CN108404199B - 一种具有组织粘结性能的复合创伤敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有组织粘结性能的复合创伤敷料及其制备方法。生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶至少由生物活性玻璃、白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇、和pH范围为5.0～8.0缓冲溶液混合成胶而得，所述复合水凝胶包括：含量为95%以上的白蛋白水凝胶、和负载于所述白蛋白水凝胶中的含量为5%以下的生物活性玻璃。

Description

一种具有组织粘结性能的复合创伤敷料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医学、材料技术、创伤修复以及医疗器械领域，具体涉及一种生物活性玻璃原位激活白蛋白复合医用水凝胶，同时本发明还涉及该复合水凝胶材料的制备方法及应用。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，其主要功能是将机体组织与外界环境隔绝开，从而起到保护和屏蔽的作用。但是由于创伤、烧伤、烫伤、代谢疾病(比如糖尿病等)及老化等造成的皮肤损伤在临床十分常见。
治疗皮肤缺损的关键是使创面尽早愈合。伤口愈合按时间先后可分为三个阶段：1、炎症期。有文献报道早期炎症有利于成血管的发生；2、修复期。主要包括肉芽的形成、伤口缩小和再上皮化。其中肉芽形成主要包括胶原的形成和毛细血管的产生；3、成熟期。主要包括毛细血管的减少和胶原蛋白的重组。因此血管的新生对促进伤口愈合发挥着至关重要的作用。
对于较大的创面，不能尽快实现封闭和自体快速愈合。因此理想的创口敷料应具备快速刺激血管新生的能力。良好新生血管的形成可以提供创面组织再生所需的氧气和营养物质，从而利于创面修复。另外，水凝胶敷料与创口具有良好的组织粘性不仅能够封堵创口，持续提供湿润环境，另外也可以防止细菌的侵入，避免感染。
生物活性玻璃近年来在硬组织和软组织修复领域获得了很多应用。生物活性玻璃瓷粉体已被证明可以促进体内和体外成血管化。但是由于形态是粉末，很难固定在创面位置上，不利于手术操作。
白蛋白是血清中主要的蛋白质成分，作为药物载体被广泛研究，作为水凝胶材料还研究较少。
中国专利CN105521521A公开了一种肺部封合医用凝胶及其制备方法与应用，提到了应用人血清白蛋白和含有亲电官能团的亲水性聚合物(优选为聚乙二醇)在弱碱性条件下快速反应用于创口的粘合、止血、防渗漏或防粘连手术中的应用，但是这种凝胶的成胶时间在3～150秒，成胶过快，不利于作为皮肤创伤敷料的临床使用。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种生物活性玻璃/白蛋白组合物、一种成胶时间可调的具有组织粘结性能的生物活性玻璃原位激活白蛋白水凝胶敷料、及其制备方法和应用。
第一方面，本发明提供一种生物活性玻璃/白蛋白组合物，其包括：生物活性玻璃、白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇、和pH范围为5.0～8.0缓冲溶液，其中，生物活性玻璃、白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇的质量比为(0～5％)：(5％～45％)：(5％～25％)。
第二方面，本发明提供一种生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶，其至少由生物活性玻璃、白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇、和pH范围为5.0～8.0缓冲溶液混合成胶而得，所述复合水凝胶包括：含量为95％以上的白蛋白水凝胶、和负载于所述白蛋白水凝胶中的含量为5％以下的生物活性玻璃。
生物活性玻璃在水溶液中快速的离子交换会造成pH微环境的改变，呈现碱性，因此可以利用生物活性玻璃在水溶液中释放的碱性信号用来激活白蛋白和含有亲电官能团的聚乙二醇酰胺键的形成。
生物活性玻璃在该水凝胶体系中至少起到了两方面的作用，一方面由于生物活性玻璃表面快速的离子交换带来溶液pH的快速升高激活水凝胶交联反应的发生。由于生物活性玻璃直接参与了水凝胶网络的交联，通过调节生物活性玻璃含量，就可以实现对整个水凝胶网络交联过程的调控。另一方面生物活性玻璃在降解过程中释放的生物活性离子可以刺激有利的生物学效应。
本发明基于生物活性玻璃产生的弱碱性环境激活白蛋白表面的氨基和含有亲电官能团的聚乙二醇反应形成水凝胶。通过改变加入生物活性玻璃的量，可以调节反应体系的pH，白蛋白表面的氨基对含有亲电官能团的聚乙二醇的亲核进攻性不同，从而使整个体系具有可调的成胶时间，从而可以作为皮肤创伤敷料以适应不同的临床实际操作需要。并且生物活性玻璃在降解的过程中能够持续释放生物活性离子(比如钙离子和硅离子等)，能够促进血管新生，从而促进创伤愈合过程。
