.4ul을 넣어준다. 샘플을 0.4ml 정도 취하여, 1)의 vial에 넣어 준 뒤 37℃ 항온 수조에 넣고 시간을 측정한다. Vial을 기울였을 때 혈액이 흐르지 않는 시점에서 시간을 기록한다. 이에 결과값을 표 6 및 도 10에 나타내었다.
지혈시간
비교예 1 6분 33초
비교예 2 7분 27초
비교예 3 5분 17초
비교예 4 -
실시예 1 3분
실시예 2 4분 55초
실시예 3 3분 58초
실시예 4 3분 5초
실시예 5 3분 30초
상기 표 6 및 도 10에 비추어, 비교예 1 내지 4에 비하여, 본 발명에 따른실시예 3 내지 5의 경우 지혈 시간이 현저하게 단축되는 것을 확인할 수 있다. 특히, 실시예 4의 경우인 혼합 비율은 Bio-SAP: BP = 5: 5의 경우 지혈 시간이 매우 단축되는 것을 확인할 수 있다. 이에 지혈 파우더로서 수술 시, 의사의 시야를 확보할 수 있으며, 수술 시간을 단축시킬 수 있는 효과를 제공할 수 있다. 또한, 도 10에서 전체적인 응고보다 바닥 부분에서 응고가 먼저 일어나는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 4> in vivo 지혈능 실험(Rat liver)
Rat을 마취하여 복부를 절개한 후, 간을 꺼내 필터페이퍼로 말려들어가지 않게 고정한다. 간 1cm 정도를 절개한 뒤 출혈이 관찰되면 샘플을 적용한다. 샘플은 0.4ml씩 적용한다. 출혈이 더 이상 일어나지 않는 시점의 구별이 명확하지 않는 점에서 2분의 시간을 기준으로 지혈능을 확인하였다. (이 경우, 지혈시간, 조직과의 접착성, 재출혈 여부 등을 확인한다.
지혈시간
비교예 1 2분 2분
비교예 2 2분(재출혈 관찰됨) 2분
비교예 6 1분 2분
실시예 1 지혈 안 됨 지혈 안 됨
실시예 2 2분 뒤 지혈(재출혈 관찰됨) 2분 뒤 지혈
(재출혈 관찰됨)
실시예 3 2분 2분(재출혈 관찰됨)
실시예 4 2분 2분
실시예 5 2분 2분(재출혈 관찰됨)
상기 표 7에 비추어, 실시예 2 내지 4의 경우, 지혈능이 우수함을 확인할 수 있으며, 특히, 실시예 4의 경우, 지혈 시간은 2분으로 매우 우수하면서, 재출혈 또한 관찰되지 않는 점에서 우수한 지혈능을 제공할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 5> in vivo 지혈능 실험(Rat ear)
Rat을 마취시키고 난 뒤, 귀 한쪽을 고정한다. 귀 끝 부분에서 5cm정도 떨어진 혈관 부분을 절개한다. 출혈이 확인되면 실험군들을 0.8ml 적용한다. 지혈되는 시간을 기록한다. (이 경우, 지혈시간, 조직과의 접착성, 재출혈 여부 등을 확인한다.)
평균 지혈 시간
비교예 1 지혈 안 됨
실시예 1 지혈 안 됨
실시예 2 2분 15초
실시예 3 1분 11초
실시예 4 38초
실시예 5 1분 37초
상기 표 8에 비추어, 비교예 1에 비하여, 실시예 3 내지 5는 우수한 지혈능을 확인할 수 있으며, 실시예 4의 경우 평균 지혈 시간 또한 매우 단축이 가능한 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 실시예를 다양한 실험방법으로 실험해본 결과, 지혈제의 필수 조건인 지혈능이 우수함을 확인 가능하다. 외과적 수술 시, 출혈을 멈추게 하거나 예방하기 위해서 제공되는 지혈제는, 유효 지혈능이 중요하며, 특히, 지혈에 걸리는 시간은 매우 중요하다. 이에, 본 발명에 따른 국소 지혈 파우더는 지혈을 즉각적으로 유도함으로써 출혈 관리를 도와 의사들의 시야를 확보하여 빠른 수술을 가능하게 하고, 과다 출혈을 신속하게 지혈할 수 있으므로 지혈제로의 우수한 효과를 제공하는 것을 확인할 수 있다.
또한, 이는 파우더 타입으로 사용이 간편하고, 우수한 지혈능이 있는 점에서 복강경, 내시경 등의 시술에서 적용을 할 수 있으며, 또한, 생체생분해능 또한 우수하여, 인체에 무해하며 면역반응을 일으키지 않으며, 발열 반응 역시 일으키지 않는 점에서 다양하게 용도에 따라 적용이 가능하다.
더불어, 기존의 파우더에 비하여, 혈액에 의하여 잘 흘러가버리는 문제점 역시 해결하여, 안전하면서 경제적으로도 유용한 지혈제를 제공할 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예에는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
따라서, 본 발명의 사상은 상기 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 청구범위뿐만 아니라 이 청구범위와 균등하게 또는 등가적으로 변형된 모든 것들은 본 발명의 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (18)

