KR20010101001A - 교차 결합된 히알루론산과 그것의 의학적 용도 - Google Patents
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Abstract
추출 혹은 생합성 출처의 천연 선형 히알루론산의 활성화된 카르복실 그룹의 폴리아민 특히 선형 알킬디아민과의 반응에 의해 얻을 수 있는 새로운 교차결합된 히알루론산. 본 발명의 교차결합된 히알루론산은 선택적으로 황산화 혹은 반숙시닐화되어서 관절액, 초자체액의 대용물로서, 제어방출 기질 제제 약물로서, 치료와 항부착제로서 그리고 혈관 보철물, 생체교잡장기(biohybrid organ), 치료장치, 안과 그리고 이과 조성물, 보철물, 이식 그리고 의학적 장치의 제조를 위해 유용하다.
Description
히알루론산은 D-글루쿠론산과 N-아세틸글루코사미노-2-아세트아미도-2-데옥시 -D-글루코오스가 β(1-> 3)글리코시드 결합에 의해 연결된 이당체 단위로 구성된 글리코사미노글리칸이다.
천연의 히알루론산은 그 출처와 추출방법에 따라 50,000에서 8,000,000 D 혹은 그 이상의 범위인 분자량을 갖는, 교차결합을 갖는 선형 구조를 갖는다.
히알루론산은 일부의 박테리아뿐 아니라 고등동물의 관절액, 결합조직 그리고 초자체액에 존재한다.
다양한 분자량을 갖는 히알루론산 나트륨의 조성물(다른 점도를 갖는 용액,다른 점탄성 특징을 갖는 겔, 스폰지, 필름 혹은 막의 형태로)은 인간의 의약과 외과술에서, 예를 들면 관절액, 조직의 항부착제의 대용물, 초자체액의 대용물, 인공 누액, 생체내 조직의 재구성을 위한 제제(예를 들어 조골세포의 집락화와 이어지는 석회화에 따른 뼈단편의 형성 및 섬유아세포의 집락화에 따른 결합-피부 조직의 형성을 위한 세포외 기질), 화상치료와 성형 수술에 유용한 인공 피부의 제조를 위한 원료 그리고 생체적 합성의 인공 심장의 코팅제, 제어방출제제에 있어서 활성성분의 약학적 운반체 등에 사용된다.
피부학과 미용학에 있어서, 점탄성과 보습 특성 그리고 높은 생체 적합성의 관점에서, 상기 조성물은 국소적 보습 제제를 위한 기제(base)로서 그리고 침습적 외과적 장치("충전제")로서 모두 사용된다.
그러나, 천연의 직선형태의 히알루론산은 히알루로니다아제(hyaluronidase), 글루코시다아제(glucosidase) 그리고 글루쿠로니다아제(glucuronidase)와 같은 효소 체계에 의한 생체 내에서의 빠른 분해 및 이어지는 분자량의 감소 그리고 점탄성, 일반적으로는 최종 조성물과 장치등의 물리적 특성(기계적 강도, 점성, 공극의 크기)의 진행적 손상으로 인해, 상기 용도에 있어서의 사용이 제한된다.
이러한 문제들을 극복하기 위하여, 주로 조성물의 범위와 그것들의 적용 융통성을 증가시킬 목적으로, 화학적으로 수식된 히알루론산이 제안되어 있다.
다관능기 에폭사이드(US 4716224, 4772419, 4716154), 폴리알콜(US 4957744), 디비닐설폰(US 4582865, 4605601, 4636524), 알데히드(US 4713448, 5128326, 4582568), 비스카보디이미드(biscarbodiimides)(US 5356883), 폴리카르복실산(EP-A-718312)과의 교차 결합이 개시되어 있다.
상기 교차 결합 히알루론산은 이식, 보철물 그리고 의학적 장치를 위한 생체물질로서, 약제에 있어서 제어방출 기질로서, 치료제, 항-부착제, 그리고 상처 처치제로서 사용된다.
비 교차결합 히알루론산의 황산화는 일반적으로 US 5013724에, 주로 항혈전제와 항응고제로서의 사용을 위한 헤파린, 헤파란 그리고 데르마탄의 황산화와 관련하여 개시되어 있다.
히알루론산(HY)의 반숙시닐화(HY) 재창조(recreation)는 전혀 개시되어 있지 않다. 숙시닐화 콜라겐과 키토산으로 구성되는 복합의 생체물질을 청구하는 이러한 기능화의 한 예가 EP-B-200574에 개시되어 있다.
HY를 교차결합제로 하여 가열함으로써 흡수물질을 제조하기 위하여 EP-A-566118(Kimberly Clark Corp)에 카르복시알킬 셀룰로오스의 디아민 혹은 폴리아민에 의한 교차-결합이 개시되어 있다. 상기 방법은 이러한 종류의 생산물에 요구되는 대규모의 생산에 경제적으로 유리하고 적당할 것 같다.
EP-A-462 426(Fidia)는 공극이 있는 생체 적합성 막과 인공 피부로서의 그것들의 용도를 개시하고 있다. 디아민과 교차결합된 콜라겐과 히알루론산은 상기 막에 대해 가능한 물질로서 일반적으로 인용되고 있다.
본 발명은 선택적으로 반숙시닐화(hemisuccinylated) 혹은 황산화된 교차 결합된 히알루론산, 생물학적으로 적절하거나 약리적으로 활성이 있는 양이온을 갖는 그것의 염들, 그리고 구리, 아연 및 철과 같은 중금속과 그것들과의 착물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 교차결합된 히알루론산, 그 염들 및 착물의 의학, 약학 그리고 미용 분야에의 이용에 관한 것이다.
발명의 요약
HY의 적절히 활성화된 카르복시 그룹과 폴리아민과의 반응에 의해 얻어질 수있는 새로운 교차-결합된 히알루론산, 그 염 및 적절한 유기 혹은 무기 양이온들과의 착체가 생의학적 및 미용학적 용도에 유익한 물리화학적 그리고 생물학적 특성을 갖는다는 것을 새로이 발견하였다.
