WO2022191330A1

WO2022191330A1 - 止血材

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Publication number: WO2022191330A1
Application number: PCT/JP2022/011077
Authority: WO
Inventors: 和彦柴田
Original assignee: 株式会社アルチザンラボ; ニプロ株式会社
Priority date: 2021-03-12
Filing date: 2022-03-11
Publication date: 2022-09-15
Also published as: JPWO2022191330A1; CN117412779A; US20240165295A1; EP4306138A1

Abstract

より多くの人に対して安全に使用でき、安価で効果が高い止血材を提供する。下記式（Ｉ）で表されるカチオン化多糖類を含有する、出血を止めるための止血材を提供する。カチオン多糖類は、Ｒ^１のうち少なくとも１つが、－Ｒ^７－Ｎ^＋（Ｒ^８）（Ｒ^９）（Ｒ^１０）・Ｘ^－であり、Ｒ^２がＯＲ^１またはＨであり、Ｒ^３が、ＨまたはＯＲ^１であり、Ｒ^４が、ガラクトース誘導体またはＨであり、Ｒ^５がＲ^１またはＲ^６であり、Ｒ^１におけるＲ^７が、Ｃ_１－６アルキレンまたはＣ_２－６ヒドロキシアルキレンであり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０が、同一または異なるＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｏ－Ｃ_１－６アルキルなどであって、Ｙがヘテロ原子であって、ａ＋ｂが４から６であって、窒素原子で結合する場合には該窒素原子を含む飽和または不飽和の５員環または６員環を形成し、Ｘ^－は陰イオン性基であってもよい。

Description

止血材

　本発明は、止血材に関するものである。

　古代より戦争、狩猟、労働によるケガ、切断術などの場面で、大量出血が原因で死亡することがないように、圧迫法、外用薬、焼灼（しょうしゃく）法、結紮（けっさつ）法など様々な止血法が試みられてきた。しかしながら、近代までは焼きごてによる焼灼法が主流であった。これは、結紮法は手技が煩雑であり、結紮に用いた糸が化膿を引き起こすのに対し、焼灼法は化膿を抑えることが可能であったためである。

　ルネサンス時代に結紮法が復活し、１７世紀にターニケットの発明による、強力な一時的止血が可能となったことで、結紮法が普及した。血管解剖の知識、止血機序の解明、鉗子、結紮糸の改良、消毒法の発明により、止血法が進歩してきた。

　一般人や軍人が設備不十分な場所で止血を試みる場合には、圧迫止血が汎用される。それを補助する外用の止血材として、褐藻類から抽出したアルギン酸のナトリウムカルシウム塩を繊維化して成形されたもの（特許文献１）や、近年では甲殻類の外殻から抽出されたキトサン（特許文献２、特許文献３）が、強力な止血材として米国陸軍などに採用されている。

特表平７－５０８２７７号公報特表２０１１－５１８５９２号公報特開２０１３－１３３２８７号公報

　しかしながら、キトサンは、甲殻類アレルギーのアレルゲンを含む可能性がある。このため、甲殻類アレルギーを有する人には、キトサンを原料とした止血材や出血被覆材を用いる事で重篤なアレルギー反応を来たす可能性がある。したがって、出血箇所に対してキトサンを原料とした製剤を使用する際、甲殻類アレルギーを有する人への処方には注意を要し、可能であれば別の製剤を使用するべきである。しかしながら、処方される人が事前に甲殻類アレルギーを有していると気づいていない場合もあることから、処方された際にアレルギーを発症してしまう危険性は潜在する。また、キトサンを原料とした製品は高価であることから、重症出血時などに限り使用されているのが現状である。大量出血は生命に直接関わる事象であるため、安価でより早く止血できる原料が求められている。

　本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであって、より多くの人に対して安全に使用でき、安価で効果が高い止血材を提供することを目的とする。