较佳地，所述的生物活性玻璃是含有CaO，SiO2，Na2O和P2O5的无机氧化物，或者是掺杂的含有CaO，SiO2，Na2O和P2O5的无机氧化物。
较佳地，所述的生物活性玻璃中，按质量计，CaO的含量为10％～60％，P2O5的含量为3～20％，SiO2的含量为40～80％，Na2O的含量为10～60％。
较佳地，所述的生物活性玻璃中掺杂有钾、锂、镁、硼、锌、铜和锶中至少一种，掺杂含量为1～20％。
较佳地，所述的生物活性玻璃粒径小于100微米。
较佳地，所述亲电官能团选自马来酰亚胺基，丙醛基，琥珀酰亚胺碳酸酯基，琥珀酰亚胺乙酸酯基，琥珀酰亚胺丙酸酯基，琥珀酰亚胺琥珀酸酯基，琥珀酰亚胺戊二酸基，琥珀酰亚胺癸二酸基，琥珀酰亚胺基中的至少一种，官能团的数目为1个以上，优选为2个或4个。
较佳地，所述聚乙二醇的分子量为1000～100000，优选为2000～50000，更优选3000～20000。
第三方面，本发明提供一种生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶的制备方法，包括：
将白蛋白、生物活性玻璃粉体和pH范围为5.0～8.0的缓冲溶液混合得到混合溶液，其中白蛋白的质量浓度为5％～45％，生物活性玻璃粉体的质量浓度为0～5％；
将所得混合溶液与质量分数为5％～25％的含有亲电官能团的聚乙二醇水溶液混合，在一定的时间内原位成胶，得到所述生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶。
第四方面，本发明提供上述生物活性玻璃/白蛋白组合物或生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶在制备皮肤创伤愈合敷料中的应用。
附图说明
图1为本发明一实施方式的生物活性玻璃/白蛋白水凝胶的照片。(A)白蛋白水凝胶；(B)0.05％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶；(C)0.50％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶；(D)1.00％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶。
图2示出本发明一实施方式的加有不同质量的生物活性玻璃的生物活性玻璃/白蛋白水凝胶的成胶时间。(A)白蛋白水凝胶；(B)0.05％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶；(C)0.25％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶；(D)0.50％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶；(E)1.00％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶。
图3示出本发明一实施方式的0.50％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶具有良好的可注射性和组织粘结性能。其中，(A)将0.50％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶注射猪皮上，能够紧密粘附猪皮(上)，在水中浸泡4小时后仍然牢固粘附(下)(水凝胶中加入蓝色染料以区分水凝胶与猪皮)；(B)0.50％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶能够牢固粘结两块猪皮，并能承受额外100克重量；(C)0.50％生物活性玻璃/白蛋白抗压强度应力-应变曲线和组织粘结强度的应力-应变曲线。
图4示出本发明一实施方式的加有不同质量的生物活性玻璃的生物活性玻璃/白蛋白水凝胶在模拟体液中的体外离子降解速率。(A)白蛋白水凝胶；(B)0.05％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶；(C)0.25％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶；(D)0.50％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶；(E)1.00％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶。
