WO2005040224A1 - ヒアルロン酸化合物、そのハイドロゲルおよび関節治療用材料 - Google Patents

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hydrogel
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Eiichi Kitazono
Hiroaki Kaneko
Masaya Ito
Chiaki Fukutomi
Saki Tsuzuki
Yoshihiko Sumi
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Teijin Limited
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Definitions

  • the present invention relates to a hyaluronic acid conjugate which is a reaction product of hyaluronic acid and phosphatidylethanolamine, a hydrogel thereof, and a material for joint treatment.
  • Cartilage is one of the few avascular tissues in vivo, and it is considered difficult to reconstruct the original tissue.
  • Various treatments have been attempted to reduce the occurrence of osteoarthritis based on localized cartilage lesions such as cartilage defects due to trauma and osteochondritis dissecans.
  • Autologous chondrocyte transplantation is performed by collecting mesenchymal stem cells from autologous chondrocytes or bone marrow cells and culturing chondrocytes alone or by culturing them on a culture substrate (Saffold) and transplanting them into a cartilage defect.
  • tol ogous Chond r ocy tes I mp 1 an tati on.; AC I) N Engl J Med. 331, 889-95 (1994); J Bone Joint Su rg Am. 76, 5). 9-92 (1994) and Artificia 1 Organs. 25, 172-179 (2001)).
  • hyaluronic acid is a component of the extracellular matrix that forms articular cartilage and has high affinity for cartilage. Furthermore, unlike hyaluronic acid, which can be produced by a fermentation method that does not contain animal-derived raw materials, the risk of infection with unknown viruses, unlike collagen, is low. Therefore, recently, treatment of knee cartilage damage using hyaluronic acid in regenerative medicine has been studied.
  • JP-A-60-130601 discloses formaldehyde-crosslinked hyaluronic acid.
  • JP-A-60-130601 discloses a formaldehyde cross-linked hyaluronic acid.
  • Other hydrazide-crosslinked hyaluronic acids are also known.
  • cross-linking agents are used to improve the bioabsorbability of hyaluronic acid.However, since these cross-linking agents are non-bioabsorbable substances, there are concerns about safety There is a need for a material for treating articular cartilage which is excellent in quality.
  • crosslinking here refers to physical crosslinking due to electrostatic interaction, ion crosslinking, van der Waalska, and hydrophobic interaction, in addition to chemical crosslinking consisting of covalent bonds. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a safe hyaluronic acid conjugate having excellent biocompatibility.
  • Yet another object of the present invention is to provide a material for treating a joint comprising the above-mentioned hyaluronic acid compound of the present invention.
  • a group represented by — ⁇ H or one ON a
  • R 1 is an alkyl or alkenyl group having 10 to 28 carbon atoms and n is a number of 50 to 50,000, provided that 1 to R of R is a group represented by the above formula (1) —a Shall be
  • hydrogel comprising the above-mentioned hyaluronic acid compound of the present invention.
  • the above objects and advantages of the present invention are achieved by a molded article of the above-mentioned hyaluronic acid compound of the present invention.
  • FIG. 1 is a comparison of the histological evaluation of the egret knee joint 8 weeks after the operation in Example 5 and Comparative Example 5.
  • the hyaluronic acid compound of the present invention is represented by the above formula (I).
  • R is a phosphatidylethanolamino group represented by the formula (I) -a, or is 1OH or 1ONa.
  • R is an alkyl or alkenyl group having 10 to 28 carbon atoms, preferably 14 to 20 carbon atoms, and n is 50 to 50,000, preferably 300 to 30, 0000, more preferably 1, 000 to 100, 000.
  • Examples of the alkyl group having 10 to 28 carbon atoms of R include decyl, pendecyl, radiryl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptane decyl, stearyl, and eicosanyl.
  • Examples of the alkenyl group having 10 to 28 carbon atoms include an alkenyl group having 1 to 3 carbon-carbon unsaturated bonds, such as an oleyl group, corresponding to the above-described alkyl group.
  • a compound in which two groups RiCO— in formula (I) a are oleoyl groups is preferable.
  • the hyaluronic acid compound represented by the above formula (I) can be produced, for example, by reacting hyaluronic acid with phosphatidylethanolamine.
  • hyaluronic acid for example, either one extracted from animal tissues or one produced by a fermentation method can be used.
  • a strain used in the fermentation method Microorganisms having the ability to produce hyaluronic acid of the genus Coccus, such as Streptococcus equi FM-100 (Japanese Patent Laid-Open No. 63-123392) and Streptococcus equi FM-300 ( Kaihei 2-2 3 4 6 8 9) is known. Those cultured and purified using these mutant strains can also be used.
  • the minute Koryou of hyaluronic acid is about 1 X 1 0 5 ⁇ 1 X 1 0 7 is preferred.
  • the hyaluronic acid mentioned here also includes alkali metal salts thereof, for example, sodium, potassium, and lithium salts. '
  • phosphatidylethanolamine extracted from animal laii or synthesized can be used.
