CN114269350A - 局部止血组合物 - Google Patents
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Abstract
局部止血组合物包含0.5～50％w/v的N‑乙酰氨基葡萄糖和作为溶剂的蒸馏水。局部止血组合物还可包含选自蔗糖、麦芽糖、转化糖、葡萄糖和果糖中的一种或几种的其他糖类。局部止血组合物还可包含选自氯化钙(CaCl2)、氯化钠(NaCl)、三氯化铁(FeCl3)、明矾[KAl(SO4)2]和绿矾(FeSO4)中的一种或几种的盐类。局部止血组合物可应用于包括大动脉出血在内的各种外伤性出血，手术出血或消化道出血等，在水里也具有止血疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含N-乙酰氨基葡萄糖的局部止血组合物。
背景技术
出血常常会危及伤者的生命，因此，及时有效的急救止血尤为重要。
据悉，人的总血液量占体重的8％，总血液量中，如果失血20％，就会发生失血性休克，严重则死亡。
止血疗法如此重要，因此，已研发和应用许多止血方法、止血药物和止血器械。
作为局部止血药物，选择和使用收缩局部血管的药物或者通过收敛、氧化或蛋白质凝固作用促进血液凝固的药物。
具有代表性的局部止血药物有肾上腺素、过氧化氢、高锰酸钾、凝血酶溶液、高渗生理盐水、氯化钙、三氯化铁、硫酸铝、明矾、丹宁、硝酸银或乙酸铅等。
上述止血药物不能止血大血管出血，只应用于止血毛细血管出血，存在延迟组织再生或创伤愈合的不足之处。
例如，有一种沸石止血剂是通过凝固蛋白质发挥止血作用的。沸石止血剂与血液接触后，通过放热反应(通常创面止血温度为60～70℃)凝固血浆蛋白和周围组织发挥止血作用。沸石止血剂也只对少量出血发挥止血作用，有在止血发生后需要进行二次手术的缺点。
最近，诸如胶原蛋白或壳聚糖等的生物高分子材料发挥止血作用的实验结果报告之后，采用这些物质或其衍生物研发新的止血剂已成为当今科研人员广泛关注的焦点。
中国专利CN103721247A公开了一种采用三七提取液、Ⅰ型胶原蛋白、壳聚糖和明胶等制备的胶原基复合止血粉剂。该复合止血粉为粉体，既具有快速有效止血，抗菌和消炎镇痛之效，促进创面愈合和修复的功能，又具备较好的粘附性、亲水性、生物降解性和生物相容性。
中国专利CN104436279A公开了一种具有止血作用并包括壳聚糖、甲壳素或羧甲基壳聚糖以及包括氯化钙及甘油的辅助材料的医用抗菌敷料。该产品不依赖常规的凝血机制，具有很强的止血作用，且不影响血小板的功能和数量，避免血栓的形成。另外，该产品还具有抗菌屏障作用，预防感染，易于去除的优点。
中国专利CN10447457A公开了一种淀粉型复合多糖止血粉。该止血粉具有很强的止血作用，也具备生物相容性、生物降解性，有制备工艺简单，成本低的优点。
采用上述生物高分子材料制备的止血剂存在一些不足之处。
例如，壳聚糖不溶于水，因此，粘附于伤口处的功能较差，有不能充分发挥促进伤口愈合功能和抗菌性的缺点。更重要的是，采用壳聚糖制备的止血剂对较大量的大出血的止血效果不理想，显示较长的止血时间。
此外，在战伤急救止血时，为抢救身体被枪弹击穿或被撞伤所致的腹腔内血管破裂出血伤员的生命，已研发出战伤急救止血剂，诸如固体泡沫型止血剂和活动铅笔型止血器械。
但是，需要进行二次手术。并且可适用的出血部位很有限。例如，固体泡沫型止血剂只能用于腹腔内出血，止血海绵只能用于四肢的血管出血，具有适当的条件才能发挥其止血作用，对上肢或下肢截肢者，截肢创面没有可固定部位，这使其应用受到极大的限制。
止血药物的形态对止血性能有很大的影响。
现有止血剂的形态各种各样，如海绵、泡沫、粉体、软膏或薄膜等。