　上記課題を解決するために、本発明の一態様は、化１に示す式（Ｉ）で表されるカチオン化多糖類を含有する止血材を提供する。

式（Ｉ）中、
　Ｒ^１のうち少なくとも１つが、－Ｒ^７－Ｎ^＋（Ｒ^８）（Ｒ^９）（Ｒ^１０）・Ｘ^－であり、他のＲ^１が、－Ｈであり、
　Ｒ^２が、ＯＲ^１またはＨであり、
　Ｒ^３が、ＨまたはＯＲ^１であり、
　Ｒ^４が、下記式（ＩＩ）で表される構造またはＨであり、

　Ｒ^５が、Ｒ^１またはＲ^６であり、
　Ｒ^６が、下記式（ＩＩＩ）で表される構造であり、

　ＭがＮａ、Ｋ、または１／２Ｃａであり、
　Ｒ^１においては、Ｒ^７が、Ｃ_１－６アルキレンまたはＣ_２－６ヒドロキシアルキレンであり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０が、同一または異なるＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_ａＹ_ｂのヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであって、Ｙがヘテロ原子であって、ａ＋ｂが４から６であって、窒素原子で結合する場合には該窒素原子を含む飽和または不飽和の５員環または６員環を形成し、
　Ｘ^－は陰イオン性基である。

　上記一態様においては、前記式（Ｉ）における前記少なくとも１つのＲ^１が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－Ｎ^＋（Ｒ^８）（Ｒ^９）（Ｒ^１０）・Ｘ^－であり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０がメチル基またはエチル基であり、Ｘ^－がハロゲン化物イオンであってもよい。

　上記一態様においては、前記式（Ｉ）で表されるカチオン化多糖類が、カチオン化グアーガムであってもよい。

　上記一態様においては、前記カチオン化グアーガムが、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドまたはヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドであってもよい。

　上記一態様においては、前記式（Ｉ）で表されるカチオン化多糖類が、カチオン化キサンタンガムであってもよい。

　上記一態様においては、前記カチオン化キサンタンガムが、キサンタンヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドであってもよい。

　本発明に係る止血材によれば、より多くの人に対して安全に使用でき、かつ、安価で、汎用品よりも高い止血効果を得ることができる。

　以下に、本発明に係る止血材の一実施形態について説明する。

　本願発明者は２０１５年に、カチオン化セルロースと血液を混和して凝固するまでの時間を測定し、カチオン化セルロースが、血液凝固剤として汎用されているキトサンと比較して、約５分の１から６分の１という短時間で血液凝固させることができることを見いだした（特許第６７１６８４１号）。

　早期に血液を凝固させることが可能であるカチオン化セルロースは、止血材として製品化され、優れた止血能力を有することが明らかになった（ＣＡＴＩＯＮＩＣ　ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ　ＢＡＳＥＤ　ＰＡＤ　ＳＴＯＰＳ　ＢＬＥＥＤＩＮＧ　ＷＩＴＨＩＮ　ＦＩＶＥ　ＭＩＮＵＴＥＳ　ＡＦＴＥＲ　ＨＥＭＯＤＩＡＬＹＳＩＳ，Ｋａｚｕｈｉｋｏ　Ｓｈｉｂａｔａ，Ｈｉｒｏｋａｚｕ　Ｍｏｒｉｔａ，Ｍｉｔｓｕｔａｋａ　Ｕｅｄａ，Ｓｈｉｇｅｒｕ　Ｎａｋａｉ，Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ　Ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ　３５，Ｉｓｓｕｅ　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　３，Ｊｕｎｅ　２０２０，ｇｆａａ１４２．ｐ．１３６４）。

　短時間で止血を行うことで、出血量を減らすことができる。時に出血量の差が死亡を免れるか否かの境界となることも考えられる。このため、止血材は強力であるほど、また短時間で血液を凝固させるほど、人命を救える可能性が高くなる。今般、カチオン化セルロースよりもさらに短時間で止血することができる止血材が求められていたところ、今回、本願発明者は、カチオン化グアーガムとカチオン化キサンタンガムが、カチオン化セルロースよりもさらに高い止血効果をもたらすことを見出した。詳細は後述する。