본 발명의 화합물의 주요 물리화학적 그리고 생화학적 특성은:
- 높은 생체적합성;
- 주로 황산화 이후의 효소적 분해에 대한 높은 내성;
- 황산화 및/또는 반숙시닐화의 정도뿐 아니라 교차결합의 정도에 의존하는 점탄성적 특성의 형성과 함께 수분을 흡수하는 고도의 능력;
- 아연 혹은 구리와 같은 금속 이온을 킬레이트하는 능력; 상기 유도체는 매우 우수한 안정성을 갖는다.
생물학적 행태는 새롭고 놀랄만 하다; 헤파린, 황산 데르마탄, 콘드로이친 그리고 천연 히알루론산과 같은 글리코사미노글리칸의 황산화(혹은 과황산화(supersulphation))는 출발물질과 관련하여 그것들의 항응고 특성(Xa와 Ⅱa 인자의 억제 및/또는 그것들의 비율의 변화)을 증가시키는 것으로 알려져 있다(US 5013724).
본 발명의 화합물은 황산화될 때, 약간의 항응고 활성을 갖지만, 본 발명의 교차 결합된 히알루론산(다른 교차결합의 정도를 갖는)과 그에 대응하는 황산 에스테르 양쪽 모두에 대해 혈소판의 활성과 응집(항부착 활성으로 측정; "Abstract IL 15"에 기술된 행위적 스트레스를 받은 토끼에서의 P.R.P. 모델- International Conference on Advances in Biomaterials and Tissue Engineering, 14-19 Juin1998, Capri Italy)이 없는 것은 아주 놀랄만 하다; 이런 특성은 천연의 히알루론산과 그 에스테르 유도체에는 전혀 없다.
지금까지 알려진 의학적 용도를 위한 고분자 물질은 그와 같은 특성을 명백히 갖지 않는다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 폴리아민, 특히 선형의 알킬디아민과, 추출 혹은 생합성 경로의 천연 선형 히알루론산의 활성화된 카르복실 그룹과의 반응으로 얻을 수 있는 새로운 교차-결합 히알루론산에 관한 것이다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 교차결합된 히알루론산은 황산화 그리고 반숙시닐화 과정을 더 거치게된다. 상기 얻어진 생산물과 그것들의 염 혹은 착화합물은 완전히 새로운 특성을 갖는다(예를 들면, 팽윤, 겔에서의 물의 운동도, 내피세포에 대한 주화적 활성, 점탄성).
상기 에스테르화 과정은 공지된 방법(시약 피리딘/SO3, 클로로설폰산(chlorosulphonic acid), 무수 숙신산(succinic anhydride)을 pH 6.5 내지 8에서 균일의 혹은 불균일의 상태에서 사용)에 의해 이루어진다.
콜라겐의 반숙시닐화 과정의 예가 WO 88/10123 그리고 US 4493829에 보고되어 있다.
본 발명에 따라 교차결합제로서 사용된 폴리아민은 바람직하게 R1NH-A-NHR2의 식을 갖는 디아민이고, 여기서 A는 선택적으로 히드록시, 카르복시, 할로겐, 알콕시 그리고 아미노 그룹으로 치환될 수 있는 C2-C10바람직하게는 C2-C6의 선형 혹은 분지형의 알킬렌 사슬; n이 2 또는 3이고 m은 2와 10 사이의 하나의 정수인 폴리옥시알킬렌 사슬[(CH2)n-O-(CH2)n]m; C5-C7사이클로알킬 그룹; 아릴 혹은 헤트아릴(hetaryl) 그룹, 바람직하게는 1,4 혹은 1,3 이치환 벤젠이고; R1과 R2는 수소, C1-C6알킬, 페닐 혹은 벤질 그룹인데 양자가 같거나 혹은 다를 수 있다.
A의 바람직한 의미는 C2-C6알킬렌 혹은 [(CH2)n-O-(CH2)n]m사슬이다. R1과 R2는 바람직하게는 수소이다.
폴리아민은 히알루론산 혹은 그것의 염의 미리 활성화된 카르복실 그룹과 반응한다.
활성화는 전통적 방법에 따라 행해질 수 있다; 예를 들어 그리고 바람직하게는 카르보닐디이미다졸; 카르보닐-트리아졸; 하이드록시벤조트리아졸; N-히드록시숙신이미드(hydroxysuccinimide); p-니트로페놀(nitrophenol) + p-니트로페닐트리플루오로(nitrophenyltriflouro) 아세테이트, 요오드화 클로로메틸피리딜리움 (chloromethylpyridylium iodide); 바람직하게는 요오드화 클로로메틸피리딜리움 등과 같이 펩티드 합성에 있어서 이미드 결합을 형성하는데 무수 비양자성(aprotic) 용매에서 일반적으로 사용되는 것들: 이러한 활성화제는 교차결합의 정도에 의해서 가장 좋은 수득율과 가장 높은 재현성을 가능하게 한다.
본 히알루론산은 지질친화성 양이온, 예를 들어 테트라알킬암모늄, 또는 디메틸포름아미드나 테트라하이드로퓨란 등과 같은 극성의 비양자성 용매에서 적당한 용해도를 유도할 수 있는 기타의 지질친화성 유기 염기로 바람직하게 염화된다.
나트륨과 같은 무기염의 적절한 유기 양이온으로의 전환은 균일한 상에서의 공지의 이온교환 방법에 의해, 또는 산 성분의 침전과 그것의 회수 그리고 이어서 원하는 유기 염기와의 염화에 의해 이루어 질 수 있다.
카르복시 그룹의 활성화 반응은 일반적으로 균일한 상에서 무수 극성 비양자성 용매에서 이루어진다.
교차결합 폴리아민은 동일한 무수 용매내의 활성화된 에스테르의 용액에 첨가하고, 온도를 0에서 30℃로 유지한다. 반응시간은 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재에 따라서, 1에서 12시간의 범위이다.
일반적으로, 바람직한 최종산물은, 감압 하에서 상이한 용매를 첨가하고 이어서 통상적으로 마무리함으로써 얻어진다.
교차결합의 정도는 넓은 제한 범위 내에서 이루어 질 수 있고 카르복시 활성화제의 양을 변화시킴으로써 조정할 수 있는데, 그 활성화 및 교차결합 반응은 실질적으로 정량적이다.