图5示出本发明一实施方式的白蛋白水凝胶(A)和0.5％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶(B)敷在裸鼠背部创口7天和14天后苏木精-伊红(HE)染色。可以看出7天之后，0.5％生物活性玻璃/白蛋白基水凝胶组裸鼠背部创口得到了明显的修复，并有明显的血管新生。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图和下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
在此公开一种生物活性玻璃/白蛋白组合物，其包括：生物活性玻璃、白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇、和pH范围为5.0～8.0缓冲溶液。
应理解，该生物活性玻璃/白蛋白组合物的上述各组分可以全部或部分以分开或混合的形式存在。一个示例中，生物活性玻璃和白蛋白溶解于pH范围为5.0～8.0缓冲溶液中，含有亲电官能团的聚乙二醇独立于它们存在。在需要时，可以将各组分混合。
另外，含有亲电官能团的聚乙二醇还可以溶解于水中。即，上述生物活性玻璃/白蛋白组合物还可以包括水。
生物活性玻璃/白蛋白组合物中，生物活性玻璃、白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇的质量比可为(0～5％)：(5％～45％)：(5％～25％)。这里的“0～5％”是指5％以下，不包括0％。通过调节生物活性玻璃与白蛋白和含有亲电官能团的质量比，可以调控将三者混合时的成胶时间。
在此还公开一种生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶，其至少由生物活性玻璃、白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇、和pH范围为5.0～8.0缓冲溶液混合成胶而得，其包括：白蛋白水凝胶、和负载于所述白蛋白水凝胶中的生物活性玻璃。
生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶中，生物活性玻璃的质量含量分数可为0～5％(但不为0)，优选为0.05～1％，更优选为0.05～0.50％。通过调节生物活性玻璃的含量，可以调节成胶时间。例如，本发明的生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶的成胶时间可在20分钟至～15秒、甚至小于15秒(例如12秒)的范围内调节。另外，生物活性玻璃的含量越高，则成胶时间越短。可根据需要选择生物活性玻璃的含量。
生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶中，白蛋白水凝胶的含量可为95％～100％(但不为100％)。该白蛋白水凝胶是基于生物活性玻璃产生的弱碱性环境激活白蛋白表面的氨基和含有亲电官能团的聚乙二醇反应而形成。
生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶中，混合前的白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇的质量比可为(5～45)：(5～25)。
另外，含有亲电官能团的聚乙二醇与其它组分混合时，可以先溶于解于水中。一个示例中，所述生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶由生物活性玻璃和白蛋白溶解于pH范围为5.0～8.0缓冲溶液所得的混合溶液与含有亲电官能团的聚乙二醇水溶液混合成胶而得。
本发明一实施方式中，生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶的组分及质量分数如下：
生物活性玻璃：0～5％(但不为0)；
白蛋白凝胶：95％～100％(但不为100％)；
其中白蛋白水凝胶的组成如下：
白蛋白溶解于pH范围为5.0～8.0缓冲溶液中配制成质量浓度为5％～45％的溶液，含有亲电官能团的聚乙二醇水溶液的质量分数为5％～25％，两者混合，例如以等体积混合。
在此，生物活性玻璃具有本领域公知的定义。生物活性玻璃可以是含有CaO，SiO2，Na2O和P2O5的无机氧化物，或者是掺杂的含有CaO，SiO2，Na2O和P2O5的无机氧化物。
一个示例中，生物活性玻璃中，按质量计，CaO的含量为10％～60％，P2O5的含量为3～20％，SiO2的含量为40～80％，Na2O的含量为10～60％。
生物活性玻璃可为粉体，其粒径可小于100微米，这样可以与白蛋白溶液均匀混合。更优选地，生物活性玻璃的粒径为1～10微米。
生物活性玻璃中可掺杂有钾、锂、镁、硼、锌、铜和锶中至少一种。掺杂这些元素可以具有促成血管进而促进创伤愈合的效果。掺杂含量可为质量分数1～20％。
在此，白蛋白的来源可以是人、牛、马、羊、老鼠等动物的血清白蛋白，优选为人血清白蛋白。
