CN103520764A - 功能性敷料及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医用材料领域，涉及创面活性修复材料，具体是一种功能性敷料及其制备方法和用途。本发明所解决的技术问题是提供一种功能性敷料，属于生物活性创面修复材料。本发明功能性敷料原料按下述重量配比配制：生物活性玻璃2～6份，海藻酸盐12～20份，壳聚糖4～12份，水100～200份。可进一步制成多剂型，主要包括凝胶剂和贴敷料剂等剂型。本发明功能性敷料具有对创面抑菌，促进创面愈合生长，吸附少量组织渗液，生物安全性良好，防水阻菌等优点。本发明产品适用范围广：可以用于机械外伤、手术切口（伤），还对烧烫伤、糖尿病足，溃疡，压疮等难愈合伤口具有良好的治疗效果。对感染性伤口、延迟愈合伤口亦有较好疗效。

Description

功能性敷料及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医用材料领域，涉及创面活性修复材料，具体是一种功能性敷料及其制备方法和用途。

背景技术

创面活性修复材料，可以刺激表皮细胞和形成纤维细胞的移行、降低新生修复血管的循环阻力，阻碍粒细胞的沉积、抑制血管内皮肿胀，减少细胞碎片在血管内的堆积，大大降低微血管的血液阻力和栓塞发生率，从而起到改善局部微循环，组织修复，具有促进血管生长作用，可用于治疗有少量渗液伤口，机械外伤、挫伤，治疗糖尿病性溃疡、褥疮、压力性溃疡，皮肤和粘膜溃疡及糜烂性病变、局部性烧烫伤、各种手术及外伤造成的创面、延迟愈合的手术切口、不明原因引起的难以愈合的伤口。

理想的皮肤代用品应具有柔韧和能吸收渗出液、防细菌侵入和水分丢失等特点)具有致密层和海绵状多孔层的不对称海绵是皮肤组织工程研究的发展方向之一)其致密层可抵御细菌的侵入，控制水蒸气透过速率，海绵状多孔层有利于伤口分泌物的排出，细胞的生长，可促进伤口组织的愈合。

如，现有创面活性修复材料如下：

中国专利申请200710050098.1，公开了一种医用创伤修复高分子材料敷料，其特征是该敷料包括水性聚亚氨酯基质和黏结在基质上的亲水胶体部分，且亲水胶体部分由羧甲基纤维素钠、果胶、明胶、聚异丁烯及聚乙烯组成。该水胶体产品，凝胶成膜性较好，成份较为复杂，但是其高分子材料成份，抗菌性和促进创面愈合作用不明显。本发明的发明人通过添加了具有抗菌和促进创面愈合作用的壳聚糖和生物活性玻璃，很好解决了上述材料的缺点，实现了生物活性创伤修复的作用。

中国专利申请01122949.7，公开了一种新型生物敷料，特别是用于人体皮肤创伤、烧伤及体表溃疡的壳聚糖生物流体敷料膜及其制备方法。它是以壳聚糖为主要原料，经酸解、添加明胶、甘油，再用碳酸氢钠进行中和及过滤，从而提供一种生物相容性好。该产品容易存在酸残留，而且中和过滤，设备和工艺较为复杂。

中国专利申请200810039461.4，公开了一种明胶/生物活性玻璃复合海绵敷料及其制备方法。该方法以明胶为原料配制含量为1～30％的溶液，添加生物活性玻璃粉体，其工艺方法的工艺时间长，而且需要冷冻干燥，不但能耗高，也不利于规模化生产。明胶主要载体成份敷料的敷料，还存在使用中易失水硬化，使创面的接触的舒适度降低。本发明的发明人很好的解决了以上问题。

中国专利申请200310121182.X，公开了一种壳聚糖明胶聚乙烯醇生物止血敷料，是由壳聚糖、明胶、聚乙烯醇、甘油配制而成。另，中国专利申请200510104916.2，公开了一种创面活性修复材料，主要由以下成分组成：透明质酸，二氧化硅，氧化钠，氧化钙，五氧化二磷；所述创面活性修复材料以凝胶型式存在，透明质酸在临床使用时，成膜缓慢，且无法吸附组织渗液，产品在使用中，易受到外界水清洗掉而影响效果。凝胶剂在使用存在一定局限性，使用中溶液刮蹭到衣物，给患者带来不便。本发明的发明人通过液体水凝胶膜复合了多孔泡棉及防水阻菌膜，很好的解决了以上产品的问题；并且泡棉具有保护创伤的作用，减缓创伤二次受损。

