CN106110369B - 一种医用复合型透明质酸敷料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种医用复合型透明质酸敷料及其制备方法，它由无纺布、透明质酸‑聚乙烯醇凝胶以及透明质酸‑纳米银溶液三部分复合组成，透明质酸‑聚乙烯醇凝胶紧贴在无纺布一侧，透明质酸‑纳米银溶液则均匀浸透于无纺布和透明质酸‑聚乙烯醇凝胶中。其中，透明质酸‑聚乙烯醇凝胶的组分和含量为：透明质酸15%~30%，聚乙烯醇70%~85%；透明质酸‑纳米银溶液的配方组分和含量为：透明质酸0.1~20%，硝酸银0.05%~0.5%，山梨酸0.05~0.15%，苯甲酸钠0.1~0.2%，纯化水79.0~99.5%。本敷料利用透明质酸补水性能优异的特性，采用透明质酸‑聚乙烯醇凝胶为有效吸水保湿单元，更好地提高治疗过程中的水环境，促进胶原生长；同时，纳米银可以起到杀菌消炎的作用，从而促进痤疮及痤疮愈合后早期表浅性疤痕等症状的治疗。

Description

一种医用复合型透明质酸敷料及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用复合型透明质酸敷料及其制备方法，该敷料特别适用于轻中度炎症痤疮、痤疮愈合早期色素沉着、痤疮愈合后早期表浅性疤痕的治疗；对治疗皮肤过敏，减轻激光、光子治疗术后的疤痕的形成有辅助疗效；在创面愈合期有减轻色素沉着和促进创面愈合的作用。

背景技术

痤疮是一种青少年常见的皮肤病，会给患者皮肤带来一定的伤口和疤痕。医学上，在治疗伤口愈合时，保持创面的湿度对伤口愈合有非常明显的促进作用。这不仅得到动物实验的证实，而且在临床护理实践中也得到了肯定。保持创面的湿度有利于坏死组织的溶解，维持创面局部微环境的低氧状态，有利于细胞增殖分化和移行，保留渗出液的活性物质并促进活性物质的释放，降低感染几率，不会形成干痂，从而显著提高伤口的愈合效果。

透明质酸又名玻尿酸，是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子。在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。

透明质酸可在皮肤表面形成一层粘弹性水化膜，该水化膜可以使皮肤角质层光滑湿润，并阻隔外来细菌、灰尘和紫外线的侵入，保护皮肤免受侵害；同时，透明质酸能渗入皮肤表皮层，轻微扩张毛细血管、增加血液循环、改善中间代谢、促进皮肤营养的吸收和废物的排放，保持皮肤角质水分及纤维结构的完整性，有利于清洁皮肤老化的角质、污垢和黑头粉刺，改善皮脂腺的分泌排泄，可有效治疗痤疮愈后早期色素沉着、早期浅表性瘢痕，以减少色素沉着及瘢痕形成。早在1968年，Bentley就发现组织受损后，最初的变化为受损局部HA含量明显增加。Weigel等认为创伤开始愈合时，由血小板或周围细胞可产生一种活化因子，促进凝块中的血细胞合成透明质酸，与血纤蛋白结合，填充至由血纤蛋白构成的网状结构内，使原有的血纤蛋白网状结构变形、溶胀，产生许多空隙，利于细胞向基质内浸润和移动。在创伤愈合的不同阶段，HA和血纤蛋白组成的基质逐渐被降解，产生低分子量的透明质酸具有促进血管生成活性，对创伤愈合具有重要作用。在伤口愈合的最后阶段，提高细胞外基质的HA含量，有助于减少胶原蛋白的沉积，从而减少瘢痕形成。同时，体外研究发现，含有蛋白的透明质酸制剂对成纤维细胞的增殖和上皮组织的再生作用具有明显的促进作用。

聚乙烯醇是一种合成大分子，其本身结构具有良好的亲水性以及无毒性，并且具有良好的成膜以及成纤维性，耐化学腐蚀，耐磨损，与其他合成大分子相比具有良好的生物相容性。和透明质酸复合凝胶后，可以提供凝胶的支撑网络结构，改善单纯透明质酸弱凝胶和不易成型的缺点。

纳米银溶液具有广谱杀菌作用，极少的纳米银可产生强大的杀菌作用，可在数分钟内杀死650多种细菌。同时，纳米银不会产生耐药性，且能够促进伤口的愈合、细胞的生长及受损细胞的修复。生物实验证明，其对人体无任何毒性反应，对皮肤也未发现任何刺激反应。这给广泛应用纳米银来抗菌开辟了广阔的前景，是最新一代的天然抗菌剂。

