CN114224909A - 一种用于治疗和预防细菌感染的材料、改性方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于治疗和预防细菌感染的材料、改性方法及应用，所述材料由聚赖氨酸与壳聚糖或壳聚糖衍生物组成。本发明提供的材料对革兰氏阴性菌，特别是幽门螺杆菌具有高度选择性。这种材料具有无副作用或极低的副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种用于治疗和预防细菌感染的材料、改性方法及应用。
背景技术
革兰氏阴性菌(Gram negative bacillus)，革兰氏阴性菌泛指革兰氏染色反应呈红色的细菌。主要包括高原大肠埃希菌和铜绿假单胞菌。革兰氏阴性菌的病原能力通常与其细胞壁组成相关，革兰氏阴性菌的鉴别特征是具有一双层细胞壁，虽然所有细菌都有一细胞内膜，革兰氏阴性菌还有一个均一的外膜。外膜阻止某些药物和抗生素穿入细胞。这特征说明为什么革兰氏阴性菌一般较之革兰氏阳性细菌更耐药。革兰氏阴性菌的外膜富含一种称之为脂多糖的分子，如革兰氏阴性菌进入血流脂多糖能激起疾病的暴发，包括发热和血压下降，因而脂多糖常被视为一种内毒素。革兰氏阴性菌具有在同属的菌株中，甚至在不同属的菌株中极易发生遗传物质(DNA)的交换，这就意味着如果一种革兰氏阴性菌发生遗传变化(突变)或者获得了对某种抗生素耐药的遗传物质，这株细菌稍后可与另一株菌共有其DNA，第二株菌也就成为耐药株。所以大多数或旧型抗生素都不能有效抑制此类细菌。
幽门螺杆菌是一种螺旋状、革兰阴性、微需氧性细菌。人群中几乎一半终身感染，感染部位主要在胃及十二指肠球部。早在1893年，Bizzozero报道在狗的胃内观察到一种螺旋状微生物。之后，Kreintz和Rosenow在人胃内也发现了螺旋体。1979年，Warren发现慢性胃炎和消化性溃疡患者的多数胃黏膜活检标本上定居有弯曲菌样的细菌，有规律地存在于黏膜细胞层的表面及黏液层的下面，易于用Warthin-Starry饱和银染色法染色。直到1983年，Marshall及Warren用弯曲菌的微氧培养方法，首次报道成功分离出了这种细菌。从此引起医学届广泛兴趣和深入研究。以后发现此菌许多特征与弯曲菌属相似，而命名为“幽门弯曲菌(Campylobacter pylori，CP)”
幽门螺杆菌病是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌。1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功，是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类。
对于幽门螺杆菌的杀灭，现通用的方法是三联疗法，后又发展到四联疗法。用药周期最少是2周。因为用药时间长、剂量大，如果一次根除不了，便很容易产生耐药。临床胃内Hp治疗导致抗生素广泛使用，成为诱导Hp耐药原因。常用抗生素耐药性比较：呋喃唑酮(0～0.1％)、阿莫西林(0～6.8％)、四环素(0～7.3％)、左氧氟沙星(20％～54.8％)、克拉霉素(13.9％～52.6％)，甲硝唑(41.6％～99.5％)。
申请人在专利CN111184858与专利CN112353935中提供了一种主要由乳铁蛋白与聚赖氨酸组成的口腔喷剂，使用后可以杀灭口腔幽门螺杆菌，预防口腔幽门螺杆菌造成胃幽门螺杆菌再次感染。它的使用方法是将药物喷口腔，聚集的药液会随后会随唾液或饮水下咽至胃中。申请人对于幽门螺杆菌感染的预防及治疗还提供了一种制剂(专利申请号202011609946.X)，该制剂由贻贝粘蛋白、聚赖氨酸和壳聚糖组成，利用该制剂的粘性，来阻碍幽门螺杆菌定植，从而降低幽门螺杆菌的感染。