  1. 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 및 생체점착성 폴리머(BP)를 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물로서,
    상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)는 하기 구조식 1, 구조식 2 및 가교제인 글리옥살에 의해 상호침투폴리머네트워크(Interpenetrating Polymer Networks, IPN) 또는 반상호침투폴리머네트워크(Semi Interpenetrating Polymer Networks, SIPN) 구조를 포함하는 것이고,
    상기 생체점착성 폴리머(BP)는 표면에 티올(thiol)기가 도입된 폴리사카리드(polysaccharide)를 포함하며,
    하기 구조식 1에서 n은 155~3235이고, 하기 구조식 2에서 n은 800~1800인 것을 특징으로 하는 국소 지혈 파우더 조성물:
    [구조식 1]
    Figure 112022108103832-pat00018

    [구조식 2]
    Figure 112022108103832-pat00019
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 100 중량부에 대하여, 가교제는 0.01 내지 4 중량부를 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 따른 조성물을 포함하는 국소 지혈 파우더.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 국소 지혈 파우더의 평균 직경은 1 내지 500㎛인 국소 지혈 파우더.
  10. (a) 용액 A 및 B를 각각 제조하는 단계;
    (b) 상기 A 및 B 용액을 혼합한 혼합 용액에 가교제로 글리옥살을 투입하여 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)를 형성하는 단계;
    (c) 생체점착성 폴리머(BP)를 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP) 및 상기 생체점착성 폴리머(BP)를 혼합하는 단계;를 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법으로서,
    상기 생분해성 고흡수성 폴리머(Bio-SAP)는 하기 구조식 1, 구조식 2 및 가교제인 글리옥살에 의해 상호침투폴리머네트워크(Interpenetrating Polymer Networks, IPN) 또는 반상호침투폴리머네트워크(Semi Interpenetrating Polymer Networks, SIPN) 구조를 포함하는 것이고,
    상기 생체점착성 폴리머(BP)는 표면에 티올(thiol)기가 도입된 폴리사카리드(polysaccharide)를 포함하며,
    하기 구조식 1에서 n은 155~3235이고, 하기 구조식 2에서 n은 800~1800인 것을 특징으로 하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법:
    [구조식 1]
    Figure 112022108103832-pat00020

    [구조식 2]
    Figure 112022108103832-pat00021
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 (a)단계의 용액 A는 산 수용액 100 중량부에 대하여, 키토산을 1 내지 20 중량부 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 (a)단계의 용액 B는 증류수 100 중량부에 대하여, 변성전분을 1 내지 10 중량부 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 (b)단계의 혼합 용액 100 중량부에 대하여, 가교제는 0.01 내지 4 중량부를 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 제 10 항에 있어서,
    상기 (c)단계의 생체점착성 폴리머(BP)의 제조는
    산 수용액 100 중량부에 대하여, 티오글리콜산 0.01 내지 4 중량부 및 폴리사카리드(polysaccharide) 1 내지 20 중량부 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 폴리사카리드(polysaccharide)는 전분, 키토산, 플루란(pullulan), 케라틴, 알지네이트, 카라기난, 셀룰로오스, 천연검(natural gum)류, 하이루론산, 글리코아미노글리칸(glycoaminoclycan, GAG)류 및 그들의 유도체에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 산 수용액은 가교제로 글리옥살, 글루타르알데하이드, 시트르산, 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDAC), N-하이드록시숙신이미드(NHS), 디아이소시아네이트 및 디아세트알데하이드에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 국소 지혈 파우더 조성물의 제조방법.
  18. 삭제
KR1020200089427A 2020-07-20 2020-07-20 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법 KR102521769B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200089427A KR102521769B1 (ko) 2020-07-20 2020-07-20 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법
US18/006,061 US20230277721A1 (en) 2020-07-20 2021-05-31 Topical hemostatic powder composition and preparation method therefor
PCT/KR2021/006759 WO2022019467A1 (ko) 2020-07-20 2021-05-31 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200089427A KR102521769B1 (ko) 2020-07-20 2020-07-20 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20220010831A KR20220010831A (ko) 2022-01-27
KR102521769B1 true KR102521769B1 (ko) 2023-04-14

