KR20220119648A

KR20220119648A - 히알루론산 유도체

Info

Publication number: KR20220119648A
Application number: KR1020227024553A
Authority: KR
Inventors: 브래들리 데이비드 올슨; 앨리 오버마이어; 시은 킴 반스; 윤 정 양
Original assignee: 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2022-08-30
Also published as: WO2021127375A1; CN115003703A; US20210189018A1; WO2021127375A9; EP4077404A1; US11939408B2

Abstract

피부 수화는 표피 장벽을 유지하고, 불리한 환경적 영향을 최소화하고, 세포 스트레스를 감소시키기 위해 필요하다. 피부 수화에 사용될 수 있는 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 및 화장품용으로 허용되는 염, 및 조성물, 방법, 및 용도가 본원에 제공된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 확장가능한 방법이 본원에 보고된다. 본원에 제공된 화합물은 개선된 피부 침투 및/또는 체류를 담당하며, 따라서 인간 피부를 보호하기 위한 다양한 질환, 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

히알루론산 유도체

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C. § 119 (e) 하에 2019년 12월 20일에 출원된 미국 가출원, U.S.S.N. 62/951,438을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

인간 피부 노화는 복잡하고 동적인 생물학적 과정에 의한 점진적인 구조적 및 기능적 변성으로 인한 것이다.^1,2 피부 노화의 통상적인 원인 중 하나는 피부 수분의 손실이다.³ 노화 과정을 늦추거나 멈추게 하기 위해서는, 표피 장벽을 유지하고 표피 및 진피의 세포에 적합한 환경을 만드는 피부의 수화가 필수적이다.⁴ 피부에 최적 수화 및 수분을 제공하는 것은 유해한 환경 영향 및 세포 스트레스를 감소시킨다. 따라서, 피부 내 살아있는 층을 수화시키고, 물을 세포 내로 이동 및 체류시키는 과정이 필수적이다. 결과적으로, 피부 보습 제품에 대한 시장은 거대하다.

이들 및 기타 개인 관리 및 의료 제품에서 매우 흔한 성분 중 하나는 히알루론산 (HA)이다. HA는 또한 인체에 상당히 많은 성분이다. 예를 들어, 70 kg의 성인 신체는 대략 15 g의 HA를 함유한다.⁵ 전체 HA 중에서, 50%가 진피 및 표피를 포함한 피부에서 발견된다.^6,7 HA는 피부에서 핵심 분자로서 피부 세포의 상처 치유 및 조절에서 역할을 한다.^3,8 이는 HA가 또한 초기 염증에서 특정한 치유 과정에 관여하며 세포 침윤을 증진시킨다는 사실 때문이다.^9,10 이와 같이, 이러한 자연적으로 생성된 물질은 다양한 용도를 갖는다. HA는 국소적으로 적용될 때 화상¹¹, 와창¹², 상처¹³, 및 피부 궤양¹⁴을 경감시키기 위한 치료제로서 사용되어 왔다. 또한, HA는 화장품 산업에서 피부 수화 및 피부 탄력의 부스터로서 사용되어 왔으며, 이는 물 분자와 결합하여 이를 체류시키기 때문에, 많은 회사^5,15의 제품에서 흔한 성분이다. 피부 노화 시, HA는 진피로부터 완전히 사라져, 피부 수분 및 피부에서의 탄성의 손실을 초래한다.^16,17 따라서, 제약 및 화장품 제제 둘 다에 HA를 제공하는 것은 인간 피부를 보호하는 데 있어서 중요하다.¹⁸

그러나, 각질층의 생리학적 기능은 보호 장벽으로서 친수성 분자 및 큰 분자 (>500 Da)의 더 깊은 피부 층으로의 침투를 방지하는 것이다.¹⁹ 따라서, 고분자량 HA의 불량한 투과성은 중요한 문제이다. 저분자량 HA는 보다 우수한 투과성을 나타내지만, 이는 피부에 잘 체류되지 않는다.^20,21 또한, HA는 HA 백본 내 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산 사이의 헥소사미니드 β (1-4) 연결의 가수분해로 인해 순환 혈액에서는 대략 3 내지 5분 및 동물 피부 모델에서는 24시간 미만의 짧은 수명을 갖는다는 여러 보고가 있다.^3,22,23 따라서, 개선된 피부 투과성뿐만 아니라 긴 피부 체류를 갖는 HA의 개발은 피부 층으로의 물 주입을 증진시켜 피부 수화 유지를 제공한다.

본 개시내용은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 및 그의 제약상 및 화장품용으로 허용되는 염, 제약 및 화장품 조성물, 및 그의 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 개선된 피부 체류 및/또는 침투를 나타낸다.

본 개시내용은 또한 본원에 제공된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 또한, 예를 들어 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위해 본원에 제공된 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 및 화장품용으로 허용되는 염을 제공한다:

여기서 화학식 (I)에서 언급된 가변기 R 및 n은 본원에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 R이 화학식 (II)를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 제공한다:

여기서 화학식 (II)에서 언급된 가변기 R² 및 L은 본원에 기재된 바와 같다.

화학식 (I), 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 특정 실시양태에서,

n은 5-50의 정수이고;

각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (II)의 기이고:

여기서 L은

이고;

R₂는 화학식 -C(O)R₃의 지방산 잔기이고, 여기서 R₃은 C_9-19 비치환된 알킬이고;

단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (II)의 기를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 조성물은 제약 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화장품 조성물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 추가의 제약 작용제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 추가의 화장품 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 침투를 갖는 것을 특징으로 한다:

여기서 n은 1 내지 20,000의 정수이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 체류를 갖는 것을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다:

a) 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염의 용액을 제공하는 단계:

(여기서 n은 1-20,000의 정수임);

b) 용액을 적합한 조건 하에 디아미노알킬 화합물과 접촉시켜 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 수득하는 단계;

c) 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 소수성 모이어티를 포함하는 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 수득하는 단계.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 또는 화장품 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름이다.