　グアーガムは、一年生豆科植物であるグアー（学名：Ｃｙａｍｏｐｓｉｓ　ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）の種子から得られる、分子量２０万～３０万程度の水溶性の多糖類である。グアーガムは、主鎖がマンノース、側鎖がガラクトースで構成されている。マンノースおよびガラクトースは、水酸基および／またはヒドロキシメチル基を有する。カチオン化グアーガムは、水溶性カチオンポリマーである。カチオン化グアーガムは、上記水酸基および／またはヒドロキシメチルが４級アンモニウム化された構造を有する。カチオン化グアーガムは、増粘剤やゲル化剤などとして種々の分野で活用されている。

　カチオン化グアーガムの特徴としては、例えば以下のようなものが知られている。
・シャンプーやコンディショナーに配合した場合には、毛髪の感触、光沢、まとめ易さ、櫛通りなどを向上させる。
・スキンケア製品に配合した場合には、皮膚の柔軟効果、保水効果、ｐＨ緩衝効果、ケラチン損傷抑制効果などを発揮する。

　キサンタンガムは、トウモロコシなどの澱粉を細菌キサントモナス・キャンペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）により発酵させることで得られる、分子量が約２００万、または１３００万から１５００万である多糖類である。キサンタンガムは、主鎖にグルコース２分子、側鎖にマンノース２分子およびグルクロン酸１分子からなる単位構造が繰り返して構成されている。カチオン化キサンタンガムは、増粘剤や乳化安定剤として、種々の分野で活用されている。

　カチオン化キサンタンガムの特徴としては、例えばスキンケア製品、ヘアケア製品に配合した場合には、洗浄時の泡質を改善したり、乳化安定性を向上させることができる。

　本実施形態に係る止血材に含有されるカチオン化多糖類の一般式（Ｉ）を以下に示す。

　式（Ｉ）のＲ^１のうち少なくとも１つが、－Ｒ^７－Ｎ^＋（Ｒ^８）（Ｒ^９）（Ｒ^１０）・Ｘ^－であり、他のＲ^１が、－Ｈである。式（Ｉ）のＲ^７は、Ｃ_１－６アルキレンまたはＣ_２－６ヒドロキシアルキレンである。Ｃ_１－６アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。Ｃ_２－６ヒドロキシアルキレンとしては、１－ヒドロキシエチレン、２－ヒドロキシエチレン、１－ヒドロキシプロピレンなどが挙げられる。

　式（Ｉ）においては、Ｒ^２がＯＲ^１またはＨであり、Ｒ^３がＨまたはＯＲ^１であり、Ｒ^４が下記式（ＩＩ）で表される構造またはＨである。

　具体的には、カチオン化多糖類がカチオン化グアーガムである場合には、式（Ｉ）のＲ^２がＯＲ^１であり、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がガラクトース誘導体であって上記式（ＩＩ）で表される構造である。カチオン化多糖類がカチオン化キサンタンガムである場合には、式（Ｉ）のＲ^２がＨであり、Ｒ^３がＯＲ^１であり、Ｒ^４がＨである。

　式（Ｉ）においては、Ｒ^５が、Ｒ^１またはＲ^６であり、Ｒ^６がマンノース誘導体２分子およびグルクロン酸１分子が結合した構造下記式（ＩＩＩ）で表される構造である。式（ＩＩＩ）における－ＣＯＯＭは、カルボン酸塩であり、ＭがＮａ、Ｋ、または１／２Ｃａである。

　具体的には、カチオン化多糖類がカチオン化グアーガムである場合には、Ｒ^５がＲ^１である。カチオン化多糖類がカチオン化キサンタンガムである場合には、Ｒ^５がＲ^６であり、Ｒ^６が上記式（ＩＩＩ）で表される構造である。

　式（Ｉ）のＲ^１においては、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０は、同一または異なるＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_ａＹ_ｂのヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであり、Ｙがヘテロ原子である。代表的なアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。

　式（Ｉ）のＸ^－は、陰イオン性基であり、４級アンモニウムカチオン－Ｒ^７－Ｎ^＋（Ｒ^８）（Ｒ^９）（Ｒ^１０）と対になる。陰イオン性基としては、ハロゲン化物イオンがあり、例えばＦ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－が挙げられる。