  • the phosphatidylethanolamine include dilauroylphosphatidylethanolamine, dimyristylphosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylethanolamine, distearoylphosphatidylethanolamine, diarachidylphosphatidylethanolamine, and dibenoylphosphatidylethanol.
  • dilignocelloyl phosphatidylethanolamine dilignocelloyl phosphatidylethanolamine, dicellothioylphosphatidylethanolamine, dimontanoylphosphatidylethanolamine, dilautanolyl phosphatidylethanolamine, dimyristooleylphosphatidylethanolamine Ethanolamine, cipalmitoyl phosphatidylethanolamine, dioleoylphosphatidylethanolamine, diethanol Nerponoyl phosphatidylethanolamine, dichimenylphosphatidylethanolamine, zirino nolamine, diarachidonylphosphatidylethanolamine, didocosahexaenoylphosphatidylethanolamine.
  • dioleoylphosphatidylethanolamine is preferred from the viewpoint of solubility.
  • Phosphatidylethanolamine is a substance that is safe for living organisms, and promotes cross-linking of hyaluronic acid as a hyaluronic acid compound of the present invention by physical cross-linking utilizing hydrogen bonding or hydrophobic interaction. Therefore, the hyaluronic acid compound of the present invention can be formed into a hydrogel or an insoluble molded body described later by these crosslinks.
  • the amount of phosphatidylethanolamine used is preferably 1 to 100 equivalents to 100 equivalents of the lipoxyl group of hyaluronic acid.
  • the aqueous medium means an aqueous solution containing an organic solvent such as water, physiological saline, a buffer, and an alcohol, and 'insoluble' means that the hyaluronic acid conjugate is in vivo for a certain period of time. It is to be understood that it means that it will stay, then gradually degrade and eventually be absorbed into the body.
  • the compound When the compound is injected into a living knee joint site under load such as an animal, for example, a human knee joint, it is difficult to maintain the shape below 200 Pa, whereas the hyaluronic acid compound of the present invention Since the resulting hydrogel has a high elastic modulus of 2 OOPa or more, it is useful as a material for treating knee cartilage damage.
  • the hyaluronic acid compound of the present invention shows sufficient insolubility in an aqueous medium, it can be formed into a molded body, for example, a porous body such as a sponge, a nonwoven fabric, a film or the like. Further, even when the hyaluronic acid compound of the present invention is insoluble in an aqueous medium, it can be swollen by a bodily fluid and converted to a gel after embedding the molded body in the body, for example, for two to three weeks.
  • Examples of the method for producing a molded body include a freeze drying method, a dry film forming method, a wet film forming method, a coagulation spinning, a spun pond method, a melt blowing method, and a flash spinning method.
  • These molded articles are used, for example, as a molded article having a certain shape to repair cartilage, particularly in applications requiring high retention, such as joint treatment, post-operative tissue adhesion preventives or It can be used as a skin moisturizer and the like.
  • the hyaluronate compound of the present invention can be advantageously used as a material for treating joints having cartilage repair ability as described above.
  • Example The following examples further illustrate details of the present invention. However, the present invention is not limited to these examples.
  • tetrahydrofuran 0.1 M HC1, 0.1 M Na ⁇ H
  • L— 1 eucine me thy lester hyd r och lori de is Wako Pure Chemical Industries, Ltd., L- ⁇ -di
  • For oil phosphatidylethanolamine (CO AT SOME ME-8181), Nippon Yushi Co., Ltd., and for 3% atelocollagen, Koken Co., Ltd. were
  • L-a-Dioleylphosphatidylethanolamine 11 Omg (0.00033mo1) (10 equivalents per 100 equivalents of the lipoxyl group of hyaluronic acid) was dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran / water (v / v). To this solution, 50 Omg of sodium hyaluronate was added, and 0.1 M HC1 / 0.1 M NaOH was added thereto to adjust the pH to 6.8.
  • L-Ghioleyl phosphatidylethanolamine 44 Omg (0.0000 012mo 1) (40 equivalents per 100 equivalents of the hyaluronic acid lipoxyl group), 1—E thy l— 3— [3-(d ime t hy l am i no) royl] ⁇ carbod i imi de (EDO 12 Omg (0.000132mo 1) 1— hyd r oxybenz o— tri az o 1 e (HOB t) 10 Omg (0.000132mo 1) Except for using, the same procedure was performed as in Example 1. The results are shown in Table 1.
  • Atelocollagen was measured under the same conditions as in Example 1 except that atelocollagen was used. Table 1 shows the results. table 1
  • a solubility test was performed by the following method.
  • the obtained target product (2 Omg) was immersed in 5 ml of phosphate-buffered saline, and subjected to a 4-week test for solubility in a room-temperature standing state, and confirmed visually.
  • Table 2 shows the results of the solubility test.
  • Ethanol for disinfection, 10% neutral buffered formalin solution, and safranine ⁇ solution used in the following Example 5 were commercially available products of Wako Pure Chemical Industries, Ltd., and FastGreen FCF was manufactured by Poyscience Inc.