본 발명의 특정 실시양태의 상세한 내용은 하기 기재된 바와 같이 특정 실시양태의 상세한 설명에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 정의, 실시예, 도면 및 청구항에서 자명할 것이다. 본원에 기재된 측면은 구체적 실시양태, 방법 또는 구성에 제한되지 않으며, 따라서 물론 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 측면을 기재하기 위한 것이며, 본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에 포함되며 그의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 실시양태를 예시하는 것으로, 상세한 설명과 함께 본 발명의 비제한적 예를 제공한다.
도 1a-1c는 화학 반응을 보여준다. 도 1a는 NHS-지질의 합성을 위한 반응을 보여준다. 도 1b는 2-단계, 에틸렌 디아민 및 NHS-지질을 사용한 HA-지질 접합체의 합성을 보여준다. 도 1c는 피부 침투 시험을 위해 HA-지질을 FITC로 표지하는 것을 보여준다.
도 2a는 HA 및 HA-NH₂의 GPC 트레이스를 나타낸다. 도 2b는 HA-NH₂ 및 HA-지질의 닌히드린 시험을 나타내는 이미지를 보여준다. 도 2c는 지질 및 지질 접합된 HA로부터의 지방족 CH₂ 및 CH₃ 신호를 나타내는 FTIR ATR 스펙트럼을 보여주지만, HA에서 지방족 C-H 신호는 나타내지 않았다.
도 3a-3b는 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다. 도 3a는 비변형된 HA의 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다. 도 3b는 HA-지질 접합체의 ¹H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 4a는 IL-6 생산에 의해 측정된 NIH 3T3 세포에 대한 다양한 농도의 HA 및 HA-지질 (24 hr, 37℃)의 효과를 보여준다. 1 mg/mL 내지 0.0001 mg/mL 농도에서의 데이터를 보여주는 범례가 그래프 상에 각각 좌측에서 우측으로 하기 조건: Crt(-), Crt(+), HA, 및 HA-지질에 대해 제시된다. 도 4b는 세포독성에 의해 측정된, NIH 3T3 세포에 대한 다양한 농도의 HA 및 HA-지질 (24 hr, 37℃)의 효과를 보여준다. 1 mg/mL 내지 0.0001 mg/mL 농도에서의 데이터를 보여주는 범례가 그래프 상에 각각 좌측에서 우측으로 하기 조건: Crt(-), HA, 및 HA-지질에 대해 제시된다.
도 5는 공여 용액 (각각 HA-FITC 및 HA-지질-FITC)을 첨가한지 24 hr 후 돼지 피부 내로의 FITC 표지된 HA 및 HA-지질의 피부 침투 시험을 보여주며, 돼지 피부는 공초점 레이저 주사 현미경 (CLSM)에 의해 시각화되었다. 각각 FITC-표지된 HA 및 FITC-표지된 HA-지질의 FITC, Dapi, 명시야 및 병합 이미지. 축척 막대: 100 μm.
도 6은 FITC-표지된 HA 및 FITC-표지된 HA-지질의 UV 흡광도를 보여준다.

정의

화학적 정의

구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.] (표지 안면)에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 그에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Michael B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry, 7^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2013; Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2018; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.

본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 개별 이성질체로서의, 및 대안적으로 다양한 이성질체들의 혼합물로서의 화합물을 추가적으로 포괄한다.

값의 범위가 열거되는 경우에, 그것은 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 범위는 달리 제공되지 않는 한 범위의 두 말단 값을 포함한다. 예를 들어 "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5, 및 C_5-6 알킬을 포괄한다.

용어 "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 카르보시클릭 기를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "헤테로지방족"은 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 헤테로시클릭 기를 지칭한다.

용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C_1-20 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-12 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C₁ 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_2-6 알킬"). C_1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C₁), 에틸 (C₂), 프로필 (C₃) (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (C₄) (예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소부틸), 펜틸 (C₅) (예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, tert-아밀), 및 헥실 (C₆) (예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C₇), n-옥틸 (C₈), n-도데실 (C₁₂) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 할로겐, 예컨대 F)로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C_1-12 알킬 (예컨대 비치환된 C_1-6 알킬, 예를 들어, -CH₃ (Me), 비치환된 에틸 (Et), 비치환된 프로필 (Pr, 예를 들어, 비치환된 n-프로필 (n-Pr), 비치환된 이소프로필 (i-Pr)), 비치환된 부틸 (Bu, 예를 들어, 비치환된 n-부틸 (n-Bu), 비치환된 tert-부틸 (tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸 (sec-Bu 또는 s-Bu), 비치환된 이소부틸 (i-Bu))이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C_1-12 알킬 (예컨대 치환된 C_1-6 알킬, 예를 들어 -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃ 또는 벤질 (Bn))이다.

용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 독립적으로 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도에 의해 대체된, 치환된 알킬 기이다. "퍼할로알킬"은 할로알킬의 하위세트로서, 수소 원자들 모두가 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-20 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-10 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-9 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-8 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-7 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-6 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-5 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-4 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-3 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-2 할로알킬"). 일부 실시양태에서, 모든 할로알킬 수소 원자는 플루오로로 독립적으로 대체되어 "퍼플루오로알킬 기"를 제공한다. 일부 실시양태에서, 모든 할로알킬 수소 원자는 클로로로 독립적으로 대체되어 "퍼클로로알킬" 기를 제공한다. 할로알킬 기의 예는 -CHF₂, -CH₂F, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, -CCl₃, -CFCl₂, -CF₂Cl 등을 포함한다.

용어 "헤테로알킬"은 모 쇄의 1개 이상의 말단 위치(들)에 배치되고/거나 그 내에 있는 (예를 들어, 모 쇄의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C_1-20 알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C_1-12 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 11개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-11 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C₁ 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 모 쇄 내에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C_2-6 알킬"). 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 헤테로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C_1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C_1-12 알킬이다.

용어 "알케닐"은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-20 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-12 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-11 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-2 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C₁ 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐의 경우) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐의 경우)에서일 수 있다. C_1-4 알케닐 기의 예는 메틸리데닐 (C₁), 에테닐 (C₂), 1-프로페닐 (C₃), 2-프로페닐 (C₃), 1-부테닐 (C₄), 2-부테닐 (C₄), 부타디에닐 (C₄) 등을 포함한다. C_1-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C_2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐 (C₅), 펜타디에닐 (C₅), 헥세닐 (C₆) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C₇), 옥테닐 (C₈), 옥타트리에닐 (C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C_1-20 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C_1-20 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH₃ 또는

)은 (E)- 또는 (Z)-배위로 존재할 수 있다.

용어 "헤테로알케닐"은 모 쇄의 1개 이상의 말단 위치(들)에 배치되고/거나 그 내에 있는 (예를 들어, 모 쇄의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알케닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 20개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C_1-20 알케닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 12개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C_1-12 알케닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 11개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C_1-11 알케닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C_1-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 1개의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 2개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-2 알케닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-6 알케닐"). 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 헤테로알케닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알케닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알케닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 비치환된 헤테로C_1-20 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐 기는 치환된 헤테로C_1-20 알케닐이다.

용어 "알키닐"은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C_1-20 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C_1-2 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C₁ 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐의 경우) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐의 경우)에서일 수 있다. C_1-4 알키닐 기의 예는 비제한적으로 메틸리디닐 (C₁), 에티닐 (C₂), 1-프로피닐 (C₃), 2-프로피닐 (C₃), 1-부티닐 (C₄), 2-부티닐 (C₄) 등을 포함한다. C_1-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C_2-4 알키닐 기뿐만 아니라 펜티닐 (C₅), 헥시닐 (C₆) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C₇), 옥티닐 (C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C_1-20 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C_1-20 알키닐이다.

용어 "헤테로알키닐"은 모 쇄의 1개 이상의 말단 위치(들)에 배치되고/거나 그 내에 있는 (예를 들어, 모 쇄의 인접 탄소 원자들 사이에 삽입된) 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알키닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 20개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C_1-20 알키닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다 ("헤테로C_1-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 1개의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 2개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-2 알키닐"). 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 모 쇄 내에 1 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다 ("헤테로C_1-6 알키닐"). 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 헤테로알키닐 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알키닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알키닐"). 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 비치환된 헤테로C_1-20 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알키닐 기는 치환된 헤테로C_1-20 알키닐이다.