　本実施形態において用いるカチオン化グアーガム、カチオン化キサンタンガムは、市販品として購入可能である。また、カチオン化グアーガムは、グアーガムと有機アンモニウム塩とを反応させる公知の方法（例えば、特開平９－１７６２０３号明細書）により合成することができる。カチオン化キサンタンガムは、キサンタンガムと有機アンモニウム塩とを反応させる公知の方法（例えば、国際公開第９０／０６１７４号）により合成することができる。本実施形態に係るカチオン化グアーガムが、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドまたはヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドであってもよい。本実施形態に係るカチオン化キサンタンガムが、キサンタンヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドであってもよい。

実験１．カチオン化グアーガムおよびカチオン化キサンタンガムの止血性確認実験
　本実施形態に係るカチオン化グアーガム、カチオン化キサンタンガムの止血性について、血液凝固測定装置専用カートリッジであるＨｅｌｅｎａ　Ｃ－ＡＣＴ　ｔｕｂｅｓ（Ｈｅｌｅｎａ社）を用い、血液の凝固時間を対照物質と比べることで確認した。Ｃ－ＡＣＴ　ｔｕｂｅｓには凝固活性剤としてセライトが含有されていることから、本実験においてはセライトを対照物質とした。活性化凝固時間（ＡＣＴ）の測定は、Ｈｅｌｅｎａ　血液凝固測定器Ａｃｔａｌｙｋｅ　ＭＩＮＩまたは複数人の医師による目視によって行った。

　まず、Ｃ－ＡＣＴ　ｔｕｂｅｓからセライトを除去した後、そのチューブ内を蒸留水で洗浄した。次いで、カチオン化グアーガムとしてＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１７Ｋ（グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、三晶株式会社製）を、カチオン化キサンタンガムとしてラボールガム（登録商標）ＣＸ（キサンタンヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製）を、それぞれ１５ｍｇずつ精密秤で秤量して、セライトを除去後に洗浄したＣ－ＡＣＴ　ｔｕｂｅｓに入れた。２２Ｇの注射用針および２．５ｃｃシリンジを使用して、被験者（今回は発明者）の肘部に翼状針を留置し、全血を採取した。採血後、ただちに、各チューブに、採取した血液を２．０ｍＬずつ注入した。コントロールとして、対照物質としてのセライトを含有するＣ－ＡＣＴ　ｔｕｂｅｓを用いた。また、カチオン化セルロースとしてポイズ　Ｃ－１５０Ｌ（花王株式会社製）を用いて、同様の実験を行った。血液と血液凝固促進剤（カチオン化グアーガム、カチオン化キサンタンガム、カチオン化セルロースまたはセライト）とを完全に混合した後、それぞれのチューブを測定装置本体にセットして、活性化凝固時間を測定した。測定結果を表１に示す。添付文書によると、Ｃ－ＡＣＴ　ｔｕｂｅｓによる正常ＡＣＴは１０５－１３０秒とされている。

　上記結果から、上記カチオン化多糖類の中ではカチオン化グアーガムが最も凝固を促進し、セライトと比較して約４分の１から５分の１という短時間で止血することが可能であることを確認できた。またカチオン化キサンタンガムも、セライトを用いた場合の凝固時間の２分の１以下の時間で凝固させることができることを確認した。

　また、止血材に有効な物質として本願発明者が先に見いだしたカチオン化セルロースを同様の実験に用いたところ、血液凝固に平均で７０秒前後を要した。これに対し、本実施形態のカチオン化グアーグアムを用いた場合には、血液凝固時間は２０秒台に短縮した。これにより、本実施形態のカチオン化グアーガムがカチオン化セルロースよりもさらに素早く止血することが出来ることを確認できた。

　本願発明者は、カチオン化セルロースを用いた場合の凝固時間が、止血材として汎用されているキトサンを用いた場合の凝固時間の約５分の１で足りることを先に見出している。今回の測定結果と組み合わせると、本実施形態のカチオン化グアーガムが、キトサンを血液凝固剤として用いた場合に必要な凝固時間の１０分の１以下の時間で血液を凝固させることができる可能性が高いことを示している。