本发明以透明质酸-聚乙烯醇复合凝胶为主体，利用透明质酸凝胶的强吸水性和良好的生物相容性，期望给痤疮及其他皮肤表面伤口提供良好的湿润环境。同时，敷料浸润透明质酸-纳米银溶液，还能达到良好的杀菌消炎的作用。

发明内容

本发明提供一种医用透明质酸敷料，具有定型效果好，使用方便舒适，吸水保湿，杀菌消炎的性能，可治疗轻中度炎症痤疮；有利于痤疮愈合早期色素沉着和痤疮愈合后早期表浅性疤痕的治疗；对治疗皮肤过敏，减轻激光、光子治疗术后的疤痕的形成有辅助疗效；在创面愈合期有减轻色素沉着和促进创面愈合的作用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及一种医用复合型透明质酸敷料，透明质酸敷料由无纺布、透明质酸-聚乙烯醇凝胶以及透明质酸-纳米银溶液三部分复合组成，透明质酸-聚乙烯醇凝胶紧贴在无纺布一侧，透明质酸-纳米银溶液则均匀浸透于无纺布和透明质酸-聚乙烯醇凝胶中。其中，透明质酸-聚乙烯醇凝胶的组分和含量为：

透明质酸 15%~30%

聚乙烯醇 70%~85%

优选地，所述的透明质酸-聚乙烯醇凝胶的组分和含量为：

透明质酸 20%

聚乙烯醇 80%

透明质酸-纳米银溶液的组分和含量为：

透明质酸 0.1~5%，

硝酸银 0.01%~0.1%，

山梨酸 0.05~0.15%，

苯甲酸钠 0.1~0.2%，

纯化水 94.5~99.5%。

优选地，所述的透明质酸-纳米银溶液的组分和含量为：

透明质酸 0.5%，

硝酸银 0.05%

山梨酸 0.1%，

苯甲酸钠 0.15%，

纯化水 99.2%.

所述的透明质酸钠分子量为400000~1000000，规格为医药级。

所述的聚乙烯醇聚合度为1700，水解度为 96～98% mol/mol。

所述的硝酸银为分析级规格

所述的山梨酸和苯甲酸钠为食品级规格。

所述的无纺布为可降解的或不可降解的纤维制成。

所述的可降解纤维为壳聚糖纤维、海藻酸钠纤维、海藻酸钙纤维、纤维素中的一种或多种组合。

所述的无纺布平方米质量应不低于20g/m²。

所述的透明质酸-聚乙烯醇凝胶贴在无纺布的一侧，无纺布与复合凝胶的厚度比为10:1~5:1。

所述的透明质酸敷料形状为圆形、方形或椭圆形的面膜状材料。

所述的透明质酸敷料尺寸为：（1）圆形敷料直径为5~50cm；（2）方形敷料边长为5~20cm；（3）椭圆形敷料的长轴为7~45cm，与之对应的短轴为8.5~30cm。

所述的透明质酸敷料应使透明质酸-纳米银溶液均匀浸透于敷料中，并使敷料的透明质酸-聚乙烯醇凝胶一侧直接与皮肤接触。

具体实施方式

下面给出本发明的具体实施例作详细说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1：医用透明质酸敷料化学与生物性能

按照透明质酸-聚乙烯醇复合凝胶的优选配方，将一定质量的聚乙烯醇放置到纯化水中，然后在90℃下加热搅拌4小时，得到最终浓度为 100 mg/mL 聚乙烯醇水溶液。在一定量的100 mg/mL聚乙烯醇水溶液中加入一定量的水稀释到30 mg/mL。将一定质量的透明质酸加入到30mg/mL的聚乙烯醇水溶液中，加热至60℃，促进透明质酸的溶解。最终形成了聚乙烯醇与透明质酸的混合溶液。然后将这些混合物放到-20℃的冰箱里冷冻24小时，然后在室温下解冻12小时。这称作一次冷冻解冻循环。混合溶液经过三次冷冻解冻循环得到最终的复合凝胶。将透明质酸-聚乙烯醇复合凝胶贴在无纺布的一侧。

在无菌条件下，按照优选配方，v一定量的纯化水混合。将混合溶液在365nm的紫外灯下照射 24小时，溶液由无色变为深黄色，即形成了透明质酸-纳米银溶液。然后按配方加入山梨酸和苯甲酸钠，最后加水稀释至最终溶液。优选配方为：

透明质酸0.5%，

硝酸银0.05%

山梨酸0.1%，

苯甲酸钠0.15%，

纯化水99.2%.