  • a commercially available product, Ethylenenediamine—N, N, N ′, N′—tetraacetic acid, tetrasodium salt, and tetrahydrate (hereinafter EDTA) are Bentovalpital (Nembutal) is a commercial product of Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., 1% xylocaine is a commercial product of AstraZeneca K.K., and crystalline bencillin G potassium (Penicillin) is Manyu Pharmaceutical The commercial product of Co., Ltd.
  • Example 5 is a commercial product of Yoshida Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the New Zealand white rabbit (NZW ⁇ Sagi) used in Example 5 was male and purchased from Japan SLC Co., Ltd., and normally bred on a gauge until it weighed 3.0-3.5 kg. Went.
  • the post-operative age was 24-28 weeks.
  • Example 5 The biological evaluation of the 3 wt% hyaluronic acid hydrogel prepared in Example 1 was performed by the following method. Pentovalpital was administered to the auricular vein of a normally reared NZW egret, and the following operation was performed under general anesthesia. After shaving the periphery of the knee joint on both sides of the hind limb and disinfecting with ethanol, xylocaine was intramuscularly divided into several portions and administered locally. An incision was made in the inside of the knee joint, and the patella was dislocated to expose the patella groove of the femur.
  • the entire cartilage of the knee joint was deleted by creating a cylindrical defect with an inner diameter of 5 mm and a depth of 5 mm using a surgical drill in the trochlear groove approximately 5 mm above the medial collateral ligament.
  • the patella was returned to the original position and the muscle was sutured for surgery.
  • the skin was sutured.
  • they were disinfected with iodine tincture, returned to the gauge, and bred normally.
  • Eight weeks after the operation the mice were sacrificed and the defective part was excised, immersed and fixed in a 10% neutral buffered formalin solution, and subjected to histological evaluation.
  • the fixed tissue was defatted and EDTA-decalcified, then embedded in paraffin, and sliced in the sagittal plane near the center of the defect to prepare a specimen.
  • the prepared specimens were stained with Safranin II, and the following items were scored for histological evaluation.
  • the score grade used for histological evaluation was Mak i no T eta, which is a modification of Wak it an i S e t. A 1., J Bone Joint Sr g Am. 76, 579-92 (1 994). 1., Kobe JMed Sci. 48: 97-104 (2002). Table 3 shows the items and scores used in the histological evaluation.
  • the total is 14 points, and each item is evaluated on a 3-5 scale.
  • the higher the degree of tissue repair that is, the closer the repair to a normal tissue, the closer to 14 points.
  • the items are the morphology of the repaired tissue (0 to 4 points), the staining of the substrate (0 to 3 points), the surface condition (0 to 3 points), the thickness of the cartilage tissue (0 2 points from the point) and the degree of coupling to the non-deficient part (0 to 2 points).
  • the score is higher as the tissue is closer to the normal tissue.
  • a defect was made in the trochlear groove of the femur, implanted with Atherocollagengel (registered trademark) (Type I, Koken Co., Ltd.) and reduced, and the defect was deleted 8 weeks after the operation.
  • Fig. 1 shows the results of histological evaluation of the extracted parts.
  • Example 5 Compared with Example 5, although the staining property of the substrate was not different from the other conditions, the surface was not smooth and the subchondral bone was not reconstructed at all.
  • Example 5 is equivalent to Comparative Example 5 in the staining property of the matrix and the thickness of the repaired cartilage tissue, but the histological continuity between the surface state and the normal tissue is improved. As a result, it was confirmed that the restoration was closer to that of a normal tissue, and that the whole exhibited good restoration ability.
  • hyaluronic acid compound of the present invention comprising hyaluronic acid and phosphatidylethanolaminedioleoyl is superior to the comparative example (atelocollagen) as a material for treating cartilage.

Abstract

ヒアルロン酸とホスファチジルエタノールアミンの反応生成物であるヒアルロン酸化合物が提供される。この化合物は生体適合性、生体安全性を備え、しかもハイドロゲルや一定の形状を持つ成型体にすることが可能である。これらの性質を生かして膝関節治療、術後の組織癒着防止あるいは皮膚の保湿剤等に使用される。

Description

明 細 書 ヒアルロン酸化合物、 そのハイドロゲフレおよび関節治療用材料 技術分野
本発明は、 ヒアルロン酸とホスファチジルエタノールァミンの反応生成物であ るヒアルロン酸ィ匕合物、 そのハイドロゲルおよび関節治療用材料に関する。 背景技術
軟骨は生体内で数少ない無血管系の組織の 1つであり、 元の組織に再建するこ とは難しいとされている。 外傷による軟骨欠損や離断性骨軟骨炎など限局した軟 骨病変に基づく変形性関節症の発症を抑えるため、 種々の治療法が試みられてき た。
自家軟骨細胞または骨髄細胞から間葉系幹細胞を採取して分ィ匕した軟骨細胞を、 細胞のみ、 あるいは培養基材 (Sc a f f o l d) に培養して軟骨欠損部に移植 する自家軟骨細胞移植 （Au t o l ogous Chond r ocy t e s I mp 1 an t a t i on .; AC I) が試みられている （N Eng l J Me d. 331, 889-95 (1994) 、 J Bone J o i n t Su r g Am. 76, 5マ 9— 92 (1994) および A r t i f i c i a 1 O r g a n s. 25, 172-179 (2001) 参照） 。
また、 自家軟骨細胞を生体外で培養する際に、 より生体内環境に近いとされる 3次元培養が積極的に試みられており、 培養基材としては、 コラーゲン、 アルギ ン酸、 フイブリンなど体内で安全と認められている材料が用いられている。 その うちコラーゲンについては、 ァテロコラーゲンを用いた手法を越智らが開発し、 臨床試験が始まっている （特開 2001— 293081号公報参照） 。
しかし、 コラーゲンは生体吸収性は示すものの、 抗原性を完全に除去すること は困難であり、 また未知のウィルス感染などの危険性を否定することが出来ない などの課題がある。 これに対し、 ヒアルロン酸は関節軟骨を形成する細胞外基質の構成成分であり、 軟骨との親和性が高い。 さらにヒアルロン酸は動物由来の原料を含まない発酵法 で生成することが可能であるため、 コラーゲンとは異なり未知のウィルス感染な どの危険性は低い。 そこで最近では、 再生医療においてヒアルロン酸を利用した 膝軟骨損傷治療の検討が行われている。
米国特許第 5939323号明細書、 J. B i ome d. Ma t e r. Re s. 42， 172-81 (1998) 、 J. B i omed. Ma t e r. Re s. 4 6, 337-46 (1999) および J. Or t hop. Re s. 18, 773 - 780 (2000) には、 ベンジルエステル化ヒアルロン酸が開示されている。 また、 特開平 7— 97401号公報には、 ビスエポキシド架橋ヒアルロン酸が開 示されている。 さらに、 米国特許第 4582865号明細書および米国特許第 4 605691号明細書にはジビニルスルフォン架橋ヒアルロン酸が開示され、 特 開昭 60- 130601号公報にはホルムアルデヒド架橋ヒアルロン酸が開示さ れ、 特開昭 60- 130601号公報にはホルムアルデヒド架橋ヒアルロン酸が 開示されている。 その他ヒドラジド架橋ヒアルロン酸も知られている。
しかし、 いずれの場合もヒアルロン酸の生体吸収性を改善するために架橋剤を 使用しているが、 これらの架橋剤が非生体吸収性物質であるため安全性が懸念さ れており、 安全性に優れた関節軟骨治療用材料が求められている。 ちなみにここ で言う "架橋" とは、 共有結合からなる化学架橋以外に、 静電相互作用によるィ オン架橋、 ファンデルヮ一ルスカ、 疎水性相互作用による物理架橋を指す。 発明の開示
本発明の目的は、 生体適用性に優れ且つ安全なヒアルロン酸ィ匕合物を提供する ことにある。
本発明の目的は、 生体内において荷重のかかる部位においても使用可能な程の 十分な強度を示す八ィド口ゲルを与えるヒアルロン酸化合物を提供することにあ る。 本発明のさらに他の目的は水性媒体に不溶性の、 上記ヒアルロン酸化合物から なる成型体を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、 本発明の上記ヒアルロン酸化合物からなる関節治 療用材料を提供することにある。
本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。
本発明によれば、 本発明の上記目的および利点は、 第 1に、
下記式 (1)
Figure imgf000005_0001
(1)
.で、 Rは下記式 (1) -a
Figure imgf000005_0002
で表わされる基、 —〇Hまたは一 ON aであり、
R1は炭素数 10〜28のアルキル基またはアルケニル基でありそして nは 50 〜50, 000の数である、 但し Rの 1〜： L 00%が上記式 (1) —aで表わさ れる基であるものとする、