実験２．粘度または種類が異なるカチオン化グアーガムの止血性確認実験
　カチオン化グアーガムとして、ＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１４Ｓ、ＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１７Ｋ、ＪＡＧＵＡＲ　ＥＸＣＥＬ、ＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１６２（いずれも三晶株式会社製）を用いて、上述した実験１と同じ条件下で実験を行い、活性化凝固時間を測定した。ＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１４Ｓ、ＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１７Ｋ、ＪＡＧＵＡＲ　ＥＸＣＥＬは、いずれもグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドであり、それぞれ粘度が異なっている。ＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１６２はヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドであり、ＪＡＧＵＡＲ　ＥＸＣＥＬと同程度の粘度を有する。測定結果を表２に示す。

　上記結果から、市販されているカチオン化グアーガムは、種類や粘度を問わず、いずれもセライトと比較して約５分の１の時間で血液を凝固させることができることを確認できた。

実験３．カチオン化グアーガムを塗布したガーゼと市販されている止血ガーゼとの止血性比較実験
　本実施形態に係るカチオン化グアーガムの止血性を、市販されている止血用ガーゼおよび対照物質の止血性と比較する実験を行った。カチオン化グアーガムとして、ＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１７Ｋ、ＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１６２（いずれも三晶株式会社製）を用い、それぞれの１％または２％水溶液を作成した。それらの水溶液のそれぞれを、市販されている不織布ガーゼに塗布し、乾燥させた。比較対象の物質の一つとしてカチオン化セルロース（ポイズ　Ｃ－１５０Ｌ、花王株式会社製）を用い、その１％水溶液を作成し、同様にガーゼに塗布して乾燥させた。コントロールとして、何も塗布していない市販のガーゼを用いた。また、止血性を比較する市販品として、不織布ガーゼにキトサンが塗布されている、ヘムコン（登録商標）カイトガーゼ（登録商標）（トライコールバイオメディカル社製）と、ＣＥＬＯＸラピッド（ＭｅｄＴｒａｄｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ社製）とを用いた。

　カチオン化グアーガムまたはカチオン化セルロースを塗布したガーゼを７ｍｍ四方にカットして複数枚重ね、厚さ３ｍｍとした後に圧縮して試験片を作成した。市販の不織布ガーゼ、ヘムコン（登録商標）カイトガーゼ（登録商標）、ＣＥＬＯＸラピッドについても同様に、７ｍｍ四方にカットして複数枚重ね、厚さ３ｍｍとした後に圧縮して試験片とした。健常ボランティア３名から採血し、得られた血液から１００μＬずつを各試験片に滴下して染み込ませた。２分ごとに、ペーパーポイント（ダイアデント社製）を各試験片に接触させ、接触させたペーパーポイントに血液が付着しなくなったことを目視で確認した時点を凝固時間とした。実験３の結果を表３に示す。

　凝固時間が短いほど、その試験片の止血性が高いことを意味する。今回の実験に用いたカチオン化グアーガムの試験片はいずれも、市販されている止血ガーゼと同程度の凝固時間を示した。特に、今回実験を行った試験片群の中では、カチオン化グアーガムのＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１７Ｋの２％水溶液を塗付したガーゼが最も高い凝固促進効果、すなわち最も高い止血性を示すことが分かった。ヘムコン（登録商標）カイトガーゼ（登録商標）、ＣＥＬＯＸラピッドは、軍隊での採用歴を有する、世界的に見ても止血性が非常に高いと認められている止血ガーゼである。そのように止血性が非常に高い市販の止血ガーゼと比較して、カチオン化グアーガムのＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１７Ｋの２％水溶液を塗付したガーゼ、ＪＡＧＵＡＲ　Ｃ－１６２の１％または２％水溶液を塗布したガーゼは、市販の止血ガーゼと同程度かそれよりも高い止血性を有することが分かった。

　本発明に係る止血材は、皮膚に直接触れても安全な物質として化粧料やシャンプー、コンディショナーなどに含まれているカチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムを含有する。このため、本発明に係る止血材は、より多くの人に対して安全に使用でき、かつ、カチオン化セルロースよりも皮膚に対してより保護的に働くことができる。