용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 ("C_3-14 카르보시클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-14 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 13개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-13 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-12 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 11개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-11 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-7 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_4-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_5-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C_3-6 카르보시클릴 기는 시클로프로필 (C₃), 시클로프로페닐 (C₃), 시클로부틸 (C₄), 시클로부테닐 (C₄), 시클로펜틸 (C₅), 시클로펜테닐 (C₅), 시클로헥실 (C₆), 시클로헥세닐 (C₆), 시클로헥사디에닐 (C₆) 등을 포함한다. 예시적인 C_3-8 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C_3-6 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C₇), 시클로헵테닐 (C₇), 시클로헵타디에닐 (C₇), 시클로헵타트리에닐 (C₇), 시클로옥틸 (C₈), 시클로옥테닐 (C₈), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C₇), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C₈) 등을 포함한다. 예시적인 C_3-10 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C_3-8 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로노닐 (C₉), 시클로노네닐 (C₉), 시클로데실 (C₁₀), 시클로데세닐 (C₁₀), 옥타히드로-1H-인데닐 (C₉), 데카히드로나프탈레닐 (C₁₀), 스피로[4.5]데카닐 (C₁₀) 등을 포함한다. 예시적인 C_3-8 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C_3-10 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로운데실 (C₁₁), 스피로[5.5]운데카닐 (C₁₁), 시클로도데실 (C₁₂), 시클로도데세닐 (C₁₂), 시클로트리데칸 (C₁₃), 시클로테트라데칸 (C₁₄) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴") 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭계를 함유하거나 ("비시클릭 카르보시클릴") 또는 트리시클릭계를 함유함 ("트리시클릭 카르보시클릴"))이고, 포화될 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. "카르보시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C_3-14 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴기는 치환된 C_3-14 카르보시클릴이다.

일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보시클릴 기이다 ("C_3-14 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_4-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C_5-10 시클로알킬"). C_5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C₅) 및 시클로헥실 (C₅)을 포함한다. C_3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C_5-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로프로필 (C₃) 및 시클로부틸 (C₄)을 포함한다. C_3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C_3-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C₇) 및 시클로옥틸 (C₈)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C_3-14 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C_3-14 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 C=C 이중 결합을 포함한다.

용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인 3- 내지 14-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-14원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭계 ("비시클릭 헤테로시클릴") 또는 트리시클릭계 ("트리시클릭 헤테로시클릴"))일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 폴리시클릭 고리계는 1개의 고리 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있음), 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있음)를 포함하고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-14원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-14원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환된 3-내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2 또는 3개의 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 독립적으로 산소, 질소 또는 황이다.

일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 것인 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는 아지리디닐, 옥시라닐 및 티이라닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 옥세타닐, 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 트리아지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는 아제파닐, 옥세파닐, 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클릴 기는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로이소크로메닐, 데카히드로나프티리디닐, 데카히드로-1,8-나프티리디닐, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라히드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-디히드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-b]피라닐, 5,7-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리디닐 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C_6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₆ 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₁₀ 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C₁₄ 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C_6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C_6-14 아릴이다.

"아르알킬"은 "알킬"의 하위세트이고, 아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티 상에 있다.

용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리계 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인, 5-14원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭, 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-14원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리시클릭 고리계는 1개의 고리 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 폴리시클릭 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 어느 하나의 고리, 예를 들어 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 산소, 질소 또는 황인 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 산소, 질소 또는 황인 치환 또는 비치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 페나지닐을 포함한다.

"헤테로아르알킬"은 "알킬"의 하위세트이고, 헤테로아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티 상에 있다.

용어 "불포화 결합"은 이중 또는 삼중 결합을 지칭한다.

용어 "불포화" 또는 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 모이어티를 지칭한다.

용어 "포화" 또는 "완전 포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 모이어티를 지칭하며, 예를 들어 모이어티는 단지 단일 결합만을 함유한다.

접미어 "-엔"을 기에 붙이는 것은 기가 2가 모이어티임을 나타내고, 예를 들어 알킬렌은 알킬의 2가 모이어티이고, 알케닐렌은 알케닐의 2가 모이어티이고, 알키닐렌은 알키닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 모이어티이고, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 모이어티이고, 카르보시클릴렌은 카르보시클릴의 2가 모이어티이고, 헤테로시클릴렌은 헤테로시클릴의 2가 모이어티이고, 아릴렌은 아릴의 2가 모이어티이고, 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 모이어티이다.

기는 달리 명백하게 제공되지 않는 한 임의로 치환된다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 기 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기)를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 기 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환시 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거, 또는 다른 반응에 의한 것과 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환된 경우에, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기에 의한 치환을 포함하며, 안정한 화합물을 형성하는 본원에 기재된 임의의 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티을 형성하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 예시적인 치환기에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다.

예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃ ⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂,-OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -NR^bbP(=O)(R^aa)₂,-NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -P(R^cc)₂, -P(OR^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(R^cc)₄, -P(OR^cc)₄,-OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃ ⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃ ⁺X^-, -OP(R^cc)₄, -OP(OR^cc)₄,-B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-20 알킬, C_1-20 퍼할로알킬, C_1-20 알케닐, C_1-20 알키닐, 헤테로C_1-20 알킬, 헤테로C_1-20 알케닐, 헤테로C_1-20 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고; 여기서 X^-는 반대이온이거나;

또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb, 또는 =NOR^cc로 대체되고;

여기서

각 경우의 R^aa는 독립적으로 C_1-20 알킬, C_1-20 퍼할로알킬, C_1-20 알케닐, C_1-20 알키닐, 헤테로C_1-20 알킬, 헤테로C_1-20알케닐, 헤테로C_1-20알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^aa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

각 경우의 R^bb는 독립적으로 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-20 알킬, C_1-20 퍼할로알킬, C_1-20 알케닐, C_1-20 알키닐, 헤테로C_1-20알킬, 헤테로C_1-20알케닐, 헤테로C_1-20알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^bb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

각 경우의 R^cc는 독립적으로 수소, C_1-20 알킬, C_1-20 퍼할로알킬, C_1-20 알케닐, C_1-20 알키닐, 헤테로C_1-20 알킬, 헤테로C_1-20 알케닐, 헤테로C_1-20 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^cc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

각 경우의 R^dd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)(OR^ee)₂, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_1-10 알케닐, C_1-10 알키닐, 헤테로C_1-10알킬, 헤테로C_1-10알케닐, 헤테로C_1-10알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 R^dd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성하고; 여기서 X^-는 반대이온이고;

각 경우의 R^ee는 독립적으로 C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_1-10 알케닐, C_1-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_1-10 알케닐, 헤테로C_1-10 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

각 경우의 R^ff는 독립적으로 수소, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_1-10 알케닐, C_1-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_1-10 알케닐, 헤테로C_1-10 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C_6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R^ff 기는 연결되어 3-10원 헤테로시클릴 또는 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

각 경우의 R^gg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6 알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6 알킬) ⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)(C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬), -OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6 알킬, -SO₂OC_1-6 알킬, -OSO₂C_1-6 알킬, -SOC_1-6 알킬, -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6 알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P(=O)(OC_1-6 알킬)₂, -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_1-10 알케닐, C_1-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_1-10 알케닐, 헤테로C_1-10 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, C_6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 R^gg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 X^-는 반대이온이다.

