CN111494489B - 一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，包括透明质酸钠、含药微囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物、聚乙烯醇。本申请还涉及一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂的制备方法。本申请提供一种用于治疗外耳道炎的凝胶缓释制剂及其制备方法，克服了传统制剂药效时间短，不易涂布，刺激性大等缺点，且不会堵塞外耳道，并能吸收多余分泌物，发挥长效缓释作用，达到长效抑菌的作用，避免了反复多次给药造成的外耳道刺激，提高患者适应性。

Description

一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂及其制备方法
技术领域
本申请涉及药品技术领域，具体涉及一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂及 其制备方法。
背景技术
外耳道炎是耳鼻喉科常见疾病之一，临床上表现为：耳廓牵引痛、耳屏 压痛或咀嚼时疼痛，外耳道破溃溢脓，听力减退等。大部分是由细菌、真菌 感染，或变态反应引起的外耳道皮肤、皮下组织的慢性非特异性炎症。外耳 道炎通常是指弥漫性外耳道炎，本病多发于夏秋季节，分为急性外耳道炎和 慢性外耳道炎。急性外耳道炎以浸润性炎症为主，慢性外耳道炎以脱屑为主， 真菌感染者又称为真菌性外耳道炎，大多外耳道炎患者为细菌性外耳道炎并 发真菌性外耳道炎。其原因可能为不良的掏耳朵习惯，导致外耳道皮肤损伤或洗澡及游泳后外耳道积水，使耳内局部表皮软化，易被细菌侵入感染；另 外，受长期不合理使用抗菌药物和免疫抑制药物，使机体菌群失调，导致真 菌感染引发外耳道疾病，且有日益增多的趋势。
大量研究证明，对于非复杂的外耳道炎，局部抗生素治疗较全身抗生素 治疗更为有利，与全身用药相比，局部用药可以使感染组织获得100～1000 倍浓度的抗菌药，能将外耳道易感微生物清楚并避免耐药菌的产生。临床上 对于外耳道炎的常用制剂多为乳膏类、滴剂、粉剂等。乳膏类药物有引起外 耳道阻塞、涂抹不均匀及鼓膜表面不易涂抹等缺点；滴剂存在局部刺激大、 不易制备保存或疗效不理想等缺点，目前我国自制药品已被限制使用；粉剂 则需要特制喷壶否则不易均匀喷布，而且易在耳道内结块不易清理，需要患 者及时复诊。
此外，由于外耳道皮下组织极少，皮肤与软骨膜和骨膜紧密相连，不易 移动，故外耳道发生炎症时，疼痛较人体其他部位炎症更为剧烈。目前，临 床常用制剂均存在药效时间短，不能持续保持患处给药，需多次涂抹。由于 外耳道炎症时分泌物较多，加之其结构的特殊性，常用药物无法达到长效释 药，需反复多次给药，无疑对炎症位置会造成多次反复刺激，给患者造成疼 痛，适应性差。
发明内容
针对上述现有技术的缺点及不足之处，本申请提供一种用于治疗外耳道 炎的凝胶缓释制剂及其制备方法，克服了传统制剂药效时间短，不易涂布， 刺激性大等缺点，且不会堵塞外耳道，并能吸收多余分泌物，发挥长效缓释 作用，达到长效抑菌的作用，避免了反复多次给药造成的外耳道刺激，提高 患者适应性。且本申请将中药提取物与化学药物进行配伍后，意外的发现， 其配伍组合物对于外耳道炎的治疗效果远远优于仅含有化学药物或中药复 方的制剂单独治疗效果的总和，起到协同增效的作用。同时，本申请还能加 速外耳道伤口的组织修复，缩短治疗进程，对外耳道炎的临床治疗有重要意 义。本申请凝胶缓释制剂中添加了成膜材料，涂布于外耳道炎症创面后会呈 膜状贴敷于炎症表面，给药后可以使炎症表面与外界环境隔离开，避免外界 环境中的粉尘及其他致病菌对创面的二次感染，起到保护创面的作用。
本申请提供如下技术方案。
1、一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，包括透明质酸钠、 含药微囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物、聚乙烯醇。
2、根据项1所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，包括以 下相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂：
Figure BDA0002504159550000021
3、根据项1所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，包括以 下相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂：
Figure BDA0002504159550000022
Figure BDA0002504159550000031
4、根据项1～3任一项所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于， 所述的透明质酸钠的分子量为10w～50wDa，优选为20w～30wDa。
5、根据项1～3任一项所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于， 所述的含药微囊的制备过程包括：
取明胶与阿拉伯胶，分别加水配制成溶液；
将硝酸益康唑与曲安奈德混合得到的混合物加入阿拉伯胶溶液中，保温 条件下加入明胶溶液，得混悬液；
调节所述混悬液的pH值，得到含药凝聚囊；
向含药凝聚囊中加入纯化水，得到含药沉降囊；
在含药沉降囊中加入甲醛溶液进行固化，得到含药固化囊；
采用纯化水水洗含药固化囊，直至所述含药固化囊中无甲醛，即得到所 述含药微囊。
6、根据项5所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，将明胶 加入纯化水浸泡溶胀，然后在45～50℃的条件下溶解，得到质量分数为 2.5％～5％的明胶溶液；
取纯化水加入阿拉伯胶中，加热至70～80℃，搅拌溶解，得到质量分数 为2.5％～5％的阿拉伯胶溶液。
7、根据项5所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述硝 酸益康唑与曲安奈德以质量比为1：1混合均匀，得到混合物，将所述混合 物加入所述阿拉伯胶溶液中，得到药物混合物的阿拉伯胶溶液；
所述混合物与所述阿拉伯胶溶液的质量体积比为3:50。
8、根据项5所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，将所述 药物混合物的阿拉伯胶溶液置于50～55℃水浴条件下，加入与所述阿拉伯胶 溶液等体积的明胶溶液，搅拌使混合均匀，得到所述混悬液，在不断搅拌的 状态下，滴加5％的醋酸溶液调节所述混悬液的pH值为4～4.5，得到含药凝 聚囊。
