KR20240021725A - 알데히드와 카테콜기가 도입된 전분 하이드로젤 및이의 용도 - Google Patents
알데히드와 카테콜기가 도입된 전분 하이드로젤 및이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본원은 약물 전달, 세포 이식, 출별부위 지혈, 상처 조직 봉합, 및 창상 피복에 있어 접착력이 뛰어나며 생체 조직에 친화적인 하이드로젤을 제공하고자 한다.
Description
본원은 알데히드와 카테콜기가 도입된 전분 하이드로젤 및 이의 용도에 관한 것이다.
전 세계적으로 약물 전달, 세포 이식 및 지혈, 봉합 등 의료적 처치를 위한 기능성 의료용 소재 기술과 관련된 시장은 매우 가파르게 성장하고 있다. 통계자료를 보면, 조절 방출 약물 전달 시장의 경우 연구개발 증가 추세와 더불어 노인과 소아 환자군에서의 필요성으로 인해 2025년까지 연간 평균 13.8%씩 성장할 전망이다. 그리고 글로벌 줄기세포 시장은 2017년 628억달러 규모 수준에서 향후 빠르게 성장하여 2025년에는 3,944억달러 규모로 급성장할 전망이다.
이런 전망에 따라 약물 전달 및 세포 이식용 소재에 대한 수요는 급증할 것으로 예상된다. 또한, 지혈 및 봉합 소재 시장 규모는 2024년까지 4.5조원 수준으로 성장할 것으로 추정되며 향후 더욱 커질 것으로 기대된다.
생체 내로의 안정적인 약물 전달 및 세포의 이식 그리고 출혈 부위의 지혈 및 상처 조직의 봉합에 있어 다양한 재료의 표면 또는 생체 조직에 대한 접착성을 갖는 생체재료의 필요성이 요구되면서 다양한 종류의 접착성 하이드로젤 기술이 개발되고 있고 일부는 임상에도 적용되고 있다.
본원은 약물 전달, 세포 이식, 출별부위 지혈, 상처 조직 봉합, 및 창상 피복에 있어 접착력이 뛰어나며 생체 조직에 친화적인 하이드로젤을 제공하고자 한다.
위 과제는 예시에 불과하며 통상의 기술자가 이해할 수 있는 범위의 다른 과제가 추가적으로 존재할 수 있다.
위 과제를 해결하기 위해 본원은 다음과 같은 해결 수단을 제공한다.
본원의 제1측면은 알데히드와 카테콜기가 도입된 전분 유도체를 제공한다.
본원의 제2측면은 알데히드와 카테콜기가 도입된 전분 유도체와 칼슘 염을 혼합하여 제작된 하이드로젤을 제공한다.
본원의 제3측면은 위 하이드로젤이 포함된 패치를 제공한다.
본원의 제4측면은 전분 입자에 알데히드와 카테콜기를 도입하여 전분 유도체를 제작하는 단계 및 상기 전분 유도체와 칼슘 염을 혼합하는 단계를 포함하는 하이드로젤 제조방법을 제공한다.
기술적 사상이 동일한 이상 각 측면의 특징은 다른 측면에도 공히 적용될 수 있다.
위 과제 해결수단은 예시에 불과하며 통상의 기술자가 이해할 수 있는 범위의 다른 해결수단이 추가적으로 존재할 수 있다.
종래 많이 사용되고 있는 액상의 도포형 하이드로젤의 제형과 비교하여 본 발명에서 제시하는 전분 기반의 젤 입자 제형은 그 특유의 우수한 흡수성을 통해 수분이 과도하게 많은 출혈 부위나 염증 부위에 적용 시에도 조직 표면의 수분을 빠르게 흡수하며 조직에 더욱 안정적으로 접촉하면서 하이드로젤을 형성하기 때문에 효과적으로 부착될 수 있는 장점이 있다.
그리고 최근 많이 사용되고 있는 드레싱 및 패치와 같은 형태의 제형들과 비교해서도 본 발명에서 제시하는 젤 입자 제형은 표면적을 극대화할 수 있을 뿐만 아니라 불규칙한 형태의 상처나 조직 표면에 더욱 균일하고 밀착되게 적용될 수 있어 그 효과를 증진시킬 수 있는 장점이 있다.
또한 하이드로젤 및 젤 입자를 형성하는 고분자가 체내에서 생분해가 되면서 식품 소재로 널리 활용되는 전분이기 때문에 기존 소재들에 비해 생체적합성 및 안전성 측면에서 더욱 우수할 것으로 기대된다.
도 1은 하이드로젤 및 젤 입자를 제작하는 과정을 나타낸다.
도 2a는 하이드로젤 제작 조건을 탐색한 결과를 나타낸다.
도 2b는 하이드로젤 제작 조건을 탐색한 결과를 나타낸다.
도 3은 하이드로젤 형성을 확인한 것이다.
도 4a는 하이드로젤 형성을 위한 가교 속도 및 양상을 분석한 결과를 나타낸다.
도 4b는 하이드로젤 형성을 위한 가교 속도 및 양상을 분석한 결과를 나타낸다.
도 4c는 하이드로젤 형성을 위한 가교 속도 및 양상을 분석한 결과를 나타낸다.
도 4d는 하이드로젤 형성을 위한 가교 속도 및 양상을 분석한 결과를 나타낸다.
도 5a는 전분 젤 입자로부터 형성된 하이드로젤의 유변학적 특성 확인한 결과를 나타낸다.
도 5b는 전분 젤 입자로부터 형성된 하이드로젤의 유변학적 특성 확인한 결과를 나타낸다.
도 5c는 전분 젤 입자로부터 형성된 하이드로젤의 유변학적 특성 확인한 결과를 나타낸다.
도 6a는 다른 칼슘 염을 이용하여 제작된 젤 입자의 성질을 확인한 결과를 나타낸다.
도 6b는 다른 칼슘 염을 이용하여 제작된 젤 입자의 성질을 확인한 결과를 나타낸다.
도 6c는 다른 칼슘 염을 이용하여 제작된 젤 입자의 성질을 확인한 결과를 나타낸다.
도 7a는 전분 기반 젤 입자의 크기 분석 결과를 나타낸다.
도 7b는 전분 기반 젤 입자의 크기 분석 결과를 나타낸다.
도 8a는 하이드로젤의 조직접착성 확인 결과를 나타낸다.
도 8b는 하이드로젤의 조직접착성 확인 결과를 나타낸다.
도 8c는 하이드로젤의 조직접착성 확인 결과를 나타낸다.
도 8d는 하이드로젤의 조직접착성 확인 결과를 나타낸다.
도 9a는 조직접착성 확인실험 결과를 나타낸다.
도 9b는 조직접착성 확인실험 결과를 나타낸다.
도 10a는 공극률 및 공극 크기 분석결과를 나타낸다.
도 10b는 공극률 및 공극 크기 분석결과를 나타낸다.
도 10c는 공극률 및 공극 크기 분석결과를 나타낸다.
도 10d는 공극률 및 공극 크기 분석결과를 나타낸다.
도 11a는 흡수력 분석결과를 나타낸다.
도 11b는 흡수력 분석결과를 나타낸다.
도 11c는 흡수력 분석결과를 나타낸다.
도 12a는 흡수 속도 분석결과를 나타낸다.
도 12b는 흡수 속도 분석결과를 나타낸다.
도 13a는 생체적합성 평가 (in vitro)결과를 나타낸다.
도 13b는 생체적합성 평가 (in vitro)결과를 나타낸다.
도 14는 생체적합성 평가 (in vivo; 생체적합성, 안전성) 결과를 나타낸다.
도 15a는 생체적합성 평가 (in vivo; 면역 반응, 독성)결과를 나타낸다.
도 15b는 생체적합성 평가 (in vivo; 면역 반응, 독성)결과를 나타낸다.
도 16a는 생체적합성 평가 (in vivo; 기타 조직 독성)결과를 나타낸다.
도 16b는 생체적합성 평가 (in vivo; 기타 조직 독성)결과를 나타낸다.
도 17a는 식이 독성 평가 (in vivo; 대장)결과를 나타낸다.
도 17b는 식이 독성 평가 (in vivo; 대장)결과를 나타낸다.
도 17c는 식이 독성 평가 (in vivo; 비장)결과를 나타낸다.
도 17d는 식이 독성 평가 (in vivo; 비장)결과를 나타낸다.
도 18은 식이 독성 평가 (in vivo; 비장, 위, 소장, 대장)결과를 나타낸다.
도 19a는 지혈 성능 평가 (소동물 실험)결과를 나타낸다.
도 19b는 지혈 성능 평가 (소동물 실험)결과를 나타낸다.
도 19c는 지혈 성능 평가 (소동물 실험)결과를 나타낸다.
도 20a는 지혈 성능 평가 (대동물 실험)결과를 나타낸다.
도 20b는 지혈 성능 평가 (대동물 실험)결과를 나타낸다.
도 20c는 지혈 성능 평가 (대동물 실험)결과를 나타낸다.
도 2a는 하이드로젤 제작 조건을 탐색한 결과를 나타낸다.
도 2b는 하이드로젤 제작 조건을 탐색한 결과를 나타낸다.
도 3은 하이드로젤 형성을 확인한 것이다.
도 4a는 하이드로젤 형성을 위한 가교 속도 및 양상을 분석한 결과를 나타낸다.
도 4b는 하이드로젤 형성을 위한 가교 속도 및 양상을 분석한 결과를 나타낸다.
도 4c는 하이드로젤 형성을 위한 가교 속도 및 양상을 분석한 결과를 나타낸다.
도 4d는 하이드로젤 형성을 위한 가교 속도 및 양상을 분석한 결과를 나타낸다.
도 5a는 전분 젤 입자로부터 형성된 하이드로젤의 유변학적 특성 확인한 결과를 나타낸다.
도 5b는 전분 젤 입자로부터 형성된 하이드로젤의 유변학적 특성 확인한 결과를 나타낸다.
도 5c는 전분 젤 입자로부터 형성된 하이드로젤의 유변학적 특성 확인한 결과를 나타낸다.
도 6a는 다른 칼슘 염을 이용하여 제작된 젤 입자의 성질을 확인한 결과를 나타낸다.
도 6b는 다른 칼슘 염을 이용하여 제작된 젤 입자의 성질을 확인한 결과를 나타낸다.
도 6c는 다른 칼슘 염을 이용하여 제작된 젤 입자의 성질을 확인한 결과를 나타낸다.
도 7a는 전분 기반 젤 입자의 크기 분석 결과를 나타낸다.
도 7b는 전분 기반 젤 입자의 크기 분석 결과를 나타낸다.
도 8a는 하이드로젤의 조직접착성 확인 결과를 나타낸다.
도 8b는 하이드로젤의 조직접착성 확인 결과를 나타낸다.
도 8c는 하이드로젤의 조직접착성 확인 결과를 나타낸다.
도 8d는 하이드로젤의 조직접착성 확인 결과를 나타낸다.
도 9a는 조직접착성 확인실험 결과를 나타낸다.
도 9b는 조직접착성 확인실험 결과를 나타낸다.
도 10a는 공극률 및 공극 크기 분석결과를 나타낸다.
도 10b는 공극률 및 공극 크기 분석결과를 나타낸다.
도 10c는 공극률 및 공극 크기 분석결과를 나타낸다.
도 10d는 공극률 및 공극 크기 분석결과를 나타낸다.
도 11a는 흡수력 분석결과를 나타낸다.
도 11b는 흡수력 분석결과를 나타낸다.
도 11c는 흡수력 분석결과를 나타낸다.
도 12a는 흡수 속도 분석결과를 나타낸다.
도 12b는 흡수 속도 분석결과를 나타낸다.
도 13a는 생체적합성 평가 (in vitro)결과를 나타낸다.
도 13b는 생체적합성 평가 (in vitro)결과를 나타낸다.
도 14는 생체적합성 평가 (in vivo; 생체적합성, 안전성) 결과를 나타낸다.
도 15a는 생체적합성 평가 (in vivo; 면역 반응, 독성)결과를 나타낸다.
도 15b는 생체적합성 평가 (in vivo; 면역 반응, 독성)결과를 나타낸다.
도 16a는 생체적합성 평가 (in vivo; 기타 조직 독성)결과를 나타낸다.
도 16b는 생체적합성 평가 (in vivo; 기타 조직 독성)결과를 나타낸다.
도 17a는 식이 독성 평가 (in vivo; 대장)결과를 나타낸다.
도 17b는 식이 독성 평가 (in vivo; 대장)결과를 나타낸다.
도 17c는 식이 독성 평가 (in vivo; 비장)결과를 나타낸다.
도 17d는 식이 독성 평가 (in vivo; 비장)결과를 나타낸다.
도 18은 식이 독성 평가 (in vivo; 비장, 위, 소장, 대장)결과를 나타낸다.
도 19a는 지혈 성능 평가 (소동물 실험)결과를 나타낸다.
도 19b는 지혈 성능 평가 (소동물 실험)결과를 나타낸다.
도 19c는 지혈 성능 평가 (소동물 실험)결과를 나타낸다.
도 20a는 지혈 성능 평가 (대동물 실험)결과를 나타낸다.
도 20b는 지혈 성능 평가 (대동물 실험)결과를 나타낸다.
도 20c는 지혈 성능 평가 (대동물 실험)결과를 나타낸다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우 뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 사용하는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용하는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~ 를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합(들)"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는 "A 또는 B, 또는 A 및 B"를 의미한다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되지 않을 수 있다.
실시예 1. 하이드로젤 및 젤 입자 제작
전분 (Starch) 및 알데히드기와 카테콜기로 개질된 전분 (Aldehyde- and catechol-modified starch; ACS)과 칼슘 염을 수용액 상에서 혼합한 뒤에 가열함으로써 전분 고분자 내에 분자 간 결합을 부분적으로 그리고 일시적으로 끊어준 상태에서 칼슘 이온을 고분자 사이로 들어가도록 반응한 뒤에 건조하여 안정화시키는 과정을 통해 하이드로젤 (S hydrogel & ACS hydrogel)을 각각 제작했다. 제작한 하이드로젤을 마이크로 입자 (microparticle) 크기로 동결 분쇄 및 동결 건조하여 젤 입자 (젤 파우더, gel powder)를 제작했다.(도 1)
상기 프로토콜에 대한 실시예로 Ca(NO3)2 칼슘 염을 이용하여 전분 고분자:Ca(NO3)2 = 2:3.333의 질량비로 혼합했다. 또한, 실시 예로 가열 조건은 60 ℃에서 30분 간 그리고 85 ℃에서 15분 간 그리고 100 ℃에서 15분 간 가열했다. 또한, 실시 예로 건조 조건은 37 ℃에서 2일 동안 건조했다. 또한, 동결 분쇄는 3분 간 액체 질소에서 사전 냉각한 뒤에 액체 질소 환경에서 15 cps로 5분 간 분쇄했다.
상기 ASC 고분자는 Starch:NaIO4 = 1:0.25의 비율로 2시간 수용액 상에서 반응한 뒤에 에틸렌 글라이콜(ethylene glycol)을 추가하여 1시간 동안 잔여 NaIO4를 ??칭(quenching) 및 투석(dialysis) 하고, 추가로 Starch:dopamine = 1:0.25의 비율로 2시간 수용액 상에서 반응한 뒤에 투석(dialysis)하여 미반응물을 제거하는 과정을 통해 합성했다.
실시예 2. 하이드로젤 제작 조건 탐색
ACS 하이드로젤을 제작함에 있어, Ca(NO3)2 칼슘 염을 이용하여 ACS:Ca(NO3)2 = 2:3.333의 질량비로 혼합하는 조건 외에 다른 질량 비 조건에서 형성한 하이드로젤에 대한 물성을 측정했다.
ACS:Ca(NO3)2 = 2:3.333 조건은 ACS가 칼슘 염의 0.6배 질량비로 들어가는 조건이고, 이것의 2배 (1.2), 1/2배 (0.3), 1/4배 (0.15) 조건에서 형성한 ACS 하이드로젤의 물성을 측정했다. 0.15배 조건에서는 점탄성의 성질을 보이는 하이드로젤이라기보다 딱딱한 필름의 형태로 형성되었다. 0.3배와 0.6배 그리고 1.2배 조건에서는 하이드로젤의 형태가 온전히 형성되었지만, 칼슘 염의 상대적인 양이 적어질수록 (=ACS 고분자의 상대적인 양이 많아질수록) 탄성계수(Elastic modulus)가 감소하는 경향을 확인했다(도 2a). 탄성(Elasticity)의 경우에는 0.6배 조건까지는 비슷한 수준을 보였으나, 1.2배 조건과 같이 칼슘 염의 상대적인 양이 더 감소한 경우에는 물리적 가교에 참여하는 칼슘 이온의 상대적인 양이 부족해지면서 탄성이 감소하는 것을 확인했다(도 2b). 이러한 결과를 통해 다양한 ACS:칼슘 염 비율 조건에서 하이드로젤 형성이 가능하고, 그 비율을 다르게 함으로써 형성되는 하이드로젤의 물리적 성질을 크게 변화시킬 수 있음을 확인하여 하이드로젤의 물성을 원하는 수준으로 조절할 수 있음을 확인했다.
실시예 3. 하이드로젤 형성 확인
ACS 젤 입자(파우더)에 수용액, 특히 생체분자를 포함하고 있는 수용액을 처리하였을 때, 수 초 내에 용액을 흡수하며 젤 입자 간의 결합이 형성되어 하이드로젤 형태로 변화하는 것을 확인했다(도 3). 이를 테스트하기 위하여 혈액 내 알부민 농도를 모사하는 4% bovine serum albumin (BSA) 용액을 이용했다. 이를 통해 전분 기반 젤 입자인 ACS 젤 파우더가 체액과 같은 액체와 접촉하게 되면 매우 빠른 시간 내에 하이드로젤을 형성할 수 있을 것으로 예상된다.
실시예 4. 하이드로젤 형성을 위한 가교 속도 및 양상 분석
앞서 확인한 전분 기반 젤 입자의 하이드로젤 형성 속도를 확인하기 위해 레오미터(rheometer)를 이용하여 유변학적 변화를 관찰했다. 레오미터(rheometer)의 프로브(probe)와 스테이지(stage) 사이에 각각의 젤 입자를 위치시켜 놓은 상태에서 4% BSA 용액을 처리하고 샘플의 유변학적 변화를 관찰했다. 이때 젤 파우더 제작을 위해서 Ca(NO3)2 칼슘 염을 사용했다.
S 젤 파우더와 ACS 젤 파우더 모두 매우 짧은 시간 (수 초) 내에 저장 계수(storage modulus, G')가 손실 계수(loss modulus, G") 보다 높게 측정되는 것을 확인했다. 이를 통해 전분 기반 젤 입자가 수용액 (특히 생체 분자를 포함하고 있는 용액)과 접촉하는 경우 매우 빠르게 젤 입자 간 가교를 통해 하이드로젤을 형성하는 성질을 가지고 있음을 확인했다. 다만 두 입자 간에 하이드로젤이 형성되는 양상에 있어 차이가 있었는데, S 젤 파우더의 경우에는 수용액이 접촉되는 부위 위주로 너무 빠른 가교가 일어나 전체적으로 고르게 가교가 유도되지 못하고 부분적인 가교를 통해 하이드로젤이 형성되는 양상을 보였으나 (도 4a, 도 4b), ACS 젤 파우더의 경우에는 수 초 정도 용액이 흡수되는 시간을 거치면서 전체적으로 고르게 가교가 일어나면서 하이드로젤이 형성되는 양상을 보이는 것을 확인했다 (도 4c, 도 4d). 즉 S 젤 파우더와 ACS 젤 파우더 모두 굉장히 빠른 가교를 보인다는 공통적인 장점이 있지만, ACS 젤 파우더의 가교 kinetics는 입자들이 고르게 용액을 흡수할 수 있는 시간 구간이 있어 S 젤 파우더와 비교하여 젤 입자들 간 고른 가교를 가능하게 함으로써 입자형 하이드로젤 소재의 물성과 성능을 향상시킬 수 있음을 확인했다.
실시예 5. 전분 젤 입자로부터 형성된 하이드로젤의 유변학적 특성 확인
Starch (S) 젤 파우더와 ACS 젤 파우더에 4% BSA 용액을 다양한 입자 질량:용액 부피 비율 조건으로 처리하여 형성된 S 젤 및 ACS 젤의 유변학적 특성을 레오미터(rheometer)를 이용하여 측정했다. 이때 젤 입자 제작을 위해 칼슘 염은 Ca(NO3)2을 사용했다.
S 젤과 ACS 젤 모두 측정 주파수 구간 (0.1 - 10 Hz)에서 저장 계수 (G')가 손실 계수 (G") 보다 높게 측정되는 것을 통해 전분 젤 입자로부터 하이드로젤이 모두 안정적으로 형성되었다를 확인했다 (도 5a, 도 5b).
측정한 저장 계수 값을 바탕으로 1 Hz 주파수 조건에서 평균 탄성 계수(average elastic modulus)를 계산했다 (도 5c). '100 mg 입자 질량:100 ㎕ 용액 부피' 조건과 '100 mg 입자 질량:200 ㎕ 용액 부피' 조건에서는 ACS 젤이 S 젤 보다 높은 탄성 계수를 보였고, '100 mg 입자 질량:400 ㎕ 용액 부피' 조건에서는 S 젤이 높은 탄성 계수를 보이는 것을 확인했다. 전반적으로 S 젤의 경우 용액 부피 비율이 증가하더라도 탄성 계수가 크게 변하지 않은 반면, ACS 젤은 용액 부피 비율이 높아짐에 따라 탄성 계수가 크게 변화하는 것을 확인했다. 이는 ACS 젤 파우더가 S 젤 파우더에 비해 더 높은 용액 흡수력을 가지기 때문에 더 많은 양의 용액을 흡수할 수 있어 형성된 하이드로젤 내 고분자의 농도가 낮아짐에 따라 발생하는 것으로 추측해 볼 수 있다.
실시예 6. 다른 칼슘 염을 이용하여 제작된 젤 입자의 성질 확인
전분 기반 젤을 형성하기 위해 앞서 설명된 실시 예에서는 ACS에 Ca(NO3)2를 혼합해 주었는데, 다른 종류의 칼슘 염인 CaCl2 또는 CaSO4를 혼합하여 젤 입자를 형성하여 그 성질을 확인했다. 이 때 ASC:Ca2+ 비율을 동일하게 맞춰 제작했다(도 6a).
레오미터(rheometer)를 이용하여 탄성 계수를 측정하였을 때, CaCl2를 혼합하여 만든 젤 입자에 4% BSA 용액을 처리하여 형성된 하이드로젤은 앞서 Ca(NO3)2를 혼합하여 만든 경우와 비슷한 물성 수준과 용액 부피 증가에 따라 감소되는 물성 변화 경향을 보이는 반면 (도 6b), CaSO4를 혼합하여 만든 젤 입자에 4% BSA 용액을 처리하여 형성된 하이드로젤은 굉장히 다른 물성 수준과 용액 부피 증가에 따른 물성 변화 경향을 보이는 것을 확인했다 (도 6c). 구체적으로는 CaCl2로 제작한 젤 입자로 형성한 하이드로젤은 전체적으로 고르게 용액을 흡수하며 고르게 가교가 되어, 점탄성이 있는 젤의 형태와 탄성계수를 보이는 반면, CaSO4로 제작한 젤 입자로 형성한 하이드로젤은 용액을 고르게 흡수하지 못한 채로 국소적이고 불균일하게 뭉쳐 단단한 덩어리의 형태와 탄성계수를 보이는 것을 확인했다. 이는 CaSO4가 물에 대한 용해도가 굉장히 낮기 때문에 나타나는 현상으로 추측된다. CaCl2와 CaSO4 모두 식품첨가물 등에도 사용되는 안전한 칼슘 염이며 제작된 젤 입자들 모두 빠른 입자 간 가교를 보인다는 공통된 장점이 있지만, CaCl2로 제작한 젤 입자가 더 고른 입자 간의 가교가 가능하고 더 우수한 흡수력을 가진다는 점에서 향후 다양한 의생명공학적 응용에서 더 강점을 보일 것으로 사료된다.
실시예 7. 전분 기반 젤 입자의 크기 분석
ACS 젤 파우더와 S 젤 파우더의 입자 크기에 대한 분석을 SEM image를 활용하여 진행했다. 이때 입자 제작을 위해 칼슘 염은 CaCl2를 사용했다.
입자 모양의 경우 S 젤 파우더의 경우에는 상대적으로 덩어리 형태로 불규칙적으로 뭉쳐진 양상을 보이는 반면, ACS 젤 파우더의 경우 전체적으로 매끈한 구형 형태를 나타내는 것을 SEM image를 통해서 확인할 수 있었다(도 7a).
또한, 각 입자의 크기를 측정했을 때 ACS 젤 파우더의 경우 평균적으로 7.5 ㎛ 크기를 가지며 S 젤 파우더의 경우 27.6 ㎛ 크기를 가지는 것으로 측정되어 ACS 젤 입자가 더 작은 크기를 가짐을 확인했다(도 7b). 이는 ACS의 화학적 개질로 인해 젤 파우더 제작을 위해 사전에 제작하는 건조(dried) ACS 하이드로젤의 물리적 강도가 건조(dried) starch (S) 하이드로젤 보다 더욱 높기 때문에 분쇄 시 더 작은 입자로 분쇄될 수 있었기 때문일 것으로 추측된다. 입자의 크기가 작을수록 단위 질량 당 표면적이 증가하기 때문에 화학적 개질을 거쳐 제작된 ACS 기반 젤 파우더는 개질 이전 전분(S) 기반 젤 파우더와 비교하여 크게 증가된 표면적에 의해 접착성이나 흡습성을 포함한 여러 측면에서 더욱 우수한 성능을 보여줄 수 있을 것으로 예상된다.
실시예 8. 하이드로젤의 조직접착성 확인
S 젤 파우더 및 ACS 젤 파우더의 돼지 위 조직에 대한 접착력 테스트를 진행하였다. 이 때 젤 입자 제작을 위해 칼슘 염은 CaCl2를 사용하였다.
25 mm x 25 mm의 사각형 모양의 돼지 위 조직을 유리 표면에 접착제를 이용하여 부착시킨 뒤에, 두 조직 표면 사이에 S 젤 파우더 및 ACS 젤 파우더를 도포하고 조직 표면의 체액을 흡수하여 부착 및 가교가 일어나도록 1시간을 놔둔 후에 UTM(universal testing machine)을 이용하여 글라스를 잡아 당기며 조직 표면에 대한 S 젤 및 ACS 젤의 조직 접착력을 측정하였다 (도 8a, 도 8b).
그 결과, 접착된 위 조직 표면에 대해 발생하는 최대 힘으로 산정한 접착력 (adhesive strength)은 ACS 젤이 S 젤에 비해 약 1.56배 강했으며 (도 8c), 접착에 기여하는 일의 양 (adhesion energy)도 ACS 젤이 S 젤에 비해 약 1.55배 큰 것을 확인하였다(도 8d). 이를 통해 ACS에 화학적 개질을 통해 도입된 카테콜기와 알데히드기가 조직 표면에 존재하는 아민기를 포함한 다양한 작용기들과 추가적으로 상호 작용을 통해 조직에 대한 접착성이 강화되었음을 의미한다.
실시예 9. 조직접착성 확인실험
S 젤 파우더 및 ACS 젤 파우더의 돼지 위 조직에 대한 접착력 테스트를 진행했다. 이 때 젤 입자 제작을 위해 칼슘 염은 CaCl2를 사용했다.
돼지 위 조직을 simulated gastric fluid (SGF, pH 1.2)에 24시간 동안 담가 놓아서 산성 조건으로 pre-conditioning 한 후에 위 내벽 쪽에 각각 동일 무게의 ACS 젤 파우더 및 S 젤 파우더를 도포했다. 이후 도포된 각각의 젤 파우더는 위 조직 표면에 존재하는 SGF에 의해 젖게 되면서 젤화(gelation)가 유도되었고, 이후 SGF에 담근 상태로 2시간 동안 교반기 (rocker)를 이용하여 용액의 동적 흐름을 조성하여 위장관의 물리적인 움직임을 모사해 주었다. 세척을 진행하고 육안으로 잔량을 1차 확인하였다 (도 9a). 남아있는 하이드로젤을 수거한 이후 동결 건조하고 무게를 측정하여 조직 표면에 남아 있던 하이드로젤의 잔량을 정량적으로 비교 분석했다(S 젤과 ACS 젤은 각각 젤 입자 처리 후 조직 표면에 형성된 하이드로젤을 수득한 그룹을 의미함)(도 9b).
그 결과, 육안 상 그리고 정량적인 비교에서 ACS 젤 파우더를 도포한 그룹에서 S 젤 파우더를 도포한 그룹과 비교하여 하이드로젤이 더 많이 조직 표면에 남아 유지되어 있는 것을 확인했다. 이를 통해 ACS 내에 존재하는 수식된 카테콜(catechol)과 알데히드(aldehyde)와 같은 접착성 작용기에 의해 ACS 젤 파우더의 생체 조직 (위 조직)에 대한 접착력이 크게 강화된 것을 확인했다. 이는 ACS 하이드로젤이 위장관 내에 일정 기간 안정적으로 유지될 수 있다는 것을 시사하며 따라서 하이드로젤 소재가 보편적으로 약물 전달 등에 널리 사용되고 있는 점을 고려하면 개발된 ACS 하이드로젤 소재는 추후 소화기 내 질환 치료를 위한 의료기기 또는 약물 전달 시스템으로 활용될 수 있는 가능성이 높을 것으로 기대된다.
실시예 10. 공극률 및 공극 크기 분석
ACS 젤 파우더와 S 젤 파우더를 (젤 입자 제작을 위한 가교를 위해 칼슘 염은 모두 CaCl2를 사용함) 생체 내 가교 상황을 모사하기 위해 4% BSA 용액을 처리하여 제작한 ACS 젤 및 S 젤의 내부 구조를 SEM 분석을 통해 관찰했다 (도 10a). S 젤의 내부는 입자들이 쌓여 뭉쳐진 형상으로 작은 크기의 공극(pore)들로 이루어져 있는 반면, ACS 젤의 내부는 상대적으로 구형에 가까운 큰 크기의 공극들로 이루어져 있는 것을 확인할 수 있다.
ACS 젤 파우더 및 S 젤 파우더를 4% BSA 용액으로 처리하여 형성된 하이드로젤의 공극률 (porosity) 및 평균 공극 크기(pore size) 분포를 포로시미터(porosimeter) 분석을 통해 측정했다. 그 결과 형성된 ACS 젤이 S 젤에 비하여 더 큰 크기의 공극들로 구성되어 있음을 확인할 수 있었다 (도 10b, 도 10c). 또한, ACS 젤이 S 젤에 비해 더 높은 공극률을 보이는 것을 확인할 수 있다 (도 10d).
이를 종합하면, 개질되지 않은 전분으로 제작된 S 젤 파우더와 비교하여 화학적 개질을 통해 제작된 ACS로 제작된 ACS 젤 파우더가 생체 내 적용되어 가교를 통해 하이드로젤을 형성할 때 증가된 공극률로 인해 체액이나 혈액 등 체내 존재하는 액체 성분에 대한 더 높은 흡수력을 보여줄 수 있을 것으로 예상된다.
실시예 11. 흡수력 분석
다양한 종류의 칼슘 염을 적용하여 제작한 S 젤 파우더와 ACS 젤 파우더에 생체 내 가교 상황 모사를 위해 4% BSA 용액을 처리하여 제작한 S 젤 및 ACS 젤의 용액 흡수력 (Absorption capacity)에 대한 분석을 진행했다. 파우더 질량 당 흡수 가능한 BSA 용액의 양을 확인하기 위한 실험 모델을 고안하여 분석을 진행했다 (도 11a).
용액 흡수력은 [(massafter)-(masspowder)]/(masspowder)로 계산했으며, 여기서 massafter는 용액에 적신지 30분 경과 시 젤의 질량, masspowder는 용액에 적시기 전 파우더의 질량을 의미한다.
실험 진행 결과, 젤 입자 제작을 위한 가교에 활용된 칼슘 염에 상관없이 전체적으로 ACS 젤 파우더가 S 젤 파우더에 비해 상대적으로 더 높은 수준의 흡수력을 나타냄을 확인할 수 있었다 (도 11b, 도 11c). 이는 실시예 9에서 확인한, 증가된 공극률에 의해 향상된 용액 흡수력에서 기인한 결과일 것으로 사료된다. 그 중에서도 특히 CaCl2를 활용하여 하이드로젤 형성을 진행한 'ACS 젤 파우더+CaCl2'가 가장 뛰어난 흡수력을 나타내는 것을 정량적으로 확인했다. 이는 가교를 위해 사용된 칼슘 염의 물리적, 화학적 성질에 따라 제작된 젤 파우더의 성질들도 변화될 수 있음을 의미하여, 향후 목적에 따라 흡수력을 조절할 수 있는 하이드로젤 소재를 제작할 수 있음을 시사한다.
실시예 12. 흡수 속도 분석
단위 소재 당 용액 흡수량 외에도 소재가 용액을 흡수하는 속도를 측정하기 위한 실험을 고안하여 진행했다 (도 12a). 도면에서 (a)는 '용액에 적시기 전 초기 젤 파우더', (b)는 '용액에 적신지 30분 후, 젖지 않은 젤 파우더', (c)는 '용액에 적신지 30분 후, 젖고 가교 된 젤'을 의미한다.
구체적으로 (a) 무게의 파우더를 실린더 속에 균일하게 깔아 놓고 4% BSA 용액을 처리해주면 용액이 가루 내부로 스며들며 흡수하게 되는데, 동일한 시간 (30분)이 지난 뒤에 실린더를 들어 올리면 용액에 젖어서 하이드로젤이 형성된 파우더 (c)는 실린더와 함께 들려지지만 용액을 흡수하지 못하여 하이드로젤로 형성되지 못한 파우더 (b)는 실린더 바닥인 글라스에 남게 된다. 이러한 현상을 바탕으로 wet amount (%) = [(a)-(b)]/(a)x100 공식을 통해 계산하여 동일 시간 내에 흡수되는 양 (=흡수 속도)을 측정하여 각 소재의 흡수력을 평가했다.
실험 결과, ACS 젤 파우더는 S 젤 파우더에 비해서 더 빠르게 용액을 흡수하여 젖게됨를 확인했다 (도 12b). 이는 앞서 확인한 증가된 공극률에 의한 강화된 용액 흡수력에서 기인한 결과일 것으로 사료된다. 이러한 증가된 흡수 속도는 도포한 입자들 간의 고른 가교를 가능하게 하고 기능성 하이드로젤 형성 시간을 단축시키는 등 입자형 소재의 성능을 크게 강화하는데 기여할 것으로 예상된다.
실시예 13. 생체적합성 평가 (in vitro)
S 젤 파우더 및 ACS 젤 파우더가 하이드로젤로 형성된 S 젤 및 ACS 젤의 생체적합성을 평가하기 위한 in vitro 실험을 진행했다. 이를 위해 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)에 1 mg/ml 및 2 mg/ml 농도로 S 젤 파우더와 ACS 젤 파우더를 넣어 가교를 유도하였고, 24 시간 인큐베이션(incubation) 한 후 배지를 수거하여 하이드로젤로부터 용출된 성분을 함유한 (conditioned) 배지로 이후 실험에 사용했다 (S 젤 & ACS 젤 그룹). 비교군으로 젤 파우더를 넣지 않은 DMEM 배지를 사용했다 (대조군). 여기서 S 젤과 ACS 젤 그룹에 사용된 S 젤 파우더와 ACS 젤 파우더는 CaCl2 칼슘 염을 이용하여 제작한 것을 사용했다.
준비한, 하이드로젤로부터 용출된 성분을 함유한 (conditioned) 배지와 대조군 배지를 9x103 cells/cm2의 밀도로 시딩(seeding)한 human dermal fibroblasts, neonatal (HDFn)에 각각 처리한 뒤 24 시간 추가로 배양하고나서 live/dead assay와 MTT assay를 진행하여 세포 생존율을 확인했다. Live/dead assay 결과, 대조군 그룹과 비교하여 conditioned 배지를 처리한 그룹에서 젤의 농도가 증가하는 것과 무관하게 죽은 세포가 거의 관찰되지 않는 것을 확인했다 (도 13a). MTT assay를 통해 정량적으로 비교해 보았을 때에도, 대조군 그룹과 비교하여 conditioned 배지를 처리한 그룹에서 세포의 미토콘드리아 활성이 감소하지 않았고, 젤 농도를 증가시키더라도 유의미한 차이가 나지 않는 것을 확인했다 (도 13b). 이를 통해 ACS 젤 파우더 및 하이드로젤로 형성된 ACS 젤은 세포에 독성을 유발하지 않는 생체적합성이 매우 우수한 소재임을 확인하였고 따라서 다양한 의생명공학적 응용에 적용될 수 있는 소재임을 검증했다.
실시예 14. 생체적합성 평가 (in vivo) - 생체적합성, 안전성
전분 (S), 개질된 전분 (ACS), S 젤 및 ACS 젤의 생체적합성을 평가하기 위한 동물실험을 진행했다. 이를 위해 각 물질 25 mg에 PBS 50 ㎕를 처리하여 그룹 간 균일한 모양과 크기를 가지도록 시료를 덩어리 또는 하이드로젤의 형태로 준비하였다. 각각 마우스의 등쪽 피하 조직에 삽입하고 7일차와 28일차(도 14)에 조직을 수거하여 조직학 분석을 진행했다. 여기서 S 젤과 ACS 젤 그룹에 사용된 S 젤 파우더와 ACS 젤 파우더는 CaCl2 칼슘 염을 이용하여 제작한 것을 사용했다.