で表わされる、 ヒアルロン酸ィヒ合物によって達成される。
本発明によれば、 本発明の上記目的および利点は、 第 2に、
本発明の上記ヒアルロン酸化合物からなるハイドロゲルによって達成される。 本発明によれば、 本発明の上記目的および利点は、 第 3に、 本発明の上記ヒアルロン酸化合物の成型体によって達成される。
また、 本発明によれば、 本発明の上記目的および利点は、 第 4に、
本発明の上記ヒアルロン酸化合物からなる関節治療用材料によつて達成される。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 5および比較例 5における、 術後 8週におけるゥサギ膝関節の 組織学的評価の対比である。
発明の好ましい実施形態
本発明のヒアルロン酸化合物は、 上記式 ( I ) で表わされる。 上記式 （I ) 中、 Rは式 ( I ) —aで表わされるホスファチジルエタノールアミノ基であるか、 一 OHまたは一 ON aである。 但し、 Rの 1〜1 0 0 %がホスファチジルエタノー ルァミノ基である必要がある。 ホスファチジルエタノ一ルァミノ基が Rの 1 %未 満であると、 本発明の目的が達成されない。 Rは炭素数 1 0〜2 8、 好ましくは 炭素数 1 4〜2 0のアルキル基またはアルケニル基であり、 そして nは 5 0〜5 0， 0 0 0、 好ましくは 3 0 0〜3 0 , 0 0 0、 さらに好ましくは 1 , 0 0 0〜 1 0 , 0 0 0である。
Rの炭素数 1 0〜2 8のアルキル基としては、 例えばデシル、 ゥンデシル、 ラ ゥリル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプ夕デシ ル、 ステアリル、 エイコサニルを挙げることができる。 また、 炭素 : 1 0〜2 8 のアルケニル基としては、 例示した上記アルキル基に対応する、 1〜3個の炭素 —炭素不飽和結合を有するアルケニル基例えばォレイル基を挙げることができる。 上記式 （I ) で表わされる化合物として、 式 （I ) 一 a中の 2つの基 R i C O —がォレオイル基であるものが好ましい。
上記式 （I ) で表わされるヒアルロン酸化合物は、 例えばヒアルロン酸とホス ファチジルエタノールァミンとを反応させることによって製造することができる。 ヒアルロン酸としては、 例えば動物組織から抽出したもの、 または発酵法で製 造したものどちらでも使用できる。 発酵法で使用される菌株としてはストレブト コッカス属のヒアルロン酸生産能を有する微生物であり、 ストレプトコッカス · ェクイ FM- 1 0 0 (特開昭 6 3 - 1 2 3 3 9 2号公報)、 ストレプトコッカス ·ェ クイ F M- 3 0 0 (特開平 2 - 2 3 4 6 8 9号公報)が知られている。 これらの変異 株を用いて培養、 精製されたものも用いることができる。 またヒアルロン酸の分 子量は、 約 1 X 1 05〜1 X 1 07が好ましい。 なおここでいうヒアルロン酸には、 そのアルカリ金属塩、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リチウムの塩も包含され る。 '
さらに、 ホスファチジルエタノールァミンとしては動物 laiiから抽出したもの、 または合成して製造したものどちらでも使用できる。 ホスファチジルエタノール ァミンとしては、 例えばジラウロイルホスファチジルエタノールァミン、 ジミリ ストィルホスファチジルエタノールァミン、 ジパルミトイルホスファチジルェ夕 ノールァミン、 ジステアロイルホスファチジルエタノールァミン、 ジァラキドィ ルホスファチジルエタノ一ルァミン、 ジベへノィルホスファチジルエタノールァ ミン、 ジリグノセロイルホスファチジルエタノールァミン、 ジセロチオイルホス ファチジルエタノールァミン、 ジモンタノィルホスファチジルエタノールァミン、 ジラウ口才レオイルホスファチジルェ夕ノ一ルァミン、 ジミリストォレオイルホ スファチジルエタノールァミン、 シパルミトイルホスファチジルエタノールアミ ン、 ジォレオイルホスファチジルエタノールァミン、 ジネルポノィルホスファチ ジルエタノールァミン、 ジキメノィルホスファチジルエタノールァミン、 ジリノ ノールァミン、 ジァラキドノィルホスファチジルエタノールァミン、 ジドコサへ キサエノィルホスファチジルエタノールアミンを挙げることができる。 その中で も、 溶解性の面からジォレオイルホスファチジルエタノ一ルァミンが好ましい。 ホスファチジルエタノールアミンは、 生体に安全な物質であり、 本発明のヒア ルロン酸化合物としてヒアルロン酸を水素結合あるいは疎水性相互作用を利用し た物理架橋等により架橋を促進する。 そのため、 本発明のヒアルロン酸化合物は、 これらの架橋により後述するハイドロゲルや不溶性成型体に形成することができ る。 ホスファチジルエタノールァミンの使用量は、 ヒアルロン酸の力ルポキシル基 1 0 0当量に対し、 1〜1 0 0当量であることが好ましい。 1当量より少ないと 生成するヒアルロン酸ィ匕合物がハイド口ゲルを形成しない。 また、 5 0当量より 多いと、 生成するヒアルロン酸化合物の疎水性が高くなり不溶物が発生し、 ハイ ドロゲルを形成し難くなり、 特に 5 1当量以上の使用量では水性媒体に対し十分 な不溶性を示すようになる。 ここで水性媒体とは、 水、 生理食塩水、 緩衝液およ びアルコールなど有機溶媒を含有する水溶液を意味し、'また不溶性とは、 ある一 定期間ヒアルロン酸ィ匕合物が生体内に滞留し、 その後は徐々に分解が進み、 最終 的には生体内に吸収されることを意味すると理解されるべきである。