含有亲电官能团的聚乙二醇中的亲电官能团可选自马来酰亚胺基(-Mal)，丙醛基(-ALD)，琥珀酰亚胺碳酸酯基(-SC)，琥珀酰亚胺乙酸酯基(-SCM)，琥珀酰亚胺丙酸酯基(-SPA)，琥珀酰亚胺琥珀酸酯基(-SS)，琥珀酰亚胺戊二酸基，琥珀酰亚胺癸二酸基，琥珀酰亚胺基(-NHS)等中的至少一种。亲电官能团的数目可为1个以上，优选为2个或4个。
聚乙二醇分子量为1000～100000，优选为2000～50000，更优选3000～20000。含有亲电官能团的聚乙二醇可购自商用。
所述的pH范围为5.0～8.0缓冲溶液是可以维持水溶液状态下pH值为5.0～8.0的任何一种缓冲溶液，可任选磷酸盐缓冲溶液(PBS)、硼酸盐缓冲溶液、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲溶液、Tris-盐酸缓冲溶液、巴比妥钠-盐酸缓冲溶液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲溶液或上述缓冲溶液的组合等。
在此公开的生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶具有良好的组织粘结强度和抗压强度，可以形成贴合皮肤和创口形状的水凝胶敷料。并且在此公开的复合水凝胶敷料能够持续释放生物活性离子，可以促进新生血管的生成，对创伤修复具有促进作用。
以下，作为示例，说明生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶的制备方法。
将白蛋白、生物活性玻璃粉体和pH范围为5.0～8.0的缓冲溶液混合得到混合溶液(生物活性玻璃/白蛋白溶液)。混合溶液中，白蛋白的质量浓度可为5％～45％，生物活性玻璃粉体的质量浓度可为0～5％(但不为0)。
一实施方式中，先配制pH范围为5.0～8.0的缓冲溶液，之后加入白蛋白配制成质量浓度为5％～45％的白蛋白溶液；在白蛋白溶液中，加入生物活性玻璃粉体，得到生物活性玻璃/白蛋白溶液。
另一实施方式中，先将生物活性玻璃粉体加入到5.0～8.0的缓冲溶液中，之后再加入白蛋白配制成质量浓度为5％～45％的生物活性玻璃/白蛋白溶液。
称取含有亲电官能团的聚乙二醇粉体，配制成质量分数为5％～25％的水溶液。
将上述生物活性玻璃/白蛋白溶液和上述水溶液混合即可在一定的时间内原位成胶。例如，成胶时间可根据加入生物活性玻璃的量不同在20分钟至～小于15秒调节。
本发明的生物活性玻璃/白蛋白水凝胶敷料具有可调的成胶时间，可以为伤口部位维持湿润环境，并且具有良好的组织粘结强度和抗压强度，可以形成贴合皮肤和创口形状的水凝胶敷料。本发明中的水凝胶敷料可以持续释放生物活性离子，促进新生血管的生成，对创伤修复具有促进作用。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
本发明的水凝胶的可以采用以下方法检测。
成胶时间检测：采用试管倒置的方法检测成胶时间。将混合有生物活性玻璃的白蛋白缓冲溶液与含亲电官能团的组分溶液加入到离心管中，放于37℃恒温水浴锅中，使用秒表计时，每隔5秒倾斜或倒转一次离心管，当溶液在离心管中不流动的时间记为成胶时间。
抗压强度检测：使用聚四氟乙烯模具将样品制备成高度为10mm、直径为15mm的圆柱状水凝胶，脱模，进行压缩力学测试(压缩速率为1mm/min)，记录应力-应变曲线。
组织粘结强度检测：本实验采用标准(YY/T 0729.1-2009)进行。取新鲜猪皮，裁剪成1cm×15cm条状结构，之后将0.1ml复合水凝胶溶液滴加在一片猪皮的真皮层上，覆盖上另外一片猪皮的真皮层。使水凝胶原位成胶，之后使用50g砝码压置粘结区域1分钟，并量取粘结区域的面积。之后将样品至于力学试验机的夹具内，使受力方向为样品的长轴方向，以1mm/min的速度对样品加载至破坏，记录应力-应变曲线。
体外离子释放检测：将新鲜制备的复合水凝胶浸泡在模拟体液中，分别于第1天，3天，5天和7天取样并补充新液。使用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-AES)测试提取液中Ca和Si离子浓度。
实施例1
配制pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液，加入人血清白蛋白粉体(购自四川远大蜀阳药业股份有限公司)使其溶解配制成质量分数为20％透明液体。将分子量为3500的双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇粉体(购自北京键凯科技股份有限公司)溶解于去离子水中配制成质量分数为10％的水溶液。将化学组成为CaO 24.5％，SiO2 45％，Na2O 24.5％，P2O5 6％，粒径小于100微米的45S5生物活性玻璃粉体(购自昆山华侨科技新材料有限公司)加入到上述白蛋白的磷酸盐缓冲溶液中，质量分数分别为0.10％、0.50％、1.00％、2.00％，混合均匀。之后将加有45S5的白蛋白的磷酸盐缓冲溶液与双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇水溶液等体积混合在一定时间内即可成胶。得到的水凝胶中生物活性玻璃的质量分数分别为0.05％、0.25％、0.50％、1.00％。加有不同质量的生物活性玻璃的生物活性玻璃/白蛋白水凝胶的照片如图1所示，成胶时间如图2所示。从图1可以看出，随着生物活性玻璃含量的增加，复合水凝胶从完全透明变为不透明，表明生物活性玻璃均匀复合在水凝胶中。从图2可以看出，水凝胶中生物活性玻璃的质量分数分别为0.05％、0.25％、0.50％、1.00％时，成胶时间分别为348秒、220秒、80秒、15秒。