특정 실시양태에서, 각각의 탄소 원자 치환기는 독립적으로 할로겐, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된, C_1-6 알킬, -OR^aa, -SR^aa, -N(R^bb)₂, -CN, -SCN, -NO₂, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, 또는 -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂이다.

특정 실시양태에서, 탄소 원자 치환기는 독립적으로 할로겐, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, -OR^aa, -SR^aa, -N(R^bb)₂, -CN, -SCN, -NO₂, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, 또는 -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂이고, 여기서 R^aa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 산소 원자에 부착된 경우에는 산소 보호기 (예를 들어, 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일), 또는 황 원자에 부착된 경우에는 황 보호기 (예를 들어, 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸)이고; 각각의 R^bb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 또는 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다. 특정 실시양태에서, 각각의 탄소 원자 치환기는 독립적으로 할로겐, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-6 알킬, -OR^aa, -SR^aa, -N(R^bb)₂, -CN, -SCN, 또는 -NO₂이다. 특정 실시양태에서, 각각의 탄소 원자 치환기는 독립적으로 할로겐, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐 모이어티로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, -OR^aa, -SR^aa, -N(R^bb)₂, -CN, -SCN, 또는 -NO₂이고, 여기서 R^aa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기 (예를 들어, 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일), 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기 (예를 들어, 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸)이고; 각각의 R^bb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 또는 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br), 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.

용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "치환된 히드록실" 또는 "치환된 히드록실"은 모 분자에 직접적으로 부착된 산소 원자가 수소 이외의 기로 치환된 히드록실 기를 지칭하고, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -OC(=O)SR^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OS(=O)R^aa, -OSO₂R^aa, -OSi(R^aa)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃ ⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃ ⁺X^-, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂ 및 -OP(=O)(N(R^bb))₂로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 X^-, R^aa, R^bb 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "티올" 또는 "티오"는 기 -SH를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "치환된 티올" 또는 "치환된 티오"는 모 분자에 직접 부착된 황 원자가 수소 이외의 기로 치환된 티올 기를 지칭하고, -SR^aa, -S=SR^cc, -SC(=S)SR^aa, -SC(=S)OR^aa, -SC(=S)N(R^bb)₂, -SC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)N(R^bb)₂, 및 -SC(=O)R^aa로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 R^aa 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "아미노"는 기 -NH₂를 지칭한다. 용어 "아미노"는 용어 "유리 아민"과 상호교환가능하게 사용된다. 더 나아가, 용어 "치환된 아미노"는 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 삼치환된 아미노를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치환된 아미노"는 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노 기이다.

용어 "일치환된 아미노"는 모 분자에 직접적으로 부착된 질소 원자가 1개의 수소 및 수소 이외의 1개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, -NH(R^bb), -NHC(=O)R^aa, -NHCO₂R^aa, -NHC(=O)N(R^bb)₂, -NHC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NHSO₂R^aa, -NHP(=O)(OR^cc)₂ 및 -NHP(=O)(N(R^bb)₂)₂로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 R^aa, R^bb 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같으며, 여기서 기 -NH(R^bb)의 R^bb는 수소가 아니다.

용어 "이치환된 아미노"는 모 분자에 직접적으로 부착된 질소 원자가 수소 이외의 2개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, -N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂ 및 -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 R^aa, R^bb 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같으며, 단 모 분자에 직접적으로 부착된 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다.

용어 "삼치환된 아미노"는 모 분자에 직접적으로 부착된 질소 원자가 3개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, -N(R^bb)₃ 및 -N(R^bb)₃ ⁺X^-로부터 선택된 기를 포함하며, 여기서 R^bb 및 X^-는 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R^X1, -C(=O)OR^X1, -C(=O)-O-C(=O)R^X1, -C(=O)SR^X1, -C(=O)N(R^X1)₂, -C(=S)R^X1, -C(=S)N(R^X1)₂, 및 -C(=S)S(R^X1), -C(=NR^X1)R^X1, -C(=NR^X1)OR^X1, -C(=NR^X1)SR^X1, and -C(=NR^X1)N(R^X1)₂를 갖는 기를 지칭하며, 여기서 R^X1은 수소; 할로겐; 치환 또는 비치환된 히드록실; 치환 또는 비치환된 티올; 치환 또는 비치환된 아미노; 치환 또는 비치환된 아실 시클릭 또는 비-시클릭 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 지방족; 시클릭 또는 비-시클릭 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족; 시클릭 또는 비-시클릭 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 알킬; 시클릭 또는 비-시클릭 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 알케닐; 치환 또는 비치환된 알키닐; 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 모노- 또는 디-지방족아미노, 모노- 또는 디-헤테로지방족아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-헤테로알킬아미노, 모노- 또는 디-아릴아미노, 또는 모노- 또는 디-헤테로아릴아미노이거나; 또는 2개의 R^X1 기는 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 예시적인 아실 기는 알데히드 (-CHO), 카르복실산 (-CO₂H), 케톤, 아실 할라이드, 에스테르, 아미드, 이민, 카르보네이트, 카르바메이트 및 우레아를 포함한다. 아실 치환기는 안정한 모이어티를 형성하는 본원에 기재된 임의의 치환기 (예를 들어, 그의 각각이 추가로 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있는 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 옥소, 이미노, 티오옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 히드록실, 티올, 할로, 지방족아미노, 헤테로지방족아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시 등)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "카르보닐"은 모 분자에 직접 부착된 탄소가 sp2 혼성화되고 산소, 질소 또는 황 원자로 치환된 기, 예를 들어 케톤 (-C(=O)R^aa), 카르복실산 (-CO₂H), 알데히드 (-CHO), 에스테르 (-CO₂R^aa, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa), 아미드 (-C(=O)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -C(=S)N(R^bb)₂), 및 이민 (-C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa), -C(=NR^bb)N(R^bb)₂)으로부터 선택된 기를 지칭하며, 여기서 R^aa 및 R^bb는 본원에 정의된 바와 같다.

질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-20 알킬, C_1-20 퍼할로알킬, C_1-20 알케닐, C_1-20 알키닐, 헤테로 C_1-20알킬, 헤테로 C_1-20알케닐, 헤테로 C_1-20알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하거나, 또는 N 원자에 부착된 2개의 R^cc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 상기 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 각각의 질소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-6 알킬, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 질소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, 또는 질소 보호기이고, 여기서 R^aa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 또는 산소 원자에 부착되어 있는 경우 산소 보호기이고; 각각의 R^bb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 질소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-6 알킬 또는 질소 보호기이다.

특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (본원에서 "아미노 보호기"로도 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C_1-20 알케닐, C_1-20 알키닐, 헤테로 C_1-20 알킬, 헤테로 C_1-20 알케닐, 헤테로 C_1-20 알키닐, C_3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.

예를 들어, 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 질소 보호기는 아미드 기 (예를 들어, 질소 보호기 (예를 들어, -C(=O)R^aa)가 직접 부착되어 있는 질소 원자를 포함하는 모이어티)이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 각각의 질소 보호기는, 질소 보호기가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다: 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드.

특정 실시양태에서, 1개 이상의 질소 보호기는 카르바메이트 기 (예를 들어, 질소 보호기 (예를 들어, -C(=O)OR^aa)가 직접 부착된 질소 원자를 포함하는 모이어티)이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 각각의 질소 보호기는, 질소 보호기가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다: 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트.

