CN106310347B

CN106310347B - 一种温度敏感型皮肤创伤敷料及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN106310347B
Application number: CN201510373225.6A
Authority: CN
Inventors: 常江; 曾琼玉
Original assignee: Shanghai Institute of Ceramics of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Ceramics of CAS
Priority date: 2015-06-30
Filing date: 2015-06-30
Publication date: 2019-05-14
Anticipated expiration: 2035-06-30
Also published as: CN106310347A

Abstract

本发明涉及一种温度敏感型皮肤创伤敷料及其制备方法和应用，所述温度敏感型皮肤创伤敷料的组分及质量分数如下：生物活性玻璃：1～20%；温度敏感型复合水凝胶：80%～99%；其中，所述温度敏感型复合水凝胶中的组分及质量分数如下：海藻酸盐：0.5～2%；琼脂和/或琼脂糖：0.5～2%；水：剩余部分。本发明的温敏创伤敷料由温度敏感型复合水凝胶及生物活性玻璃构成，在高温时呈溶液状态，在体温附近可以形成水凝胶，有一定的抑菌效果，并对创面修复有促进作用。

Description

一种温度敏感型皮肤创伤敷料及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于生物医学材料技术及创伤修复领域，涉及一种温度敏感型皮肤创伤敷料及其制备方法和应用。

背景技术

皮肤创伤是临床高发疾病，可以分为急性创伤或者慢性创伤。人体对于创面有一定的自我修复能力，但是当创面面积过大或者创面局部环境紊乱(如，血供不足)时，创面便无法正常修复，甚至造成长期难以愈合、反复发作的创口。

生物活性玻璃是一种硅基无机材料，在组织修复领域获得了很多应用。生物活性玻璃被证明可以促进体内外血管化，并有一定的抑菌效果，临床上也出现了基于生物活性玻璃粉末的创面修复产品。但是由于它粉末的性质，很难固定在创面位置。而且，生物玻璃产生局部碱性的化学环境，会造成病人的不适。

与此同时，国际上已有广泛的文献报道了湿润环境可以加速创伤愈合，尤其是慢性创伤的愈合。这些文献指出，湿润环境利于上皮组织新生与胶原合成。水凝胶便是一类可以提供湿润环境的高分子材料，因为水凝胶有高的含水量。这其中，温度敏感型水凝胶尤其备受瞩目，因为它们可以在一定温度条件下发生溶液到凝胶的转换。

目前，创面修复领域并未有一种既具备温度敏感性能，又利用了生物活性玻璃促进创面修复的皮肤创伤敷料。

发明内容

针对现有技术存在的空白区域，本发明的目的是提供一种温度敏感型皮肤创伤敷料。

本发明的另一目的在于提供上述温度敏感型皮肤创伤敷料的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述温度敏感型皮肤创伤敷料的应用。

本发明的温度敏感型皮肤创伤敷料的组分及质量分数如下：

生物活性玻璃：1～20％；

温度敏感型复合水凝胶：80％～99％；

其中，所述温度敏感型复合水凝胶中的组分及质量分数如下：

海藻酸盐：0.5～2％；

琼脂和/或琼脂糖：0.5～2％；

水：剩余部分。

本发明的温度敏感型皮肤创伤敷料的组分中的琼脂和/或琼脂糖可以用于调节敷料的温度敏感特性，具体表现在溶解温度及在体温附近形成稳定水凝胶所需的时间。本发明组分中的海藻酸盐可以用于调节本发明的力学性能，有利于适应不同创伤部位的需求；同时，海藻酸盐可以对伤口部位的钙离子浓度进行调节，并通过吸收伤口部分或来自生物活性玻璃的钙离子，实现本发明凝胶网络的二次增强。本发明组成中的琼脂、琼脂糖和海藻酸盐水凝胶所提供的高水含量可以为创伤部位提供湿润环境，有利于加速伤口愈合；同时，本发明组分中所包含的水凝胶可以缓冲生物活性玻璃产生的局部碱性，使得对伤口酸碱度的调节更加温和；此外，水凝胶可为生物活性玻璃的离子释放提供水环境。本发明组分中的生物活性玻璃可以用于调节本发明的酸碱值，进一步调节伤口部位的酸碱值，可有效的实现细菌效果；同时，生物活性玻璃在本发明所提供的水环境下，可以释放多种刺激细胞活动的离子，促进伤口部位血管新生，进而促进伤口愈合。

较佳地，所述生物活性玻璃是含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的无机氧化物，或者是掺杂的含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的无机氧化物。