中国专利申请201110282671.8，公开了一种具有抗菌、止血及促进伤口愈合三重功能的功能性敷料及制备方法，该功能性敷料是以电化学处理的氯化钠溶液作为溶剂，含有双烷基季铵盐、醋酸氯己定、壳聚糖及胶原蛋白等主要有效成分的新型复合制剂。该材料在配置以氯化钠作为溶剂，临床中存在刺激创面，降低了临床的舒适感。

中国专利申请200510101409.3，公开了一种生物医用敷料的制备方法，属于医用材料制备技术领域。该方法以壳聚糖/明胶为原料配成溶液，加入适当的交联剂及珍珠粉，经低温下骤冷、固化，再脱水，形成1～2毫米厚的海绵状伤口敷料。该方法加入化学交联剂存在一定的生物毒性，且需要低温骤冷工艺较复杂。

本发明欲提供一种全新的功能性敷料，以期达到抑菌、安全无毒、环保的促进创面修复及止血功能。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种功能性敷料，属于生物活性创面修复材料，具有对创面抑菌，促进创面愈合生长，吸附少量组织渗液，生物安全性良好，防水阻菌等优点。

本发明功能性敷料是由海藻酸盐、壳聚糖、生物活性玻璃加水复合而成的生物活性创面修复材料。本发明功能性敷料可制成多剂型，主要包括凝胶剂和贴敷剂。

进一步的，本发明功能性敷料的贴敷剂上可覆盖泡棉、无纺布或纤维棉即得，起到增强吸附性和提高膜抗拉伸强度的作用。其中，所述泡棉为多孔聚氨酯泡棉或聚乙烯醇泡棉。所述无纺布由壳聚糖，海藻酸盐制成。

本发明功能性敷料的关键点在于采用海藻酸盐、壳聚糖、生物活性玻璃加水制备而成。其中，壳聚糖可加速皮肤的再生和恢复，并有一定的抑菌效果；海藻酸盐是纯植物提取多糖类天然高分子聚合物；生物活性玻璃，具备一定的抑菌性，在皮肤创面可以促进创面生长，并可作为成膜交联剂用，实现复合膜原位交联，增强复合膜抗拉伸强度。海藻酸盐、壳聚糖、生物活性玻璃三者都具有生物可降解性及与生物组织良好的亲和性，将海藻酸盐与壳聚糖共混均可得到比单一材料性能更好的共混成膜性能，不但具备优良的柔韧性，而且抗拉伸性能和生物相容性良好。

本发明功能性敷料的原料按下述重量配比配制而成：

生物活性玻璃2～6份，海藻酸盐12～20份，壳聚糖4～12份，水100～200份。

其中，所述生物活性玻璃的原料按照下述重量百分比混合：CaSiO₃40.5%～45.0%、CaHPO₄10%～11.5%、Na₂SiO₃45%～48%。生物活性玻璃粒度为0.038～0.08mm。

生物活性玻璃按照下述方法制备：

A、按下述重量配比称取原料：CaSiO₃40.5%～45.0%、CaHPO₄10%～11.5%、Na₂SiO₃45%～48%；

B、混合原料，在1350-1460℃的温度下制成均匀高温熔体，冷却，粉碎至0.038～0.08mm即得。

其中，所述海藻酸盐为海藻酸钠。壳聚糖分子量为1000～20000；所述壳聚糖可采用羧甲基壳聚糖。

本发明功能性敷料的制备方法方步骤如下：

A、按重量配比称取原料：生物活性玻璃2～6份，海藻酸盐12～20份，壳聚糖4～12份，水100～200份

B、水中加入壳聚糖、海藻酸盐、生物活性玻璃，搅拌均化，排气，得水凝胶溶液。

步骤B所得的水凝胶溶液按规格装量进行灌装，即得本发明凝胶剂产品。

步骤B所得水凝胶溶液经刮涂、干燥、固化成膜，切制（按规格尺寸分切），所得复合膜即为本发明贴敷剂产品。进一步的，还可以在复合膜上覆盖泡棉、无纺布或纤维棉等材料，得到吸附性增强和膜抗拉伸强度提高的贴敷剂产品。