止血粉剂如果用于出血压力较高和出血量多的动脉出血时，有易散开且对创面的粘附性差的缺点。止血海绵或止血贴如果用于大面积创面或深处创面，则止血疗效不理想。泡沫型止血剂只能用于腔出血如腹腔内出血、胸腔内出血或小骨盆腔出血等。
上述止血材料的不足之处概括如下。
一：虽然对少量出血如毛细血管出血止血效果较佳，但对大血管出血如切断或损伤所致的腹主动脉出血或股动脉出血不能发挥有效止血效果。
二：受出血部位或创面形态的影响，进行止血处理后，还需要进行二次手术。
三：在水里不能发挥止血作用。
针对现有止血剂的缺点，本发明旨在提供一种能克服这些现有止血剂的缺点，对大动脉出血或大静脉出血、当然也对毛细血管出血发挥止血作用，而且在止血发生后不需要进行二次手术，在水里也发挥速效止血作用的局部止血组合物。
本发明的另外目的就是提供一种能与出血部位或创面形态无关且实现与创面尽可能地密切接触的局部止血组合物。
发明内容
技术问题
本发明涉及一种包含N-乙酰氨基葡萄糖的局部止血组合物与其应用。
本发明的局部止血组合物为一种能迅速止血(包括大血管出血在内的所有外伤性出血，手术出血或消化道出血等的局部出血，当然也包括象毛细血管出血的局部出血)的局部止血组合物。
本发明所述N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)就是N-乙酰-D-氨基葡萄糖。
N-乙酰氨基葡萄糖与血浆的作用，形成一种能粘合封闭脏器创面或组织创面的膜性结构。
技术方案
本发明的一方面，提供了一种包含0.5～50％w/v的N-乙酰氨基葡萄糖和作为溶剂的蒸馏水的局部止血组合物。
本发明的局部止血组合物还可包含其他糖类或盐类。
所述其他糖类可选自蔗糖、麦芽糖、转化糖、葡萄糖或果糖中的一种或几种。
所述其他糖类提高本发明的局部止血组合物的黏度，通过渗透压快速吸收血液中的水分，使血浆蛋白和血球易聚集。
所述盐类可选自氯化钙(CaCl2)、氯化钠(NaCl)、三氯化铁(FeCl3)、明矾[KAl(SO4)2]或绿矾(FeSO4)中的一种或几种。
所述盐类形成渗透压迅速吸收血液中的水分，使血球之间的距离缩小，因此，使血液凝固时间缩短。
本发明的局部止血组合物是一种液体，以将药棉或纱布浸泡于本发明的局部止血组合物中，然后直接使用其指压或按压于出血部位的方式进行止血处理。也可通过口服应用于消化道出血。
本发明提供的另一方面，本发明的局部止血组合物能应用于所有外伤性出血、消化道出血或手术出血等。
本发明所述外伤性出血包括大血管出血(诸如切断或损伤所致的腹主动脉或股动脉的出血)，当然也包括毛细血管出血。
本发明的局部止血组合物即使应用于大动脉出血部位，也形成坚韧的纤维状膜性结构，在短时间内，发挥有效的止血作用。应用于消化道出血时，口服本发明的局部止血组合物就可有效止血。
本发明的局部止血组合物也可应用于手术出血。
尤其是应用于脑手术出血时，术后未发现任何不良反应及副作用。用于手术出血时，如果小血管出血，则由N-乙酰氨基葡萄糖和盐类组成的本发明的局部止血组合物更有效。
本发明的局部止血组合物还可在水里发挥其止血疗效。
有益效果
本发明的局部止血组合物对伤口处或出血部位未发现有不良毒副作用，且具有明显的止痛、抗伤口感染和促进组织修复之功效。应用本发明的局部止血组合物后，不需要进行二次手术。
具体实施方式
为实现本发明目的，本发明提供了一种包含N-乙酰氨基葡萄糖的局部止血组合物。
本发明的局部止血组合物为一种能迅速止血(包括大血管如腹主动脉或股动脉的出血在内的所有外伤性出血、消化道出血或手术出血等的局部出血)的局部止血组合物。
本发明的一方面，提供了一种包含N-乙酰氨基葡萄糖和作为溶剂的蒸馏水的局部止血组合物。所述局部止血组合物中N-乙酰氨基葡萄糖的含量占所述局部止血组合物总量的0.5～50％(w/v)。
本发明的N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)指N-乙酰-D-氨基葡萄糖。