较佳地，在所述生物活性玻璃中，按质量计，CaO的含量为10～60％，P₂O₅的含量为3～20％，SiO₂的含量为40～80％，Na₂O的含量为10～60％。

较佳地，所述生物活性玻璃中掺杂有镁、钾、和锌中的至少一种，掺杂含量为1～20％。

较佳地，所述生物玻璃的颗粒度小于100微米。

较佳地，所述海藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸镁、和海藻酸钾中的至少一种。

本发明的温度敏感型皮肤创伤敷料在45℃以上保持溶液状态，在体温附近为稳定水凝胶。从溶液状态的温度降温到体温附近1～5分钟即可形成稳定水凝胶。

另一方面，本发明还提供上述温度敏感型皮肤创伤敷料的制备方法，包括：配制含有0.5～2％质量百分数的海藻酸盐、0.5～2％质量百分数的琼脂和/或琼脂糖、以及剩余为水的温度敏感型水凝胶；以及将所得温度敏感型水凝胶与生物活性玻璃混合均匀以使所述生物活性玻璃的质量百分比为1～20％，即可得到所述温度敏感型皮肤创伤敷料。

本发明制备工艺简单，成本低廉，可控性强，重复性好，易于实现大规模生产。

较佳地，所述制备方法包括：

在65～95℃的热水中溶解琼脂或琼脂糖或两者的混合物得到溶液A，其中琼脂或琼脂糖或两者的混合物的质量百分比为1～4％；

在室温下溶解海藻酸盐粉体得到溶液B，其中海藻酸盐的质量百分比为1％～4％；

在45～60℃将溶液A和溶液B按1：1的比例混合，搅拌均匀，得到温度敏感型水凝胶；

在45～60℃将生物活性玻璃以质量百分比为1～20％的形式加入到所得的温度敏感型水凝胶溶液中，混合均匀，即可得到所述温度敏感型皮肤创伤敷料。

再一方面，本发明还提供上述温度敏感型皮肤创伤敷料在制备皮肤创伤愈合敷料中的应用。

本发明的温敏创伤敷料由温度敏感型复合水凝胶及生物活性玻璃构成，在高温时呈溶液状态，在体温附近可以形成水凝胶，有一定的抑菌效果，并对创面修复有促进作用。

附图说明

图1为本发明一个示例的温度敏感型皮肤创伤敷料水凝胶的照片；

图2示出本发明一个示例的温度敏感型皮肤创伤敷料水凝胶的抑菌效果，在(A)金黄色葡萄球菌与(B)绿脓杆菌上形成明显的抑菌环；

图3示出本发明一个示例的水凝胶促进人成纤维细胞(A)与人内皮细胞(B)的迁移的效果；

图4为施加在兔耳缺血创口上的本发明一个示例的水凝胶的照片；

图5为采用本发明一个示例的水凝胶治疗一个月后，兔耳缺血创口的照片，可以看出兔耳创口得到了明显的修复，并有明显的血管新生。

具体实施方式

以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图及下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。

本发明的温度敏感型皮肤创伤敷料由温度敏感型复合水凝胶及生物活性玻璃构成，因此既具备温度敏感性能，又利用了生物活性玻璃促进创面修复。本发明的温度敏感型皮肤创伤敷料加热后在高温(例如45℃以上)时呈溶液状态，在体温附近可形成含水量为77～98％的水凝胶材料。在本发明的温度敏感型皮肤创伤敷料中，生物活性玻璃的质量百分数含量可为1～20％，温度敏感型复合水凝胶的质量百分数含量可为80％～99％，两者之和为100％。

其中，生物活性玻璃可以是含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的无机氧化物。例如，生物活性玻璃中的组分及其质量百分数可为：CaO的含量为10～60％，P₂O₅的含量为3～20％，SiO₂的含量为40～80％，Na₂O的含量为10～60％。另外，生物活性玻璃还可以是掺杂的含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的无机氧化物，例如可以掺杂有镁、钾、锌，掺杂含量可为1-20％。

生物活性玻璃的颗粒度可以小于100微米，优选为30～100微米。通过使其具有合适的颗粒度，可以使得敷料充分铺展，并且在表面形成厚度均匀表面光滑的铺展层。

敷料中的温度敏感型复合水凝胶是含有海藻酸盐、以及琼脂和/或琼脂糖的复合水凝胶。其中各组分及质量百分数含量可为：

海藻酸盐：0.5～2％

琼脂和/或琼脂糖：0.5～2％

其余含量为水。

海藻酸盐包括但不限于海藻酸钠、海藻酸镁、海藻酸钾。琼脂和琼脂糖可以择其一，或采用两者的混合物。当采用两者的混合物时，琼脂和琼脂糖的比例可为0.01～99.99％。