（止血機能）
　受傷直後、出血部位を止血しなくてはならないことは論を待たない。現在、出血部位に出血がある場合に用いる出血被覆材としては、アルギン酸塩を含有するカルトスタット（登録商標）や、キトサンを含有する被覆材等が第一の選択肢とされている。しかしながら、アルギン酸塩は、止血機能がキトサンに比較して弱い（Ｓｙｏｔａ　Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋａｚｕｈｉｋｏ　Ｓｈｉｂａｔａ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　Ｔｒｉａｌ　ｃｏｍｐａｒｉｎｇ　Ｎｅｗ　Ｃｈｉｔｏｓａｎ－Ｂａｓｅｄ　Ｂａｎｄａｇｅ　ｗｉｔｈ　Ｋａｌｔｏｓｔａｔ　Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ　Ｄｒｅｓｓｉｎｇ　ｔｏ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｂｌｅｅｄｉｎｇ　ｆｒｏｍ　Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｐｕｎｃｔｕｒｅ　Ｓｉｔｅ，Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，２０１３，２８（ｓｕｐｐｌ．１），ｉ２２６－ｉ２３９．）。

　実験３で用いたヘムコン（登録商標）カイトガーゼ（登録商標）およびＣＥＬＯＸラピッドは、出血箇所に適用すると、キトサンが血液中の赤血球と血小板を引きつけることで、速やかに出血箇所を塞ぎ止血することが知られている。このような機能は、キトサンが条件によってはプラスに荷電することに起因していると考えられる。カチオン化セルロースは、周りの環境のｐＨに左右されることなく常にプラスに荷電している。このため、カチオン化セルロースは、キトサンよりも優れた止血性を示す。よって、カチオン化セルロースは、受傷早期に用いる被覆材の含有成分として有用である。その一方で、同様にプラスに荷電している側鎖を有する糖鎖であるカチオン化パラミロンなどを用いても、有効な止血効果をまったく確認することができなかった。本願発明者は、種々の化合物について確認実験を行った結果、本発明に係るカチオン化グアーガム、カチオン化キサンタンガムが、このカチオン化セルロースをしのぐスピードで止血することが出来ることを見いだした。生命にかかわる大量出血の時などは、止血に至る時間の短縮が救命の可否を左右する。止血時間の短縮は、救命につながる非常に価値のある能力である。実験３の結果から、特にカチオン化グアーガムは、汎用されているいかなる止血材よりも優れた止血能力を有しているといえる。

　汎用されているキトサン含有の止血材の使用にあたっては、甲殻類アレルギーを持つ場合には注意が必要となる。これに対し、本実施形態に係るカチオン化グアーガム、カチオン化キサンタンガムは、現在までに重篤な皮膚感作症状の報告例は見当たらないことから、懸念が小さく、より多くの人が安全に使用することができると推測される。

　次に、本実施形態に係るカチオン化多糖類を含有する止血材の態様について説明する。

　本実施形態における止血材は、ゲル状のカチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムであってよい。これにより、出血部位に直接、カチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムを含有する止血材を塗布することができる。このようにすることで、出血部位が不定形であっても、出血部位に確実に接触させることができる。また、塗布したゲルの上をガーゼ、フィルムなどで覆い圧迫することで止血することができる。止血を確認した後、圧迫を解除しそのまま出血被覆材として使用することも可能である。ゲル状の止血材とすることで、出血部位が切り傷、深い褥瘡など複雑な形状である場合にも、当該部位に容易に適用することができる。

　本実施形態における止血材は、少なくとも出血部位に接触予定の面に、出血を止めるための主成分としてカチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムを含有するフィルム状とすることができる。具体的には、いったんカチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムを水やアルコールなどの溶媒に溶解してゲル化し、そのゲルから溶媒を強制的に排出させ、フィルム状に成形することができる。このフィルムは、使用目的に応じて厚みや密度等を調整することができる。