采用上述重量配比配制复合水凝胶，可以使生物活性玻璃充分均匀混合于产品中，防止团聚或沉降；同时，生物活性玻璃表面被海藻酸盐和壳聚糖包裹，实现产品在治疗过中可控缓慢释放的目的。

本发明功能性敷料的应用：用于机械外伤、手术切口、手术切伤、烧烫伤、糖尿病足、溃疡、压疮、感染性伤口或延迟愈合伤的伤口愈合。

本发明功能性敷料的有益效果：

1、本发明功能性敷料负载生物活性玻璃，解决了现有产品粉末产品不易固定，凝胶产品无法成膜和对创面没有保湿作用的技术问题。

2、本发明功能性敷料采用海藻酸盐和壳聚糖包埋生物活性玻璃，可以使生物活性玻璃在溶液体系中稳定存在，并能均匀负载生物活性玻璃，实现生物活性玻在创面部位可控释放的目的。海藻酸盐与壳聚糖联合成膜可以缓释抑菌，吸附炎性组织渗液，促进创面愈合生长。

3、本发明功能性敷料采用壳聚糖，具备一定成膜和创伤治疗作用，具备一定的抗菌消炎作用，并可以促进创面愈合生长，减少疤痕生成。

4、本发明产品适用范围广：可以用于机械外伤、手术切口（伤），还对烧烫伤、糖尿病足，溃疡，压疮等难愈合伤口具有良好的治疗效果。对感染性伤口、延迟愈合伤口亦有较好疗效。

附图说明

图1切割伤A组3d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图2切割伤A组7d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图3切割伤A组14d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图4切割伤A组21d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图5切割伤B组3d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图6切割伤B组7d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图7切割伤B组14d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图8切割伤B组21d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图9切割伤C组3d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图10切割伤C组7d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图11切割伤C组14d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图12切割伤C组21d大鼠皮肤病理形态(HE，×200)

图13糖尿病溃疡A组1d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

图14糖尿病溃疡A组3d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

图15糖尿病溃疡A组7d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

图16糖尿病溃疡A组10d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

图17糖尿病溃疡A组14d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

图18糖尿病溃疡B组1d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

图19糖尿病溃疡B组3d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

图20糖尿病溃疡B组7d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

图21糖尿病溃疡B组10d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

图22糖尿病溃疡B组14d KK型糖尿病鼠创面愈合情况影像记录

其中，图1-12为动物实验研究一中各组病理形态学显微镜观察结果；图13-22为动物实验研究二中各组创面愈合情况观察结果。

具体实施方式

本发明功能性敷料采用海藻酸盐与壳聚糖的混合物作为生物活性玻璃的载体；生物活性玻璃以下简称BG：它是以CaSiO₃、CaHPO₄、Na₂SiO₃为原料，按以下重量百分比（wt%）混合：CaSiO₃40.5%～45.0%、CaHPO₄10%～11.5%、Na₂SiO₃45%～48%，在1350-1460℃高温熔制成均匀高温熔体，急速淬冷，以玛瑙球磨机粉磨成粒度0.038～0.08mm，制成粉状的生物活性玻璃。

以下为本发明功能性敷料成膜及相关性能配方筛选实验。

表1海藻酸盐/壳聚糖/生物活性玻璃（BG）配方设计表

样品编号	海藻酸盐质量(份)	壳聚糖(份)	BG(份)	水（份）
					1#	24	0	0	240
2#	20	4	2	200
					3#	16	8	4	160
4#	12	12	6	100
					5#	10	14	8	90
6#	8	16	10	80
					7#	4	20	12	70
8#	0	24	14	60