특정 실시양태에서, 적어도 1개의 질소 보호기는 술폰아미드 기 (예를 들어, 질소 보호기 (예를 들어, -S(=O)2R^aa)가 직접 부착되어 있는 질소 원자를 포함하는 모이어티)이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 각각의 질소 보호기는, 질소 보호기가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 및 페나실술폰아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 각각의 질소 보호기는, 질소 보호기가 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 2개 경우의 질소 보호기는 질소 보호기가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N,N'-이소프로필리덴디아민이다.

특정 실시양태에서, 적어도 1개의 질소 보호기는 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸 또는 Ts이다.

특정 실시양태에서, 각각의 산소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 산소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-6 알킬, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, 또는 산소 보호기이고, 여기서 R^aa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 또는 산소 원자에 부착되어 있는 경우 산소 보호기이고; 각각의 R^bb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 산소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-6 알킬 또는 산소 보호기이다.

특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기 (본원에서 "히드록실 보호기"로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는 -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-,-P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, 및 -P(=O)(N(R^bb)₂)₂를 포함하며, 여기서 X^-, R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.

특정 실시양태에서, 각각의 산소 보호기는, 산소 보호기가 부착되어 있는 산소 원자와 함께, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 메톡시, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 4,4'-디메톡시-3"'-[N-(이미다졸릴메틸)]트리틸 에테르 (IDTr-OR), 4,4'-디메톡시-3"'-[N-(이미다졸릴에틸)카르바모일]트리틸 에테르 (IETr-OR), 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디술푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 에틸 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 이소부틸 카르보네이트, 비닐 카르보네이트, 알릴 카르보네이트, t-부틸 카르보네이트 (BOC 또는 Boc), p-니트로페닐 카르보네이트, 벤질 카르보네이트, p-메톡시벤질 카르보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, o-니트로벤질 카르보네이트, p-니트로벤질 카르보네이트, S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카르보네이트 (MTMEC-OR), 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 적어도 1개의 산소 보호기는 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일 또는 벤조일이다.

특정 실시양태에서, 각각의 황 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, 또는 황 보호기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 황 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, 또는 황 보호기이고, 여기서 R^aa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 또는 산소 원자에 부착되어 있는 경우 산소 보호기이고; 각각의 R^bb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 황 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환) 또는 비치환된 C_1-6 알킬 또는 황 보호기이다.

특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기 ("티올 보호기"로도 지칭됨)이다. 황 보호기는 -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-,-P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, 및 -P(=O)(N(R^bb)₂)₂로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.

특정 실시양태에서, 치환기의 분자량은 250 g/mol 미만, 200 g/mol 미만, 150 g/mol 미만, 100 g/mol 미만 또는 50 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 산소, 황, 질소 및/또는 규소 원자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 산소, 황 및/또는 질소 원자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소, 수소, 플루오린, 염소, 브로민 및/또는 아이오딘 원자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소, 수소, 산소, 질소 및/또는 황 원자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 치환기는 0, 1, 2 또는 3개의 수소 결합 공여자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치환기는 0, 1, 2 또는 3개의 수소 결합 수용자를 포함한다.

"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 음이온성 반대이온은 1가일 수 있다 (예를 들어, 하나의 형식적 음전하를 포함함). 음이온성 반대이온은 또한 다가 (예를 들어, 1개 초과의 형식적 음전하를 포함함), 예컨대 2가 또는 3가일 수 있다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HCO₃ ^-,HSO₄ ^-, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF₄ ^-, PF₄ ^-, PF₆ ^-, AsF₆ ^-, SbF₆ ^-, B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-, B(C₆F₅)₄ ^-, BPh₄ ^-, Al (OC(CF₃)₃)₄ ^-, 및 카르보란 음이온 (예를 들어, CB₁₁H₁₂ ^- 또는 (HCB₁₁Me₅Br₆)^-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대이온은 CO₃ ^2-, HPO₄ ^2-, PO₄ ^3-, B₄O₇ ^2-, SO₄ ^2-, S₂O₃ ^2-, 카르복실레이트 음이온 (예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카르보란을 포함한다.

"이탈기" (LG)는 불균일 결합 절단에서 한 쌍의 전자와 함께 이탈하는 원자 또는 분자 단편을 지칭하는 관련 기술분야에서 이해되는 용어이며, 여기서 분자 단편은 음이온 또는 중성 분자이다. 본원에 사용된 바와 같이, 이탈기는 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 예시적인 이탈기는 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도) 및 활성화된 치환된 히드록실 기 (예를 들어, -OC(=O)SR^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OS(=O)R^aa, -OSO₂R^aa, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -OP(=O)₂R^aa, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, 및 -OP(=O)(NR^bb)₂, (여기서 R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같음))를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 이탈기의 추가의 예는 할로겐 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 픽실 및 할로포르메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 술폰산 에스테르, 예컨대 톨루엔술포네이트 (토실레이트, -OTs), 메탄술포네이트 (메실레이트, -OMs), p-브로모벤젠술포닐옥시 (브로실레이트, -OBs), -OS(=O)₂(CF₂)₃CF₃ (노나플레이트, -ONf), 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트, -OTf)이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 브로실레이트, 예컨대 p-브로모벤젠술포닐옥시이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 노실레이트, 예컨대 2-니트로벤젠술포닐옥시이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 술포네이트-함유 기이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 토실레이트 기이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 포스핀옥시드 (예를 들어, 미츠노부 반응 동안 형성됨) 또는 내부 이탈기, 예컨대 에폭시드 또는 시클릭 술페이트이다. 이탈기의 다른 비제한적 예는 물, 암모니아, 알콜, 에테르 모이어티, 티오에테르 모이어티, 아연 할라이드, 마그네슘 모이어티, 디아조늄 염, 및 구리 모이어티이다.

어구 "적어도 1개의 경우"의 사용은 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과의 경우를 지칭하지만, 또한, 예를 들어 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 4개, 2 내지 3개 또는 3 내지 4개의 범위의 경우를 포괄한다.

용어 "가교된"은 공유 결합에 의해 연결된 2종 이상의 중합체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 가교된 중합체는 공유 부착된다.