在本发明中，通过实验发现，N-乙酰氨基葡萄糖与血浆反应形成一种能粘合封闭脏器创面或组织创面的膜性结构。
血清和血细胞不参与这种膜性结构的形成过程，血浆中的参与血液凝固的成分与N-乙酰氨基葡萄糖反应，以形成膜性结构。
通过实验发现，即使添加如肝素或EDTA等的抗凝剂，血浆也与N-乙酰氨基葡萄糖作用以形成膜性结构。形成的膜性结构不溶于水，且坚韧。
本发明的局部止血组合物与损伤或切断的血管的血液形成接触面的同时形成纤维状膜性结构，形成的纤维状膜性结构附着于创面，并将血液向血管腔方向压迫。如果纤维状膜性结构充分变厚至能承受血压的水平，止血过程就结束。血管腔里的血液凝固过程与被本发明的局部止血组合物的膜性结构形成过程无关。膜性结构逐渐在体内完全代谢吸收。
作为本发明的一方面的第一种优选实施方式，N-乙酰氨基葡萄糖的含量占局部止血组合物总量的3～30％w/v。
作为本发明的一方面的第二种优选实施方式，局部止血组合物还可包含选自蔗糖、麦芽糖、转化糖、葡萄糖和果糖中的一种或几种的其他糖类。所述其他糖类的含量占所述局部止血组合物的总量的1～80％w/w、优选10～70％w/w。
所述其他糖类就是为了提高本发明的局部止血组合物的黏度、通过渗透压迅速吸收血液中的水分、使血浆蛋白和血球易聚集而采用的。
作为本发明的一方面的第三种优选实施方式，局部止血组合物还可包含选自氯化钙(CaCl2)、氯化钠(NaCl)、三氯化铁(FeCl3)、明矾[KAl(SO4)2]或绿矾(FeSO4)中的一种或几种的盐类。所述盐类的含量占所述局部止血组合物的总量的0.01～10％w/v、优选0.1～7％w/v。
上述盐类用于制备止血剂，但还没有与N-乙酰氨基葡萄糖配合应用的示例。
所述盐类形成渗透压迅速吸收血液中的水分，使血球之间的距离缩小，因此，使血液凝固时间缩短。
本发明的局部止血组合物就是先将N-乙酰氨基葡萄糖溶于加热至80℃的适量蒸馏水里，再添加所述其他糖类或盐类，加蒸馏水至组合物总体积为1000mL，搅拌30分钟而成的。
本发明的局部止血组合物是一种液体。以将药棉或纱布浸泡于本发明的局部止血组合物中，然后直接使用其指压或按压于出血部位的方式进行止血处理。也可通过口服应用于消化道出血。即，本发明的局部止血组合物可对任何出血部位或创面实现最大面积的接触，发挥有效的止血作用。
本发明的局部止血组合物除包含N-乙酰氨基葡萄糖和其他糖类或盐类外，还可包含如肾上腺素、阿度那(adona)或维生素K3亚硫酸氢钠等的全身止血药，这样，可明显增强止血性能。
本发明提供的另一方面在于本发明的局部止血组合物能应用于所有外伤性出血、消化道出血或手术出血等。
本发明所述外伤性出血包括如切断或损伤所致的腹主动脉或股动脉的出血的大血管出血，当然也包括毛细血管出血。
将药棉或纱布浸泡于本发明的局部止血组合物中，然后直接使用其按压于外伤性出血部位一定时间。本发明的局部止血组合物即使应用于大动脉出血部位，也形成坚韧的纤维状膜性结构，在短时间内，发挥有效的止血作用。
本发明所述消化道出血包括胃十二指肠溃疡出血或肠出血等。应用于消化道出血时，口服本发明的局部止血组合物就可有效地止血。
本发明所述手术出血包括在各类外科手术中偶发的大血管出血。尤其是应用于脑手术出血时，术后未发现任何不良反应及副作用。用于手术出血时，如果小血管出血，则由N-乙酰氨基葡萄糖和盐类组成的本发明的局部止血组合物更有效。
本发明的局部止血组合物还可在水里发挥其止血疗效。
现有止血剂很难实现在水里的止血性能。例如粉体止血剂在水里失去收敛特征，很难充分、准确地打入出血部位。
本发明的局部止血组合物呈高黏度液体形式存在，难溶于血液或水，渗透到药棉或纱布后，充分、准确地接触到出血部位，因此，可在水里发挥其止血疗效。