Family

ID=79728833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200089427A KR102521769B1 (ko) 2020-07-20 2020-07-20 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20230277721A1 (ko)
KR (1) KR102521769B1 (ko)
WO (1) WO2022019467A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024035145A1 (ko) * 2022-08-10 2024-02-15 연세대학교 산학협력단 알데히드와 카테콜기가 도입된 전분 하이드로젤 및 이의 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107501577A (zh) 2017-09-21 2017-12-22 天津工业大学 一种可降解原位凝胶的制备方法
JP2019509138A (ja) 2016-03-22 2019-04-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 生体適合性接着剤およびその使用の方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007009090A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Hemcon, Inc. Hemostatic compositions, assemblies, systems, and methods employing particulate hemostatic agents formed from chitosan and including a polymer mesh material of poly-4-hydroxy butyrate
US9433699B2 (en) 2011-11-21 2016-09-06 Innotherapy Inc. Hydrogel comprising catechol group-coupled chitosan or polyamine and poloxamer comprising thiol group coupled to end thereof, preparation method thereof, and hemostat using same
KR101507589B1 (ko) 2013-06-19 2015-04-08 순천향대학교 산학협력단 전기방사된 젤라틴/bcp와 키토산 하이드로젤 조성의 골 지혈제 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019509138A (ja) 2016-03-22 2019-04-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 生体適合性接着剤およびその使用の方法
CN107501577A (zh) 2017-09-21 2017-12-22 天津工业大学 一种可降解原位凝胶的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ahanwi Asabuwa Ngwabebhoh, et al. "Adsorptive removal of multi-azo dye from aqueous phase using a semi-IPN superabsorbent chitosan-starch hydrogel." Chemical Engineering Research and Design(2016), Vol. 112, pp. 274-288*
Ahmed El-Mekawy et al., "Fabrication and Characterization of Fungal Chitosan-SAP Membranes for Hemostatic Application.", Current Biochemical Engineering (2014), Vol. 1, pp. 75-82*
Mahmood, Arshad, et al. "Thiolated chitosan micelles: Highly mucoadhesive drug carriers." Carbohydrate polymers (2017), Vol. 167, pp. 250-258*
Zhengguo Wu et al., "Antibacterial and Hemostatic Thiol-Modified Chitosan-Immobilized AgNPs Composite Sponges.", ACS Appl. Mater. Interfaces (2020. 04.), Vol. 12, pp. 20307-20320*

Also Published As

Publication number Publication date
US20230277721A1 (en) 2023-09-07
WO2022019467A1 (ko) 2022-01-27
KR20220010831A (ko) 2022-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10195312B2 (en) Modified starch material of biocompatible hemostasis
Ghobril et al. The chemistry and engineering of polymeric hydrogel adhesives for wound closure: a tutorial
JP6195569B2 (ja) 止血組成物
JP5232347B2 (ja) 血液活性組成物ならびにそれらの製造および使用のための方法
JP6195568B2 (ja) 止血組成物
EP2203053B1 (en) Modified starch material of biocompatible hemostasis
JP2017153975A (ja) 止血組成物
CN109106974B (zh) 凝胶组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
Onofrei et al. Cellulose-based hydrogels: designing concepts, properties, and perspectives for biomedical and environmental applications
JP4159682B2 (ja) 止血材
Khadem et al. Colorimetric pH-responsive and hemostatic hydrogel-based bioadhesives containing functionalized silver nanoparticles
KR102521769B1 (ko) 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법
WO2009072146A1 (en) Biocompatible and biodegradable biopolymer matrix
Singh et al. Alginate-based hydrogels: synthesis, characterization, and biomedical applications
CN109126648A (zh) 一种壳聚糖和藻酸丙二醇酯共混微胶囊的制备及其应用
KR102302405B1 (ko) 마이크로-비드 및 그 제조방법, 이를 포함하는 지혈 드레싱의 제조방법
KR102280553B1 (ko) 개선된 하이드로젤 지혈제 제조방법 및 그에 따른 지혈제
Taşkın Çakıcı Nano TiO2-doped sodium alginate/hydroxypropyl methylcellulose synthesis of bionanocomposite membrane and its use in controlled release of anti-cancer drug 5-fluorouracil
Zhou et al. Preparation and Application of Hemostatic Hydrogels
de Azevedo Aldehyde-functionalized chitosan and cellulose: chitosan composites: application as drug carriers and vascular bypass grafts
JP2003019194A (ja) ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースからなる共架橋ゲル組成物
EP4112059A1 (en) Multi-use hemostatic composition and method for producing same
KR20240021725A (ko) 알데히드와 카테콜기가 도입된 전분 하이드로젤 및이의 용도
Khadem et al. Materials Today Bio

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant