CN106390184B - 止血粉 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种止血粉，所述止血粉主要以柱状颗粒的形式存在，其特征在于，所述柱状颗粒的轴长/直径小于5；所述止血粉包含下述结构式所表示的聚合物：其中，所述R是从‑NH2、‑OCH2CH2OH、‑OCH2CH2CH2OH、‑OH、‑ONa、‑OK、‑OCa所组成的群中选择的至少1种；m、n和p分别表示聚合物分子中对应重复单元的数量百分比，并满足以下关系式：m+n+p＝1，p/(m+n+p)＝0.05～0.30；将取代度D定义为＝m/(m+n+p)，柱状颗粒的总体取代度定义为Ds，柱状颗粒横截面中心点的聚合物的取代度定义为Do，柱状颗粒横截面边缘的聚合物的取代度定义为Dx时，满足以下关系式：Ds＝0.09～0.8，Do/Dx＝0～0.7。

Description

止血粉
技术领域
本发明涉及一种止血粉，具体地，涉及一种包含可通过溶胀而吸液的止血粉，该止血粉中至少含有柱状颗粒。
背景技术
止血粉是一种常见的医学材料，主要用于快速撒在面积较大或不规则的伤口上起到快速止血的作用，相比敷贴和包扎等更加简便、快捷。例如，在严重烧伤等重大外伤出现时，伤口面积较大且形状不规则，同时，由于患者失去体表大部分皮肤，包扎过程会带来明显的痛苦，止血粉本身免去了带来上述缺陷的可能，可以在第一时间迅速撒在伤口上，不会受到伤口形状、面积的影响，不会耽误救治时机，也可以减少患者的痛苦。此外，对于自发、外伤或者手术带来的体内出血等，例如肝肾等内脏出血等，由于伤口深藏于身体内部，难以使用传统的方式进行包扎，甚至塞入少量止血纤维团有时都较为困难，但若使用止血粉可以很容易的喷到伤口上，解决特定部位止血的问题。而且，止血粉作为粉末颗粒，与伤口接触的比表面积大，同等用量下效果好于其他形式，并且伤口愈合后可快速在体内降解，免去了传统包扎材料粘连伤口，不易拆下的缺陷。因此，不管是体内出血还是外伤，止血粉都有着广泛的应用空间。
市面上的大部分止血粉采取传统的中医药磨成粉末而制成，还有一些使用了微孔材料，同时，也可以将传统的人工合成的止血材料(如纤维等)粉碎。例如，为了同时起到止血和吸收伤口渗液的作用，止血粉可以使用微孔材料制备，例如，中国专利文献CN102178691A中公开了可用于止血的微孔淀粉、中国专利文献CN101703519A公开了的特殊的沸石粉等。但微孔材料的制备相对复杂，从简化工艺、降低成本的角度来讲，还可以将传统的伤口护理用医用纤维粉碎成粉末制成止血粉，例如，中国专利文献CN101543640A中公开了这样的技术，但普通的纤维类材料天然具有粘连伤口的可能，会妨碍治疗并给患者带来痛苦，因而需要通过添加其他添加剂等处理，但此时的添加剂一来会增加成本，而来还可能带来其他的副作用。因此，本领域中一直在研发更适宜的纤维材料。
通常，在制备止血粉时，会对原料进行改性，可以在制成止血粉末前直接对原材料进行改性，或者制成粉末后直接对粉末进行改性。作为止血粉的原材料，例如，几丁质具有良好的生物相容性、生物可降解性、止血、促进伤口愈合等特性，使其在可吸收外科手术缝合线、伤口敷料、药物载体材料、人造皮肤等各种组织工程支架材料中有着广泛的应用前景。
将几丁质溶解于有机酸或无机酸中，呈粘稠胶体状，经纺丝、凝固、洗涤、干燥等工序可以制得几丁质纤维，用于制备伤口敷料。中国专利文献CN1129748A(脱乙酰甲壳质纤维及其制造方法和应用)、中国专利文献CN1149093A(甲壳质纤维及其制备方法)、中国专利文献CN101250759A(医用壳聚糖纤维及其制备方法)等相继公开了几丁质纤维的制造方法。然而，这些方法制备得到的几丁质纤维在医学临床应用中存在着抗菌性弱、吸液性差等缺陷，尤其是应用于易感染、渗出液较多的烧烫伤创面、褥疮等慢性愈合创面的治疗时，效果不甚理想。
为了提高几丁质纤维的吸液性能，化学改性的方法被广泛应用，例如将几丁质纤维经碱化后用氯乙酸改性成羧甲基几丁质纤维等，在中国专利文献CN1715465A(羧甲基甲壳胺纤维及其制备方法和应用)中，几丁质纤维经碱化后用环氧乙烷改性成羟乙基几丁质纤维，这方面的文献还有，中国专利文献CN101368328A(一种羟乙基壳聚糖纤维的制备方法)等。但是，这些改性方法，一方面反应条件苛刻、步骤繁琐、不易控制；另一方面，反应所得产物分子链上取代基分布位置和数量不确定，致使产物吸液性能难以有效控制。此外，上述产物也不具有抗菌性能。这些问题会大大限制几丁质纤维制备得到的敷料在临床上尤其是烧烫伤、慢性创面治疗上的应用。
尤其地，以往的几丁质纤维中，人们往往通过控制取代度来进行纤维吸液性能的控制，但本发明的发明人发现，取代度过低，纤维吸液量不足，取代度过高，虽然吸液量显著增大，但纤维形态难以保持，即纤维会被所吸收的液体溶解或冲散。此时，液体流出会导致一定程度的吸液功能丧失。
而作为将该纤维粉碎后的止血粉，大部分优点和缺点均与作为原材料的纤维材质类似，虽然粉末在吸液时，形态维持方面的要求不如纤维本身那样高，但依然有许多改进的余地。并且，通过粉碎/切断纤维而制造止血粉的工艺简便，并不会带来过大的成本负担，并且可以较好的保留纤维吸液溶胀的特性，还能够获得粉末所具有的各向异性吸液溶胀的优点。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的发明人经过潜心研究，惊异的发现，通过控制止血粉的颗粒中所含的聚合物中的具有不同取代基的重复单元的比例，且使颗粒外侧(边缘)的取代度大于颗粒内部(中心)的取代度，可以使得颗粒既能保持良好的形态，又能保持充足的吸液能力，从而可提高颗粒的抗菌、吸液等性能，提供适合临床应用的颗粒，特别是在止血、烧烫伤、慢性创面治疗等方面的应用。
并且，发明人发现，对于几丁质纤维而言，现将其改性后再粉碎制备止血粉，不仅可以保持纤维状态下大部分的原有的性能，还可以发挥其作为粉末颗粒的新的优势。
具体地，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明是一种止血粉，所述止血粉主要以柱状颗粒的形式存在，
所述柱状颗粒的轴长/直径小于5；
所述止血粉包含下述结构式所表示的聚合物
其中
所述R是从-NH2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OH、-ONa、-OK、-OCa所组成的群中选择的至少1种；
m、n和p分别表示聚合物分子中对应重复单元的数量百分比，并满足以下关系式：
m+n+p＝1，
p/(m+n+p)＝0.05～0.30；
将取代度D定义为＝m/(m+n+p)，柱状颗粒的总体取代度定义为Ds，柱状颗粒横截面中心点的聚合物的取代度定义为Do，柱状颗粒横截面边缘的聚合物的取代度定义为Dx时，满足以下关系式：
Ds＝0.09～0.8，
Do/Dx＝0～0.7。
本发明的效果是：
(1)本发明的止血粉可直接通过使纤维切断和粉碎而制备，该纤维仅通过普通的溶液改性即可制备(如实施例1)，无需使用贵重的原料和仪器，也不需要剧烈的反应条件等。换言之，可通过工艺简便、反应条件温和、成本较低的方法制备吸液止血粉的颗粒。
(2)可使制得的止血粉具有良好的吸液性能和抗菌性能。本发明的改性不会影响到几丁质原有的抗菌和吸液能力，并在此基础上，通过以满足上述条件的方式改性后，颗粒的表面改性程度大于中心部位改性的程度，吸液时，中心部分的改性度较小，吸液量减少，不易溶解，分子形态被严格保持，起到“骨架”的作用，而边缘部分仍然保持较大的改性度和吸液量，同时，颗粒的外部可以很好的通过分子间作用力依附在中心的部分的骨架上，即使吸液量变大后也不会因溶解而丧失结构。据此，可使制得的颗粒在大量吸液后仍然能保持较好的形态，即溶胀幅度大，且不易被吸收的液体所溶解，此时，吸收的液体被锁在颗粒中，不会出现过量吸液后，颗粒过度溶解导致丧失原有结构，从而使被吸收的液体又从颗粒中放出的现象。
(3)吸液时，中心部分的“骨架”基本不溶胀，从而维持原有的长度，因而依附于该骨架上的颗粒外部结构在吸液时也会由于骨架的束缚而难以拉长，据此，可使制得的颗粒在吸液溶胀时，尽可能仅沿颗粒径向膨胀变粗，即并非通过吸液溶胀拉伸延长，也并非各向均匀膨胀。
特别地，作为止血粉时，颗粒吸液后会凝胶化，能够在大量吸液的同时保持良好的形态，并且，颗粒主要沿径向膨胀而非沿长度方向膨胀，如此一来，颗粒相当于变得更为扁平，面积更大，洒在伤口上后显著扩大了与伤口的接触面积，且可与伤口更好的吸附，从而起到更好的伤口止血的作用。此外，止血粉颗粒具备一定的各向异性，溶胀时不同的止血粉颗粒有着不同的膨胀方向，这对迅速封住伤口起到止血作用是有利的。
此外，由于聚合物表面含有带正电荷的氨基，可以吸附带负电荷的红细胞和血小板，同时配合吸液后的饼状粉末底面的较大的比表面积，很容易将红细胞和血小板在该区域富集起来，从而起到凝血的作用，提高止血效果，降低止血所需的时间。
附图说明
图1是展示本发明的原料纤维微观结构的显微图。
图2是展示本发明不同取代度的原料纤维吸液后的形态结构的示意图。具体地，是将单根原料纤维置于0.9％生理盐水中，37℃下30min中，取出固定在玻璃片上，在光学显微镜下观察原料纤维吸液形貌变化。
图3是展示本发明不同取代度的原料纤维的原料纤维束吸液后的形态结构的示意图。具体地，是将原料纤维束置于0.9％生理盐水中，37℃下30min中，观察原料纤维束吸液形貌变化。
图2、3中的字母表示以下含义
a为未改性原料纤维；b～g为实施例1～6的原料纤维，下标1、2分别表示吸液前和吸液后的形态(例如、a1表示原料纤维a吸液前的形态、a2表示原料纤维a吸液后的形态，依次类推)
具体实施方式
以下通过优选的实施方式和实施例进一步详细的说明本发明的方案及效果，但本发明并不受以下实施方式或实施例的任何限制。
如上所述，对于普通的几丁质纤维中，若通过控制取代度来进行纤维吸液性能的控制，则会出现以下问题，即取代度过低，纤维吸液量不足，取代度过高，虽然吸液量显著增大，但纤维形态难以保持，即纤维会被所吸收的液体溶解或冲散。
例如将下表的纤维浸入生理盐水中后，将吸液量以纤维干重的倍数计量时，取代度较低时吸液量很少，实用价值不大，取代度过大时，纤维出现过度吸液，从而丧失原有结构，原本吸收的水分又回到了环境中，也无法测定吸液量的情况。
取代度 0.02 0.1 0.7
吸液量(倍) 0.5 1.0 无法测量
吸液形态 保持 保持 无法保持
对此，本发明的发明人惊异的发现，若降低纤维中心部分的取代度，使得其保持完好的形态，再使纤维外部的结构依靠分子间作用力依附在该骨架上，从而不易脱落、分散，即使大量吸液后仍然能保持基本的纤维形态，从而完成了本发明。
本发明人还发现，将该纤维切割或粉碎后作为止血粉是非常便利的。
本发明的止血粉，可以通过将聚合物制成纤维后改性，再使纤维粉碎或切断为合适的尺寸后作为止血粉使用。但本发明并不限于此种方法，例如，也可将块状的聚合物或聚合物粉末用下述的对纤维进行溶液改性的方法进行，但由于块状的聚合物不是很容易直接通过简便的溶液法改性为需要的梯度分布，而粉末尺寸较小，改性的幅度不易控制，合格的止血粉颗粒的产量较低，因而优选先将聚合物和尺寸合适的纤维后进行溶液改性。
本发明所述止血粉优选柱状颗粒的原因在于，其相当于沿着纤维横截面切下一段，因而这样的柱状颗粒作为止血粉时，本身的化学性质和上述的改性后的纤维是相同的。实践中，粉碎或切断纤维时并不需要非常的精准的设定方向，受纤维本身的长条形态的影响，即使使用普通的气体粉碎机随机粉碎过筛，也会有很大一部分颗粒保持柱状或其近似的形状，其原有的性能不会受到过大的影响，而其他的纤维碎片虽然不一定保持完整的柱状，但其整体性能也会随着形态的完整度而部分保持，因此，虽然柱状颗粒理论上具有最好的止血效果，但出于工艺的便利性，也不必专门对纤维进行精准取向的切割。
例如，随机的粉碎切割后，在显微镜下观察时，纤维主要会产生以下几种形态：
(i)形态较完整的柱状纤维，即以肉眼可辨认为柱状或基本呈柱状轮廓(含弯曲的柱状的情况)；
(ii)非常微小的纤维碎片，无法辨认粉末形状；
(iii)由(ii)之间相互吸引集聚，形成的中小型颗粒，尺寸比柱状颗粒的直径略大；
(iv)由(i)和(ii)之间相互吸引集聚，形成的明显较大的颗粒，其尺寸显著大于柱状颗粒(i)的直径，即以柱状颗粒为骨架，集聚形成的颗粒尺寸会明显大于微型粉末直接的集聚的颗粒，此时柱状颗粒在其中可以是弯曲，甚至可能是多条柱状颗粒缠绕形成骨架结构，以形成更大的颗粒。例如，2根或更多根柱状颗粒共同形成骨架结构时，一些微小的颗粒(ii)附聚在柱状颗粒的骨架之外，还有一些微小的颗粒(ii)被包裹在柱状颗粒的骨架之内。
其中，(i)和(iv)均可以很好的发挥本发明的柱状颗粒的取代度分布优势，(ii)和(iii)中虽难以辨认形状，但从也会有一定比例的粉末完整或部分维持了本发明所需要的取代度分布。
虽然进行精准取向的切割时，可以使止血粉中具有更大比例的上述颗粒(i)，但这样的切割方式效率不高；优选采用效率较高的粉碎切割方式，例如气流粉碎切割，可通过控制气流大小的方式改变上述颗粒(i)～(iv)之间的比例，但更优选采用筛网来分离上述的(i)～(iv)类颗粒。
实用中，粉碎切割后，对吸液性能要求较高时(例如体内出血，且伤口附近没有太多空间撒下大量止血粉时)，可通过筛去上述的较小的颗粒(ii)和一部分的颗粒(iii)，使得止血粉中大部分为颗粒(i)和(iv)，此时可将筛去的颗粒作为普通的止血粉使用。而在吸液性能要求并不苛刻的使用环境中(例如体外等，即使大量使用止血粉也不会影响治疗伤口的便利性)，则可以直接使用未筛选的粉碎颗粒。
优选地，作为止血粉中所包含的柱状颗粒，其轴长/直径优选小于5，更优选3以下，更优选1.5以下，更优选1.2以下，颗粒若过长，作为粉末洒向伤口时并不方便，相互之间容易重叠、搭接，不能更好的发挥粉末比表面积较大的效果，过小时，难以利用取代度的分布保持形态，单考虑到正常的聚合物制备工艺或纤维粉碎工艺并不会获得过于细小的粉末，因而也无需专门在制备时设置下限。但优选柱高/直径不低于0.2，更优选不低于0.5，更优选不低于0.8，。
此时，止血粉的轴长与直径的比值优选接近1∶1(即颗粒接近球状或正方体等)，例如，0.8∶1～1∶0.8，更优选0.9∶1～1∶0.9，最优选1∶1。
本发明中，对于柱状颗粒，轴长是指柱状颗粒的中心轴的长度，即横截面中心所在的垂直于该横截面的轴的长度。
粉末若偏离了球状(即细长时)，若其轴长的方向恰巧是聚合物纤维截面的径向，粉粒吸液后会沿该轴长膨胀，变得非常细长，而不会变形为宽大的饼状，难以利用其底面吸附伤口或富集红细胞/血小板，从而止血效果变差，此时，相当于止血粉中的一部分的功能有所降低，因而用量会变大，不仅提高了使用成本，还会导致在体内降解所需的时间过长，不利于伤口康复。
本发明的止血粉的粒径优选0.2-1000μm，下限更优选0.3μm，更优选1μm，更优选5μm，更优选10μm，上限更优选600μm，更优选300μm，更优选100μm，更优选50μm。
止血粉的粒径过大时，比表面积相应缩小，吸液或与伤口接触的面积也减小，不利于止血性能，但粒径过小时，原本作为粉末的纤维的形态就更加难以保持，反而会溶于液体中，导致无法吸液。
止血粉的堆密度优选0.5～1.2g/cm3，下限更优选0.6g/cm3，更优选0.7g/cm3，更优选0.8g/cm3，上限更优选1.1g/cm3，更优选1.0g/cm3，更优选0.9g/cm3。
堆密度过大则柱状颗粒与血液接触面过小，止血效果相对较差，过小则柱状颗粒过于蓬松，导致与血液接触时，在一定血流的压力下，柱状颗粒被冲散，止血效果由此变差。
优选该止血粉可以在体内降解，降解天数不高于30天，更优选不高于15天。
所述止血粉的柱状颗粒中包含下述结构式所表示的聚合物：
其中
所述R是从-NH2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OH、-ONa、-OK、-OCa所组成的群中选择的至少1种；
m、n和p分别表示聚合物分子中对应重复单元的数量百分比，并满足以下关系式：
m+n+p＝1，
p/(m+n+p)＝0.05～0.30；下限优选0.10以上，更优选0.15以上，上限更优选0.25以下，更优选0.20以下。
p值若过大，会导致颗粒吸液量降低。P值若过小，由此导致颗粒与液体接触后，颗粒会溶解，形貌难以保持。
将取代度D定义为＝m/(m+n+p)，颗粒的总体取代度定义为Ds，颗粒横截面中心点的聚合物的取代度定义为Do，颗粒横截面边缘的聚合物的取代度定义为Dx时，满足以下关系式：
颗粒的总体取代度Ds＝0.09～0.8，
Do/Dx＝0～0.7。
Ds的下限优选0.2以上，更优选0.3以上，更优选0.4以上，上限优选0.7以下，更优选0.6以下，更优选0.5以下。
Ds值若过大，不利于颗粒形态的保持，若过小，则会导致颗粒吸液量降低。
Do/Dx的下限更优选0.05以上，更优选0.1以上，更优选0.15以上，上限更优选0.6以下，更优选0.5以下，更优选0.4以下。
Do/Dx若过大，会导致颗粒接触液体时溶解，不能保持颗粒的基本形态，影响其使用性能的同时，不利于从伤口去除。取代度过小时，颗粒直径的膨胀率/颗粒长度的膨胀率的比值不足，颗粒吸液量降低的同时，容易与伤口发生粘连，不利于从伤口去除。
其中，Do的值越小，颗粒的中心形态保持的越好，中心部分作为骨架的作用就越容易得到发挥，例如，Do可以为0.02以下、0.05以下、0.1以下、0.2以下、0.25以下、0.3以下或0.35以下。
本发明中的颗粒中心点，当颗粒横截面为规则图形时，为该横截面的几何中心，当颗粒横截面为不规则图形时，为该横截面的几何重心。
本发明中的颗粒边缘是指，颗粒横截面上距离颗粒中心点最远的位置。
颗粒截面的形状没有特别限制，例如圆形、椭圆形、三叶草形、四叶草形、三角形、多边形等，但从均匀改性的角度优选圆形或椭圆形，最优选圆形。颗粒截面的直径没有特别限制，但优选1～1000μm，下限更优选5μm以上，更优选10μm以上，更优选15μm以上，上限更优选500μm以下，更优选200μm以下，更优选100μm以下。
作为原料的纤维的长度没有特别限制，优选1～10cm，下限更优选2cm以上，更优选3cm以上，更优选5cm以上，上限更优选9cm以下，更优选8cm以下，更优选7cm以下。若过短，粉碎切割纤维时，纤维被切割的方向容易偏离理想的截面方向，纤维若过长，切割粉碎的工艺中纤维互相缠绕搭接，这都会使理想的柱状形态的颗粒在产品中的比例减少。
颗粒中使用的聚合物如上图所示，具有3种不同结构的重复单元，但该分子式仅表示该聚合物中所具有的重复单元的种类，这些重复单元的排列顺序可以是任意的。换言之，只要这些重复单元的比例符合本发明的要求，其排列顺序并不会影响发明目的。
本发明的聚合物的黏均分子量优选5万～1000万，下限优选10万以上，更优选20万以上，更优选50万以上，更优选100万以上，上限优选900万以下，更优选800万以下，更优选700万以下，更优选600万以下。
黏均分子量过大时，分子链呈卷曲状态，易将分子链上反应基团包裹起来，不利于反应的进行，造成总体取代度过低。黏均分子量过小时，分子链短，反应基团易暴露出来，反应试剂和水解试剂更易穿透分子链间隙与其作用，致使总体取代度大大增加、颗粒横截面中心点与边缘取代度差异性小，导致颗粒与液体接触后溶解，无法保持颗粒形态，影响其使用性能。
聚合物种的基团R优选2种以上，即至少包含R1和R2，更优选R仅为R1和R2，
R1为从-NH2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH所组成的群中选择的至少一种，
R2为从-OH、-ONa、OK、-OCa所组成的群中选择的至少一种。
相对于R的总量，R1的含量优选0～95％，下限优选5％以上，更优选10％以上，更优选20％以上，上限优选90％以下，更优选80％以下，更优选70％以下。
相对于R的总量，R2的含量优选5～100％，下限更优选10％以上，更优选20％以上，更优选30％以上，上限优选90％以下，更优选80％以下，更优选70％以下。
优选作为原料的纤维具有良好的吸液能力，以吸收生理盐水(0.9％氯化钠溶液)为基准，优选吸液量为纤维本身重量(干重)的2倍以上，更优选5倍以上，更优选10倍以上，上限没有特别限制，但吸液量过高时，有时会对纤维形态的保持产生不良影响。优选20倍以下。
对应地，作为成品的所述止血粉对含0.9％氯化钠的生理盐水的吸收量优选为5～40倍的该止血粉的干重。止血粉作为粉末，由于表面积提高，吸液能力增强。同时，止血粉只要吸液后形成凝胶，维持不溶解于液体的状态，其保持形态的要求并不像整根纤维那样高(例如，纤维若吸液偏多时有可能出现断裂，无法整根取出，或无法维持织物形态，在操作上多有不便，但对止血粉而言这样的要求是没有必要的，止血粉只要不完全溶解，即使变成糊状或悬浊液那样的程度依然可以起作用)，因而比起纤维，可以吸收更多的液体。例如，虽然纤维吸液的优选上限为自身干重的20倍左右，但止血粉吸液的优选可以提高到自身干重的40倍左右。
更优选该颗粒在吸液溶胀时，尽量仅变粗而不变长，即颗粒直径的膨胀率远大于颗粒长度的膨胀率，优选颗粒直径的膨胀率/颗粒长度的膨胀率大于5倍，更优选大于10倍，更优选大于20倍，更优选大于30倍。该比值越大，越有利于颗粒形态的保持，即吸液溶胀时不会被所吸收的液体完全溶解或冲散原有的分子结构。
本发明的颗粒直径是指，当颗粒横截面为圆形时，即为该圆的直径，当颗粒横截面不为圆形时，为颗粒横截面边缘上相互距离最远的两点之间连线。
颗粒长度的膨胀率是指：
(颗粒吸液后的长度-颗粒吸液前的长度)/颗粒吸液前的长度×100％
颗粒直径的膨胀率是指：
(颗粒吸液后的直径-颗粒吸液前的直径)/颗粒吸液前的直径×100％
实施例
1.由于将纤维切碎后，粉末的形态维持不如纤维好，吸液后相互粘连不易分离，部分参数的测试不如纤维本身方便，因而在展示吸液性能的图片、测定取代度分布的数据时仍使用吸液纤维进行，止血粉主要测量吸液量数据和实际应用效果，对于大部分化学性能而言，对纤维的近似截面方向的物理切割并不影响纤维的内部结构、取代度分布等。纤维材料的参数测定方法
1.1m、n、p的测定
测定使用的仪器型号：德国Bruker公司型号为AMX600M核磁共振波谱仪
可根据测得的值计算需要的含量关系，例如m/(m+n+p)，p/(m+n+p)等值。
具体的操作方法为，将纤维溶解于1％的CD3COOD的D2O中，测得各重复单元的特征基团(例如m对应其重复单元中的-NCH2-、-OCH2-；p对于其重复单元中的-NCOCH3-)的质子峰面积，根据其面积大小的比例可以计算得出各重复单元所占的比例。
1.2纤维横截面上某个点位(例如中心或边缘上的点)的取代度的测定
将吸液纤维置于含有30％(w/v)KOH的水/乙醇(v/v＝20/80)溶液中，在60℃下浸泡5小时，取出吸液纤维，用80％(v/v)乙醇水溶液反复清洗8次，除去洗涤液后在40℃下干燥24小时，将干燥好的纤维在液氮中淬断，用能谱仪(EDS)测试得到纤维横截面中心点的K含量和纤维边缘的K含量，依据该含量计算各点的取代度，纤维横截面中心点的K含量和纤维边缘的K含量的比值即为取代度比。
1.3吸液性能测试
13.1吸液量
取吸液纤维20根，用分析天平测得干重为W(g)。将尼龙布浸泡在0.9％氯化钠的生理盐水中30分钟，取出后甩干，用该尼龙布将纤维包好，称重为W1(g)。称取比20根纤维重500倍的足量含0.9％氯化钠的生理盐水，将用尼龙布包好的纤维置于其中，37℃放置30min，取出尼龙布包，甩干，称重为W2(g)。单根纤维的吸收量为(W2-W1)/W。
1.3.2纤维直径和长度的膨胀率的比值
将甩干后的纤维取出，固定在玻璃片上，在显微镜下测量其吸液后的纤维直径、纤维长度。另外取干纤维，固定在玻璃片上，在显微镜下测量其直径与长度。
以上数据的测定结果汇总在以下的表1和表2中。
黏均分子量的测定方法：采用乌氏粘度法测定。取一定量的纤维，将其溶解在0.1mol·L-1CH3COOH-0.2mol·L-1NaCl中，在(25±0.05)℃恒温水浴中，通过乌氏粘度计测定其流出时间，从而计算得到黏均分子量。
2.止血粉的参数测定方法
2.1吸液量
取一定量的止血粉，测定干重为W(g)。将尼龙布浸泡在0.9％氯化钠的生理盐水中30分钟，取出后甩干，用该尼龙布将针刺无纺布包好，称重为W1(g)。称取比止血粉重400倍的含0.9％氯化钠的生理盐水，将用尼龙布包好的止血粉置于其中，37℃下放置30min，取出尼龙布包，甩干，称重为W2(g)。止血粉在生理盐水下的吸液倍率为(W2-W1)/W。
2.2止血粉的粒径大小、分布、长径/短径的比值是通过扫描电镜拍摄到的照片测量得到的。
2.3堆密度测试
将止血粉自由落入体积为V(cm3)、质量为m0(g)的量筒中，经称量为m，则堆密度BD＝(m-m0)/V，g/cm3。
2.4体内降解吸收测试
将干重为m0(g)止血粉装入聚甲基丙烯酸甲酯微孔膜包中，称重，记为m1(g)。
体内降解测试采用大鼠肝脏包埋材料降解模型。
雄性SPF级SD实验用大鼠24只。实验前两天，用硫化钠溶液对大鼠腹部脱毛处理。实验时使用3％戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉。
待大鼠完全麻醉后，取仰卧位固定于实验用鼠板上，四肢及头部固定好。用75％酒精和医用碘伏对大鼠腹部消毒处理，取上腹部正中切口长约5cm，切开皮肤及腹部各层肌肉，剪开壁层腹膜，暴露肝脏左叶，在其下放置碘伏纱布。在肝左叶外侧缘剪下一块1cm(长)×1cm(宽)×0.3cm(厚)的肝组织，形成肝脏急性出血创面。待创面自由出血10s后，立即将聚甲基丙烯酸甲酯微孔膜包铺敷于创缘表面，轻压后将材料取出，轻压1min后观察创面出血情况，重复施压直至创面无活动性出血。随后用可吸收缝线垂直于膜包及左叶肝脏创缘缝合一针，将膜包固定于肝脏创缘，查无活动性出血后，分层间断缝合腹腔，用碘伏对腹部再次消毒，内敷无菌纱布后弹力绷带适当加压固定，随后分笼词养。术后第2天拆除绷带，记录大鼠的存活率。术后每天观察大鼠的活动情况。分别在第7、14、21、28天的时间点，各取6只大鼠，打开腹腔，取出膜包，冻干后称重为m2(g)。降解吸收率为(m1-m2)/m0。
2.5止血性能测试
采用兔股动脉止血模型进行止血研究。
健康3月龄新西兰兔12只，雌雄各半，体重2.5kg，随机分为阴性对照组(普通纱布)和实验组(止血粉，CCS)，每组6只。实验前两天，用硫化钠溶液对兔两侧大腿内侧脱毛处理。3％戊巴比妥钠(30mg/kg)于兔耳静脉缓慢注入戊巴比妥钠。麻醉成功后，取仰卧位，四肢妥善固定于手术台固定架上。左大腿内侧脱毛区常规碘酒、酒精消毒铺巾。在左大腿内侧中部沿股动脉走形画一个长5cm左右切口，切开皮肤，锐性逐层分离，显露股血管神经后，仔细剥离股动脉，股静脉及股神经，用丝线穿过股动脉，标记并妥善保护后，远心端及近心端分别用血管夹夹闭，随后将股动脉楔形剪开血管口径的1/3。放开近心端血管夹，见血液呈喷射状自股动脉断口流出，分别将500mg不同止血材料覆盖股动脉，外敷4cm×4cm大小无菌纱布，以恒定压力压迫止血，自2min起每隔20s观察创面的出血情况，直至出血停止，观察创面5min内无再次出血后，记为止血成功。随后记录止血时间和出血量。
实施例1
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.25的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基乙酯2.54g，室温下振荡均匀，在50℃条件下恒温水浴中反应48h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.0，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量(Mη)300万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.17的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R2为-OK的含量为22％；则R1为-OCH2CH2OH的含量为78％。
实施例2
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.10的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基丙酯7.09g，室温下振荡均匀，在70℃条件下恒温水浴中反应48h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.0，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量300万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.30的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R2为-OK的含量为35％；则R1为-OCH2CH2CH2OH的含量为65％。
实施例3
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.10的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基丙酯14.17g，室温下振荡均匀，在70℃条件下恒温水浴中反应48h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.5，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，甩干，再置于饱和CaCl2溶液中，浸泡1小时，取出纤维，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量50万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.49的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R2为-OCa的含量为39％；则R1为-OCH2CH2CH2OH的含量为61％。
实施例4
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.25的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基乙酯5.08g，室温下振荡均匀，在55℃条件下恒温水浴中反应58h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.5，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，甩干，再置于饱和CaCl2溶液中，浸泡1小时，取出纤维，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量50万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.55的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R2为-OCa的含量为27％；则R1为-OCH2CH2CH2OH的含量为73％。
实施例5
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.25的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸6.30g，室温下振荡均匀，在70℃条件下恒温水浴中反应40h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，取出纤维，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量8万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.75的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，进行核磁氢谱测试。结果表明，相对于几丁质纤维原料而言，吸液纤维仅在化学位移为2.3、3.1出现两个新的吸收峰，归属于-NCH2CH2CO-，表明R2为-OH的含量为100％，同时通过计算可得丙烯酰基总体物质的量取代度为0.75。
实施例6
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.10的几丁质纤维5g，分散在50mL甲醇中，加入丙烯酰胺1.91g，室温下振荡均匀，在40℃条件下恒温水浴中反应72h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出几丁质纤维，甩干后，置于40℃饱和碳酸氢钠溶液中浸泡1小时，取出纤维，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量900万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.09的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％稀醋酸中，用钠离子计测试得到取代的丙烯酰基中，R2为-ONa的含量为5％；则R1为-NH2的含量为95％。
将吸液纤维在液氮中淬断，用X射线光电子能谱(XPS)测得纤维横截面中心点、纤维边缘的-CO-含量，从而计算得到纤维横截面中心点、纤维边缘的丙烯酰基取代度分别为0、0.12。
表1.纤维基本参数
上表中，各实施例的计算过程如下：
用EDS测试纤维截面不同位点的丙烯酰基取代度，即将吸液纤维用KOH溶液彻底水解为羧酸钾，经彻底清洁干燥后，此时，K的物质的量等于羧酸根物质的量，通过EDS测试得到K的含量，就可以计算得到羧酸根的物质的量，从而计算得到丙烯酰基取代度。
对于实施例6，因为接枝的丙烯酰胺水解不能产生羧基，所以采用XPS测试得到其-CO-含量，从而计算不同位点的取代度。
表2.纤维吸液性能
比较例
制备得到一系列的由纤维截面中心点至纤维边缘各个点取代度相同(Do/Dx＝1)的纤维，通过以下方法测试了其吸液后的形貌，观察纤维接触液体后的纤维形貌保持状态。
称取8.3g NaCl和0.277g CaCl2加蒸馏水充分溶解，置于容量瓶中，用蒸馏水定容到1000mL，所得溶液为英国药典规定的A溶液。该溶液模拟了人体血液主要金属离子的含量。纤维吸液后的形态对比
取纤维1根，两端用双面胶带固定在玻璃片上，在纤维中间部分滴加A溶液0.25mL，将其在37℃条件下静置30min，取出，在光学显微镜下观察纤维吸液后的形貌变化。
表3.纤维吸液性能测定
其结果是，比较例1的纤维已经难以保持完好的形态，因而难以进行准确的吸液量测定，比较例2虽然可以测量，但其吸液低于本发明，推测是在同样取代度下，均匀取代的纤维吸液后，其微观形态虽然保持，但相比本发明已出现结构变散、少量溶解的情况，因而对水分的束缚力不够强，甩干、干燥后，部分与纤维结合不牢固的水分散失。
将实施例1～6和比较例1、2的纤维气流粉碎处理30min，依次得到实施例7～12和比较例3、4的止血粉，测试结果如下。
表4.止血粉参数及吸液性能