郑震寰[1]利用聚赖氨酸是多聚阳离子的特性，来改性壳聚糖，制成L-多聚赖氨酸/壳聚糖复合膜来吸附纤粘连蛋白，结果显示与其他改性材料相比，L-多聚赖氨酸/壳聚糖复合膜吸附的纤粘连蛋白最多，而且吸附的牛血清白蛋白的构象也最接近天然态。而后的细胞实验结果显示，这种纳米纤维表面不仅能促进细胞的正常生长，还引起细胞内部某些生要功能蛋白分子磷酸化水平及基因表达水平上调。这个也在龚海鹏等[2]研究多聚赖氨酸改性壳聚糖对神经细胞的作用时得到一定的体现。龚海鹏的实验还使用ELISA法测量细胞外基质粘附分子在材料上的吸附量，并测量各材料的接触角以研究细胞在材料上的吸附和铺展。结果发现壳聚糖对神经细胞的生长有良好的促进作用，而壳聚糖表面涂敷多聚赖氨酸和壳聚糖与多聚赖氨酸混合材料是比壳聚糖更好的促神经细胞生长的生物材料。陈婧婕[3]等用天然多糖(葡聚糖)与抗菌肽-多聚赖氨酸(EPL)交联制成水凝胶，这些水凝胶在不外加抗生素的情况下表现出抗菌作用，并有效地杀死了广泛的病原微生物，包括革兰氏阳性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性大肠杆菌、铜绿假单胞菌和真菌白色念珠菌。这些研究基于聚赖氨酸与壳聚糖本身的材料特性和抗菌抗菌特性。
单个壳聚糖对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及真菌均有一定的抗菌作用。在革兰氏阳性菌中，细胞壁是由一层肽聚糖构成，这种肽聚糖层是带有负电荷的磷壁酸和乙酰胞壁酸形成的。磷壁酸可以为细胞壁提高强度，并在细胞壁中均匀排布高密度电荷，从而影响离子在外表面的通道层。在pH＜6的情况下，壳聚糖(含壳寡糖等衍生物)中的氨基组分所带有的正电荷可以与Ca2+或Ag+这样的金属离子相结合。因此，壳聚糖骨架中的阳离子电荷对抗菌活性有着重要的作用。壳聚糖可以与革兰氏阳性菌肽聚糖层中的磷壁酸进行非共价键的结合。细胞壁中的肽聚糖被水解，导致细胞内成分的泄漏，有研究证实了来自细菌细胞电解质和蛋白物质的泄漏。壳聚糖与磷壁酸的静电相互作用破坏了磷壁酸的功能，造成了细菌的功能性紊乱。其它阳离子杀菌剂也显示出了基于阴离子磷壁酸对于革兰氏阳性菌的活性。表明壳聚糖对于革兰氏阳性菌的作用方式是通过静电作用与磷壁酸相结合，从而破坏细菌的不同功能导致革兰氏阳性菌死亡。在革兰氏阴性菌中，胞质膜上的一层薄肽聚糖层被额外的一层外膜覆盖。外膜的主要成分是脂蛋白和脂多糖，在脂蛋白和脂多糖中出现的亲水性特征侧链有助于识别革兰氏阴性菌。壳聚糖与外膜中具有阴离子的脂多糖发生静电作用。影响了内膜，从而导致了细菌内物质的流出。此外，通过观察发现壳聚糖可以透过阴性菌的细胞膜，使得壳聚糖可以与DNA或RNA相结合，引发细菌内的应答。壳聚糖(含壳寡糖等衍生物)与真菌的作用一般都是利用壳聚糖的正电荷与真菌细胞膜表面的负电荷发生作用渗透至真菌内进行反应，从而影响核酸的合成并抑制蛋白的合成。
壳聚糖(含壳寡糖等衍生物)与细菌及真菌阴离子表面的静电相互作用是决定壳聚糖抗细菌及真菌机理的关键。这也解释了为什么带有永久性正电荷的季铵盐改性的壳聚糖通常比壳聚糖本身具有更好的抗菌能力。
ε-聚赖氨酸阳离子表面活性物质可以对微生物细胞外膜产生作用(ε-聚赖氨酸可以显著改变水中的氨基基团，可作为阳离子表面活性剂，可以像其他阳离子聚合物一样对微生物的生长产生抑制作用)，从而达到抑制酵母菌、霉菌、革兰氏阳性菌阴性菌等微生物生长繁殖的效果。并且，通过刘蔚等人用ε-聚赖氨酸处理过的大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和青霉菌的研究试验，证明ε-聚赖氨酸对微生物的细胞结构、细胞完整性进行了破坏，使其丧失生理作用，而且细胞膜上形成了孔道，致使胞内的大分子物质溢出，胞外离子浓度升高，蛋白质的合成受到了影响，最终导致了细胞的死亡。ε-聚赖氨酸对微生物的抑制作用机理合理的解释是根据Shima等用电子显微镜ε-聚赖氨酸观察到的处理后的大肠杆菌K-12细胞的形态学表面的结果，由于ε-聚赖氨酸的阳离子特性，对微生物细胞表面有静电吸附作用，用电子显微镜发现微生物外部的膜结构被剥夺，细胞质也呈现非正态分布，最终导致ε-聚赖氨酸处理后的细胞的生理性的损害。