按上述配比称取原料，加水适量搅拌均匀成复合水凝胶，倒入干燥的蒸发皿中，常温自然干燥3天成膜后观察和测试相关性能。

结果分析

功能性敷料的复合水凝胶成膜性能测试结果见表2：

表2功能性敷料的复合水凝胶成膜性能测试结果

测试方法：

1、成膜性能按照目力法和手感进行判定；

2、断裂伸长率：依据GBT6344-2008《软质泡沫聚合材料拉伸强度和断裂伸长率的测定》进行测试；

3、可伸展性：按照敷料行业标准YY-T_0471.4-2004第4部分舒适性中可伸展性测试方法；

4、永久变形：按照敷料行业标准YY-T_0471.4-2004第4部分舒适性中永久性测试方法；

5、饱和吸水比实验方法：取样品3片，先用天平精确称定其质量，然后将其完全浸没在盛有足够水量的容器内，30s后从水中取出，待其自然滴水10s后，再用天平称其质量；

6、酸碱度按中国药典(2010版二部)附录ⅥH测试方法测试其pH值；

7、抑菌性实验按照GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》中“非溶出性抗（抑）菌产品抑菌性能试验方法”进行测试。

从表2可见，2#、3#、4#能基本满足性能要求，即复合膜原料重量配比选择“生物活性玻璃（BG）2～6份，海藻酸盐12～20份，壳聚糖4～12份，水100-200份”时能基本满足性能要求，其中3#配比性能最优。其余配方综合性能无法达到技术要求。

以下，采用最优配方3#按照上述制备工艺制备的功能性敷料：凝胶剂和贴敷剂样品，进行相关动物实验验证。

动物实验研究一：

实验方法：实验按烫伤或切割伤模型分为A、B、C三组，其中A组为空白手术对照组，B、C组为实验组，A组使用凡士林纱布作为空白对照，B组使用本发明贴敷剂，C组使用本发明凝胶剂，每组40只大鼠，造模后开始给药。分别在术后3天、7天、14天、21天各取10只大鼠观察创面愈合情况，以平均愈合时间、愈合率以及创面病理形态为评价指标，评价功能性敷料对实验性大鼠烫伤和切割伤的治疗作用。部分病理形态学显微观察图见附图1-12：

实验结论：本实验通过本发明功能性敷料对实验性大鼠烫伤和切割伤模型的治疗作用，分别在实验第3天、7天、14天及21天通过创面肉眼观察情况、创面愈合时间、愈合率以及病理形态变化为评价指标，研究了该功能性敷料的治疗作用得出如下结论：

（1）本次动物实验期内，受试动物未出现非正常死亡情况，进食、活动等体征正常，可初步判断本发明功能性敷料生物安全性良好。

（2）改善创面的作用：本发明功能性敷料可明显改善烫伤大鼠创面水泡、化脓等症状；可明显改善切割伤大鼠创面出血、化脓等症状。

（3）缩短创面愈合时间：本发明功能性敷料可显著缩短烫伤和切割伤大鼠创面愈合时间。

（4）提高创面愈合率：本发明功能性敷料可显著提高烫伤和切割伤大鼠创面愈合率。

（5）抗炎和促进皮肤生长：本发明功能性敷料可显著对抗烫伤和切割伤大鼠创面炎症、水肿、炎细胞浸润、淋巴滤泡增生等作用，且能明显促进受损皮肤的生长更新。

证明本发明产品凝胶剂型和贴敷剂型，具备较好的抗菌消炎的作用，可缩短创面愈合时间，提高创面愈合率，促进创面皮肤生长。

动物实验研究二：

实验方法：实验动物为KK型糖尿病鼠各10只。糖尿病溃疡模型造模：动物麻醉后固定，于背部中线划直径1.5cm的圆，圆形区域以70%酒精棉球消毒，以化学方法在圆形区域内造溃疡创面，A实验组使用本发明功能性敷料（凝胶剂）涂抹，B对照组市售某品牌无机诱导活性敷料（糊剂）[批号为：120905]涂抹，之后统一用纱布覆盖创面，并用胶布固定。分别在术后1d、3d、7d、10d、14d观察创面愈合恢复情况。创面愈合情况观察结果见附图13-22。