本发明的局部止血组合物对伤口处或出血部位未发现有不良毒副作用，且具有明显的止痛，抗伤口感染和促进组织修复之功效。应用本发明的局部止血组合物后，不需要进行二次手术。
示例
为能进一步了解本发明的内容和显示本发明的局部止血组合物的止血效果，制备几种如下的试验药物，观察其止血效果，试验结果和应用结果如下。
试验药物的组成、应用方法和应用例都属于本发明的范围的典型实施例，不能解释为限制本发明的范围。
试验药物1：(N-乙酰氨基葡萄糖单方)
N-乙酰氨基葡萄糖：40％w/v
蒸馏水：适量
总体积：1000ml
试验药物2：(N-乙酰氨基葡萄糖和蔗糖的组合物)
N-乙酰氨基葡萄糖：20％w/v
蔗糖：10％w/w
蒸馏水：适量
总体积：1000ml
试验药物3:(N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖的组合物)
N-乙酰氨基葡萄糖：3％w/v
葡萄糖：70％w/w
蒸馏水：适量
总体积：1000ml
试验药物4：(N-乙酰氨基葡萄糖和转化糖的组合物)
N-乙酰氨基葡萄糖：12％w/v
转化糖：60％w/w
蒸馏水：适量
总体积：1000ml
试验药物5：(N-乙酰氨基葡萄糖、果糖和麦芽糖的组合物)
N-乙酰氨基葡萄糖：12％w/v
果糖：30％w/w
麦芽糖：30％w/w
蒸馏水：适量
总体积：1000ml
试验药物6：(N-乙酰氨基葡萄糖、葡萄糖、蔗糖和转化糖的组合物)
N-乙酰氨基葡萄糖：12％w/v
葡萄糖：10％w/w
蔗糖：20％w/w
转化糖：30％w/w
蒸馏水：适量
总体积：1000ml
表1、试验药物1～6的组成
试验药物7：(N-乙酰氨基葡萄糖、其他糖类和盐类的组合物)
N-乙酰氨基葡萄糖：12％w/v
转化糖：60％w/w
氯化钙：0.2％w/v
氯化钠：3％w/v
总体积：1000ml
试验药物8：(N-乙酰氨基葡萄糖、其他糖类和盐类的组合物)
N-乙酰氨基葡萄糖：12％w/v
果糖：30％w/w
麦芽糖：30％w/w
三氯化铁：0.5％w/v
总体积：1000ml
试验药物9：(N-乙酰氨基葡萄糖和盐类的组合物)
N-乙酰氨基葡萄糖：20％w/v
氯化钠：5％w/v
明矾：0.2％w/v
绿矾：0.2％w/v
总体积：1000ml
表2、试验药物7～9的组成
上述试验药物的动物实验和临床应用结果如下。
例1：大鼠股动脉出血的止血效果
观察组：试验药物1～9
对照组：以生理盐水为对照
选取健康大鼠770只，体重130-180g，雌雄兼用。机分为对照组和观察组，其中将观察组(试验药物1～9组)实验动物又随机分为9小组，每小组各80只。对照组(10％生理盐水)50只。切断左侧股动脉，观察组将药棉浸泡于试验药物中，对照组将药棉浸泡于10％生理盐水中，然后直接使用药棉指压于出血部位十秒钟后放手。观察组有无诸如渗血的局部出血情况，结果见表3。
表3、大鼠股动脉切断出血的止血效果
*(注：与对照组比较)P<0.05
由表3可知，本发明的试验药物对大鼠股动脉切断出血的止血效果明显高于10％生理盐水。
例2：猪股动脉切断出血的止血效果
实验动物：选取健康猪，体重60～70kg，雌雄不论
观察组：试验药物7和8
对照组1：沸石止血剂
对照组2：止血粉抑菌粉剂(中国福州菊香堂医疗用品有限公司)
方法：选取健康猪400只，雌雄兼用。随机分为对照组和观察组，其中将观察组(试验药物7和8组)300只又随机分为3小组，每小组各100只，对照组100只又随机分为2小组，每小组各50只。以手术剪切断股动脉。观察组将药棉浸泡于试验药物中，然后直接使用药棉指压于出血部位四分钟后放手。对照组将沸石止血剂或止血粉抑菌粉剂用于出血部位，观察组有无诸如渗血的局部出血情况，结果见表4。
表4、猪股动脉切断出血的止血效果