2014年11月药监局批准浙江康德药业集团有限公司生产的壳聚糖漱口液(浙械注准20142630192)用于抑制口腔内细菌总数，改善口臭、口腔溃疡疾病。其抗菌的主要成份为：壳聚糖、ε-聚赖氨酸、纳他霉素。取漱口液采用悬液定量杀菌实验，测定漱口液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌及白色念珠球菌的杀菌能力。结果显示壳聚糖漱口液对金黄色葡萄球菌和白色念珠球菌的杀菌能力强于大肠杆菌和绿脓杆菌，结果说明壳聚糖漱口液对革兰氏阳性菌及真菌的抗菌能力强于革兰氏阴性菌，对杀菌菌属的选择性不强。
申请人通过进一步研究，同时增加聚赖氨酸和壳聚糖定浓度时，它对革兰氏阴性菌的作用有一定的增强。聚赖氨酸为ε-聚赖氨酸或盐，壳聚糖为衍生物壳聚糖季铵盐时这种作用又进一步增强。但这种作用效果增强呈剂量依赖性。申请人用ε-聚赖氨酸盐酸盐改性壳聚糖季铵盐，再进行杀菌试验，发现其对革兰氏阴性菌特别是幽门螺杆菌的杀灭作用与简单两种物质混合的作用效果有质的飞跃。申请人同时用壳聚糖季铵盐改性ε-聚赖氨酸，得到的材料并无这种作用。
壳聚糖衍生物壳聚糖季铵盐(又称氨基多糖季铵盐)用ε-聚赖氨酸改性后，其对细菌的抗菌选择性大大增强，其对革兰氏阴性菌的作用选择性远大于革兰氏阳性菌。选择革兰氏阳性菌代表菌金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌代表菌幽门螺杆菌，使用氨基多糖季铵盐-ε-聚赖氨酸混合溶液进行杀菌试验，使用平皿法进行计数，存活的金黄色葡萄球菌菌落数远大于幽门螺杆菌菌落数。为了排除培养幽门螺杆菌可能对细菌存活造成影响，又使用革兰氏阴性菌代表菌大肠杆菌重复同样条件的杀菌试验，结果，存活的大肠杆菌菌落数明显小于金黄色葡萄球菌菌落数。ε-聚赖氨酸改性氨基多糖季铵盐制成的材料抗革兰氏阴性菌是利用氨基多糖季铵盐和ε-聚赖氨酸的结构中均存在带正电的氨基，对含有大量负电荷的幽门螺杆菌细胞表面有静电吸附作用，促使幽门螺杆菌细胞质异常分配和细胞膜的裂解，最终使幽门螺杆菌菌体受到物理损害。氨基多糖季铵盐和ε-聚赖氨酸均是阳离子物质，它们对幽门螺杆菌抗菌机理基本相同，都是通带正电的氨基，对含有大量负电荷的幽门螺杆菌细胞表面有静电吸附作用，促使幽门螺杆菌细胞质异常分配和细胞膜的裂解，最终使幽门螺杆菌菌体受到物理损害。幽门螺杆菌细胞膜的裂解，通透性增加，引起幽门螺杆菌的胞内物质渗漏，加速幽门螺杆菌死亡。氨基多糖季铵盐和ε-聚赖氨酸合用有增效作用，相比单一成份氨基多糖季铵盐或单一成份ε-聚赖氨酸，对幽门螺杆菌作用力更强。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对背景技术的不足提供了一种用于治疗和预防细菌感染的材料、改性方法及应用，该材料对革兰氏阴性菌，特别是幽门螺杆菌具有高度选择性。这种材料具有无副作用或极低的副作用。
本发明为解决上述技术问题采用以下技术方案：
一种用于治疗和预防细菌感染的材料，所述材料由聚赖氨酸与壳聚糖或壳聚糖衍生物组成。
进一步的，所述材料由聚赖氨酸与壳聚糖衍生物组成。
进一步的，聚赖氨酸优选ε-聚赖氨酸及盐。
进一步的，壳聚糖衍生物优选壳聚糖季铵盐。
进一步的，由聚赖氨酸改性壳聚糖衍生物。
一种用于治疗和预防细菌感染的材料的改性方法，包括如下步骤：
S1、将壳聚糖衍生物溶解于60％乙醇当中，65℃保温2小时，加入碳酸氢钠搅拌使溶解；
S2、加入聚赖氨酸回流2小时，回收乙醇至无醇味；
S3、反应液中有絮状物，滴加5％氨水至溶液澄清，80℃保温搅拌60分钟，过滤，滤液加入无水乙醇搅拌至大量沉淀析出，滤过，无水乙醇洗涤，烘干。
一种用于治疗和预防细菌感染的材料的应用，所述材料用于革兰氏阴性菌治疗和预防，其中优选用于幽门螺杆菌感染的治疗和预防。
进一步的，优选用于幽门螺杆菌感染的治疗和预防。
本发明采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：
本发明的材料是通过聚赖氨酸及盐改性壳聚糖或壳聚糖衍生物制成复合材料，增加对革兰氏阴性菌杀灭的选择性，特别是幽门螺杆菌杀灭的选择性。用于革兰氏阴性菌治疗和预防，其中优选用于幽门螺杆菌感染的治疗和预防。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说：