결과적으로, 바람직한 교차결합의 정도(C.L.D.: 교차결합에 연루되는 카르복실 그룹의 퍼센트)는 N.M.R. 데이터에서 보여지는 바와 같이 완전히 재현 가능하 다. 그러므로 비슷한 작용조건 하에서 얻어지는 최종산물은 일정한 특성을 갖는다.
출발 히알루론산은 통상의 원료로부터 추출하거나 스트렙토코코스(Streptococcus) 그룹이나 다른 조작된 균주의 미생물의 발효에 의해 얻어지는 약 5.000에서 8,000,000D 바람직하게는 10.000에서 200,000D의 분자량을 갖는 히알루론산일 수 있다.
본 발명의 교차 결합된 히알루론산은 디메틸포름아미드 내에서 적절한 시약, 바람직하게는 피리딘/삼산화황 착물과 황산화 반응을 거칠 수 있다.
반응은 불균일상에서 0-10℃의 온도에서 0, 5에서 약 6시간 동안에 걸쳐 이루어진다.
얻을 수 있는 황산화도는 넓은 제한 범위 내에서 이루어 질 수 있고 반응시간과 온도를 변화시킴으로써 조정할 수 있다.
일반적으로, 황산화도(공식 황산화그룹 당량/g 과 같이 정의되는)는 약 C.L.D.=0.5에 대해 1×10-6내지 6×10-6범위일 수 있으며, 바람직하게는 2×10-6eq./g 이다.
본 발명의 교차결합된 히알루론산은 또한 공지의 조건(수성 불균일상, 강력한 교반 하에서 결과적인 비율로 1:1에서 1:5의 중량비로 고체 무수 숙신산을 첨가하여 , 5 내지 30℃의 범위의 온도에서 알칼리로 pH 7 내지 pH 8.5로 유지함) 하에서 반숙시닐화 반응을 거칠 수 있다. 반숙시닐화 정도는 다음의 파라미터: 반응시간 및 온도; 다중성 시스템의 교반속도 그리고 고체 무수 숙신산의 첨가 속도, 에 따라서 넓은 제한 범위 내에서 이루어 질 수 있다. 상기 파라미터를 일정하게 유지함으로써, 본 반응은 재현성 있는 산물을 제공한다. 선택적으로 황산화 혹은 반숙시닐화된 본 발명의 교차결합된 히알루론산은 구리, 아연, 철과 같은 금속이온과함께 착물을 형성하는 능력을 보여준다.
이러한 착물들은 히알루론산 유도체를 완전히 팽윤될 때까지 물에 녹이거나 분산시키고 바람직하게는 실온에서 교반 하에 예를 들어 CuCl2, ZnCl2혹은 Fe2(SO4)3와 같은 구리, 아연 혹은 철의 유기 혹은 무기염의 농축용액을 첨가함으로써 쉽게 얻어질 수 있다. ; 12-24시간 교반한 후에, 착물은 용매의 교체(예를 들어 에탄올 혹은 아세톤의 첨가) 후에 원심분리 혹은 침전시키거나 또는 감압하에서 증발시킴으로써 얻어질 수 있다; 얻어진 조생산물은 여분의 이온을 제거하기 위해 증류수로 완전히 세척한다.
그리고 나서 그 착물을 동결건조 한다.
금속이온의 함량은 사용된 작용 조건: 이온에 대한 폴리머의 몰비, 용액의 농도 및 pH, 반응시간과 특히 교차결합의 정도에 의존한다. 그것은 교차결합에 연루되지 않은 이당체 단위당 1 금속이온의 최대 부피에 이를 수 있다.
본 발명의 중요한 이점은, 교차결합의 정도 및/또는 황산화 혹은 숙시닐화 정도를 적절히 변화시킴으로써 다른 특성(점탄성, 금속 이온, 하이드로겔 형성능, 필름, 스폰지, 기계적 강도 등과 같은)을 갖는 넓은 범위의 다른 형태의 히알루론산 유도체를 얻을 수 있는 가능성에 있다.
이것은 인간 또는 동물 분야에 있어서 여러 의학적 그리고 약학적 분야에 본 발명의 히알루론산 유도체의 사용을 가능하게 한다;
1) 골관절염 상태의 치료를 위한 관절액의 관절내 대용물로서
2) 안과 수술에 관련된 병변과 부작용의 치료을 위한 초자체 대용물로서
3) 건조한 눈의 치료를 위해 맞춰진 인공누액 제제의 기제로서
4) 본 발명의 화합물로부터 얻어진 하이드로겔로의 간단한 포접에 의한 약물(예 항염증약, 항생제, β-아드레날린 촉진제 그리고 길항제, 알도스 환원 억제제, 항-여드름, 항알러지, 항탈모증, 항종양제, 항녹내장, 항소양증, 항건선, 항지루, 항궤양, 항바이러스제, 성장인자 등)의 제어방출 기질로서. 포접 과정에 대신하여 약물은 다음의 수단을 통해 히알루론산 기질에의 공유결합으로써 결합될 수 있다.
a) 약물이 알콜 또는 아민일 때, 폴리아민과의 교차결합에 연루되지 않는 COOH의 에스테르화 혹은 아미드화;
b) 약물이 유리 카르복시 그룹을 갖을 때, 히알루론산 유도체의 유리 하이드록시 그룹과의 에스테르화.
a)하에서의 생성물은, 조심스럽게 무수 매질에서 상기에서 기술한 카르복시 그룹의 동일한 활성화 방법을 사용하여 혹은 트랜스에스테르화에 의해 얻어질 수 있다.
5) 기체, 스폰지 등에 다소 침투성이 있는 상이한 두께의 필름 형태의 창상, 피부 궤양 치료용 장치의 제조를 위해. 상기 장치는 바람직하게는 항생제, 치료인자와 같은 적절한 약물을 함유한다. 그것들은 또한 내피세포, 각질세포 등의 배양에 유용하다. ;
6) 이미 제기된 알려진 히알루론산의 용도; 예를 들어 고체 혹은 반고체의형태 혹은 주형가능한 형태의 혈관 보철물(혈관의 항부착성 드레싱, 인공심장 밸브 등); 생체교잡장기(인공췌장, 간장); 안과 물품(렌즈 대용품, 콘택트렌즈); 이과학 제품; 일반적으로 복부, 부인과, 성형외과, 정형외과, 신경과, 안과학, 흉과, 이비인후과의 수술의 항부착성 이식물; 부목, 카테터, 캐뉼러 등과 같은 의학적 장치의 제조를 위한 모든 적용에.