動物例えば人間の膝関節の如き荷重のかかる生体膝関節部位に化合物を注入し た際 2 0 0 P a以下では形状を維持することが困難であるのに対し、 本発明のヒ アルロン酸化合物からなるハイドロゲルは 2 O O P a以上の高弾性率を有するの で、 膝軟骨損傷治療用の材料として有用である。
本発明のヒアルロン酸化合物が水性媒体に、 十分な不溶性を示すときには、 こ れを成型体例えばスポンジの如き多孔体、 不織布、 フィルム等の形状に成形する ことができる。 また、 本発明のヒアルロン酸化合物が水性媒体に不溶性であって も体内に成形体を埋入した際に例えば 2〜 3週間後、 体液により膨潤してゲルに 変換することも可能である。
成型体を製造する方法としては、 例えば凍結乾燥法、 乾式製膜、 湿式製膜、 凝 固紡糸、 スパンポンド法、 メルトブロー法、 フラッシュ紡糸法などが挙げられる。 これらの成型体は、 例えば一定の形状を持つ成型体として用いて軟骨を修復す ることを必要とする用途、 とくに高い滞留性が求められる用途、 例えば関節治療、 術後組織の癒着防止剤あるいは皮膚の保湿剤等に使用することができる。
本発明のヒアル口ン酸化合物は、 上記の如く軟骨修復能力を有する関節治療用 材料として有利に使用することができる。 実施例 以下の実施例により本発明の詳細をより具体的に説明する。 しかし、 本発明は これら実施例に限定されるものではない。
以下の実施例 1〜 4に使用したヒアルロン酸ナトリゥムはストレプトコッカス 属由来の平均分子量が 1, 000， 000のヒアルロン酸ナトリウムであり、 こ れは n=3, 500に相当する。 その他の試薬については、 テトラヒドロフラン、 0. 1M HC 1、 0. 1M Na〇H、 l—E t hy l— 3— [3— （d im e t hy l ami no) p r opy l」 — c a r bod i— imi de (ED C) 、 1— Hyd r oxybenz o t r i az o l e (H〇B t) 、 L— 1 e u c i n e me thy l e s t e r hyd r och l o r i deは、 和光 純薬工業 (株) 、 L一 α—ジォレオイルホスファチジルエタノールァミン (CO AT SOME ME— 8181) は日本油脂 （株） 、 3%ァテロコラーゲンは高 研 （株） のものを使用した。
実施例 1
L一 a—ジォレイルホスファチジルエタノールァミン 11 Omg (0. 000 033mo 1) (ヒアルロン酸の力ルポキシル基 100当量に対し 10当量） を、 テトラヒドロフラン/水 (v/v) 200mlに溶解した。 この溶液に、 ヒアルロン酸ナトリウム 50 Omgを加え、 0. 1M HC 1/0. 1M Na OHを添カ卩し、 pH 6. 8に調整した。 l—E t hy l— 3— [3— (d im e t hy l ami no) r opy l] —c a r bod i imi de (EDO 3 Omg (0. 000033mo l) 、 1-hyd r oxybenz o t r i a z o l e (HOB t) 25mg (0. 000033mo 1) をテトラヒドロフ ラン/水 = 1 1の水溶液 10mlに溶解し反応系に添加し、 終夜攪拌を行った。 攪拌後、 透析精製を行い、 凍結乾燥し目的物を得た。 確認は1 HNMR (日本電 子 JNM—a 1 pha400) により行い、 目的物の生成を確認した。
この凍結乾燥品 3 Omgをイオン交換水 97 Omgに溶解し、 濃度 3wt%の ハイドロゲルを調整した。 このハイドロゲルの複素弾性率及びズリ降伏応力を調 ベるために、 Rheome t e r RF I I I、 SRV (TA I n s t r urn e n t) を使用し、 37°Cで測定を行った。 その結果を表 1に示す。 ここでいう、 複素弾性率とは弾性体の応力とひずみの比を表す定数であり、 ズリ降伏応力とは ズリ応力を懸けた際、 ゲルの構造が維持される最大応力を示す。
実施例 2
L—ひ_ジォレオイルホスファチジルエタノールァミン 44 Omg (0. 00 012mo 1) (ヒアルロン酸の力ルポキシル基 100当量に対し 40当量） 、 1— E thy l— 3— [3 - (d ime t hy l am i no) r o y l] ― c a rbod i imi de (EDO 12 Omg (0. 000132mo 1) 1— hyd r oxybenz o— t r i az o 1 e (HOB t) 10 Omg (0. 000132mo 1) を用いた以外は、 実施例 1と同様に行った。 結果を表 1に 示す。
比較例 1
ヒアルロン酸ナトリウム 5 Omgにイオン交換水 5mlを加え攙拌を行い、 ハ イド口ゲルを得た。 物性評価については、 実施例 1と同様。 結果を表 1に示す。 比較例 2