　フィルム状のカチオン化グアーガムは、カチオン化グアーガムの単体から、またはカチオン化グアーガムと抗菌剤等の添加剤とを混合した材料から成形されてもよい。同様の方法により、フィルム状のカチオン化キサンタンガムを得ることができる。

　カチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムをゲル状にして、ガーゼ、脱脂綿、不織布、ウレタンフォームなどに含有させることができる。カチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムをフィルム状に成形し、またはゲル状に調製して出血部位に適用し、吸水性を有するパッドをその上に当てることで、出血部位から浸出液が多く生じる場合にも、過剰な水分をパッドが吸収し、出血部位の湿潤環境を治癒に必要な環境として適切に維持することができる。

　上述のような形状とすることで、止血材を使用者が簡便に出血部位に適用することができる。また、カチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムを布や不織布に含有、もしくは吸着させることで、止血用ガーゼとしても使用することができる。

　出血には、膨大な滲出液を伴う、または、なかなか止血できないケースも存在する。こうした出血に対応するために、止血材は、粉末状のカチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムであってもよい。カチオン化グアーガム、カチオン化キサンタンガムは、適切な基剤を加える、またはスプレードライ、凍結乾燥などの処理を行うことで、粉末状にすることができる。出血部位からの出血、浸出液が多い場合には、出血部位にその粉末を振りかけて覆った後に、ガーゼや防水フィルム、吸水性シート等でその上から覆う。そのような形状とすることで、受傷早期に止血材として使用しやすく、種々の形状の出血部位に対して高い自由度で適用することができる。さらに別の形態として、粉末状のカチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムを他の材料とともに練り込んだ不織布とすることも可能である。このような不織布は自己接着性不織布として機能し、接触面積を広く確保できるとともに滲出液を吸収することができる。

　本実施形態によれば、プラスの電荷を有するカチオン化グアーガムまたはカチオン化キサンタンガムを用いることで、止血作用がより高い止血材を提供することができる。

Claims

　下記式（Ｉ）で表されるカチオン化多糖類を含有する、出血を止めるための止血材。

（式（Ｉ）中、
　Ｒ^１のうち少なくとも１つが、－Ｒ^７－Ｎ^＋（Ｒ^８）（Ｒ^９）（Ｒ^１０）・Ｘ^－であり、他のＲ^１が、－Ｈであり、
　Ｒ^２が、ＯＲ^１またはＨであり、
　Ｒ^３が、ＨまたはＯＲ^１であり、
　Ｒ^４が、下記式（ＩＩ）で表される構造またはＨであり、

　Ｒ^５が、Ｒ^１またはＲ^６であり、
　Ｒ^６が、下記式（ＩＩＩ）で表される構造であり、

　ＭがＮａ、Ｋ、または１／２Ｃａであり、
　Ｒ^１においては、Ｒ^７が、Ｃ_１－６アルキレンまたはＣ_２－６ヒドロキシアルキレンであり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０が、同一または異なるＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルケニル、Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_ａＹ_ｂのヘテロアルキルまたはヘテロアルケニルであって、Ｙがヘテロ原子であって、ａ＋ｂが４から６であって、窒素原子で結合する場合には該窒素原子を含む飽和または不飽和の５員環または６員環を形成し、
　Ｘ^－は陰イオン性基である。）
　前記式（Ｉ）における前記少なくとも１つのＲ^１が、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－Ｎ^＋（Ｒ^８）（Ｒ^９）（Ｒ^１０）・Ｘ^－であり、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０がメチル基またはエチル基であり、Ｘ^－がハロゲン化物イオンである、請求項１に記載の止血材。
　前記式（Ｉ）で表されるカチオン化多糖類が、カチオン化グアーガムである、請求項１に記載の止血材。
　前記カチオン化グアーガムが、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドまたはヒドロキシプロピルグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドである、請求項３に記載の止血材。
　前記式（Ｉ）で表されるカチオン化多糖類が、カチオン化キサンタンガムである、請求項１に記載の止血材。
　前記カチオン化キサンタンガムが、キサンタンヒドロキシプロピルトリモニウムクロリドである、請求項５に記載の止血材。