CN107715167A - 作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂及制备方法，制备方法为：将粘均分子量10‑15万、取代度50％‑150％的羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，再加入粘均分子量10‑30万、脱乙酰度>85％的壳聚糖和海藻酸钙，搅拌均匀后密封，环氧乙烷灭菌。本发明的作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂，塑型性强，可完成骨截面或任意组织间隙的封堵作用，同时又具有骨蜡所不具备的止血功能。在静脉出血、渗血模型下，本发明止血糊剂能够迅速止血。此外，CM‑CS、CS和Al均为天然高分子衍生物，生物体完全降解，抗菌性能良好，可降低术后感染，避免引起慢性炎症等不良反应的风险。

Description

作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂及制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别是涉及一种壳聚糖基止血糊剂及制备方法。
背景技术
骨蜡是骨科、神经外科、心胸外科以及牙科手术用于特殊位置止血的功能填塞剂。骨蜡临床止血效果比较明确。R Middleton等人报道的在全髋关节置换术(THA)中使用骨蜡封闭截骨面和骨孔能显著减少术后出血[1]。但是，Yushan[2]等人的研究认为，使用骨蜡的患者以后在局部均会发生不同程度的慢性炎症反应，刺激周围组织增生包绕蜡块。ClaudioSchonauer等人[3]建议，外科手术中仅在必要的时候使用骨蜡，用量以能达到止血即可，并且使用时要将周围多余的骨蜡去除。因为骨蜡中主要成分为蜂蜡，其不可吸收性，可能有引起慢性炎症、增加感染的风险，干扰骨愈合以及发生过敏等不良反应。研究发现使用骨蜡的患者以后在局部均会发生不同程度的慢性炎症反应，刺激周围组织增生包绕蜡块，有可能影响周围组织修复。我们的实验中发现骨蜡对大鼠肝损伤模拟的静脉出血，渗血模型的效果也不甚理想，寻找其替代物势在必行。
壳聚糖(CS)基止血剂是生物可降解的止血敷料。不仅具有生物相容性好、生物活性高的特点，还具有杀菌、诱导红细胞聚集、促进血小板活化以及激活补体系统等优点。TraumaStat,Celox和HemCon等以CS为原料的止血敷料通过美国FDA认证用于局部创伤止血治疗。因此，壳聚糖基止血剂成为新一代优秀止血敷料的代表。其中，羧甲基壳聚糖(CM-CS)是CS亲水性衍生物，已经用于局部止血，且具有良好的生物相容性。由于CS赟型性强较易制成膜、粉剂、海绵、和纤维等的敷料剂型，但作为糊剂既发挥截骨面的机械填塞作用又起到止血作用尚未报道。
参考文献
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[3]Schonauer C,Tessitore E,Barbagallo G,et al.The use of localagents:bone wax,gelatin,collagen，oxidized cellulose[J].Eur Spine J,2004,13(Suppl 1):89－96.
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂。
本发明的第二个目的是提供一种作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂的制备方法，包括如下步骤：将粘均分子量10-15万、取代度50％-150％的羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，再加入粘均分子量10-30万、脱乙酰度>85％的壳聚糖和海藻酸钙，搅拌均匀后密封，环氧乙烷灭菌；所述羧甲基壳聚糖、蒸馏水、壳聚糖和海藻酸钙的质量比为2-6:100:15-45:45-15。
所述羧甲基壳聚糖、蒸馏水、壳聚糖和海藻酸钙的质量比为4:100:30:30。
上述方法制备的作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂。
本发明的优点：
本发明的作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂，塑性型强，可完成骨截面或任意组织间隙的封堵作用，同时又具有骨蜡所不具备的止血功能。在静脉出血、渗血模型下，本发明止血糊剂能够迅速止血。此外，CM-CS、CS和Al均为天然高分子衍生物，生物体完全降解，抗菌性能良好，可降低术后感染，避免引起慢性炎症等不良反应的风险。
附图说明
图1为糊剂体外凝血能力比较。
图2为在体凝血实验结果：A、B、C、D为肝损伤模型；E为体内出血量结果；F为体内出血时间检测结果*P<0.05(和阴性对照组纱布比较)