由表4可知，本发明的局部止血组合物对猪股动脉切断出血的止血效果显著高于沸石止血剂或止血粉抑菌粉剂。
例3.猪股动脉损伤出血的止血效果
受试动物：选取健康猪，体重60～70kg，雌雄不论。
观察组：试验药物7和8
对照组1：沸石止血剂
对照组2：止血粉抑菌粉剂(中国福州菊香堂医疗用品有限公司)
方法：选取健康猪400只，雌雄兼用。随机分为对照组和观察组，其中将观察组(试验药物7和8组)300只又随机分为3小组，每小组各100只，对照组100只又随机分为2小组，每小组各50只。以手术刀片沿股动脉或垂直于股动脉划出长3～5mm的伤口。观察组将药棉浸泡于试验药物中，然后直接使用药棉指压于出血部位四分钟后放手。对照组将沸石止血剂或止血粉抑菌粉剂用于出血部位。观察组有无诸如渗血的局部出血情况，结果见表5。
表5、猪股动脉损伤出血的止血效果
由表5可知，本发明的局部止血组合物对猪股动脉损伤出血的止血效果显著高于沸石止血剂或止血粉抑菌粉剂。
例4.血块收缩实验
实验动物：选取健康大鼠，体重120～150g，雌雄不论
观察组：试验药物7
对照组：生理盐水
方法：选取健康大鼠20只，雌雄兼用。随机分为对照组和观察组，各10只，测定体重后，其中观察组腹腔注射0.45ml/100g试验药物7，对照组腹腔注射0.45ml/100g生理盐水。注射后1小时，以毛细管(长3cm,内径1mm)由眼窝静脉采血2ml至装有金属钩的试管里。20±2℃放置6小时后，取金属钩去掉血块，测定血清体积，按下式计算血块收缩率。
表6、试验药物对血块收缩率的影响(n＝10)
*(注：与对照组比较P<0.05)
由表6可知，观察组血块收缩率显著高于对照组。
毒理学试验结果
-灌胃毒性
实验动物：选取健康大鼠10只，体重18～22g，雌雄不限。
方法：将试验药物8每体重10g灌胃0.025ml，观察48小时。
结果：经过48小时观察，实验动物未产生急性毒性作用。即灌胃2.5ml/kg，无一只死亡。
-皮肤刺激性试验
将兔脊椎部位以手术剪剪毛，消毒后，采用消毒针头将去毛消毒皮肤划破口，做出1.5×1.5㎝损伤皮肤，贴一块与创面大小相当的止血棉，用胶布固定。24小时后，揭开胶布，观察0和72小时的发红和浮肿情况。
结果：未发现受试皮肤出现发红或浮肿等情况。
临床应用结果
为观察本发明的局部止血组合物的止血性能，选择外伤性出血(毛细血管出血)患者149例，手术出血(中血管出血和大血管出血)病例52例，观察了本发明的局部止血组合物的止血效果。
表7、病例
| 组别 | 病例数(％) | 男(％) | 女(％) |
| 观察组 | 127(100.0) | 98(77.2) | 29(22.8) |
| 对照组 | 74(100.0) | 62(83.8) | 12(16.2) |
| 总计 | 201(100.0) | 160(79.6) | 41(20.4) |
药物：试验药物7和9
对照药物：肾上腺素
方法：将药棉浸泡于试验药物中，然后直接使用其指压或按压于出血部位2～5分钟。对毛细血管出血患者应用试验药物9，对中血管出血和大血管出血患者应用试验药物7。
观察项目：判定2～5分钟以内的局部止血情况，判定有无诸如再出血的局部出血情况。
表8、对毛细血管出血、中血管出血和大血管出血的止血疗效
由表8可知，在2分钟以内，本发明的局部止血组合物对毛细血管出血的止血效果(90.4％)显著高于肾上腺素(58.2％)。在4～5分钟以内，本发明的局部止血组合物对中血管出血和大血管出血的止血疗效(84.8％)也显著高于肾上腺素。
下面举例具体介绍了本发明的局部止血组合物的应用例子。
应用例1：×××医院收治的脑瘤患者；做脑瘤术时，应用本发明的局部止血组合物进行止血处理。摘除脑瘤后，将消毒的医用纱布浸泡于本发明的局部止血组合物中，然后直接使用其按压于出血部位30秒钟。术后未出现再出血，随访1年，未发现任何不良反应及副作用。