米国特許第 4， 937, 270号明細書を参考に追試実験を行った。 詳細は以 下の通りである。
ヒアルロン酸ナトリウム 40 Omgを水 40m 1に溶解し、 0. 1M HC 1 により pHを 4. 75に調整した。
1— E t hy l— 3— [3— (d ime t hy l am i n o) p r opy l] —c a r bod i imi de (EDC) 153mg (0. 8 Ommo 1 ) 、 L — l euc i ne me t hy l e s t e r hyd r o ch l o r i de 182mg (1. Ommo 1) を添加し、 5時間攪拌を行った。 攪拌後、 透析精 製を行い、 凍結乾燥し目的物を得た。 物性評価については、 実施例 1と同様。 結 果を表 1に示す。
比較例 3
ァテロコラーゲンを使用した以外は、 実施例 1と同様の条件でァテロコラーゲ ンを測定した。 結果を表 1に示す。 表 1
Figure imgf000011_0001
表 1より、 ヒアルロン酸一 L—ひ一ジォレオイルホスファチジルエタノールァ ミンは、 ヒアルロン酸ナトリウム、 ァテロコラーゲンと比較し複素弾性率、 降伏 ズリ応力いずれも優れていることが明らかである。 また、 架橋ヒアルロン酸と比 較した場合においても、 同等またはそれ以上の機械特性を示すことが分かる。 実施例 3
ヒアルロン酸ナトリウム 10 Omgをテトラヒドロフランノ水 =1/1 (v/ V) の水溶液 4 Om 1に溶解した。 この溶液に、 L— α—ジォレオイルホスファ チジルエタノールァミン 154mg (0. 0002 lmo 1) (ヒアルロン酸の 力ルポキシル基 100当量に対し 70当量） を加え、 0. 1M HC 1/0. 1 M NaOHを添加し、 pH 6. 8に調整した。 1— Ethy l— 3— [3— (d ime t y l amino; ro y l] — carbod i imi de (EDO 42mg (0. 00023 lmo 1 ) 、 1-hyd r oxybenz o t r i a z o 1 e (HOB t) 35mg (0. 00023 lmo 1) をテト ラヒドロフラン/水 =1/1 (vZv) 10mlに溶解し反応系に添加した。 そ の際 0. lMNa〇Hを加ぇ反応系をpH 6. 8に保持した。 その後終夜攪捽 を行い、 攪拌後透析を 3日間行い凍結乾燥し目的物 （スポンジ） を得た。 確認は 'HNMR (日本電子 JNM-a 1 h a400) により行い、 目的物の生成 を確 I忍した。
以下の方法により溶解性テストを行った。 得られた目的物 2 Omgをリン酸緩 衝生理食塩水 5m 1中に浸漬し、 室温静置状態での溶解性について 4週間テスト を行い、 目視で確認を行った。 溶解性テストの結果を表 2に示す。
実施例 4
L— α—ジォレオイルホスファチジルエタノールァミン 223mg (0. 00 03 mo 1) (ヒアルロン酸のカルボキシル基 100当量に対し 100当量） 、 1— E t hy l— 3— [3— (d ime t y l ami no) p r opy l] c a r bod i imi de (EDO 60mg (0. 00033mo l) 1 - yd r oxybenz o— t r i az o l e (HOB t) 5 Omg (0. 00 033mo 1) とした以外は、 実施例 1と同様に目的物 （スポンジ） を得た。 溶 解性テストの結果を表 2に示す。
比較例 4
ヒアルロン酸ナトリウム 2 Omgをリン酸緩衝生理食塩水 5ml中に浸漬し、 室温静置状態での溶解性について 4週間テストを行い、 目視で確認を行った。 結 果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000013_0001
〇：溶解していない、 △：一部溶解、 X：完全溶解
1) ヒアルロン酸の力ルポキシル基 100当量に対する量 表 2より、 ヒアルロン酸— L— α—ジォレオイルホスファチジルエタノ一ルァ ミン （含有量： 70、 100当量） は、 ヒアルロン酸ナトリウムと比較し、 水性 液体に対するヒアルロン酸の不溶化が進んでいることが明らかである。
次の実施例 5に使用した消毒用エタノール、 10%中性緩衝ホルマリン溶液、 サフラニン Ο溶液は、 和光純薬工業 （株） の市販品、 Fas t Gr e en F C Fは、 P o 1 y s c i e n c e (株） の市販品、 E t hy l ened i ami ne— N, N, N' , N' — t e t r aac e t i c ac i d, t e t r a s od i um s a l t, t e t r a h y d r a t e (以下 EDTA) は同仁ィ匕学 研究所 （株） の市販品、 ベントバルピタール （以下ネンブタール） は大日本製薬 (株） の市販品、 1%キシロカインはァストラゼネカ （株） の市販品、 結晶べ二 シリン G カリウム （以下ペニシリン） は萬有製薬 （株） の市販品、 ョ一ドチ ンキは吉田製薬 （株） の市販品である。 また、 実施例 5に使用したニュージーラ ンド白色家兎 （以下 NZWゥサギ） は雄性であり、 日本 SLC (株） より購入し て体重 3. 0〜 3. 5 kgになるまでゲージにて通常飼育を行つた。 手術後の週 齢は 24〜28週齢であった。