实施例1，取壳聚糖季铵盐1份，加至50份60％乙醇中，65℃保温2小时，加入0.1份碳酸氢钠，继续65℃保温搅拌，使其全部溶解，再加入1.2份聚赖氨酸，加热回流2小时，回收乙醇至无醇味，反应液中逐渐有絮状物产生，80℃搅拌同时滴加5％氨水至澄清，保温搅拌60分钟，过滤，滤液滴加无水乙醇搅拌至大量沉淀析出，滤过，无水乙醇洗涤，烘干。
实施例2，取壳聚糖1份，加至50份60％乙醇(含有5％乙酸)中，65℃保温2小时，加入0.7份碳酸氢钠，继续65℃保温搅拌，使其全部溶解，再加入1.2份聚赖氨酸，加热回流2小时，回收乙醇至无醇味，反应液中逐渐有絮状物产生，80℃搅拌同时滴加5％氨水至澄清，保温搅拌60分钟，过滤，滤液滴加无水乙醇搅拌至大量沉淀析出，滤过，无水乙醇洗涤，烘干。
实施例3，取羧甲基壳聚糖1份，加至50份60％乙醇中，65℃保温3小时，加入0.3份碳酸氢钠，继续65℃保温搅拌，使其全部溶解，再加入1.4份聚赖氨酸，加热回流2小时，回收乙醇至无醇味，反应液中逐渐有絮状物产生，80℃搅拌同时滴加5％氨水至澄清，保温搅拌60分钟，过滤，滤液滴加无水乙醇搅拌至大量沉淀析出，滤过，无水乙醇洗涤，烘干。
试验一、稳定性
以实施例1制成的原料，分别制成pH值为2.58的溶液A与pH值为8.26的溶液B，两溶液的原料浓度分别为42.1mg/ml和40.2mg/ml，置于40℃环境下6个月，分别于起始(0天)1、2、3、6月时测定主成份聚赖氨酸改性壳聚糖的含量，结果如表1：
表1聚赖氨酸改性壳聚糖溶液稳定性
由以上试验可以看经用聚赖氨酸改性的壳聚糖在酸性及碱性的条件下稳定性均较好，并且有良好的溶解性，这使得改性后的壳聚糖可制成更多的制剂形式成为可能。
试验二、对HP感染的治疗效果
选取121例HP感染患者，年龄16～72周岁，临床症状：腹痛、呕吐、有口臭、胃胀不思饮食。经13碳吹气法及唾液脲酶法检测均确诊为HP阳性。用实施例1原料制成20mg/片的含片，一日二次，一次2片，含化。服用后15分钟不得饮水或进餐。连续使用4周。治疗过程中观察患者临床症状缓解或消失情况，治疗结束4周后再次13碳吹气法及唾液脲酶法检查。结果：临床症全部消除的106例，占87.6％，有缓解的12例，占9.92％，3例无效，占2.48％。两项检查均为阴性的98例，占80.99％，一项检查为阴性的103例，占85.12％。两项检查均为阳性的12例，占9.92％。
以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属本申请的保护范围。
Claims (8)
1.一种用于治疗和预防细菌感染的材料，其特征在于，所述材料由聚赖氨酸与壳聚糖或壳聚糖衍生物组成。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗和预防细菌感染的材料，其特征在于，所述材料由聚赖氨酸与壳聚糖衍生物组成。
3.根据权利要求2所述的一种用于治疗和预防细菌感染的材料，其特征在于，聚赖氨酸优选ε-聚赖氨酸及盐。
4.根据权利要求2所述的一种用于治疗和预防细菌感染的材料，其特征在于，壳聚糖衍生物优选壳聚糖季铵盐。
5.根据权利要求2所述的一种用于治疗和预防细菌感染的材料，其特征在于，由聚赖氨酸改性壳聚糖衍生物。
6.根据权利要求5所述的一种用于治疗和预防细菌感染的材料的改性方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将壳聚糖衍生物溶解于60％乙醇当中，65℃保温2小时，加入碳酸氢钠搅拌使溶解；
S2、加入聚赖氨酸回流2小时，回收乙醇至无醇味；
S3、反应液中有絮状物，滴加5％氨水至溶液澄清，80℃保温搅拌60分钟，过滤，滤液加入无水乙醇搅拌至大量沉淀析出，滤过，无水乙醇洗涤，烘干。
7.根据权利要求1所述的一种用于治疗和预防细菌感染的材料的应用，其特征在于，所述材料用于革兰氏阴性菌治疗和预防，其中优选用于幽门螺杆菌感染的治疗和预防。
8.根据权利要求7所述的一种用于治疗和预防细菌感染的材料的应用，其特征在于，优选用于幽门螺杆菌感染的治疗和预防。
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