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂的制备方法，包括如下步骤：将粘均分子量10万、取代度50％的羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，再加入粘均分子量10万、脱乙酰度90％的壳聚糖和海藻酸钙，搅拌均匀后密封，环氧乙烷灭菌；所述羧甲基壳聚糖、蒸馏水、壳聚糖和海藻酸钙的质量比为2:100:15:45。
实施例2
作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂的制备方法，包括如下步骤：将粘均分子量15万、取代度150％的羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，再加入粘均分子量30万、脱乙酰度90％的壳聚糖和海藻酸钙，搅拌均匀后密封，环氧乙烷灭菌；所述羧甲基壳聚糖、蒸馏水、壳聚糖和海藻酸钙的质量比为6:100:45:15。
实施例3
作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂的制备方法，包括如下步骤：将粘均分子量12万、取代度65％的羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，再加入粘均分子量15万、脱乙酰度90％的壳聚糖和海藻酸钙，搅拌均匀后密封，环氧乙烷灭菌；所述羧甲基壳聚糖、蒸馏水、壳聚糖和海藻酸钙的质量比为4:100:30:30。
实验
方法与材料
材料与仪器
枸橼酸钠(分析纯)；
戊巴比妥钠(科丰，中国)；
实验大鼠(200-250g，雌性)由军事医学科学院动物实验中心购买；
UV-1700紫外分光光度仪(岛津，日本)；
LE2202S型电子天平(Sartorius公司，德国)
骨蜡(强生，上海)
医用纱布
1.体外凝血实验
采用分光光度法检测作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂体外凝血能力。
取大鼠眼眶静脉丛血液与3.8％枸橼酸钠以9:1比例混合，分别取200μl新鲜抗凝血加入医用纱布、骨蜡和各实施例制备的止血糊剂上，分别于5min后加入20ml蒸馏水。没有凝结成血块的红细胞就会发生溶血，分光光度法540nm处检测血红蛋白吸光度。试验设阴性对照组(纱布)、阳性对照组(骨蜡)。
2.大鼠肝损伤模型的建立与在体凝血能力检测
参照Matsuoka方法制备肝中叶切除出血模型。21只wister大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉大鼠于肋弓下沿腹中线作长约2cm纵行切口沿腹中线剪开腹肌，挤压腹部将肝中叶从切口处挤出，吸干肝脏周围腹腔液后将称重后的无菌纱布垫于肝中叶下，于肝中叶下缘以上2cm处快速切除肝中叶。将5.0g样品作成片状，包裹在损伤的部位(阴性对照纱布包裹在损伤的部位)，并开始计时，直至出血停止，以无鲜红血液渗出为出血停止标准，观察各组止血材料凝固过程，记录出血时间及出血量。出血时间为切除肝中叶开始至出血停止，出血量为切除前后无菌纱布重量差。见图2
统计学处理
采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。数据用表示，各组均数的比较行单因素方差分析(ANOVA)，用最小显著差异法(LSD)作两两比较。P<0.05为有统计学差异。
体外凝血试验是通过吸光度值的大小来反映材料体外凝血能力的强弱，吸光度越低，说明血凝块形成的越多，糊剂体外凝血性能越好。见图1，结果显示，实施例2和实施例3组较阴性对照组(纱布)显著降低(p<0.05)，其中实施例3组OD值最小，提示实施例3组体外凝血效果最好。而骨蜡组OD值最高提示其体外凝血能力最差。
肝损伤出血模型的建立与在体凝血能力的比较实验中用肝损伤模型模拟静脉出血、渗血情况的发生，主要步骤包括：暴露肝叶，肝中叶下缘以上2cm处快速切除肝中叶，将敷料按于创面，一段时间后松手观察是否止血(图2A,B,C,D)。体内凝血实验结果中实施例1-实施例3较阴性对照组(纱布)相比显著降低出血量，同时缩短出血时间。而骨蜡相比阴性对照组出血量多且时间延长，实验在7min后仍有微弱的渗血出现，提示骨蜡对肝损伤模拟的静脉出血渗血模型并没有良好的止血效果。

Claims (3)

1.作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂的制备方法，其特征是包括如下步骤：将粘均分子量10-15万、取代度50％-150％的羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，再加入粘均分子量10-30万、脱乙酰度>85％的壳聚糖和海藻酸钙，搅拌均匀后密封，环氧乙烷灭菌；所述羧甲基壳聚糖、蒸馏水、壳聚糖和海藻酸钙的质量比为2-6:100:15-45:45-15。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述羧甲基壳聚糖、蒸馏水、壳聚糖和海藻酸钙的质量比为4:100:30:30。
3.权利要求1或2的方法制备的作为骨蜡替代物的壳聚糖基止血糊剂。
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