교차결합된 히알루론산과 그것으로부터 얻어진 생체물질의 용도는 알려져 있고 예를 들어 WO 97/39788, WO 97/22629, WO 97/18244, WO 97/7833, EP 763754, EP 718312, WO 96/40005, WO 96/33751, US 5532221, WO 95/1165 e EP320164.
미용학적 피부과학에 있어서 본 발명의 교차결합된 히알루론산의 용도는 예를 들어, 보습제, 다양한 미용학적 제제의 기제, 침습적 충진제 등과 같은 것에 특히 흥미롭다.
본 발명의 교차결합된 히알루론산 유도체로부터 얻어진 정식의 생성물은 공학적 특성에 있어 어떤 변화도 없이 멸균과정(예를 들어, 120℃ 혹은 에틸렌 옥사이드에 의해)을 받을 수 있는 것은 당연히 본 발명이 제공하는 더 좋은 잇점이다.
본 발명은 다음의 실시예에서 보다 자세히 기술된다.
실시예1
히알루론산 나트륨염(1×10-3mol., 이당체 단위에 대하여)은 다음 방법들 중의 하나에 따라, TBA 염에서 전환하였다.
a) 히알루론산 나트륨의 1% 수용액을 강한 H+양이온성 수지에 의해 H+형태로 전환한다. (Amberlite IR 120); 최종 용액은 0, 5% TBA-OH 용액으로 처리하여 약 pH=9로 한다.
b) 히알루론산 나트륨의 1% 수용액을 TBA+형태로 강한 양이온성 수지로 처리하여 TBA염용액에서 전환한다. (Amberlite IRC 50)
양쪽 모두의 경우에 있어서, 최종 용액은 동결건조 한다. 그리고 나서 TBA 염을 N2하에서 무수 DMF 15ml에서 용해하고, 0℃에서 무수 DFM 2ml 내의 요오드화 클로로메틸피리디니움(CMPJ) 0,02g을 상기 저장된 TBA 염용액에 방울씩 부가한다.
그리고 나서 이 반응혼합물에 트리에틸아민 0.1ml를 부가하고 다음에는 무수 DMF 2ml 내의 1,3-디아미노프로판(diaminopropane) 용액(d=0.88, 활성화된 카르복시 그룹의 교차결합을 더 쉽게 하기 위해 과도한 양으로)을 방울씩 부가하였다. 부가가 완료되면, 반응 혼합물을 적어도 30분 동안 교반하였고 용매를 감압하에 제거하였고, 잔여물을 DMF로 처리하였고, 이후에 그 DMF를 증류에 의해 제거하였다; 그리고 나서 잔여물을 에탄올, 에탄올-물 그리고 최종적으로 물로 처리하였다.
그리고 나서 본 생산물을 동결건조 하였고 그 잔여물을 분석하였다.
I.R.(필름): 1630cm-1(-CO-NH); 1740cm-1(-COOH, 다당류); 3200cm-1(-NH-).
SD(팽윤정도, 물 그리고 r.t.에서, 15' 후에;에 따라 계산된 중량측정 , 여기서 Ws= 수화된 겔의 무게; Wd= 건조된 겔의 무게):31.000
교차결합의 정도: 0.05(처음에 사용 가능한 카르복시 그룹의 5%).
실시예 2
실시예 1에서 기록된 과정과 조건에 따라, 동일한 HY와 동일한 활성화제 다만 1,3-디아미노프로판 대신 1,6-디아미노헥산을 사용하여, 0.05의 교차결합의 정도를 갖는 교차결합 히알루론산을 얻었다.
I.R.(필름): 1630cm-1(-CO-NH); 1740cm-1(-COOH 다당류); 3200cm-1(-NH-).
실시예 3
실시예 1에서 사용된 과정과 조건을 따라, 교차결합제 0,0'-dis-(2-아미노프로필)PEG 500을 사용하여, 0.05의 교차결합의 정도를 갖는 히알루론산을 얻었다.
I.R.(필름): 1630cm-1(-CO-NH); 1740cm-1(-COOH 다당류); 3200cm-1(-NH-).
SD=31.000
실시예 4
히알루론산 트리부틸암모늄염(tributylammonium salt) 0.6g(1×10-3몰, 이당체 단위와 관련하여)을 질소 하에서 DMF 30ml에 교반하면서 용해시켰다. DMF 2ml에 녹인 요오드화 클로로메칠피리딜리움 0.08g(3.5×10-4몰)을 0℃로 유지시킨 상기의 교반된 용액에 방울씩 부가하였다.
20분 후에 1,3-디아미노프로판 2ml(0.024몰)를 부가하였고, 이후에 즉시 트리에칠아민 0.5ml를 부가하였다. 고체의 점착성의 생성물이 얻어졌고, 그리고 나서그 생성물을 물로 팽윤시킨 후 다시 에탄올로 세척하였다.
동결건조 후의 최종산물은 주사형 전자현미경에서 스폰지 부위와 번갈아 매끄러운 부위가 있는 패턴을 보인다.
교차결합의 정도는 0.3(처음 사용가능한 카르복시 그룹의 30%)이었다
I.R.(필름):1740cm-1(-COOH); 1630cm-1(-CO-NH);1610cm-1(-COO-); 1560cm-1(CO-NH-)
실시예 5
히알루론산 트리부틸암모늄염(HY TBA) 0.6g(이당류 단위와 관련하여 1×10-3몰)을 질소 하에 DMF 30ml에 교반하면서 용해시켰다. DMF 2ml에 용해된 요오드화 클로로메틸피리딜리움 (CMPJ) 0.15g(6×10-6몰)을 0℃를 유지하면서 상기 용액에 방울씩 부가하였다. 몰 비율은 2 HY.TBA: 1 CMPJ 였다. 20분 후에, 1,3-디아미노프로판 2ml(0.024몰)를 용액에 부가하였다.