H&E staining을 통해 각 물질이 주입된 피하 조직을 관찰하였을 때, 모든 그룹에서 소재 비처리군 (Sham 그룹 - 수술적 절차는 동일하게 진행하되 소재는 주입 받지 않은 그룹)과 비교하여 병리학적 소견은 관찰되지 않았으며, 주입된 물질들은 체내에서 모두 분해되어 없어진 것을 확인했다. 따라서 제작된 전분 기반 소재가 체내에 적용되었을 때 적용 부위의 조직에서 조직 손상이나 염증 반응 등 부작용을 유발하지 않으면서 최종적으로 생체 내에서 분해되므로 생체적합성 및 안전성 측면에서도 우수할 것으로 사료된다.
실시예 15. 생체적합성 평가 (in vivo) - 면역 반응, 독성
전분 (S), 개질된 전분 (ACS), S 젤 및 ACS 젤의 생체적합성을 평가하기 위한 동물실험을 진행했다. 이를 위해 각 물질 25 mg에 PBS 50 ㎕를 처리하여 그룹 간 균일한 모양과 크기를 가지도록 시료를 덩어리 또는 하이드로젤 형태로 준비하였고, 이를 마우스의 등쪽 피하 조직에 삽입하고 28일차에 마우스의 무게를 측정하고 비장(spleen)을 수득하여 비장 무게 대비 체중 비율을 비교했다. 여기서 S 젤과 ACS 젤 그룹에 사용된 S 젤 파우더와 ACS 젤 파우더는 CaCl2 칼슘 염을 이용하여 제작한 것을 사용했다(도 15a).
그 결과, 28일차에서 모든 그룹이 소재 비처리군 (Sham 그룹)과 비슷한 비장 무게 대비 체중 비율을 나타낸 것을 확인하였고, 이를 통해 체내 주입된 소재에 의해 과도한 면역 반응이나 독성이 유발되지 않는다는 것을 확인함으로써 의료 용도로 적합한 소재로서 적용 가능성을 확인했다(도 15b).
실시예 16. 생체적합성 평가 (in vivo) - 기타 조직 독성
전분 (S), 개질된 전분 (ACS), S 젤 및 ACS 젤의 생체적합성을 평가하기 위한 동물실험을 진행했다. 이를 위해 각 물질 25 mg에 PBS 50 ㎕를 처리하여 그룹 간 균일한 모양과 크기를 가지도록 시료를 덩어리 또는 하이드로젤 형태로 준비하였고, 이를 마우스의 등쪽 피하 조직에 삽입하고 7일차(도 16a)와 28일차(도 16b)에 주요 장기들 (심장, 비장, 간, 신장, 폐)을 수거하여 생체 내 전신 독성 평가를 진행했다. 여기서 S 젤과 ACS 젤 그룹에 사용된 S 젤 파우더와 ACS 젤 파우더는 CaCl2 칼슘 염을 이용하여 제작한 것을 사용했다.
H&E staining을 통해 마우스 체내 주요 장기들에 대한 조직학 분석을 진행했다. 7일차 및 28일차 모두 비처리군 (Sham)과 비교하였을 때 조직 손상, 염증 반응 등 특별한 병리학적 소견이 관찰되지 않았다. 이를 통해 전분 기반 소재가 체내에 적용되었을 때 주입된 부위에서 뿐 아니라 생체 내에서 전신 독성을 나타내지 않고 우수한 생체적합성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 17. 식이 독성 평가 (in vivo) - 대장, 비장
전분 기반의 소재는 소화기관 내에서 소화 효소에 의해 분해될 수 있다는 점에서 추후 소화기관을 대상으로 하는 다양한 의료적 용도로 적용하기에 유리할 것으로 기대된다. 그런 측면에서 개발한 전분 기반 소재를 마우스에게 먹였을 때의 생체적합성에 대한 평가를 진행했다.
CaCl2로 가교를 유도하여 제작하고 분쇄를 진행하지 않은 S 젤 및 ACS 젤을 사료와 유사한 크기로 준비하여 1:1의 질량비로 사료와 함께 7일간 먹인 뒤 (control 군은 사료만 동일 양 투여) 대장의 길이 및 비장의 무게, 체중 등을 확인하여 부작용이 나타나는지 관찰했다.
대장의 길이의 경우 복용 시 이상이 생겼을 때 그 길이가 짧아질 수 있기 때문에 이를 독성에 대한 지표로서 평가하였을 때, 전분 소재를 먹인 마우스의 colon 길이가 사료를 먹인 대조군 (Control)과 차이가 나지 않은 것으로 보아 소화기에 특별한 문제를 일으키지 않는다는 것을 확인했다 (도 17a, 도 17b).
체중도 그룹 간에 차이가 없어 식이 조절에 의한 문제가 없었음을 확인하였고, 비장의 무게 및 비장 무게 대비 체중 비 또한 그룹 간에 차이가 없는 것으로 관찰되어 전분 기반 소재가 소화기관을 거치는 동안에 체내 독성을 유발하지 않았다는 것을 확인했다 (도 17c, 도 17d).
이러한 결과들을 통해 경구 투여 시 전분 기반 하이드로젤의 뛰어난 생체적합성 및 안전성이 확인되었으며 따라서 추후 경구 약물 전달이나 위장관 도포 등 소화기관에 대한 의료적 용도로 안전하게 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
실시예 18. 식이 독성 평가 (in vivo) - 비장, 위, 소장, 대장
CaCl2로 가교를 유도하여 제작하고 분쇄를 진행하기 이전의 S 젤 및 ACS 젤을 사료와 유사한 크기로 준비하여 1:1의 질량비로 사료와 함께 7일간 먹인 뒤 (control 군은 사료만 동일 양 투여) 소화기 조직 내의 이상 반응을 확인하기 위해 소화기관인 위, 소장, 대장을 비롯하여 비장에 대한 염증 및 독성반응을 H&E staining을 통해 조직학적으로 분석했다(도 18).
그 결과, 소재 비처리군 (Control)과 비교하여 모든 소화기 조직에서 별다른 이상 소견이 관찰되지 않았고, 비장 조직 역시 비처리군과 차이를 보이지 않은 것을 확인했다. 이를 통해 전분 기반 소재는 소화기관 대상으로 적용 시 우수한 생체적합성을 바탕으로 다양한 의료적 용도로 안전하게 적용될 수 있음을 확인했다.