在一个实施方式中，本发明的温度敏感型皮肤创伤敷料的组分及质量百分数含量为：

生物活性玻璃：1～20％

温度敏感型复合水凝胶：80％～99％

含水量取决于海藻酸盐、琼脂(糖)以及生物活性玻璃的含量；

含水量＝(1-生物玻璃含量)*(1-海藻酸盐含量-琼脂含量)；

最大含水量＝(1-1％)*(1-0.5％-0.5％)≈98％

最小含水量＝(1-20％)*(1-2％-2％)≈77％

即含水量为77～98％。

本发明的温度敏感型皮肤创伤敷料可通过如下方法制备：配制含有0.5～2％质量百分数的海藻酸盐、0.5～2％质量百分数的琼脂和/或琼脂糖、以及剩余为水的温度敏感型水凝胶；以及将所得温度敏感型水凝胶与生物活性玻璃混合均匀以使所述生物活性玻璃的质量百分比为1～20％，即可得到所述温度敏感型皮肤创伤敷料。

其中温度敏感型水凝胶的配制可以是分别配制海藻酸盐的水溶液以及琼脂和/或琼脂糖的水溶液，再将两者混合，也可以是将海藻酸盐、以及琼脂和/或琼脂糖与水混合进行配制。考虑到两者在水中的溶解度的差别，可以在较高温度(例如65～95℃)下配制海藻酸盐的水溶液，并在室温下配制琼脂和/或琼脂糖的水溶液，再于合适温度(例如45～60℃)下将两者混合均匀。在一个示例中，温度敏感型水凝胶的具体制备方法如下：在65～95℃的热水中溶解琼脂及琼脂糖，在室温下溶解海藻酸盐粉体；在45～60℃将上述两种溶液按不同比例混合，搅拌均匀；所得到的混合溶液中海藻酸盐的质量百分比为0.5～2％，琼脂及琼脂糖的质量百分比为0.5～2％。所得到的混合溶液即可在45℃以上温度保持溶液状态，降温到体温附近1～5分钟左右即可形成稳定水凝胶。

生物活性玻璃可以购自商用，也可以参照现有技术的方法自行制备。另外，可以将生物活性玻璃研磨至合适的粒径，例如小于100微米。

在一个示例中，本发明的温度敏感型皮肤创伤敷料的制备方法包括：

在45～60℃将溶液A和溶液B按1：1的比例混合，搅拌均匀，所得到的混合溶液即可在45℃以上温度保持溶液状态，降温到体温附近1～5分钟左右即可形成稳定水凝胶；

在45～60℃将生物活性玻璃以质量百分比为1～20％的形式加入到所得的温度敏感型水凝胶溶液中，混合均匀，所得到的混合溶液即可在45℃以上温度保持溶液状态，降温到体温附近1～5分钟即可形成稳定水凝胶。

本发明中，可以预先制备成所需形状的创伤敷料，例如可以利用模具来调节水凝胶的形状和尺寸；或者也可以将处于溶液状态的敷料直接施加在创面部位得到创伤敷料。

本发明的有益效果在于：

本发明由生物活性玻璃和温度敏感水凝胶构成，其中温度敏感型水凝胶由海藻酸盐和琼脂或琼脂糖构成。本发明经加热处理后，可以在45℃以上保持溶液状态，降温到体温附近1～5分钟左右即可形成稳定水凝胶。本发明可以预先制备成所需形状后使用。本发明也可直接将高温状态的溶液施加在创面，根据创面大小的不同，形成贴合皮肤与创面形状的水凝胶敷料。本发明中的温度敏感型水凝胶可以为创口部位维持湿润的环境，而生物活性玻璃可以促进创口愈合。本发明操作方便，工艺简便可靠。

本发明的温度敏感型创伤敷料用途广泛，可用作促进急慢性创伤(特别是烧伤、大面积慢性创面)的皮肤创伤修复敷料，在皮肤原位再生修复及体外皮肤组织工程构建领域也有应用价值。

下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。

实施例1

该实施例制备的产品是含有1％琼脂糖，1％海藻酸钠及1％生物活性玻璃的温度敏感型水凝胶。具体的产品制备过程如下：

1.在95℃的去离子水中溶解质量百分比为2％的琼脂糖；

2.在室温下溶解质量百分比为2％的海藻酸钠粉体；

3.在55℃将上述两种溶液按1：1比例混合，搅拌均匀；

4.将化学组成为CaO 24.5％,SiO₂ 45％,Na₂O 24.5％,P₂O₅ 6％,颗粒度小于100微米的生物活性玻璃加入到温度敏感型复合水凝胶溶液中，质量百分比为1％，混合均匀。

由上述产品制作过程所得到的混合溶液具备温度敏感特性，在45℃以上温度保持溶液状态，降温到体温附近1分钟即可形成稳定水凝胶。水凝胶的形状和尺寸可以调节，如图1所示的水凝胶是利用直径为15mm、高度为5mm的模具制成。