트리메틸아민 0.5ml를 그 후에 부가하였다.
고체의 젤리 같은 생산물이 얻어지면, DMF로 완전히 세척하였다.
DMF를 증발시킨 후에, 생산물을 물에 팽윤시키고 동결건조 전에 에탄올로 세척하였다.
얻은 생산물은 교차결합의 정도는 0.5 이었고, 주사형 전자현미경에서 큰 망상에 의해 공간적 간격이 있는 입자가 굵은 모양을 보였다. 더 큰 크기에서는, 두 개의 형태가 동일하게 나타나고 지름이 수 미크론인 둥근 모양의 돌출부를 보여준다.
IR(필름): 1740cm-1(-COOH); 1630cm-1(-CO-NH-); 1610cm-1(-COO-); 1560cm-1(-CO-NH-)
상기 겔을 PBS에서 팽윤시키서 최대 팽윤 능력을 평가하였다.
SD= 23.500
NMR= (13 C; ppm): 29.3 그리고 39.8(프로판디아민 연결); 172.5()
23±0.1℃의 온도에서 Bohlin VOR 유량계로 측정된 유동학적 특성은 두 개의 고려되는 농도(10 과 20mg/ml)에서 일치하는 동적 탄성 모듈 G'(dynamic elastic module G')(10Hz에서 100Pa)은 동적 점성 모듈(viscous dynamic module)(G" 10Hz에서 20mg에 대해 40 Pa 그리고 10Hz에서 10mg에 대해 20Pa)에서 보다 항상 더 크다.
실시예 6-9
상기의 실시예에서 개시된 방법에 따라, 다음의 표 1에서 요약된 특성을 갖는 교차결합된 히알루론산 유도체를 히알루론산 트리메칠암모늄염 1×10-3몰(0.6g)에서 출발하여 얻었다.
얻어진 유도체들은 다음의 특성들을 갖는다.
〔표 1〕
실시예 | 교차결합제(mol) | CMPJ의 양(g)(mol) | 교차결합도 | SD | NMR(13)(ppm) | I.R.(필름)(cm-1) | 주사형 전자 현미경(SEM)에서의 외관 |
6 | 1,3-프로판디아민(0.024) | 0,6g(1.210-3) | (100%) | 13.200 | 29.3/39.8(프로판디아민 연결);172.5() | 1630(-CO-NH-);1560(-CO-NH-); | 균질한, 온듈레이트(ondulated) 형태 |
7 | 0,0'-1-비스-(-2-디아미노프로필)PEG500(0.022) | 0.15g(6x10-4) | (50%) | 9.000 | 매끄러운 부위와 크기상 수미크론의 망상의 둥근 돌출부가 교대로 나타남 | ||
8 | 0,0'-비스(2-아미노프로필)PEG800(0.022) | 0.15g(6x10-4) | (50%) | 6.100 | 두 개의 형태학적으로 다른 부위, 첫째 온듈레이티드 형태둘째, 구멍같은 구조 | ||
9 | 1,6-디아미노헥산(0.023) | 0.15g(6x10-4) | (50%) | 8.000 | 169.46(교차결합의 -CO-NH-);74.04/76.80/83.17/80.41(교차결합 부위의 -CH2-) | 1740(-COOH);1630(-CO-NH-);1610(-COO-);1560(-CO-NH-); | 수 마이크론 크기의 돌출부를 갖는 매끄러운 표면 |
실시예 10: 50% 교차결합된 HY의 황산화
실시예 5에서 얻은 유도체를 강력한 교반과 질소 대기하에 DMF 5ml에 분산시켰다.
DMF 몰당 SO3/피리딘 1g의 용액을 0℃에서 부가하고 3시간동안 교반하였다. 반응을 과량의 H2O(50ml)를 부가하여 차단시키고 NaOH 0.1M로 pH를 9로 맞추었다.
생산물을 에탄올과 H2O로 완전히 세척하고 그리고 나서 동결건조 하였다.
IR 스펙트럼은 출발 생산물의 밴드에 더하여, 1260cm-1에서 하나의 피크와 1025cm-1에서 강력한 밴드를 보여 주었다.
겔은 PBS에서 SD=33.000으로 팽윤하였다. 더 고도의 해상도(resolution) 13C NMR 스펙트럼은 표 2에서 기록되었듯이 37℃ H2O에서 시그널을 보여준다. NMR의 강도는 29.3과 38.8 ppm(-CH2-)에서 신호가 있고, 172.5ppm(CONH)에서의 신호(signal)는 약 50%정도의 교차결합을 확인시킨다.
유동학적 특성들은 동적 점성 모듈(dynamic viscous modules) G"(10Hz에서 20mg으로 600Pa 그리고 10mg으로 150Pa)보다 항상 더 높고 비황산화된 HY(50%에서 13-실시예 5) 로 얻어진 해당 수치보다 훨씬 큰 동적 탄성 모듈(dynamic elastic modules) G'(10Hz에서 20mg으로 2500Pa 그리고 10mg으로 1000Pa)로 특징화된다. 이 화합물은 대조군(14.0") 및 해당 교차결합 되지 않은 것(14.6")보다 더 큰(61±5")의 트롬빈(thrombin) 타임(TT)을 갖는다.
본 화합물은 또한 스트레스 받은 토끼(rabbit)를 사용한 PRP 테스트에서 또한 활성이 있었다.
〔표 2〕
13C 화학적 이동(Chemical shift)
실시예 11
동일한 방법을 사용하여, 실시예 7,8 그리고 9에 따른 50% 교차결합된 생산물의 항산화된 유도체를 합성하였다.
황산화된 유도체의 측색계(chlorimetric) 특징을 실시예 5와 10으로부터 유도한 생산물의 그것과 함께 표3에 보고하였다.
〔표 3〕
ΔHa[J/g]: 수분 증발 엔탈피
Tg[℃]: 열분해 과정에 대한 엔탈피
ΔHb[J/g]; 유리 전이 온도
Wt% 물: ΔHa에 근거한 수분함량%
실시예 12: Cu, Zn 그리고 Fe의 착화합물의 제조
실시예 5의 동결건조된 겔 100mg을, 진한 염화 제2구리 증류수 용액 200ml에 실온하에 교반하면서 부가하였다. 현탁액을 24시간동안 교반하였고 에탄올을 첨가하여 착물을 침전시켰다. 원심분리 후에, 과잉의 이온을 제거하기 위해 잔여분을 물과 에탄올로 반복해서 세척하였다.