将无纺布和透明质酸-聚乙烯醇凝胶制成标准规格大小，37℃±1℃下浸泡在上述透明质酸-纳米银溶液中，浸泡时间为24h±2h小时，得到产品。产品用铝箔袋封装待用，以防止透明质酸的分解或敷料被外界污染。

同时，按照同样的方法制备另外两种配方的样品：

配方	例2	例3
			透明质酸	0.5%	0.5%
硝酸银	0.01%	0.1%
			山梨酸	0.1%	0.1%
苯甲酸钠	0.15%	0.15%
			纯化水	99.45%	99.35%

上述实施例的化学与生物性能评估如下：

平方米质量：取大小为5cm×5cm的敷料所用无纺布试样，用天平称重；金属离子含量：制备检测液，用原子吸收分光光度计测定；酸碱度：制备检测液，按GB/T 14233.1-2008规定的方法测定；细菌含量：制备检测液，按GB/T 14233.2-2005规定的方法测定；细胞毒性：按照6cm²/mL的比例在37℃±1℃，24h±2h的浸提条件下制备试验液，浸提介质为细胞培养液。取试验液，按GB/T 16886.5-2003中规定的MTT法测定；皮肤刺激性：按GB/T16886.10-2005中规定的方法试验；皮肤致敏：按GB/T 16886.10-2005中规定的方法试验。

实施例性能评估结果如下：

性能	例1	例2	例3
				平方米质量（g/m<sup>2</sup>）	≥20	≥20	≥20
金属离子总量（ug/mL）	0.95	0.90	0.90
				镉含量（ug/mL）	＜0.1	＜0.1	＜0.1
酸碱度	1.5	1.5	1.5
				细菌含量	无菌	无菌	无菌
细胞毒性	0级	0级	0级
				皮肤刺激	无	无	无
皮肤致敏	无	无	无

实施例2：医用透明质酸敷料的保湿效果

按照透明质酸-聚乙烯醇复合凝胶的优选配方，将一定质量的聚乙烯醇加入纯化水中，然后在90℃下加热搅拌4小时，得到最终浓度为 100 mg/mL 聚乙烯醇水溶液。在一定量的100 mg/mL聚乙烯醇水溶液中加入一定量的水稀释到30 mg/mL。将一定质量的透明质酸加入到30mg/mL的聚乙烯醇水溶液中，加热至60℃，促进透明质酸的溶解。最终形成了聚乙烯醇与透明质酸的混合溶液。然后该混合溶液置于-20℃的冰箱，冷冻24小时，然后在室温下解冻12小时。混合溶液经过三次冷冻解冻循环得到最终的复合凝胶。将透明质酸-聚乙烯醇复合凝胶贴在无纺布的一侧。

在无菌条件下，按照优选配方，将配方量的硝酸银与透明质酸以及一定量的纯化水混合。将混合溶液在365nm的紫外灯下照射 24小时，溶液由无色变为深黄色，即形成了透明质酸-纳米银溶液。然后按配方加入山梨酸和苯甲酸钠，最后加水稀释至最终溶液。

将无纺布和透明质酸-聚乙烯醇凝胶制成标准规格大小，37℃±1℃下浸泡在上述透明质酸-纳米银溶液中，浸泡时间为24h±2h小时，得到产品。

其中，实施例加入的透明质酸的平均分子量做以下变化，对比例中则不添加透明质酸：

实施例	例1	例2	例3	对比例
					透明质酸分子量	400000~600000	600000~800000	800000~1000000	0

上述实施例及对比例的保湿性能评估如下：将透明质酸敷料制成2cm×2cm大小，称量后置于37℃的恒温箱中，分别放置1h、2h和4h后测量其质量损失率。结果如下，可以看出透明质酸敷料的保湿性能良好，37℃下放置4h后对比例浸透水的纱布水含量已基本损耗殆尽，而浸透透明质酸钠原液的纱布依然保持着较高的含水量。

实施例	例1	例2	例3	对比例
					1h后损失的质量（%）	6	6	5	20
2h后损失的质量（%）	15	16	14	45
					4h后损失的质量（%）	35	33	31	80