9、根据项5所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，向含药 凝聚囊中加入3～4倍量的纯化水，搅拌，自然冷却，当温度降为32～35℃时， 采用冷凝水进行降温，继续搅拌至温度降为10℃以下，得到含药凝聚囊溶液 体系，再向含药凝聚囊溶液体系内加入质量体积分数为37％的甲醛溶液，搅 拌15分钟后，再加入氢氧化钠溶液来调节pH至8～9，继续搅拌20分钟， 得到含药固化囊；
所述甲醛溶液的添加量为所述含药凝聚囊溶液体系的0.4％。
10、根据项5所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，在所述 含药固化囊中加入纯化水，待所述含药固化囊沉降完全，倾去上清液，过滤， 反复洗涤，直至所述含药固化囊中无甲醛，抽干，即得所述含药微囊。
11、根据项1～3任一项所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于， 所述的黄连提取物的制备过程包括：取黄连药材加入8～12倍量水浸泡30～60 分钟，小火煮沸，保持微沸30～40分钟，过滤得到第一黄连滤液；然后在滤 渣中加6～10倍量水煎煮30～60分钟，保持微沸，过滤得到第二黄连滤液， 将所述第一黄连滤液与所述第二黄连过滤液合并得到黄连混合过滤液，然后 将黄连混合过滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L，喷雾干燥，即得黄 连提取物。
12、根据项1～3任一项所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于， 所述黄柏提取物的制备过程包括：取黄柏药材加入6～10倍量水浸泡30～60 分钟，小火煮沸，保持微沸30～40分钟，过滤得到第一黄柏滤液，滤渣加4～8 倍量水煎煮15～30分钟，保持微沸，过滤得到第二黄柏滤液，将所述第一黄 柏滤液与所述第二黄柏过滤液合并得到黄柏混合过滤液，将所述黄柏混合过 滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L，喷雾干燥，即得黄柏提取物。
13、根据项1～3任一项所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于， 所述连翘提取物的制备过程包括：取连翘粉碎成粗粉，6～10倍量水浸泡 30～60分钟，小火煮沸，保持微沸30～40分钟，过滤得到第一连翘滤液，滤 渣加4～8倍量水煎煮15～30分钟，保持微沸，过滤得到第二连翘滤液，滤渣 加4～8倍量水煎煮15～30分钟，保持微沸，过滤得到第三连翘滤液，将所述 第一连翘滤液、第二连翘滤液以及所述第三连翘过滤液合并得到连翘混合过 滤液，所述连翘混合过滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L 的清膏，放冷，加入4倍量的乙醇，搅拌均匀，静置1～2小时，滤过，滤液 减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，即得连翘提取物。
14、根据项1～3任一项所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于， 所述凝胶缓释剂还包括纯化水和防腐剂，相对于总重量100重量份数的凝胶 缓释剂，所述防腐剂的含量为0.02～0.5份，优选为0.05～0.1份，所述纯化水 为余量。
15、根据项14所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述 防腐剂为山梨酸钾。
16、一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂的制备方法，其特征在于，包括如 下步骤：
将聚乙烯醇加入纯化水中，水浴加热至聚乙烯醇完全溶解，即得聚乙烯 醇水溶液；
将透明质酸钠加入聚乙烯醇水溶液中，混合均匀，即得溶液A；
将含药微囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物加入溶液A中，混 合均匀，得溶液B；
将防腐剂溶于纯化水中，得防腐剂水溶液；
将防腐剂水溶液加入溶液B中，搅拌均匀，即得一种用于治疗外耳道炎 的凝胶缓释制剂。
17、根据项16所述的制备方法，其特征在于，在溶液A中加入含药微 囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物后，再加入防腐剂，搅拌均匀， 得到所述用于治疗外耳道炎的凝胶缓释制剂
18、根据项17所述的制备方法，其特征在于，包括以下相对于总重量 100重量份数的凝胶缓释剂：
Figure BDA0002504159550000051
余量为纯化水。
19、根据项17所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于， 包括以下相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂：
Figure BDA0002504159550000052
Figure BDA0002504159550000061
余量为纯化水。
20、根据项16～19任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的透明质 酸钠的分子量为10w～50wDa，优选为20w～30wDa。
21、根据项16～19任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的含药微 囊的制备过程包括：
取明胶与阿拉伯胶，分别加水配制成溶液；
将硝酸益康唑与曲安奈德混合得到的混合物加入阿拉伯胶溶液中，保温 状态下加入明胶溶液，得混悬液；
调节所述混悬液的pH值，得到含药凝聚囊；
向含药凝聚囊中加入纯化水，得到含药沉降囊；
在含药沉降囊中加入甲醛溶液进行固化，得到含药固化囊；
采用纯化水水洗含药固化囊，直至所述含药固化囊中无甲醛，即得到所 述含药微囊。
22、根据项21所述的制备方法，其特征在于，将明胶加入纯化水浸泡 溶胀，然后在45～50℃的条件下溶解，得到质量分数为2.5％～5％的明胶溶液；
取纯化水加入阿拉伯胶中，加热至70～80℃，搅拌溶解，得到质量分数 为2.5％～5％的阿拉伯胶溶液。
23、根据项21所述的制备方法，其特征在于，所述硝酸益康唑与曲安 奈德以质量比为1：1混合均匀，得到混合物，将所述混合物加入所述阿拉 伯胶溶液中，得到药物混合物的阿拉伯胶溶液；
所述混合物与所述阿拉伯胶溶液的质量体积比为3:50。
24、根据项21所述的制备方法，其特征在于，将所述药物混合物的阿 拉伯胶溶液置于50～55℃水浴条件下，加入与所述阿拉伯胶溶液等体积的明 胶溶液，搅拌使混合均匀，得到所述混悬液，在不断搅拌的状态下，滴加5％ 的醋酸溶液调节所述混悬液的pH值为4～4.5，得到含药凝聚囊。
25、根据项21所述的制备方法，其特征在于，向含药凝聚囊中加入3～4 倍量的纯化水，搅拌，自然冷却，当温度降为32～35℃时，采用冷凝水进行 降温，继续搅拌至温度降为10℃以下，得到含药凝聚囊溶液体系，再向含药 凝聚囊溶液体系内加入质量体积分数为37％的甲醛溶液，搅拌15分钟后， 再加入氢氧化钠溶液来调节pH至8～9，继续搅拌20分钟，得到含药固化囊；