실시예 19. 지혈 성능 평가 (소동물 실험)
마우스의 간을 블레이드로 완전 절제하는 출혈 모델에서 전분 기반 젤 입자의 소동물 지혈 성능을 평가했다. 안전성을 우선적으로 고려하여 식품 첨가물로 이미 사용되고 있는 칼슘 염인 CaCl2와 CaSO4를 이용하여 제작한 전분 젤 입자의 지혈 성능을 평가했다. 각각의 젤 입자는 출혈 부위에 처리 시 혈액과 접촉하였을 때 혈액과 반응하여 입자 간 가교를 통해 하이드로젤의 형태로 형성되면서 지혈 부위의 밀폐 및 혈액의 응고 촉진 과정을 통해 지혈 작용을 할 것으로 예상된다.
간 절제 후 아무런 처치를 하지 않은 마우스(비처리군, NT) 간 밑에 사전에 배치해 놓은 거름 종이의 경우에는 지속적으로 방출되는 혈액이 흡수된 것을 확인할 수 있다. 전분 기반 젤 입자를 처리한 그룹들은 간 절제 시 발생된 소량의 혈액만 흡수된 것을 확인할 수 있다 (도 19a). 2분 간 거름 종이에 흡수된 혈액을 정량적으로 비교해 보았을 때, 모든 전분 젤 입자 처리 그룹에서 유의미한 지혈 효과를 보이는 것을 확인하였고, 그 중에서도 CaCl2를 혼합하여 제작한 ACS 젤 파우더를 처리한 경우 (ACS 젤 [CaCl2] 그룹)가 가장 우수한 지혈 성능을 보이는 것을 확인했다 (도 19b). 이를 통해 ACS 젤은 ACS 젤 입자가 혈액과 상호작용하여 응고를 촉진할 뿐만 아니라, 접착성 작용기인 카테콜기(catechol group)와 알데히드기(aldehyde group)가 출혈 부위에 대한 향상된 조직 접착력을 바탕으로 응고를 위한 물리적인 장벽으로 작용하여 우수한 지혈 성능을 보일 수 있다.
지혈 작용이 완료된 후 생리식염수를 통해 잔여 ACS 젤을 세척해 주었을 때 모든 경우에서 과량의 젤 입자들이 잘 제거되는 것을 확인했다 (도 19c). 흥미롭게도 CaSO4를 혼합하여 제작한 ASC 젤 파우더와 비교하여 CaCl2를 혼합하여 제작한 ACS 젤 파우더는 출혈 부위에 비교적 더 잘 부착이 되어 있는 것이 관찰된다. 이는 CaCl2로 제작된 ACS 젤 파우더가 CaSO4로 제작된 ACS 젤 파우더와 비교하여 용액을 더 잘 흡수할 수 있기 때문에 더 고르게 가교가 일어날 수 있어 입자 간 가교가 하이드로젤 내 전체적으로 고르게 일어나면서 더 안정적으로 하이드로젤의 부착과 형태를 유지할 수 있었을 것으로 추측된다.
실시예 20. 지혈 성능 평가 (대동물 실험)
인간과 유사한 출혈 양상을 유발할 수 있는 돼지를 이용한 대동물모델에서 개발한 전분 소재의 지혈 성능을 평가했다. 실험 전에 돼지에게 항응고 약물인 헤파린을 사전 주사하여 자발적인 지혈 작용을 최소화한 상태에서 단면의 너비가 3 cm 정도 되도록 돼지의 간 조직을 절제하여 출혈을 유발하고, CaCl2을 이용하여 제작한 ACS 젤 파우더를 출혈이 유도된 단면에 도포했다. 도포된 ACS 젤 파우더는 출혈 부위에서 혈액과 접촉하였을 때 입자 간 가교를 통해 하이드로젤의 형태로 형성되면서 지혈 부위의 밀폐 및 혈액의 응고 촉진 과정을 통해 지혈 작용을 할 것으로 예상된다. 실험 결과 30초 이내의 시간 안에 절제된 간 조직 단면의 출혈을 저지할 수 있음을 확인했다 (도 20a).
출혈량의 측정을 위해 절제 부위 밑에 배치해 놓은 거즈를 확인해 보았을 때, 비처리군 (NT)에서는 거즈가 피로 흥건하게 젖은 반면에 ACS 젤 파우더를 처리하여 형성된 ACS 젤을 통해 출혈 부위의 지혈을 유도한 그룹 (ACS 젤)에서는 거즈가 초기 절제 과정에서 흘러나온 피에 의해서만 아주 조금 젖어 있는 것을 확인할 수 있고, 지혈 후 수거한 조직을 H&E staining을 통해 염색하여 관찰하였을 때 혈액과 ACS gel이 엉겨 절제된 조직 표면에서 blood clot을 형성하고 있음을 확인할 수 있다 (도 20b). 거즈에 흡수된 피의 무게를 측정하여 비교하였을 때, ACS 젤 처리 그룹이 통계적으로 유의미하게 출혈을 저지할 수 있음을 확인했다 (도 20c). 이는 개발된 전분 소재 기술이 임상적 상황에서도 효과적으로 적용될 수 있음을 의미한다.
본 출원은 연구과제 [2023기업협업센터(생명시스템대학)] (주)세라트젠_기능성 생체소재 개발 연구 (2023-11-0880 / 2023-05-01 ~ 2025-02-28)의 결과물로서 진행된 것이다.
Claims (8)
- 알데히드기와 카테콜기가 도입된 전분 유도체.
- 제1항에 따른 유도체와 칼슘 염을 혼합하여 제작된,
하이드로젤.
- 제2항에 있어서,
상기 칼슘 염은 CaCl2, Ca(NO3)2, 및 CaSO4로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인,
하이드로젤.
- 제2항에 있어서,
상기 하이드로젤은 생체 내 약물 전달, 생체 내 지혈, 혈액 응고 촉진, 세포 이식, 조직 봉합, 및 창상 피복으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용도로 사용되는 것인,
하이드로젤.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 하이드로젤을 동결 분쇄하여 제작한 젤 파우더.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 하이드로젤이 포함된,
패치.
- 하이드로젤 제조방법에 있어서,
전분 입자에 알데히드기와 카테콜기를 도입하여 전분 유도체를 제작하는 단계; 및
상기 전분 유도체와 칼슘 염을 혼합하는 단계
를 포함하는 하이드로젤 제조방법.
- 제7항에 있어서,
상기 칼슘 염은 CaCl2, Ca(NO3)2, 및 CaSO4로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인,
하이드로젤 제조방법.
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-
2023
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Patent Citations (1)
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