实施例3：促进创面愈合动物实验

实施例中试验样品为采用优选配方制备的医用复合型透明质酸敷料，对照样品为普通医用纱布。

上述实施例及对比例对促进创面愈合的动物实验评估如下：

本实验采用手术方法在大鼠背部造成创面，通过对创口表面贴敷供试品一周后，观察表面疤痕平复情况，评价产品对创面愈合的促进作用以及对疤痕的修复功效。

取12只Wistar大鼠，背部剪毛后，4%硫化钠脱毛，温水清洗，晾干。次日用5%水合氯醛0.8mL/100g腹腔注射麻醉，常规消毒铺巾于背部脊椎两侧1cm处，平行脊椎分别做长约5cm的切口，之后用丝线缝合，送回鼠盒中，待其苏醒后正常饲养。

将这12只大鼠随机分为两组，每组6只。一组为试验组，创面贴上医用透明质酸敷料；一组为对照组，创面贴上普通医用纱布。每天更换一次，连续七天，观察供试品对大鼠创面愈合的促进作用以及对表面疤痕的修复功效。

结果发现，七天之后，观察到的试验组和对照组大鼠背部创面的愈合效果有明显区别，证明医用透明质酸敷料对伤口愈合具有促进作用，并且对疤痕也有一定的修复功效。

实施例	伤口愈合	表面疤痕
			试验组	是	基本消失
对照组	否	较为明显

实施例4：透明质酸敷料利于痤疮愈合

试验样品为采用优选配方制备的医用复合型透明质酸敷料。

对照样品为普通医用纱布，制成相同的规格大小，37℃±1℃下浸泡在纯化水中，浸泡时间同样为24h±2h小时。

将上述透明质酸敷料应用于轻度痤疮患者中。12名轻度痤疮患者，平均分为2组，每组6人。治疗组贴上述医用透明质酸敷料，对照组贴浸透纯化水的普通医用纱布。将材料覆盖在患者痤疮处皮肤表面，固定好，观察治疗效果。结果显示，使用透明质酸敷料的患者平均痤疮愈合时间为8天，平均敷料更换次数为4次，痤疮愈合疤痕不明显；使用浸透纯化水的普通医用纱布的患者，使用透明质酸敷料的患者平均痤疮愈合时间为20天，平均敷料更换次数为10次，痤疮愈合疤痕较为明显。

Claims (8)

1.一种医用复合型透明质酸敷料，其特征在于：所述的医用复合型透明质酸敷料，它是由无纺布、透明质酸-聚乙烯醇凝胶以及透明质酸-纳米银溶液三部分复合组成，透明质酸-聚乙烯醇凝胶紧贴在无纺布一侧，透明质酸-纳米银溶液则均匀浸透于无纺布和透明质酸-聚乙烯醇凝胶中；其中，透明质酸-聚乙烯醇凝胶的组分和含量为：透明质酸15％～30％，聚乙烯醇70％～85％；透明质酸-纳米银溶液的组分和含量为：透明质酸0.1～5％，硝酸银0.05％～0.5％，山梨酸0.05～0.15％，苯甲酸钠0.1～0.2％，纯化水79.0～99.5％；所述的透明质酸分子量为400000～1000000，规格为医药级；所述的聚乙烯醇聚合度为1700，水解度为96～98％mol/mol。

2.根据权利要求1所述的一种医用复合型透明质酸敷料，其特征是，所述的硝酸银为分析级规格。

3.根据权利要求1所述的一种医用复合型透明质酸敷料，其特征是，所述的山梨酸和苯甲酸钠为食品级规格。

4.根据权利要求1所述的一种医用复合型透明质酸敷料，其特征是，所述的无纺布为可降解的或不可降解的纤维制成。

5.根据权利要求4所述的一种医用复合型透明质酸敷料，其特征是，所述的可降解纤维为壳聚糖纤维、海藻酸钠纤维、海藻酸钙纤维和纤维素中的一种或多种组合。

6.根据权利要求1所述的一种医用复合型透明质酸敷料，其特征是，所述无纺布平方米质量不低于20g/m2。

7.根据权利要求1所述的一种医用复合型透明质酸敷料，其特征是，所述的透明质酸敷料形状为圆形、方形或椭圆形的面膜状材料。

8.根据权利要求7所述的一种医用复合型透明质酸敷料，其特征是，所述的透明质酸敷料尺寸为：(1)圆形敷料直径5～50cm；(2)方形敷料边长为5～20cm；(3)椭圆形敷料的长轴为7～45cm，与之对应的短轴为8.5～30cm。