용어 "소수성 모이어티"는 비-극성인 분자 또는 분자의 일부를 지칭한다. 소수성 모이어티는 전형적으로 최소 산소 및 질소 함량을 갖는 수소 및 탄소로 구성된 분자 또는 분자의 부분이다. 소수성 모이어티는 양전하 또는 음전하를 갖지 않는 지방족 탄화수소 쇄 및/또는 고리일 수 있다. 친지성 모이어티로도 지칭되는 소수성 모이어티는 물 또는 다른 극성 원자 또는 기보다는 다른 소수성 및 친지성 모이어티와 상호작용하는 경향을 갖는다. 옥탄올-물 분배 비는 화합물의 친지성을 표현하는 통상적인 방식이고, 이는 물-포화 옥탄올 상 중 용질의 농도 대 옥탄올-포화 수성 상 중 용질의 농도의 비로 정의된다. 예를 들어, 문헌 [S. Amezqueta, et al., Liquid-Phase Extraction, Handbooks in Separation Science, 2020, pp. 183-208]을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "활성화제"는 카르복실산을 후속 커플링을 향해 활성화시키기에 적합한 임의의 작용제를 지칭한다. 활성화제는 카르복실산을 반응성 중간체 (예를 들어, 아실 클로라이드, 혼합 무수물, 탄산 무수물, 활성화 에스테르, NHS-에스테르)로 변환시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응성 중간체는 카르보닐 탄소에서의 친핵성 공격 후에 용이하게 대체되는 이탈기를 포함한다. 활성화제는 카르보닐 탄소의 친전자성을 증진시킬 수 있다. 활성화제는 카르복실산에서의 커플링 반응을 촉매할 수 있다. 활성화제의 예는 카르보디이미드 및 그의 염 (예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), 1H-벤조트리아졸 및 그의 염, 티오닐 클로라이드, 오염화인, 트리포스겐, 트리아진, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 펜타플루오로페놀, 및 클로로포르메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [E. Valeur, et al., Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631, J. Otera, et al. Esterification, Methods, Reactions, and Applications, 2^nd ed. Wiley-VCH: Weinheim, 2010, and M. Kazemi, et al., Thioester synthesis: recent adventures in the esterification of thiols, J. Sulfur Chem., 2015, 36, 613-623]을 참조한다.

본 개시내용은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 추가의 용어가 본 개시내용의 다른 섹션에서 정의될 수 있다.

기타 정의

하기 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 보다 일반적인 용어이다.

본원에 사용된 용어 "염"은 임의의 및 모든 염을 지칭하고, 제약상 허용되는 염을 포괄한다. 염은 산 및 염기의 중화 반응으로부터 생성된 이온성 화합물을 지칭한다. 염은 1개 이상의 양이온 (양으로 하전된 이온) 및 1개 이상의 음이온 (음성 이온)으로 구성되어, 염이 전기적으로 중성 (알짜 전하 없음)이 되도록 한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트, 히푸레이트 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4 알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 염은 반대이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르게(Berge) 등은 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본 개시내용의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N⁺(C_1-4 알킬)₄ ^- 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

용어 "화장품용으로 허용되는 염"은 독성, 비상용성, 불안정성, 알레르기 반응, 자극 등 없이 인간 또는 동물 피부와 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 화장품용으로 허용되는 염은 또한 피부과용으로 허용되는 염을 포함한다. 화장품용으로 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 12^th ed., T. E. Gottschalck and J. E. Bailey, Eds., Washington: Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA), 2012]을 참조한다. 본 개시내용의 화합물의 화장품용으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 유기 또는 무기 산으로 형성된 화장품용으로 허용되는 염의 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 케토글루타레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 퍼클로레이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 트리플루오로아세테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적절한 유기 또는 무기 염기로부터 유래된 화장품용으로 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 알킬 암모늄, 벤자틴, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 코발트, 철, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 칼륨, 프로카인, 나트륨, 아연, 및 다른 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화장품용으로 허용되는 염의 형성에 적합한 유기 염기의 추가의 비제한적 예는 아미노산 예컨대 아르기닌 및 리신, 모노-, 디-, 또는 트리히드록시알킬아민 (예를 들어, 모노-, 디-, 및 트리에탄올아민, 구아니딘), N-메틸글루코사민, N-메틸피페라진, 모르폴린, 에틸렌디아민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 등을 포함할 수 있다.

또한, 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 칭해지는 것으로 이해되어야 한다. 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 지칭된다.

서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로서 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로서 불린다.

용어 "조성물" 및 "제제"는 상호교환가능하게 사용된다.

투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 유아 또는 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이 또는 레서스 원숭이), 상업적으로 관련된 포유동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 또는 개) 또는 조류 (예를 들어, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위 또는 칠면조)이다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 어류, 파충류 또는 양서류이다. 비-인간 동물은 임의의 발달 단계에 있는 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다.

용어 "환자"는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다.

용어 "피부"는 인간 및 동물에서의 외부 조직 층을 지칭한다. 전형적으로, 피부는 물, UV 광, 병원체, 물리적 손상 및 화학적 작용제에 대한 보호 장벽을 형성한다. 피부는 표피, 진피, 피하 조직 층, 및 연관된 세포, 선, 점막, 및 결합 조직을 포함한다. 표피는 5개의 하위-층: 각질층, 투명 층, 과립 층, 가시 층, 및 배아 (기저) 층을 포함하는 피부의 최외곽 층이다. 진피는 표피와 피하 조직 층 사이의 내부 층이다. 진피는 유두상 진피 및 망상 진피를 포함하고, 결합 조직, 혈관, 기름 및 땀샘, 신경, 및 모낭을 포함할 수 있다. 피하 조직 층 (피하조직)은 지방 및 결합 조직 (예를 들어, 콜라겐 및 탄성 섬유)의 느슨한 메쉬워크를 포함하는 피부의 최내층이다. 특정 실시양태에서, 용어 "피부"는 각질층을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "피부"는 진피를 지칭한다. 피부는 문헌 [Anatomy, Skin (Integument), H. Yousef, M. Alhajj, and S. Sharma, StatPearls, StatPearls Publishing, 2020]에 상세히 기재되어 있다.

용어 "생물학적 샘플"은 조직 샘플 (예컨대 조직 절편 및 조직의 바늘 생검); 세포 샘플 (예를 들어, 세포학적 도말시편 (예컨대 Pap 또는 혈액 도말시편) 또는 미세절제에 의해 수득된 세포의 샘플); 전체 유기체의 샘플 (예컨대 효모 또는 박테리아의 샘플); 또는 세포 분획, 단편 또는 소기관 (예컨대 세포를 용해시키고 그의 성분을 원심분리 등에 의해 또는 달리 분리함으로써 수득됨)을 포함한 임의의 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플의 다른 예는 혈액, 혈청, 소변, 정액, 분변물, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검 조직 (예를 들어, 외과적 생검 또는 바늘 생검에 의해 수득됨), 유두 흡인물, 유액, 질액, 타액, 스왑 채취물 (예컨대 협측 스왑 채취물), 또는 제1 생물학적 샘플로부터 유래된 생체분자를 함유하는 임의의 물질을 포함한다.

용어 "표적 조직"은 본 발명의 화합물, 입자 및/또는 조성물이 전달되는 대상인, 대상체 (세포의 군, 신체 부분 또는 기관 포함) 또는 혈액 및/또는 림프관을 포함한 그의 부분의 임의의 생물학적 조직을 지칭한다. 표적 조직은 치료될 필요가 있을 수 있는 비정상적 또는 건강하지 않은 조직일 수 있다. 표적 조직은 또한 비정상적이거나 건강하지 않게 될 위험이 정상보다 더 높은 정상 또는 건강한 조직일 수 있으며, 이는 예방될 필요가 있다. 특정 실시양태에서, 표적 조직은 간이다. 특정 실시양태에서, 표적 조직은 폐이다. "비-표적 조직"은 표적 조직이 아닌, 혈액 및/또는 림프관을 비롯한 대상체의 임의의 생물학적 조직 (세포 군, 신체 일부 또는 기관 포함) 또는 그의 일부이다.

용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.

용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 병원체에 대한 노출을 고려하여) 증상의 발병 전에 감수성 대상체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 증상이 해소된 후에도, 예를 들어 재발을 지연 또는 예방하기 위해 계속될 수 있다.