实施例2
配制pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液，称取0.25克人血清白蛋白粉体溶解于0.75毫升磷酸盐缓冲溶液中，之后加入0.01克粒径为10微米的45S5生物活性玻璃粉体混合均匀。将0.1克分子量为3500的双琥珀酰亚胺琥珀酸酯基聚乙二醇粉体溶解于1ml去离子水。将两种溶液混合，成胶时间为1分钟20秒，得到0.50％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶。
经检测，该0.50％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶的组织粘结强度为81.29kPa(如图3中的(A)、(B)、(D)所示)，抗压强度为265.26kPa(如图3中的(C)所示)，并且能够持续释放Ca和Si生物活性离子(如图4所示)。
实施例3
利用裸鼠背部慢性创口模型来评估该发明水凝胶的创伤修复效果。具体方法是在裸鼠背部制造1个直径1cm的创面，静脉注射depomedrol延缓愈合。将实施例2中的白蛋白基水凝胶和0.5％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶均匀敷在创口上。从组织染色结果(如图5所示)，可以看出7天之后，0.5％生物活性玻璃/白蛋白水凝胶组裸鼠背部创口得到了明显的修复，并有明显的血管新生。

Claims (8)

1.一种生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶，其特征在于，至少由生物活性玻璃、白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇和pH范围为5.0～8.0缓冲溶液混合成胶而得；
其中，生物活性玻璃、白蛋白、含有亲电官能团的聚乙二醇的质量比为（0～0.5%）：（5%～45%）：（5%～25%）；其中，所述生物活性玻璃的质量不为0；
所述复合水凝胶包括：含量为95%以上的白蛋白水凝胶、和负载于所述白蛋白水凝胶中的含量为0.5%以下的生物活性玻璃；
所述复合水凝胶的成胶时间在80秒至348秒可调。
2.根据权利要求1所述的生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶，其特征在于，所述生物活性玻璃是含有CaO，SiO2，Na2O和P2O5的无机氧化物，或者是掺杂含有CaO，SiO2，Na2O和P2O5的无机氧化物。
3.根据权利要求2所述的生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶，其特征在于，所述生物活性玻璃中，按质量计，CaO的含量为10%～60%，P2O5的含量为3～20%，SiO2的含量为40～80%，Na2O的含量为10～60%。
4.根据权利要求1所述的生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶，其特征在于，所述生物活性玻璃粒径小于100微米。
5.根据权利要求1所述的生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶，其特征在于，所述亲电官能团选自马来酰亚胺基、丙醛基、琥珀酰亚胺碳酸酯基、琥珀酰亚胺乙酸酯基、琥珀酰亚胺丙酸酯基、琥珀酰亚胺琥珀酸酯基、琥珀酰亚胺戊二酸基、琥珀酰亚胺癸二酸基和琥珀酰亚胺基中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为1000～100000。
7.一种权利要求1至6中任一项所述的生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括：
将白蛋白、生物活性玻璃粉体和pH范围为5.0～8.0的缓冲溶液混合得到混合溶液，其中白蛋白的质量浓度为5%～45%，生物活性玻璃粉体的质量浓度为0～0.5%；
将所得混合溶液与质量分数为5%～25%的含有亲电官能团的聚乙二醇水溶液混合，在一定的时间内原位成胶，得到所述生物活性玻璃/白蛋白复合水凝胶。
8.一种权利要求1至6中任一项所述的复合水凝胶在制备皮肤创伤愈合敷料中的应用。
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