实施例 粒径(μm) 长径比 堆密度(g/cm<sup>3</sup>) 吸液性(g/g)
7 0.2～2.2 0.87±0.02 1.20±0.01 18.1±0.1
8 1.1～4.7 0.92±0.02 1.02±0.03 19.0±0.2
9 4.3～10.5 0.89±0.04 0.71±0.03 31.5±0.1
10 15.4～40.9 0.95±0.01 0.48±0.05 40.0±0.1
11 23.6～48.9 0.97±0.06 0.50±0.04 35.7±0.2
12 19.6～51.5 0.99±0.05 0.55±0.05 5.0±0.1
比较例3 20.0～47.2 0.98±0.03 0.51±0.04 无法测量
比较例4 23.1～49.1 0.98±0.01 0.53±0.02 3.5±0.2
表5.止血粉体内降解吸收性能测试
在动物止血实验中，本发明的止血粉止血时间在225秒，显著低于普通纱布的698秒。结果表明，止血粉具有对于兔股动脉具有显著的止血效果。

Claims (16)

1.本发明是一种止血粉，所述止血粉主要以柱状颗粒的形式存在，其特征在于，所述柱状颗粒的轴长/直径小于5；
所述止血粉包含下述结构式所表示的聚合物：
其中
所述R是从-NH2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OH、-ONa、-OK、-OCa所组成的群中选择的至少1种；
m、n和p分别表示聚合物分子中对应重复单元的数量百分比，并满足以下关系式：
m+n+p＝1，
p/(m+n+p)＝0.05～0.30；
将取代度D定义为＝m/(m+n+p)，柱状颗粒中的聚合物的总体取代度定义为Ds，柱状颗粒横截面中心点的聚合物的取代度定义为Do，柱状颗粒横截面边缘的聚合物的取代度定义为Dx时，满足以下关系式：
Ds＝0.09～0.8，
Do/Dx＝0～0.7。
2.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，以物质的量的比为基准，所述R中含有0～95％的R1和5～100％的R2，
其中，
R1为从-NH2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH所组成的群中选择的至少一种，
R2为从-OH、-ONa、-OK、-OCa所组成的群中选择的至少一种。
3.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，Ds＝0.2～0.7。
4.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，Ds＝0.3～0.6。
5.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，Ds＝0.4～0.5。
6.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，Do/Dx＝0～0.6。
7.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，Do/Dx＝0～0.5。
8.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，Do/Dx＝0～0.4。
9.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述聚合物的黏均分子量Mη范围为5万～1000万。
10.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述止血粉对含0.9％氯化钠的生理盐水的吸收量为5～40倍的该止血粉的干重。
11.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，止血粉吸液后，沿颗粒径向膨胀的百分比为沿颗粒轴向膨胀的百分比的5倍以上，
所述径向是指，从颗粒横截面中心至颗粒横截面边缘的连线的方向，
所述轴向是指垂直于颗粒横截面的方向。
12.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述止血粉的粒径为0.2～1000μm。
13.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述止血粉的粒径中，轴长与直径的比例为0.8:1～1:0.8。
14.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述止血粉的堆密度为0.5～1.2g/cm3。
15.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述止血粉在人体或小白鼠体内降解所需的时间小于30天。
16.根据权利要求1所述的止血粉，其特征在于，所述止血粉是通过使纤维粉碎或切断而制备的。
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