색깔이 청록색인 최종 겔을 동결건조하고 분석하였다.
동일 과정을 ZnCl2그리고 FeCl2를 사용하여 수행하였다.
분석(EDAX, 폴라로그래피, HCl 0.1N 적정(titration), 원자 흡수)시 0.5몰/이당체 단위의 구리 함량을 보여준다.
Claims (11)
- 히알루론산의 카르복실 그룹과 폴리아민의 반응에 의해 얻을 수 있는 교차결합된 히알루론산.
- 제 1 항에 있어서, 상기 폴리아민은 디아민인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산.
- 제 2 항에 있어서, 상기 디아민은 다음의 일반식을 갖는 교차결합된 히알루론산.R1NH-A-NHR2여기서 A는 선택적으로 하이드록시, 카르복시, 할로겐, 알콕시 그리고 아미노 그룹으로 치환될 수 있는 C2-C10바람직하게는 C2-C6의 직쇄 혹은 분쇄의 알킬렌 체인; 폴리옥시알킬렌 체인[(CH2)n-O-(CH2)n]m(n은 2 또는 3이고 m은 2에서 10까지의 정수) ; 아릴 혹은 헤트아릴(hetaryl) 그룹, 바람직하게는 1,4 혹은 1,3 이치환 벤젠이고; R1과 R2는 수소, C1-C6알킬, 페닐 혹은 벤질 그룹인데 양자가 같거나 혹은 다를 수 있다.
- 제 3 항에 있어서, 상기 A가 직쇄 C2-C6알킬렌 혹은 n이 2이고 m이 2에서 10까지의 정수인 공식 [CH2n-O-CH2n]m인 교차결합된 히알루론산.
- 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시 그룹이 황산화 혹은 반숙시닐화되는 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산.
- 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 형태인 것을 특징으로 하는 교차결합된 히알루론산.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 혹은 반고형 형태인 교차결합된 히알루론산.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물과 아연, 구리 혹은 철의 착물.
- 관절액, 초자체액의 대용물, 약물의 제어 방출 제제, 치료와 항부착제로 사용되는 제 6 항과 제 8 항의 교차결합된 히알루론산 유도체의 용도.
- 혈관 보철물, 생체교잡장기(biohybrid organ), 치료 장치, 안과와 이과학의조성물, 보철물, 이식 그리고 의학적 장치의 제조로 사용되는 제 7 항의 교차결합된 히알루론산 유도체의 용도.
- 제 1 항 내지 제 8 항의 교차결합된 히알루론산을 포함하는 생체재료(biomaterials).
Applications Claiming Priority (2)
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IT1998MI002440A IT1303735B1 (it) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
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Publications (2)
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---|---|---|---|
KR1020017005929A KR100674177B1 (ko) | 1998-11-11 | 1999-11-08 | 교차 결합된 히알루론산과 그것의 의학적 용도 |
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---|---|
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ZA (1) | ZA200103799B (ko) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100338179B1 (ko) * | 2000-05-08 | 2002-05-24 | 김범철 | 안질환 치료용 약물 전달을 위한 그래프트 중합체 및 그제조방법 |
KR100375299B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
KR100737954B1 (ko) * | 2006-01-03 | 2007-07-13 | 고려대학교 산학협력단 | 조직재생을 위한 히알루론산-기초된 주사형 하이드로겔 |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITPD980037A1 (it) * | 1998-02-25 | 1999-08-25 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti |
ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
US6307487B1 (en) | 1998-09-23 | 2001-10-23 | Digital Fountain, Inc. | Information additive code generator and decoder for communication systems |
US7068729B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-06-27 | Digital Fountain, Inc. | Multi-stage code generator and decoder for communication systems |
IT1303738B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
DE60036915T2 (de) | 1999-01-13 | 2008-08-07 | Alchemia Oncology Pty Ltd., Hawthorn | Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln |
US9066919B2 (en) * | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
AUPQ879500A0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
DE60229108D1 (de) * | 2001-01-16 | 2008-11-13 | Univ Michigan | Biokatalytische und biomimetische erzeugung von stickoxid in situ an substrat/blut-grenzflächen |
US7335383B2 (en) | 2001-01-16 | 2008-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Generation of nitric oxide in vivo from nitrite, nitrate or nitrosothiols endogenous in blood |
US7128904B2 (en) | 2001-01-16 | 2006-10-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Material containing metal ion ligand complex producing nitric oxide in contact with blood |
MXPA04001828A (es) * | 2001-08-27 | 2005-03-07 | Meditech Res Ltd | Protocolos terapeuticos mejorados. |
US9240810B2 (en) | 2002-06-11 | 2016-01-19 | Digital Fountain, Inc. | Systems and processes for decoding chain reaction codes through inactivation |
KR20040009891A (ko) * | 2002-07-26 | 2004-01-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법 |
EP2355360B1 (en) | 2002-10-05 | 2020-08-05 | QUALCOMM Incorporated | Systematic encoding and decoding of chain reaction codes |
AU2003286660A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Essentia Biosystems, Inc. | Implantable medical devices using zinc |
FR2850282B1 (fr) | 2003-01-27 | 2007-04-06 | Jerome Asius | Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation |
JP4638817B2 (ja) * | 2003-02-21 | 2011-02-23 | テルモ株式会社 | 架橋性多糖誘導体、その製造方法、架橋性多糖組成物および医療用処置材 |
JP2004262777A (ja) * | 2003-02-27 | 2004-09-24 | Shiseido Co Ltd | アセチル化ヒアルロン酸含有眼用医薬組成物 |
JP2006513791A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-04-27 | ベイコ テック リミテッド | 血管用ステント |
EP2722995B1 (en) | 2003-10-06 | 2023-04-19 | QUALCOMM Incorporated | Soft-Decision Decoding of Multi-Stage Chain Reaction Codes |
WO2005040224A1 (ja) * | 2003-10-29 | 2005-05-06 | Teijin Limited | ヒアルロン酸化合物、そのハイドロゲルおよび関節治療用材料 |
US20090148527A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
WO2005112250A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Digital Fountain, Inc. | File download and streaming system |
ITMI20041373A1 (it) | 2004-07-09 | 2004-10-09 | Lima Lto S P A | N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido |
EP1790665B1 (en) * | 2004-09-07 | 2014-11-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing water-soluble modified hyaluronic acid |
EP1818344A4 (en) * | 2004-11-15 | 2012-04-18 | Shiseido Co Ltd | METHOD FOR SYNTHESIZING RETICULATED HYALURONIC ACID GEL |
WO2006056204A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novozymes Biopolymer A/S | Method of cross-linking hyaluronic acid with divinylsulfone |