용어 "상태", "질환" 및 "장애"는 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 기재된 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 부작용, 질환 또는 장애의 중증도, 특정한 화합물의 정체, 약동학 및 약역학, 치료될 상태, 투여 방식, 경로 및 목적하는 또는 요구되는 빈도, 대상체의 종, 연령 및 건강 또는 일반적 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방적 치료이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 단일 용량의 본원에 기재된 화합물의 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 다중 용량의 본원에 기재된 화합물의 합한 양이다. 특정 실시양태에서, 목적하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 전달된다. 특정 실시양태에서, 목적하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14회 또는 그 초과의 투여)를 사용하여 전달된다.

특정 실시양태에서, 70 kg 성인 인간에게 1일 1회 이상 투여하기 위한 화합물의 유효량은 단위 투여 형태당 약 0.0001 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 화합물을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일에 대상체 체중에 대해 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg를 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구로 또는 비경구로 투여되어 목적하는 치료 효과를 수득할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 성인에게 제공되는 제약 조성물을 투여하기 위한 지침을 제공하는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 소아 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 진료의 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 것보다 더 적거나 또는 그와 동일할 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 "치료 유효량"은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 단독으로 또는 다른 요법과 조합하는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키고/거나, 상태의 증상, 징후 또는 원인을 감소 또는 피하고/거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)를 치료하기에 충분한 양이다.

본원에 기재된 화합물의 "예방 유효량"은 상태 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)를 예방하기에 충분한 양이다.

용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 갖지 않고 질환을 갖지 않았지만 질환이 발생할 위험이 있는 대상체, 또는 질환을 가졌다가 질환을 갖지 않지만 질환이 퇴행할 위험이 있는 대상체의 예방적 치료를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 질환이 발생할 위험이 더 높거나, 또는 대상체의 평균적인 건강한 집단 구성원보다 질환이 퇴행할 위험이 더 높다.

실시예 이외에, 또는 달리 나타낸 경우에, 본원에 사용된 성분 또는 반응 조건의 양을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도가 주어질 경우 측정된 양에 대해 허용되는 정도의 오차를 의미할 것이다. 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트 (%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 또는 보다 전형적으로 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이내이다.

문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.

특정 실시양태의 상세한 설명

최근, 깊은 주름을 감소시키기 위해 피부 체류 및 투과성을 증진시키는 데 각질층 (SC)의 주요 성분인 지질을 이용하는 것에 초점이 맞춰져 왔었다.^24,25 지질은 천연 지방산으로부터의 대부분의 지질이 비-독성, 비-자극성 및 비-알레르겐성이기 때문에 유리하다.^26-28 더욱이, 지방산은 피부 침투 펩티드²⁹ 또는 술폭시드계 용매, 예컨대 DMSO, 또는 DMF 등 국소 치료의 침투 및 체류를 개선시키는 다른 방법보다 더 비용-효과적이고 더 안전하다.^30,31 지질화된 생물학적 분자의 증진된 피부 투과는 히알루론산의 피부 투과 및 체류 특성을 증진시키는 기회를 제공할 수 있다. 따라서, HA를 지질과 조합하면 피부 침투 및 체류를 증진시킬 수 있는 큰 잠재력을 갖는다.

그러나, HA에 대한 소수성 지질의 접합은 HA가 극도로 친수성이고 대부분의 유기 용매 중에서 난용성이기 때문에 상당한 도전을 제기한다. 이러한 문제를 해결하기 위해, HA 및 소수성 물질의 균질한 혼합물을 수득하기 위해 유기 용매 중 히알루론산의 용해도를 증가시키는 다양한 방법이 사용되어 왔다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 DMSO 중에서의 HA의 용해도를 증가시키기 위해 적합화되었다.³² 그러나, 사용된 PEG의 질량은 HA의 질량보다 5배 더 높고, 반응에서 HA의 최종 농도는 극히 낮다 (5 mL DMSO 중 0.1 g HA). 상기 방법으로는, 생산 비용, PEG의 부피 및 정제가 관능화된 HA의 확장가능한 생산을 어렵게 만드는 문제가 나타난다. 지질 입자 내에 HA를 캡슐화하는 것은 HA를 피부에 전달하고 저장 동안 HA 특성을 보존하는 적절한 비히클을 구성할 수 있다. 그러나, 물리적 캡슐화는 제제화, 저장 또는 사용 동안 미셀 환경의 임의의 변화에 의해 영향을 받아, 미셀이 붕괴될 수 있다. 따라서, 특히 가수분해-내성 결합을 통한 HA에 대한 지질의 공유 접합은 화학 구조를 생리학적 조건 하에 보다 안정하게 만들 수 있고, 보다 긴 저장 수명을 제공한다. 생체접합 반응은 온화한 조건 하에 새로운 공유 결합을 형성하는 고도로 선택적인 변형을 달성할 수 있다.^33,34. 화장품 또는 제약 산업에서 사용하는 경우 분자를 제품으로 전환하기 위해서는 확장 가능하고 비용 - 효과적인 화학을 사용하는 효과적인 생체 접합이 필요하다.

화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 및 그의 제약상 및 화장품용으로 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물 및 화장품 조성물 및 키트가 본원에 제공된다. 또한, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 또는 조성물은 단독요법으로서 또는 또 다른 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 상기 목적에 유용한 합성 중간체를 제조하는 방법이 본원에 기재된다.

화합물

화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:

여기서

n은 1-20,000의 정수이고;

각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 소수성 모이어티를 포함하는 기이고;

단 R 기 중 적어도 1%는 소수성 모이어티를 포함한다.

본원에 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 소수성 모이어티를 포함하는 기이다.

특정 실시양태에서, R이 소수성 모이어티를 포함하는 기인 경우, R은 화학식 (II)를 갖는다:

여기서

각각의 L은 독립적으로 치환 또는 비치환된 지방족, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로지방족이고;

각각의 R₂는 독립적으로 치환 또는 비치환된 지방족, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 그의 조합이다.

특정 실시양태에서, R 기 중 적어도 1%는 화학식 (II)를 갖는다. 일부 실시양태에서, R 기 중 적어도 2%는 화학식 (II)를 갖는다. 특정 실시양태에서, R 기 중 적어도 5%는 화학식 (II)를 갖는다. 일부 실시양태에서, R 기 중 1-20%는 화학식 (II)를 갖는다. 특정 실시양태에서, R 기 중 1-10%는 화학식 (II)를 갖는다. 일부 실시양태에서, R 기 중 1-5%는 화학식 (II)를 갖는다. 특정 실시양태에서, R 기 중 5-10%는 화학식 (II)를 갖는다. 일부 실시양태에서, R 기 중 10-20%는 화학식 (II)를 갖는다. 특정 실시양태에서, R 기 중 10-15%는 화학식 (II)를 갖는다. 일부 실시양태에서, R 기 중 15-20%는 화학식 (II)를 갖는다.