实施例2

采用与实施例1相同的方法制备混合溶液，不同之处在于生物活性玻璃的质量百分数为5％。

所制得的混合溶液在45℃以上温度保持溶液状态，注入到模具中，降温即可制备出直径为6mm、厚度为1～2mm的水凝胶敷料。

实施例3

采用与实施例1相同的方法制备混合溶液，不同之处在于生物活性玻璃的质量百分数为10％。

实施例4

采用与实施例1相同的方法制备混合溶液，不同之处在于生物活性玻璃的质量百分数为20％。

实施例5：抑菌实验

利用实施例2所制得的敷料进行抑菌实验，可以在金黄色葡萄球菌(图2.A)及绿脓杆菌(图2.B)上形成明显的抑菌环。

实施例6：促进细胞迁移实验

利用实施例3所制得的水凝胶敷料与人成纤维细胞与人内皮细胞进行共同培养，在生长融合达到80％的单层细胞上制造一定宽度的划痕，结果表明水凝胶敷料可以有效的促进这两种细胞的迁移(图3)。

实施例7：创伤修复实验

将实施例3中制得的混合溶液在45℃以上温度保持溶液状态，在兔耳缺血创口上施加该混合溶液1分钟左右，即可得到如图4所示均匀覆盖伤口的水凝胶敷料。

利用该创伤敷料对兔耳缺血创口进行一个月的治疗后，缺血创口部位得到了明显的修复，并且有明显的血管新生，如图5所示。

产业应用性：本发明的温度敏感型创伤敷料可以在皮肤创伤愈合敷料中得应用。

Claims

1.一种温度敏感型皮肤创伤敷料，其特征在于，所述温度敏感型皮肤创伤敷料的组分及质量分数如下：

生物活性玻璃：1～20%；

温度敏感型复合水凝胶：80%～99%；

海藻酸盐：0.5～2%；

琼脂和/或琼脂糖：0.5～2%；

水：剩余部分，

所述温度敏感型皮肤创伤敷料通过如下方法制备：

在65～95℃的热水中溶解琼脂和/或琼脂糖，在室温下溶解海藻酸盐粉体；在45～60℃将上述两种溶液按不同比例混合，搅拌均匀配制含有0.5～2%质量百分数的海藻酸盐、0.5～2%质量百分数的琼脂和/或琼脂糖、以及剩余为水的温度敏感型水凝胶；以及

在45～60℃将所得温度敏感型水凝胶与生物活性玻璃混合均匀以使所述生物活性玻璃的质量百分比为1～20%，即可得到所述温度敏感型皮肤创伤敷料，

所述温度敏感型皮肤创伤敷料在45℃以上保持溶液状态，在体温附近为稳定水凝胶，从溶液状态的温度降温到体温附近1～5分钟即可形成稳定水凝胶。

2.根据权利要求1所述的温度敏感型皮肤创伤敷料，其特征在于，所述生物活性玻璃是含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的无机氧化物，或者是掺杂的含有CaO，P₂O₅，SiO₂和Na₂O的无机氧化物。

3.根据权利要求2所述的温度敏感型皮肤创伤敷料，其特征在于，在所述生物活性玻璃中，按质量计，CaO的含量为10～60%，P₂O₅的含量为3～20%，SiO₂的含量为40～80%，Na₂O的含量为10～60%。

4.根据权利要求2或3所述的温度敏感型皮肤创伤敷料，其特征在于，所述生物活性玻璃中掺杂有镁、钾、和锌中的至少一种，掺杂含量为1～20%。

5.根据权利要求1所述的温度敏感型皮肤创伤敷料，其特征在于，所述生物活性玻璃的颗粒度小于100微米。

6.根据权利要求1所述的温度敏感型皮肤创伤敷料，其特征在于，所述海藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸镁、和海藻酸钾中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的温度敏感型皮肤创伤敷料，其特征在于，所述温度敏感型皮肤创伤敷料的制备方法包括：

在65～95℃的热水中溶解琼脂或琼脂糖或两者的混合物得到溶液A，其中琼脂或琼脂糖或两者的混合物的质量百分比为1～4%；

在室温下溶解海藻酸盐粉体得到溶液B，其中海藻酸盐的质量百分比为1%～4%；

在45～60℃将生物活性玻璃以质量百分比为1～20%的形式加入到所得的温度敏感型水凝胶溶液中，混合均匀，即可得到所述温度敏感型皮肤创伤敷料。

8.一种权利要求1至7中任一项所述的温度敏感型皮肤创伤敷料在制备皮肤创伤愈合敷料中的应用。