CN101133102A (zh) * | 2004-12-30 | 2008-02-27 | 诺维信生物聚合物公司 | 与α-羟酸的聚合物连接的透明质酸 |
ITPD20050056A1 (it) * | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Fidia Farmaceutici | Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi |
TW200643033A (en) * | 2005-03-08 | 2006-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Conjugate of water-soluble modified hyaluronic acid and glp-1 analogue |
US7676735B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-03-09 | Digital Fountain Inc. | Forward error-correcting (FEC) coding and streaming |
CA2616607C (en) | 2005-07-27 | 2015-06-02 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic protocols using hyaluronan |
CN101287475B (zh) | 2005-09-07 | 2012-11-14 | 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 | 包含透明质酸和治疗抗体的治疗组合物以及制药用途 |
US7879818B2 (en) * | 2005-12-23 | 2011-02-01 | Janos Borbely | Hyaluronic acid-based cross-linked nanoparticles |
KR101292851B1 (ko) | 2006-02-13 | 2013-08-02 | 디지털 파운튼, 인크. | 가변적 fec 오버헤드 및 보호 구간을 이용하는 스트리밍및 버퍼링 |
US9270414B2 (en) | 2006-02-21 | 2016-02-23 | Digital Fountain, Inc. | Multiple-field based code generator and decoder for communications systems |
EP1991588A1 (en) * | 2006-02-28 | 2008-11-19 | Novozymes Biopolymer A/S | Derivatives of hyaluronic acids |
US7674781B2 (en) * | 2006-04-28 | 2010-03-09 | Heather Sheardown | Hyaluronic acid-retaining polymers |
US7971129B2 (en) | 2006-05-10 | 2011-06-28 | Digital Fountain, Inc. | Code generator and decoder for communications systems operating using hybrid codes to allow for multiple efficient users of the communications systems |
US9380096B2 (en) | 2006-06-09 | 2016-06-28 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming system for handling low-latency streaming |
US9178535B2 (en) | 2006-06-09 | 2015-11-03 | Digital Fountain, Inc. | Dynamic stream interleaving and sub-stream based delivery |
US9432433B2 (en) | 2006-06-09 | 2016-08-30 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming system using signaling or block creation |
US9209934B2 (en) | 2006-06-09 | 2015-12-08 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming using cooperative parallel HTTP and forward error correction |
US9386064B2 (en) | 2006-06-09 | 2016-07-05 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming using URL templates and construction rules |
US9419749B2 (en) | 2009-08-19 | 2016-08-16 | Qualcomm Incorporated | Methods and apparatus employing FEC codes with permanent inactivation of symbols for encoding and decoding processes |
CA2657823A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Novozymes Biopolymer A/S | Branched hyaluronic acid and method of manufacture |
US20080070993A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-20 | Janos Borbely | Additives for cosmetic products and the like |
FR2909285A1 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-06 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique" |
FR2909560B1 (fr) * | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
JP2008255061A (ja) * | 2007-04-06 | 2008-10-23 | Shiseido Co Ltd | 可溶性架橋ヒアルロン酸含有眼用組成物 |
WO2009012367A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Aesthetic Science | Composition and method of use for soft tissue augmentation/drug delivery |
WO2009022340A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Metamorefix | Peptides and pharmaceutical compositions for treating connective tissue |
RU2010114256A (ru) | 2007-09-12 | 2011-10-20 | Диджитал Фаунтин, Инк. (Us) | Формирование и передача исходной идентификационной информации для обеспечения надежного обмена данными |
AU2009231634B2 (en) | 2008-04-04 | 2014-05-15 | University Of Utah Research Foundation | Alkylated semi-synthetic glycosaminoglycosan ethers, and methods for making and using thereof |
WO2009148985A2 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | A tissue coating for preventing undesired tissue-to-tissue adhesions |
US8357795B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-01-22 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
KR20110042340A (ko) * | 2008-08-05 | 2011-04-26 | 데이진 가부시키가이샤 | 하이드로겔 |
US20100104654A1 (en) | 2008-10-27 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
FR2938187B1 (fr) * | 2008-11-07 | 2012-08-17 | Anteis Sa | Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur |
US9281847B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-03-08 | Qualcomm Incorporated | Mobile reception of digital video broadcasting—terrestrial services |
US9288010B2 (en) | 2009-08-19 | 2016-03-15 | Qualcomm Incorporated | Universal file delivery methods for providing unequal error protection and bundled file delivery services |
IT1395392B1 (it) * | 2009-08-27 | 2012-09-14 | Fidia Farmaceutici | Geli viscoelastici come nuovi filler |
US9917874B2 (en) | 2009-09-22 | 2018-03-13 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming using block partitioning or request controls for improved client-side handling |
JP5604072B2 (ja) * | 2009-09-28 | 2014-10-08 | テルモ株式会社 | 活性エステル化多糖およびその製造方法 |
FR2954945B1 (fr) * | 2010-01-04 | 2012-01-06 | Oreal | Composition cosmetique ou dermatologique, procede de traitement cosmetique et derive d'acide hyaluronique |
US20110280311A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Qualcomm Incorporated | One-stream coding for asymmetric stereo video |
JP2013530785A (ja) * | 2010-07-12 | 2013-08-01 | シン・プーン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | 組織増大用充填組成物 |
US9596447B2 (en) | 2010-07-21 | 2017-03-14 | Qualcomm Incorporated | Providing frame packing type information for video coding |