所述甲醛溶液的添加量为所述含药凝聚囊溶液体系的0.4％。
26、根据项25所述的制备方法，其特征在于，在所述含药固化囊中加 入纯化水，待所述含药固化囊沉降完全，倾去上清液，过滤，反复洗涤，直 至所述含药固化囊中无甲醛，抽干，即得所述含药微囊。
27、根据项16～19任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的黄连提 取物的制备过程包括：所述的黄连提取物的制备过程包括：取黄连药材加入 8～12倍量水浸泡30～60分钟，小火煮沸，保持微沸30～40分钟，过滤得到 第一黄连滤液；然后在滤渣中加6～10倍量水煎煮30～60分钟，保持微沸， 过滤得到第二黄连滤液，将所述第一黄连滤液与所述第二黄连过滤液合并得 到黄连混合过滤液，然后将黄连混合过滤液减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20g/L，喷雾干燥，即得黄连提取物。
28、根据项16～19任一项所述的制备方法，其特征在于，所述黄柏提取 物的制备过程包括：取黄柏药材加入6～10倍量水浸泡30～60分钟，小火煮 沸，保持微沸30～40分钟，过滤得到第一黄柏滤液，滤渣加4～8倍量水煎煮 15～30分钟，保持微沸，过滤得到第二黄柏滤液，将所述第一黄柏滤液与所 述第二黄柏过滤液合并得到黄柏混合过滤液，将所述黄柏混合过滤液减压浓 缩至相对密度为1.10-1.20g/L，喷雾干燥，即得黄柏提取物。
29、根据项16～19任一项所述的制备方法，其特征在于，所述连翘提取 物的制备过程包括：取连翘粉碎成粗粉，6～10倍量水浸泡30～60分钟，小 火煮沸，保持微沸30～40分钟，过滤得到第一连翘滤液，滤渣加4～8倍量水 煎煮15～30分钟，保持微沸，过滤得到第二连翘滤液，滤渣加4～8倍量水煎 煮15～30分钟，保持微沸，过滤得到第三连翘滤液，将所述第一连翘滤液、 第二连翘滤液以及所述第三连翘过滤液合并得到连翘混合过滤液，所述连翘 混合过滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L的清膏，放冷， 加入4倍量的乙醇，搅拌均匀，静置1～2小时，滤过，滤液减压回收乙醇， 浓缩液喷雾干燥，即得连翘提取物。
30、根据项16所述的制备方法，其特征在于，将聚乙烯醇加入纯化水 中，在60～80℃水浴中加热至聚乙烯醇完全溶解，即得聚乙烯醇水溶液。
31、根据项17所述的制备方法，其特征在于，所述防腐剂为山梨酸钾。
本申请提供的用于治疗外耳道炎的凝胶缓释制剂中的透明质酸钠可以 调节血管壁的通透性，调节水电解质扩散及转运，促进外耳道炎患处创伤愈 合，同时具有补水保湿功效，具有良好的生物相容性，可作为长效缓释制剂 的优良基质。硝酸益康唑为吡咯类抗真菌药，对念珠菌属、着色真菌属、球 孢子菌属、孢子丝菌属等均具抗菌活性，可以损伤真菌细胞膜并改变其通透 性，使其细胞内物质外漏，为光谱抗真菌药，并对革兰阳性细菌也有效；曲 安奈德是一种中效的糖皮质类固醇激素，可以提高抗炎止痒抗过敏抗渗出等 作用，该药局部吸收少而副作用低、局部刺激性小、吸附性好，但由于两种 有效成分的特性，临床局部用药的常用剂型多为乳膏剂，存在外耳道阻塞、 涂抹不均匀及鼓膜表面不易涂抹等缺点，且需要反复多次给药，造成患处的 反复刺激不适，因此，本申请以生物相容性好、易降解的天然高分子化合物 明胶和阿拉伯胶的混合物作为囊壳材料，以硝酸益康唑和曲安奈德的混合物 为囊心物制备成微囊，混合于透明质酸钠凝胶基质中，发挥长效缓释作用， 解决了乳膏剂不易涂抹，需要反复多次给药，易污染衣物，刺激性大等缺点。 且本申请中将中药提取物与化学药物进行配伍后，对于外耳道炎的治疗效果 远远优于仅含有化学药物或中药复方的制剂单独治疗效果的总和，起到协同 增效的作用。
本申请所述的凝胶缓释制剂还能加速外耳道伤口的组织修复，缩短治疗 进程，对外耳道炎的临床治疗有重要意义。
本申请的凝胶缓释制剂中添加了成膜材料，涂布于外耳道炎症创面后会 呈膜状贴敷于炎症表面，给药后可以使炎症表面与外界环境隔离开，避免外 界环境中的粉尘及其他致病菌对创面的二次感染，起到保护创面的作用。
具体实施方式
以下对本申请的示范性实施例做出说明，其中包括本申请实施例的各种 细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术 人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背 离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公 知功能和结构的描述。
本申请提供一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，包括透明质酸钠、含药微 囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物、聚乙烯醇。
所述透明质酸钠可以调节血管壁的通透性，调节水电解质扩散及转运， 促进外耳道炎患处创伤愈合，同时具有补水保湿功效，具有良好的生物相容 性，可作为长效缓释制剂的优良基质。所述含药微囊中含有明胶、阿拉伯胶、 硝酸益康唑以及曲安奈德，硝酸益康唑为吡咯类抗真菌药，对念珠菌属、着 色真菌属、球孢子菌属、孢子丝菌属等均具抗菌活性，可以损伤真菌细胞膜 并改变其通透性，使其细胞内物质外漏，为光谱抗真菌药，并对革兰阳性细 菌也有效；曲安奈德是一种中效的糖皮质类固醇激素，可以提高抗炎止痒抗 过敏抗渗出等作用，该药局部吸收少而副作用低、局部刺激性小、吸附性好， 但由于两种有效成分的特性，临床局部用药的常用剂型多为乳膏剂，存在外 耳道阻塞、涂抹不均匀及鼓膜表面不易涂抹等缺点，且需要反复多次给药， 造成患处的反复刺激不适，因此，本申请以生物相容性好、易降解的天然高 分子化合物明胶和阿拉伯胶的混合物作为囊壳材料，以硝酸益康唑和曲安奈 德的混合物为囊心物制备成微囊，混合于透明质酸钠凝胶基质中，发挥长效 缓释作用，解决了乳膏剂不易涂抹，需要反复多次给药，易污染衣物，刺激 性大等缺点。
黄连，别名：味连、川连、鸡爪连，属毛茛科、黄连属多年生草本植物， 有清热燥湿，泻火解毒之功效。用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高 热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮； 外治湿疹，湿疮，耳道流脓。酒黄连善清上焦火热。用于目赤，口疮。姜黄 连清胃和胃止呕。用于寒热互结，湿热中阻，痞满呕吐。萸黄连舒肝和胃止 呕。用于肝胃不和，呕吐吞酸等。
黄柏，味苦，性寒，清热解毒，泻火燥湿。主治急性细菌性痢疾、急性 肠炎、急性黄疸型肝炎、泌尿系统感染等炎症。外用治火烫伤、中耳炎、急 性结膜炎等。
连翘，性苦，微寒，具有清热解毒，消肿散结的功效。用于痈疽，瘰疠， 乳痈，丹毒，风热感冒，温病初起，温热入营，高热烦渴，神昏发斑，热淋 尿闭等。
聚乙烯醇是一种极安全的高分子有机物，对人体无毒，无副作用，具有 良好的生物相容性，尤其在医疗中的如其水性凝胶在眼科、伤口敷料和人工 关节方面的有广泛应用，同时在聚乙烯醇薄膜在药用膜，人工肾膜等方面也 有使用。
在本申请中，所述治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，包括以下相对于总重量 100重量份数的凝胶缓释剂：
Figure BDA0002504159550000101
在本申请中，所述治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，包括以下相对于总重量 100重量份数的凝胶缓释剂：
Figure BDA0002504159550000102
在本申请中，相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂，所述透明质酸 钠的含量可以为0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份、1.2 份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份、2份、2.1份、 2.2份、2.3份、2.4份、2.5份、2.6份、2.7份、2.8份、2.9份、3份、3.1 份、3.2份、3.3份、3.4份、3.5份、3.6份、3.7份、3.8份、3.9份、4份、 4.1份、4.2份、4.3份、4.4份、4.5份、4.6份、4.7份、4.8份、4.9份、5 份。
在本申请中，相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂，所述含药微囊 的含量可以为0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9 份、1份、1.1份、1.2份。
在本申请中，相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂，所述黄连提取 物的含量可以为0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份、1.2 份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份、2份、2.1份、 2.2份、2.3份、2.4份、2.5份、2.6份、2.7份、2.8份、2.9份、3份、3.1 份、3.2份、3.3份、3.4份、3.5份、3.6份、3.7份、3.8份、3.9份、4份、 4.1份、4.2份、4.3份、4.4份、4.5份、4.6份、4.7份、4.8份、4.9份、5 份。
在本申请中，相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂，所述黄柏提取 物的含量可以为1份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7 份、1.8份、1.9份、2份、2.1份、2.2份、2.3份、2.4份、2.5份、2.6份、 2.7份、2.8份、2.9份、3份、3.1份、3.2份、3.3份、3.4份、3.5份、3.6 份、3.7份、3.8份、3.9份、4份、4.1份、4.2份、4.3份、4.4份、4.5份、 4.6份、4.7份、4.8份、4.9份、5份、5.1份、5.2份、5.3份、5.4份、5.5 份、5.6份、5.7份、5.8份、5.9份、6份、6.1份、6.2份、6.3份、6.4份、 6.5份、6.6份、6.7份、6.8份、6.9份、7份。
在本申请中，相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂，所述连翘提取 物的含量可以为1份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7 份、1.8份、1.9份、2份、2.1份、2.2份、2.3份、2.4份、2.5份、2.6份、 2.7份、2.8份、2.9份、3份、3.1份、3.2份、3.3份、3.4份、3.5份、3.6 份、3.7份、3.8份、3.9份、4份、4.1份、4.2份、4.3份、4.4份、4.5份、 4.6份、4.7份、4.8份、4.9份、5份、5.1份、5.2份、5.3份、5.4份、5.5 份、5.6份、5.7份、5.8份、5.9份、6份、6.1份、6.2份、6.3份、6.4份、 6.5份、6.6份、6.7份、6.8份、6.9份、7份。
在本申请中，相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂，所述聚乙烯醇 的含量可以为0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9 份、1份、1.1份、1.份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9 份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份、2份、2.1份、2.2份、2.3份、 2.4份、2.5份。
在本申请中，所述的透明质酸钠的分子量为10w～50wDa，优选为 20w～30wDa。
在本申请中，所述的透明质酸钠的分子量可以为10wDa、11wDa、12wDa、13wDa、14wDa、15wDa、16wDa、17wDa、18wDa、19wDa、20wDa、20.5wDa、 21wDa、21.5wDa、22wDa、22.5wDa、23wDa、23.5wDa、24wDa、24.5wDa、 25wDa、26wDa、27wDa、28wDa、9wDa、30wDa、31wDa、32wDa、33wDa、 34wDa、35wDa、36wDa、37wDa、38wDa、39wDa、40wDa、41wDa、42wDa、43wDa、44wDa、45wDa、46wDa、47wDa、48wDa、49wDa、50wDa。
在本申请中，所述凝胶缓释剂还包括纯化水和防腐剂，相对于总重量100 重量份数的凝胶缓释剂，所述防腐剂的含量为0.02～0.5份，优选为0.05～0.1 份，所述纯化水为余量。
在本申请中，相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂，所述防腐剂的 含量可以为0.02份、0.03份、0.04份、0.05份、0.06份、0.07份、0.08份、 0.09份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份。
在本申请中，所述防腐剂为山梨酸钾。
山梨酸钾为无色至白色鳞片状结晶或结晶性粉末，无臭或稍有臭味。在 空气中不稳定。能被氧化着色。分子量150.22。有吸湿性。易溶于水、乙醇。 主要用作食品防腐剂属于酸性防腐剂配合有机酸使用防腐反应效果提高。以 碳酸钾或氢氧化钾和山梨酸为原料制得。
在本申请中，所述的含药微囊的制备过程包括：
步骤一：取明胶与阿拉伯胶加水，分别配制成溶液；
步骤二：将硝酸益康唑与曲安奈德混合得到的混合物加入阿拉伯胶溶液 中，保温条件下加入明胶溶液，得混悬液；
步骤三：调节所述混悬液的pH值，得到含药凝聚囊；
步骤四：向含药凝聚囊中加入纯化水，得到含药沉降囊；
步骤五：在含药沉降囊中加入甲醛溶液进行固化，得到含药固化囊；
步骤六：采用纯化水水洗含药固化囊，直至所述含药固化囊中无甲醛， 即得到所述含药微囊。
在本申请中，取明胶加入纯化水浸泡溶胀，然后在45～50℃的条件下溶 解，得到质量分数为2.5％～5％的明胶溶液；
取纯化水加入阿拉伯胶中，加热至70～80℃，搅拌溶解，得到质量分数 为2.5％～5％的阿拉伯胶溶液。
在本申请中，所述硝酸益康唑与曲安奈德以质量比为1：1混合均匀， 得到混合物，将所述混合物加入所述阿拉伯胶溶液中，得到药物混合物的阿 拉伯胶溶液；
所述混合物与所述阿拉伯胶溶液的质量体积比为3:50。
在本申请中，将所述药物混合物的阿拉伯胶溶液置于50～55℃水浴条件 下，加入与阿拉伯胶溶液等体积的明胶溶液，搅拌使混合均匀，得到所述混 悬液，在不断搅拌的状态下，滴加5％的醋酸溶液调节所述混悬液的pH值为 4～4.5，得到含药凝聚囊。
在本申请中，向含药凝聚囊中加入3～4倍量的纯化水，搅拌，自然冷却， 当温度降为32～35℃时，采用冷凝水进行降温，继续搅拌至温度降为10℃以 下，得到含药凝聚囊溶液体系，再向所述含药凝聚囊溶液体系内加入质量体 积分数为37％的甲醛溶液，搅拌15分钟，再加入氢氧化钠溶液来调节pH 至8～9，继续搅拌20分钟，得到含药固化囊；
所述甲醛溶液的添加量为所述含药凝聚囊溶液体系的0.4％，即所述甲 醛溶液与所述含药凝聚囊溶液体系的体积比为0.4:100。
在本申请中，在所述含药固化囊中加入纯化水，待所述含药固化囊沉降 完全，倾去上清液，过滤，反复洗涤直至所述含药固化囊中无甲醛，抽干， 即得所述含药微囊。
在本申请中，所述的黄连提取物的制备过程包括：取黄连药材加入8～12 倍量水浸泡30～60分钟，小火煮沸，保持微沸30～40分钟，过滤得到第一黄 连滤液；然后在滤渣中加6～10倍量水煎煮30～40分钟，保持微沸，过滤得 到第二黄连滤液，将所述第一黄连滤液与所述第二黄连过滤液合并得到黄连 混合过滤液，然后将黄连混合过滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L， 喷雾干燥，即得黄连提取物。
在本申请中，所述黄柏提取物的制备过程包括：取黄柏药材加入6～10 倍量水浸泡30～60分钟，小火煮沸，保持微沸30～40分钟，过滤得到第一黄 柏滤液，滤渣加4～8倍量水煎煮15～30分钟，保持微沸，过滤得到第二黄柏 滤液，将所述第一黄柏滤液与所述第二黄柏过滤液合并得到黄柏混合过滤 液，将所述黄柏混合过滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L，喷雾干燥， 即得黄柏提取物。
在本申请中，所述连翘提取物的制备过程包括：取连翘粉碎成粗粉，6～10 倍量水浸泡30～60分钟，小火煮沸，保持微沸30～40分钟，过滤得到第一连 翘滤液，滤渣加4～8倍量水煎煮15～30分钟，保持微沸，过滤得到第二连翘 滤液，滤渣加4～8倍量水煎煮15～30分钟，保持微沸，过滤得到第三连翘滤 液，将所述第一连翘滤液、第二连翘滤液以及所述第三连翘过滤液合并得到 连翘混合过滤液，所述连翘混合过滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度为 1.10-1.20g/L的清膏，放冷，加入4倍量的乙醇，搅拌均匀，静置1～2小时， 滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，即得连翘提取物。
本申请还涉及一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂的制备方法，包括如下步 骤：
步骤一：将聚乙烯醇加入纯化水中，水浴加热至聚乙烯醇完全溶解，即 得聚乙烯醇水溶液；
步骤二：将透明质酸钠加入聚乙烯醇水溶液中，混合均匀，即得溶液A；
步骤三：将含药微囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物加入溶液 A中，混合均匀，得溶液B；
步骤四：将防腐剂溶于水溶液中，得防腐剂水溶液；
步骤五：将防腐剂水溶液加入溶液B中，搅拌均匀，即得一种用于治疗 外耳道炎的凝胶缓释制剂。
在步骤一中，将聚乙烯醇加入纯化水中，在60～80℃水浴中加热至聚乙 烯醇完全溶解，即得聚乙烯醇水溶液。
所述防腐剂为山梨酸钾。
本申请中将硝酸益康唑、曲安奈德与黄连、黄柏、连翘等中药提取物联 合应用于治疗外耳道炎症，硝酸益康唑及曲安奈德等化药成分发挥速效抑菌 作用，中药提取物在配合抑菌的同时发挥清热解毒的功效，两者合用达到标 本兼治的功效，大大提高了缓释凝胶的治疗效果。
实施例
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求，均为常规方法。
下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径 得到。
实施例1
取0.2g的聚乙烯醇加入纯化水中，60℃水浴中加热至聚乙烯醇完全溶 解，混合均匀，即得聚乙烯醇水溶液；将0.5g的透明质酸钠(分子量为40wDa) 加入聚乙烯醇水溶液中，混合均匀，即得溶液A；将0.2g的含药微囊、0.5g 的黄连提取物、1g黄柏提取物、1g的连翘提取物加入溶液A中，混合均匀， 得溶液B；将0.08g的山梨酸钾溶于水溶液中，得山梨酸钾水溶液；将山梨 酸钾水溶液加入溶液B中，搅拌均匀，即得所述用于治疗外耳道炎的凝胶缓释制剂，具体参数如表1所示。
其中所述含药微囊通过以下方法制备而成：取明胶，加适量纯化水浸泡 溶胀，然后在45℃的条件下溶解，得到质量分数为2.5％的明胶溶液。
取纯化水加入阿拉伯胶中，加热至70℃，轻轻搅拌使溶解，得到阿拉伯 胶溶液。
将所述硝酸益康唑与曲安奈德以质量比为1：1混合均匀，得到混合物， 将所述混合物加入所述阿拉伯胶溶液中，得到药物混合物的阿拉伯胶溶液；
所述混合物与所述阿拉伯胶溶液的质量体积比为3:50。
将药物混合物的阿拉伯胶溶液置于55℃水浴条件下，加入与所述阿拉伯 胶溶液等体积的明胶溶液，轻轻搅拌使混合均匀，得混悬液。在不断搅拌的 状态下，滴加5％的醋酸溶液调节所述混悬液的pH值为4.5，得到含药凝聚 囊。
向含药凝聚囊中加入3倍量的纯化水，不停搅拌，自然冷却，待温度为 32℃时，通入冷凝水进行降温，继续搅拌至温度为10℃以下，得到所述含药 凝聚囊溶液体系，再向所述含药凝聚囊溶液体系中加入质量体积分数为37％ 的甲醛溶液，搅拌15分钟，再用质量分数为20％的氢氧化钠溶液调节pH 至8～9，继续搅拌20分钟，得到含药固化囊。所述甲醛溶液的体积占所述含 药凝聚囊溶液体系的0.4％。
在所述含药固化囊中加入纯化水，待所述含药固化囊沉降完全后，倾去 上清液，过滤，反复洗涤，直至所述含药固化囊中无甲醛，抽干，即得所述 含药微囊。其中，含药微囊的包封率为80％，所述含药微囊中含药量为硝酸 益康唑40％，曲安奈德40％。
所述黄连提取物通过以下方法制备而成：取黄连药材加入8倍量水浸泡 30分钟，小火煮沸，保持微沸30分钟，过滤得到第一黄连滤液；然后在滤 渣中加6倍量水煎煮30分钟，保持微沸，过滤得到第二黄连滤液，将所述 第一黄连滤液与所述第二黄连过滤液合并得到黄连混合过滤液，然后将黄连 混合过滤液减压浓缩至相对密度为1.10g/L，喷雾干燥，即得黄连提取物。
所述黄柏提取物通过以下方法制备而成：取黄柏药材加入6倍量水浸泡 30分钟，小火煮沸，保持微沸30分钟，过滤得到第一黄柏滤液，滤渣加4 倍量水煎煮15分钟，保持微沸，过滤得到第二黄柏滤液，将所述第一黄柏 滤液与所述第二黄柏过滤液合并得到黄柏混合过滤液，将所述黄柏混合过滤 液减压浓缩至相对密度为1.10g/L，喷雾干燥，即得黄柏提取物。
所述连翘提取物通过以下方法制备而成：取连翘粉碎成粗粉，10倍量水 浸泡30分钟，小火煮沸，保持微沸30分钟，过滤得到第一连翘滤液，滤渣 加4倍量水煎煮15分钟，保持微沸，过滤得到第二连翘滤液，滤渣加8倍 量水煎煮30分钟，保持微沸，过滤得到第三连翘滤液，将所述第一连翘滤 液、第二连翘滤液以及所述第三连翘过滤液合并得到连翘混合过滤液，所述 连翘混合过滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10g/L的清膏，放冷， 加入4倍量的乙醇，搅拌均匀，静置2小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓 缩液喷雾干燥，即得连翘提取物。
实施例2-实施例9以及对比例1-对比例2与实施例1的不同之处在于， 含药微囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物、聚乙烯醇提取物、山梨 酸钾的含量、透明质酸的含量和分子量，具体参数如表1所示。
对比例3为市售扶严宁(醋酸曲安奈德益康唑乳膏)，扬子江药业集团 有限公司。
对比例4与实施例4不同之处在于没有黄连提取物、黄柏提取物以及连 翘提取物，具体参数如表1所示。
对比例5
取1g的聚乙烯醇加入纯化水中，60℃水浴中加热至聚乙烯醇完全溶解， 混合均匀，即得聚乙烯醇水溶液；将2g的透明质酸钠(分子量为20wDa) 加入聚乙烯醇水溶液中，混合均匀，即得溶液A；将0.24g硝酸益康唑及0.24g 曲安奈德、2g黄连提取物、3g黄柏提取物、3g的连翘提取物加入溶液A中， 混合均匀，得溶液B；将0.08g的山梨酸钾溶于水溶液中，得山梨酸钾水溶 液；将山梨酸钾水溶液加入溶液B中，搅拌均匀，即得所述用于治疗外耳道炎的凝胶制剂，具体参数如表1所示。
所述凝胶缓释制剂以及中药提取物的制备方法同实施例1。
对比例6与实施例4不同之处在于不含透明质酸，具体参数如表1所示。
表1为各实施例以及对比例的原料组成对比表
Figure BDA0002504159550000171
试验例
1、抗真菌试验
在试验药物的培养基(培养液10ml)中加入1ml菌液(含有100万个 菌)，摇匀后放入培养箱中培养72h，观察结果。培养基清亮与对照管相同， 则抗真菌效果明显，有抑菌作用；培养基浑浊，或有菌膜生长，则为无抑菌 作用。试验菌株分别选用白色念珠菌、光滑球拟酵母菌以及石膏样毛藓菌。
试验药物分别为实施例1-9以及对比例1-对比例6制备的凝胶，设置3 次平行试验求均值，各组别的最小抑菌浓度(mg/L)如表2所示。
表2为各实施例以及对比例的抗菌效果
白色念珠菌 光滑球拟酵母菌 石膏样毛藓菌
实施例1 3.16 4.28 3.21
实施例2 3.02 4.28 3.15
实施例3 3.11 4.26 3.08
实施例4 1.01 2.89 2.26
实施例5 1.12 2.90 2.28
实施例6 1.09 2.86 2.34
实施例7 2.13 3.24 2.88
实施例8 2.19 3.28 2.85
实施例9 2.21 3.26 2.91
对比例1 5.04 6.98 5.62
对比例2 5.32 7.16 5.47
对比例3 3.21 4.69 3.25
对比例4 5.66 7.85 5.56
对比例5 5.58 7.99 5.74
对比例6 3.32 4.54 3.74
小结：从上表可知，本申请的制备方法制备的凝胶对于白色念珠菌、光 滑球拟酵母菌以及石膏样毛藓菌具有较好的抑菌作用，尤其当透明质酸钠 的含量在1～3份、含药微囊的含量在0.4～0.8份，黄连提取物的含量在1～3 份，黄柏提取物的含量在2～5份，连翘提取物在2～5份，聚乙烯醇 的含量在0.5～1.5份时，抑菌效果最好。
2、不同样品的刺激性
取日本大白兔75只，随机分为15组，即各实施例组及对比例组，每组 5只。每组日本大白兔左耳涂布实施例或对比例制备的凝胶，右耳涂布生理 盐水，每次2g，每日2次，连续涂布7天。观察并记录动物有无躁动不安、 食欲不振、抓鼻现象。于末次给药24h时用眼科反观镜观察大白兔耳膜、耳 道、耳根(耳蜗)有无充血、水肿、红肿等现象。试验结果见表3。
表3各实施例皮肤刺激试验
Figure BDA0002504159550000181
Figure BDA0002504159550000191
注：“+”表示症状阳性，有红斑与红肿；“—”表示症状阴性，无红 斑与红肿。
小结：从上表可知，本申请的制备方法制备的凝胶对皮肤无刺激性，对 比例3即市售扶严宁与对比例5、对比例6制备的凝胶对皮肤有刺激性。说 明本申请的制备方法制备的凝胶对皮肤无刺激性。
3、不同样品的疗效
选取150名15-60岁不同年龄段的外耳道炎患者，男女各半，分为15 组，分别使用实施例1-实施例9以及对比例1-对比例6制备的凝胶，连续使 用10天，按照表4标准进行疗效评价。得分情况见表5。
表4疗效评价标准
评分 伤口愈合时间 给药次数/天 肤感测试
5分 2天内炎症创口愈合明显 1次/天 无异物感及听力障碍感
4分 4天内炎症创口愈合明显 2次/天 有轻微异物感及听力障碍感
3分 6天内炎症创口愈合明显 4次/天 有明显异物感及听力障碍感
＜3分 6天内炎症创口未明显愈合 ＞4次/天 有严重异物感及听力障碍感
表5不同凝胶制剂的疗效统计
伤口愈合时间得分 给药次数/天得分 肤感测试得分
实施例1 3 3 3
实施例2 3 4 ＜3
实施例3 3 3 3
实施例4 5 5 5
实施例5 5 5 5
实施例6 5 5 5
实施例7 4 5 4
实施例8 4 4 5
实施例9 4 4 4
对比例1 3 3 ＜3
对比例2 3 3 3
对比例3 4 4 4
对比例4 ＜3 ＜3 3
对比例5 ＜3 ＜3 ＜3
对比例6 ＜3 3 ＜3
小结：从上表可知，本申请的制备方法制备的凝胶可以用于外耳道炎患 者，使用本申请所述的凝胶伤口愈合所用时间短，给药次数少，没有明显的 异物感，尤其当透明质酸钠的含量在1～3份、含药微囊的含量在0.4～0.8份， 黄连提取物的含量在1～3份，黄柏提取物的含量在2～5份，连翘提取物在 2～5份，聚乙烯醇的含量在0.5～1.5份时，效果最好。
尽管以上对本申请的实施方案进行了描述，但本申请并不局限于上述的 具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的， 而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本 申请权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属 于本申请保护之列。

Claims (29)

1.一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，包括透明质酸钠、含药微囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物、聚乙烯醇；
相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂包括如下组分：
透明质酸钠 1~3份；
含药微囊 0.4~0.8份；
黄连提取物 1~3份；
黄柏提取物 2~5份；
连翘提取物 2~5份；
聚乙烯醇 0.5~1.5份；
所述含药微囊包括硝酸益康唑和曲安奈德，所述硝酸益康唑与曲安奈德的质量比为1:1；
所述透明质酸钠的分子量为10w~50wDa。
2.根据权利要求1所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述的透明质酸钠的分子量为20w~30wDa。
3.根据权利要求1所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述的含药微囊的制备过程包括：
取明胶与阿拉伯胶，分别加水配制成溶液；
将硝酸益康唑与曲安奈德混合得到的混合物加入阿拉伯胶溶液中，保温条件下加入明胶溶液，得混悬液；
调节所述混悬液的pH值，得到含药凝聚囊；
向含药凝聚囊中加入纯化水，得到含药沉降囊；
在含药沉降囊中加入甲醛溶液进行固化，得到含药固化囊；
采用纯化水水洗含药固化囊，直至所述含药固化囊中无甲醛，即得到所述含药微囊。
4.根据权利要求3所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，将明胶加入纯化水浸泡溶胀，然后在45~50℃的条件下溶解，得到质量分数为2.5%~5%的明胶溶液；
取纯化水加入阿拉伯胶中，加热至70~80℃，搅拌溶解，得到质量分数为2.5%~5%的阿拉伯胶溶液。
5.根据权利要求3所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述硝酸益康唑与曲安奈德以质量比为1：1混合均匀，得到混合物，将所述混合物加入所述阿拉伯胶溶液中，得到药物混合物的阿拉伯胶溶液；
所述混合物与所述阿拉伯胶溶液的质量体积比为3:50。
6.根据权利要求3所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，将所述药物混合物的阿拉伯胶溶液置于50~55℃水浴条件下，加入与所述阿拉伯胶溶液等体积的明胶溶液，搅拌使混合均匀，得到所述混悬液，在不断搅拌的状态下，滴加5%的醋酸溶液调节所述混悬液的pH值为4~4.5，得到含药凝聚囊。
7.根据权利要求3所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，向含药凝聚囊中加入3~4倍量的纯化水，搅拌，自然冷却，当温度降为32~35℃时，采用冷凝水进行降温，继续搅拌至温度降为10℃以下，得到含药凝聚囊溶液体系，再向含药凝聚囊溶液体系内加入质量体积分数为37%的甲醛溶液，搅拌15分钟后，再加入氢氧化钠溶液来调节pH至8~9，继续搅拌20分钟，得到含药固化囊；
所述甲醛溶液的添加量为所述含药凝聚囊溶液体系的0.4%。
8.根据权利要求3所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，在所述含药固化囊中加入纯化水，待所述含药固化囊沉降完全，倾去上清液，过滤，反复洗涤，直至所述含药固化囊中无甲醛，抽干，即得所述含药微囊。
9.根据权利要求1所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述的黄连提取物的制备过程包括：取黄连药材加入8~12倍量水浸泡30~60分钟，小火煮沸，保持微沸30~40分钟，过滤得到第一黄连滤液；然后在滤渣中加6~10倍量水煎煮30~60分钟，保持微沸，过滤得到第二黄连滤液，将所述第一黄连滤液与所述第二黄连过滤液合并得到黄连混合过滤液，然后将黄连混合过滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L，喷雾干燥，即得黄连提取物。
10.根据权利要求1所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述黄柏提取物的制备过程包括：取黄柏药材加入6~10倍量水浸泡30~60分钟，小火煮沸，保持微沸30~40分钟，过滤得到第一黄柏滤液，滤渣加4~8倍量水煎煮15~30分钟，保持微沸，过滤得到第二黄柏滤液，将所述第一黄柏滤液与所述第二黄柏过滤液合并得到黄柏混合过滤液，将所述黄柏混合过滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L，喷雾干燥，即得黄柏提取物。
11.根据权利要求1所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述连翘提取物的制备过程包括：取连翘粉碎成粗粉，6~10倍量水浸泡30~60分钟，小火煮沸，保持微沸30~40分钟，过滤得到第一连翘滤液，滤渣加4~8倍量水煎煮15~30分钟，保持微沸，过滤得到第二连翘滤液，滤渣加4~8倍量水煎煮15~30分钟，保持微沸，过滤得到第三连翘滤液，将所述第一连翘滤液、第二连翘滤液以及所述第三连翘过滤液合并得到连翘混合过滤液，所述连翘混合过滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L的清膏，放冷，加入4倍量的乙醇，搅拌均匀，静置1~2小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，即得连翘提取物。
12.根据权利要求1所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述凝胶缓释剂还包括纯化水和防腐剂，相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂，所述防腐剂的含量为0.02~0.5份，所述纯化水为余量。
13.根据权利要求12所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂，所述防腐剂的含量为0.05~0.1份，所述纯化水为余量。
14.根据权利要求13所述的治疗外耳道炎的凝胶缓释剂，其特征在于，所述防腐剂为山梨酸钾。