应用例2：×××医院收治的扁桃炎患者；做扁桃摘除术时，应用本发明的局部止血组合物加肾上腺素进行止血处理。摘除扁桃后，将消毒的医用纱布浸泡于本发明的局部止血组合物中，然后直接使用其按压于出血部位。可在30秒内全部病例完全止血，术后无再出血，第二天照常生活。
应用例3：×××医院收治的胃十二指肠出血患者；对胃十二指肠出血患者，采用本发明的局部止血组合物。在胃镜或肠镜下，向出血部位直接注入本发明的局部止血组合物，在40秒内全部病例完全止血。第二天用餐后，无一例再出血。选胃十二指肠出血患者几例内服20～50ml本发明的局部止血组合物，全部病例有效止血，治疗后无一例再出血。
应用例4：将药棉浸泡于本发明的局部止血组合物中，然后在水里直接使用其按压于出血部位(长3cm左右，深8mm左右)，在一分钟内完全止血。无疼痛，也无伤口感染，伤口两天以内治愈。
Claims (10)
1.一种包含N-乙酰氨基葡萄糖和作为溶剂的蒸馏水的局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物中的N-乙酰氨基葡萄糖的含量占所述局部止血组合物的总量的0.5～50％w/v。
2.如权利要求1所述的局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物中的N-乙酰氨基葡萄糖的含量占所述局部止血组合物的总量的3～30％w/v。
3.如权利要求1或2所述的局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物还包含选自蔗糖、麦芽糖、转化糖、葡萄糖和果糖中的一种或几种的其他糖类，所述其他糖类的含量占所述局部止血组合物的总量的1～80％w/w。
4.如权利要求1或2所述的局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物还包含选自蔗糖、麦芽糖、转化糖、葡萄糖和果糖中的一种或几种的其他糖类，所述其他糖类的含量占所述局部止血组合物的总量的10～70％w/w。
5.如权利要求1至4中的任意项所述的局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物还包含选自氯化钙(CaCl2)、氯化钠(NaCl)、三氯化铁(FeCl3)、明矾[KAl(SO4)2]和硫酸铁(绿矾FeSO4)中的一种或几种的盐类，所述盐类的含量占所述局部止血组合物的总量的0.01～10％w/v。
6.如权利要求1至4中的任意项所述的局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物还包含选自氯化钙(CaCl2)、氯化钠(NaCl)、三氯化铁(FeCl3)、明矾[KAl(SO4)2]和硫酸铁(绿矾FeSO4)中的一种或几种的盐类，所述盐类的含量占所述局部止血组合物的总量的0.1～7％w/v。
7.如权利要求1至6中的任意项所述的局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物是一种液体。
8.如权利要求1至7中的任意项所述的局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物应用于外伤性出血、手术出血或消化道出血。
9.如权利要求1至7中的任意项所述的局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物应用于动脉出血或静脉出血。
10.如权利要求1至7中的任意项所述的一种局部止血组合物，其特征在于，所述局部止血组合物用于在水里的出血。
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