US9456015B2 (en) | 2010-08-10 | 2016-09-27 | Qualcomm Incorporated | Representation groups for network streaming of coded multimedia data |
US8958375B2 (en) | 2011-02-11 | 2015-02-17 | Qualcomm Incorporated | Framing for an improved radio link protocol including FEC |
US9270299B2 (en) | 2011-02-11 | 2016-02-23 | Qualcomm Incorporated | Encoding and decoding using elastic codes with flexible source block mapping |
WO2012129461A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating or preventing urological inflammation |
RU2477155C2 (ru) * | 2011-04-27 | 2013-03-10 | Закрытое акционерное общество "Патент-Фарм" | Способ лечения андрогенетической алопеции |
US9253233B2 (en) | 2011-08-31 | 2016-02-02 | Qualcomm Incorporated | Switch signaling methods providing improved switching between representations for adaptive HTTP streaming |
US9843844B2 (en) | 2011-10-05 | 2017-12-12 | Qualcomm Incorporated | Network streaming of media data |
CZ2012136A3 (cs) * | 2012-02-28 | 2013-06-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití |
US9294226B2 (en) | 2012-03-26 | 2016-03-22 | Qualcomm Incorporated | Universal object delivery and template-based file delivery |
FR2997014B1 (fr) | 2012-10-24 | 2015-03-20 | Teoxane | Composition sterile dermo-injectable |
FR3005056B1 (fr) * | 2013-04-24 | 2016-04-01 | Ayawane | Hydrogel a base de polysaccharides natifs et/ou fonctionnalises, phosphates co-reticules |
CN105473623B (zh) | 2013-06-28 | 2019-10-29 | 盖尔德玛公司 | 用于制备交联的透明质酸产物的方法 |
US9421198B2 (en) | 2013-07-30 | 2016-08-23 | Teoxane | Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine |
ITUD20130119A1 (it) * | 2013-09-12 | 2015-03-13 | Limacorporate Spa | Idrogel biocompatibile per uso biomedico o farmaceutico, polimero intermedio per realizzare detto idrogel biocompatibile e relativo metodo di realizzazione |
US20150141910A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | University Medical Pharmaceuticals Corporation | Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties |
WO2015115609A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 生化学工業株式会社 | ジアミン架橋剤、酸性多糖架橋体、及び医用材料 |
SI3397651T1 (sl) | 2015-12-29 | 2020-11-30 | Galderma S.A. | Oglikovodično zamreževalo |
US11337994B2 (en) | 2016-09-15 | 2022-05-24 | University Of Utah Research Foundation | In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage |
KR20190070327A (ko) * | 2016-09-21 | 2019-06-20 | 네슬레 스킨 헬스 소시에떼 아노님 | 2가 아연 양이온을 갖는 히알루론산 겔 |
WO2018175788A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Genentech, Inc. | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
WO2019001784A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION |
CN107469090B (zh) * | 2017-08-15 | 2020-05-12 | 浙江大学 | 可共载抗肿瘤药物和核酸药物的纳米载体及抗肿瘤药物纳米制剂 |
EP3659632A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-03 | Nestlé Skin Health SA | Post-crosslinking partial degradation of amide crosslinked hydrogels |
JP2022529953A (ja) * | 2019-04-19 | 2022-06-27 | ジョインセラピュイティクス エッセ.エッレ.エッレ. | 官能化ヒアルロン酸の架橋ポリマーと、炎症状態の治療におけるその使用 |
CN110123741B (zh) * | 2019-06-24 | 2022-02-08 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 一种铁交联透明质酸纳米凝胶、其制备方法以及用途 |
CN110684211B (zh) * | 2019-10-14 | 2022-07-12 | 宁夏妙朗生物科技有限公司 | 制备抵抗α-葡萄糖苷酶水解的交联右旋糖苷凝胶的方法 |
EP4069753A1 (en) | 2019-12-02 | 2022-10-12 | Galderma Holding SA | High molecular weight esthetic compositions |
WO2022109050A1 (en) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Bexson Biomedical, Inc. | Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds |
JP2023551145A (ja) | 2020-11-18 | 2023-12-07 | ベクソン バイオメディカル,インク. | 医薬化合物の錯化剤塩製剤 |
WO2023148619A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Galderma Holding SA | Methods of producing crosslinked hyaluronic acid hydrogels |
CN114561046B (zh) * | 2022-02-28 | 2023-10-27 | 江南大学 | 一种胍基透明质酸型抗菌水凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
RU2113221C1 (ru) * | 1990-05-04 | 1998-06-20 | Ииссум Рисерч Дивелопмент Компани оф дзе Хебрю Юниверсити оф Иеруcалим | Фармацевтическая форма для введения лекарственного средства в ободочную кишку, способ введения лекарственного препарата и способ получения матриц для такой формы |
BR9206365A (pt) * | 1991-08-16 | 1994-10-11 | Miles A Galin | Implante ocular de câmara anterior de potência negativa para colocação na câmara anterior de um olho tendo, uma lente anatômica "IN SITU", seu respectivo processo de preparação e método de tratar miopia. |
IT1254170B (it) * | 1991-12-18 | 1995-09-11 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
CA2076732C (en) * | 1992-04-17 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
JPH06154596A (ja) * | 1992-11-18 | 1994-06-03 | Sanyo Chem Ind Ltd | 耐塩安定性吸収剤及びその製法 |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
JPH0959303A (ja) * | 1995-08-22 | 1997-03-04 | Shiseido Co Ltd | 生体適合性ヒアルロン酸ゲル及びその用途 |
FR2752843B1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-10-16 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
IT1303738B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
-
1998
- 1998-11-11 IT IT1998MI002440A patent/IT1303735B1/it active
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Cited By (3)
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KR100338179B1 (ko) * | 2000-05-08 | 2002-05-24 | 김범철 | 안질환 치료용 약물 전달을 위한 그래프트 중합체 및 그제조방법 |
KR100375299B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
KR100737954B1 (ko) * | 2006-01-03 | 2007-07-13 | 고려대학교 산학협력단 | 조직재생을 위한 히알루론산-기초된 주사형 하이드로겔 |
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