15.一种治疗外耳道炎的凝胶缓释剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将聚乙烯醇加入纯化水中，水浴加热至聚乙烯醇完全溶解，即得聚乙烯醇水溶液；
将透明质酸钠加入聚乙烯醇水溶液中，混合均匀，即得溶液A；
将含药微囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物加入溶液A中，混合均匀，得到用于治疗外耳道炎的凝胶缓释制剂；
相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂包括如下组分：
透明质酸钠 1~3份；
含药微囊 0.4~0.8份；
黄连提取物 1~3份；
黄柏提取物 2~5份；
连翘提取物 2~5份；
聚乙烯醇 0.5~1.5份；
防腐剂 0.05~0.1份；
所述含药微囊包括硝酸益康唑和曲安奈德，所述硝酸益康唑与曲安奈德的质量比为1:1；
所述透明质酸钠的分子量为10w~50wDa。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，在溶液A中加入含药微囊、黄连提取物、黄柏提取物、连翘提取物后，再加入防腐剂，搅拌均匀，得到所述用于治疗外耳道炎的凝胶缓释制剂。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，
包括以下相对于总重量100重量份数的凝胶缓释剂：
透明质酸钠 1~3份；
含药微囊 0.4~0.8份；
黄连提取物 1~3份；
黄柏提取物 2~5份；
连翘提取物 2~5份；
聚乙烯醇 0.5~1.5份；
防腐剂 0.05~0.1份；
余量为纯化水。
18.根据权利要求15~17任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的透明质酸钠的分子量为20w~30wDa。
19.根据权利要求15~17任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的含药微囊的制备过程包括：
取明胶与阿拉伯胶，分别加水配制成溶液；
将硝酸益康唑与曲安奈德混合得到的混合物加入阿拉伯胶溶液中，保温状态下加入明胶溶液，得混悬液；
调节所述混悬液的pH值，得到含药凝聚囊；
向含药凝聚囊中加入纯化水，得到含药沉降囊；
在含药沉降囊中加入甲醛溶液进行固化，得到含药固化囊；
采用纯化水水洗含药固化囊，直至所述含药固化囊中无甲醛，即得到所述含药微囊。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，将明胶加入纯化水浸泡溶胀，然后在45~50℃的条件下溶解，得到质量分数为2.5%~5%的明胶溶液；
取纯化水加入阿拉伯胶中，加热至70~80℃，搅拌溶解，得到质量分数为2.5%~5%的阿拉伯胶溶液。
21.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述硝酸益康唑与曲安奈德以质量比为1：1混合均匀，得到混合物，将所述混合物加入所述阿拉伯胶溶液中，得到药物混合物的阿拉伯胶溶液；
所述混合物与所述阿拉伯胶溶液的质量体积比为3:50。
22.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，将所述药物混合物的阿拉伯胶溶液置于50~55℃水浴条件下，加入与所述阿拉伯胶溶液等体积的明胶溶液，搅拌使混合均匀，得到所述混悬液，在不断搅拌的状态下，滴加5%的醋酸溶液调节所述混悬液的pH值为4~4.5，得到含药凝聚囊。
23.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，向含药凝聚囊中加入3~4倍量的纯化水，搅拌，自然冷却，当温度降为32~35℃时，采用冷凝水进行降温，继续搅拌至温度降为10℃以下，得到含药凝聚囊溶液体系，再向含药凝聚囊溶液体系内加入质量体积分数为37%的甲醛溶液，搅拌15分钟后，再加入氢氧化钠溶液来调节pH至8~9，继续搅拌20分钟，得到含药固化囊；
所述甲醛溶液的添加量为所述含药凝聚囊溶液体系的0.4%。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，在所述含药固化囊中加入纯化水，待所述含药固化囊沉降完全，倾去上清液，过滤，反复洗涤，直至所述含药固化囊中无甲醛，抽干，即得所述含药微囊。
25.根据权利要求15~17任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的黄连提取物的制备过程包括：所述的黄连提取物的制备过程包括：取黄连药材加入8~12倍量水浸泡30~60分钟，小火煮沸，保持微沸30~40分钟，过滤得到第一黄连滤液；然后在滤渣中加6~10倍量水煎煮30~60分钟，保持微沸，过滤得到第二黄连滤液，将所述第一黄连滤液与所述第二黄连过滤液合并得到黄连混合过滤液，然后将黄连混合过滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L，喷雾干燥，即得黄连提取物。
26.根据权利要求15~17任一项所述的制备方法，其特征在于，所述黄柏提取物的制备过程包括：取黄柏药材加入6~10倍量水浸泡30~60分钟，小火煮沸，保持微沸30~40分钟，过滤得到第一黄柏滤液，滤渣加4~8倍量水煎煮15~30分钟，保持微沸，过滤得到第二黄柏滤液，将所述第一黄柏滤液与所述第二黄柏过滤液合并得到黄柏混合过滤液，将所述黄柏混合过滤液减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L，喷雾干燥，即得黄柏提取物。
27.根据权利要求15~17任一项所述的制备方法，其特征在于，所述连翘提取物的制备过程包括：取连翘粉碎成粗粉，6~10倍量水浸泡30~60分钟，小火煮沸，保持微沸30~40分钟，过滤得到第一连翘滤液，滤渣加4~8倍量水煎煮15~30分钟，保持微沸，过滤得到第二连翘滤液，滤渣加4~8倍量水煎煮15~30分钟，保持微沸，过滤得到第三连翘滤液，将所述第一连翘滤液、第二连翘滤液以及所述第三连翘过滤液合并得到连翘混合过滤液，所述连翘混合过滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.20g/L的清膏，放冷，加入4倍量的乙醇，搅拌均匀，静置1~2小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，即得连翘提取物。
28.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，将聚乙烯醇加入纯化水中，在60~80℃水浴中加热至聚乙烯醇完全溶解，即得聚乙烯醇水溶液。
29.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述防腐剂为山梨酸钾。
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