実施例 5 実施例 1で調整した濃度 3wt %のヒアルロン酸ハイドロゲルの生物学的評価 を以下の方法により行った。 通常飼育した NZWゥサギの耳介静脈にペントバル ピタールを投与し、 全身麻酔下で以下の手術を施した。 両側の後肢膝関節周辺部 を剃毛し、 エタノール消毒をした後、 キシロカインを局所に数回分けて筋肉内投 与した。 膝関節内側を切開し、 膝蓋骨を脱臼させることにより大腿骨膝蓋溝を露 出させた。 内側側副靭帯から 5 mmほど上部の滑車溝部分に、 手術用ドリルで内 径 5mm、 深さ 5mmの円筒形の欠損部を作製することによって、 膝関節軟骨全 層を欠損させた。 そこに欠損部に上記で得られたハイドロゲルを埋入したのち、 膝蓋骨を元の位置に戻して筋肉を手術用縫合した。 感染防止のためにべニシリン を患部に滴下したのち、 皮膚を縫合した。 最後にヨードチンキで消毒し、 ゲージ に戻して通常の飼育を行った。 術後 8週間目に屠殺して欠損部分を摘出し、 1 0%中性緩衝ホルマリン溶液に浸漬、 固定させ、 組織学的評価に供した。 固定し た組織を、 脱脂、 EDTA脱灰した後、 パラフィンに包埋し、 欠損部の中心部近 傍を矢状面に薄切して、 標本を作製した。 作製した標本にサフラニン〇染色を施 し、 以下の項目についてスコア化することにより組織学的な評価を行った。
組織学的評価に用いたスコアグレードは、 Wak i t an i S e t. a 1. ， J Bone J o i n t Su rg Am. 76, 579-92 (1 994) の変法である Mak i no T e t a 1. , Kobe J M e d S c i. 48 : 97-104 (2002) に従って実施した。 表 3に組織 学的評価をする際に用いた項目と得点を示す。
全体の合計は 14点であり、 項目によって 3〜5段階で評価する。 組織の修復 度が高いほど、 すなわち、 正常組織に近い修復を示すほど、 14点に近づくこと になる。 すなわち、 項目は、 修復された組織の形態 （0点から 4点） 、 基質の染 色性 （0点から 3点） 、 表面の状態 （0点から 3点） 、 軟骨組織の厚さ （0点か ら 2点） 、 非欠損部との結合度 （0点から 2点） 、 についてであり、 本法では正 常組織に近いほど得点が高くなる。
術後 8週目に欠損部位を摘出して組織学的評価を行った結果を図 1に示す。 術 後 8週間目において修復された軟骨組織は、 ほとんどが硝子軟骨様を呈しており、 基質が良好に産生をしている様子が観察された。 また、 正常部との結合も良好で あり、 組織の連続性を認めた。
比較例 5
実施例 5と同様に、 大腿骨滑車溝に欠損部分を作製したのち、 ァテロコラーゲ ンゲル （登録商標） （I型、 （株） 高研） を埋入して整復し、 術後 8週目に欠損 部分を摘出して組織学的評価を行った結果を図 1に示す。
実施例 5と比較すると、 基質の染色性は他の条件との差が認められないものの、 表面は平滑になっておらず、 軟骨下骨が全く再建されていなかった。
表 3 軟骨欠損に対する組織学的評価
Figure imgf000016_0001
* 欠損部分での全体に対する平滑な部分の割合 * *修復部の正常部位と比較した平均の厚さ
以上の結果より、 実施例 5は、 基質の染色性と修復した軟骨組織の厚さにおい ては比較例 5と同等であるが、 表面の状態と正常組織との組織学的な連続性につ いては正常組織により近い修復であり、 全体として良好な修復能を示すことが確 認できた。
これより本発明のヒアルロン酸とホスファチジルエタノールアミンジォレオイ ルからなるヒアルロン酸化合物は比較例 （ァテロコラーゲン） よりも軟骨治療用 材料として優れていることが分かった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式 (1)
Figure imgf000018_0001
：で、 Rは下記式 （1) —a
(1)
Figure imgf000018_0002
で表わされる基、 —〇Hまたは— ONaであり、 R1は炭素数 10〜28のアル キル基またはアルケニル基でありそして nは 50〜50， 000の数である、 伹 し Rの 1〜100%が上記式 (1) — aで表わされる基であるものとする、 で表わされる、 ヒアルロン酸化合物。
2. nが 300〜30， 000である請求項 1に記載のヒアルロン酸化合物。
3. 式 （1) —aにおける 2つの基 R1 CO—がいずれもォレオイル基である請 求項 1に記載のヒアルロン酸化合物。
4. 請求項 1〜3のいずれかに記載のヒアルロン酸化合物からなるハイドロゲル。
5. 請求項 1〜 3のいずれかに記載のヒアルロン酸化合物の成型体。
6 . 請求項 1〜 3のいずれかに記載のヒアルロン酸化合物からなる関節治療用材 料。
7 . 軟骨修復能力を有する請求項 6に記載の関節治療用材料。
8. 請求項 1に記載のヒアルロン酸化合物の関節治療用材料としての使用。
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