实验结论：实验通过本发明功能性敷料（凝胶剂）及阳性对照品市售某品牌无机诱导活性敷料（糊剂）为实验材料，考察对KK型糖尿病溃疡模型的治疗作用，分别在实验后1d、3d、7d、10d、14d影像观察创面愈合恢复情况。实验表明本发明功能性敷料与阳性对照组均具有促进糖尿病溃疡创面的愈合和提高创面愈合率的作用。本发明功能性敷料对糖尿病溃疡难愈合创面具有促进创面皮肤愈合生长作用。实验组在缩短创面愈合时间和提高创面愈合率，创面愈合情况等方面，优于阳性对照品。

综上，本发明功能性敷料是由海藻酸盐、壳聚糖和生物活性玻璃形成水凝胶材料，利用壳聚糖和生物活性玻璃粉，具有优异的抑菌作用，并具备良好的组织创面促修复作用以减少疤痕生成。本发明产品对组织液具有较高的吸附量、保留量，材料全部为生物安全性非常好的无毒材料，无需化学交联，易于降解，克服了现有止血敷料在亲水性、成膜性、牵拉性及止血效果方面的缺点，又保持了原有的止血功能；实现了生物活性创面修复的功能作用。本发明功能性敷料可制成凝胶剂和贴敷剂两种产品形式，便于临床使用。制备方法是经试验统计或现场观察，筛选主要步骤和关键参数最后确定配方及工艺方法，制备工艺简单，并易于实现涂布固化，为公众制备功能性敷料提供了一种全新的选择。

Claims (10)

1.功能性敷料，其特征在于：原料按下述重量配比配制而成：

生物活性玻璃2～6份，海藻酸盐12～20份，壳聚糖4～12份，水100～200份。

2.根据权利要求1所述的功能性敷料，其特征在于：所述生物活性玻璃的原料按照下述重量百分比混合：CaSiO₃40.5%～45.0%、CaHPO₄10%～11.5%、Na₂SiO₃45%～48%；所述生物活性玻璃的粒度为0.038～0.08mm。

3.根据权利要求2所述的功能性敷料，其特征在于：所述生物活性玻璃按照下述方法制备：

A、按下述重量配比称取原料：CaSiO₃40.5%～45.0%、CaHPO₄10%～11.5%、Na₂SiO₃45%～48%；

B、混合原料，在1350-1460℃的温度下制成均匀高温熔体，冷却，粉碎至0.038～0.08mm即得。

4.根据权利要求1所述的功能性敷料，其特征在于：所述海藻酸盐为海藻酸钠；所述壳聚糖为羧甲基壳聚糖；优选，所述壳聚糖分子量为1000～20000。

5.根据权利要求1-4任一项所述的功能性敷料，其特征在于：所述功能性敷料为凝胶剂或敷贴剂。

6.权利要求1-4任一项所述的功能性敷料的制备方法，其特征在于：步骤如下：

A、按重量配比取各原料：生物活性玻璃2～6份，海藻酸盐12～20份，壳聚糖4～12份，水100～200份；

B、水中加入壳聚糖、海藻酸盐、生物活性玻璃，搅拌均化，排气，得水凝胶溶液。

7.根据权利要求6所述的功能性敷料的制备方法，其特征在于：所述功能性敷料制成凝胶剂时，步骤B所得水凝胶溶液即为凝胶剂；

所述功能性敷料制成敷贴剂时，步骤B所得水凝胶溶液经刮涂、干燥、固化成膜，切制所得复合膜即为贴敷剂。

8.根据权利要求7所述的功能性敷料的制备方法，其特征在于：制备敷贴剂时在复合膜上覆盖泡棉、无纺布或纤维棉即得。

9.根据权利要求8所述的功能性敷料的制备方法，其特征在于：所述泡棉为多孔聚氨酯泡棉或聚乙烯醇泡棉；所述无纺布由壳聚糖，海藻酸盐制成。

10.权利要求1-4任一项所述的功能性敷料用于机械外伤、手术切口、手术切伤、烧烫伤、糖尿病足、溃疡、压疮、感染性伤口或延迟愈合伤的伤口愈合。

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