본원에 정의된 바와 같이, 화학식 (I)은 반복 단위를 나타내고, 반복 단위의 수는 정수 n에 의해 나타내어진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 (I)의 화합물의 말단에서, 좌측 및 우측 상의 파괴된 결합이 적합한 말단 기에 부착된다는 것을 인지할 것이다. 특정 실시양태에서, 좌측의 파괴된 결합은 -H, -Me 또는 -Et에 부착된다. 일부 실시양태에서, 우측의 파괴된 결합은 -OH, -OMe 또는 -OEt에 부착된다. 특정 실시양태에서, 좌측의 파괴된 결합은 -H에 부착된다. 일부 실시양태에서, 우측의 파괴된 결합은 -OH에 부착된다. 특정 실시양태에서, 좌측의 파괴된 결합은 -H에 부착되고, 우측의 파괴된 결합은 -OH에 부착된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물, 및 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염이다:

여기서

n은 1-20,000의 정수이고;

단 R 기 중 적어도 1%는 소수성 모이어티를 포함한다.

본원에 정의된 바와 같이, n은 1-20,000의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 1-10,000의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 1-5,000의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 1-20,000의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 1-1,000의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 1-500의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 1-300의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 1-100의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 1-80의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 1-50의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 1-40의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 1-30의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 1-20의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 1-10의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 10-50의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 10-20의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 20-30의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 30-40의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 40-50의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 5-20,000의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 5-10,000의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 5-5,000의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 5-2,000의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 5-1,000의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 5-300의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 5-100의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 5-50의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 100-20,000의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 100-10,000의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 100-1,000의 정수이다. 특정 실시양태에서, n은 100-500의 정수이다.

본원에 정의된 바와 같이, 각각의 L은 독립적으로 치환 또는 비치환된 지방족, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로지방족이다. 특정 실시양태에서, L은 치환된 지방족이다. 일부 실시양태에서, L은 C_1-20 치환된 지방족이다. 특정 실시양태에서, L은 C_1-12 치환된 지방족이다. 일부 실시양태에서, L은 C_1-6 치환된 지방족이다. 특정 실시양태에서, L은 비치환된 지방족이다. 일부 실시양태에서, L은 C_1-20 비치환된 지방족이다. 특정 실시양태에서, L은 C_1-12 비치환된 지방족이다. 일부 실시양태에서, L은 C_1-6 비치환된 지방족이다. 특정 실시양태에서, L은 치환된 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, L은 비치환된 C_2-20 헤테로지방족이다. 특정 실시양태에서, L은 비치환된 C_2-12 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, L은 비치환된 C_2-6 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, L은 하나 이상의 비치환된 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C_2-20 헤테로지방족이다. 특정 실시양태에서, L은 비치환된 헤테로지방족이다. 일부 실시양태에서, L은 비치환된 C_2-20 헤테로지방족이다. 특정 실시양태에서, L은 비치환된 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L은 C_2-20 헤테로알킬렌이다. 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비치환된 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비치환된 C_2-20-헤테로알킬렌이다. 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비치환된 C_2-12-헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비치환된 C_2-6-헤테로알킬렌이다. 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비치환된 C₂ 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비치환된 C₃ 헤테로알킬렌이다. 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비치환된 C₄ 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비치환된 C₅ 헤테로알킬렌이다. 특정 실시양태에서, L은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 비치환된 C₆ 헤테로알킬렌이다. 일부 실시양태에서, L은

및

으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 m은 2-12이다. 특정 실시양태에서, L은

이며, 여기서 m은 2-12이다. 일부 실시양태에서, L은

이고, 여기서 m은 2-12이다. 특정 실시양태에서, L은

이고, 여기서 m은 2-12이다. 일부 실시양태에서, L은 1,2-디아미노에틸, 1,3-디아미노프로필, 1,4-디아미노부틸, 1,5-디아미노펜틸, 및 1,6-디아미노헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, L은 1,2-디아미노에틸, 1,3-디아미노프로필, 1,4-디아미노부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 1,2-디아미노에틸이다. 특정 실시양태에서, L은 1,3-디아미노프로필이다. 일부 실시양태에서, L은 1,4-디아미노부틸이다.

본원에 정의된 바와 같이, 각각의 R₂는 독립적으로 치환 또는 비치환된 지방족, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환 또는 비치환된 지방족을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 비치환된 지방족을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 비치환된 C_1-40 지방족을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환된 알킬을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 비치환된 C_1-40 알킬을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환된 알케닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 비치환된 C_1-40 알케닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 치환된 지방족을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 카르보닐로 치환된 지방족을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환된 알킬을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 치환된 C_1-40 알킬을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 카르보닐로 치환된 C_1-40 알킬을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환된 알케닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 치환된 C_1-40 알케닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 카르보닐로 치환된 C_1-40 알케닐을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환 또는 비치환된 헤테로지방족을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 치환된 헤테로지방족을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 비치환된 헤테로지방족을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 비치환된 C_1-40 헤테로지방족을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 치환된 C_1-40 헤테로지방족을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환 또는 비치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 치환된 아릴을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환된 C_6-14 아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 비치환된 아릴을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 비치환된 C_6-14 아릴을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 치환된 헤테로아릴을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 치환된 C_5-8 헤테로아릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, R₂는 비치환된 헤테로아릴을 포함한다. 특정 실시양태에서, R₂는 비치환된 C_5-8 헤테로아릴을 포함한다.

일부 실시양태에서, R₂는 화학식 -C(O)R₃의 지방산 잔기이고, 여기서 R₃은 치환 또는 비치환된 지방족이다.

본원에 정의된 바와 같이, R₃은 치환 또는 비치환된 지방족이다. 특정 실시양태에서, C_8-35 지방족이다. 일부 실시양태에서, R₃은 C₉-C₁₉ 지방족이다. 특정 실시양태에서, R₃은 C₁₁ 지방족이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환된 C_8-35 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환된 C₉-C₁₉ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C_8-35 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₉-C₁₉ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₉ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₀ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₁ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₂ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₄ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₆ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₇은 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₈ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₉ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환 또는 비치환된 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환된 C_8-35 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환된 C₉-C₁₉ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C_8-35 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₉-C₁₉ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₉ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₀ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₁ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₂ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₃ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₄ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₅ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₆ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₇ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₈ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₉ 알케닐이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염이다:

여기서

n은 5-50의 정수이고;

각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (II)의 기이고:

여기서 L은

이고;

m은 2-12이고;

단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (II)의 기를 포함한다.

여기서

n은 5-50의 정수이고;

각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (II)의 기이고:

여기서 L은

이고;

단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (II)의 기를 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 갖는다:

여기서

n은 5-50의 정수이고;

각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (II)의 기이고:

여기서 L은

이고;

R₂는 화학식 -C(O)R₃의 지방산 잔기이고, 여기서 R₃은 C₁₁ 비치환된 알킬이고;

단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (II)의 기를 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염은 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 침투 및/또는 증가된 피부 체류를 갖는 것을 특징으로 한다:

여기서 n은 1 내지 20,000의 정수이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염은 n이 1-30의 정수인 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 침투 및/또는 증가된 피부 체류를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염은, 화합물을 FITC로 표지하고, 피부 샘플에 적용하고, 공초점 레이저 주사 현미경검사에 의해 평가할 때, 비변형된 화학식 (Ia)의 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 침투 및/또는 증가된 피부 체류를 갖는 것을 특징으로 한다 (실시예 및 도 5에서의 "피부 침투 및 체류 검정" 참조).

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 1-90시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72 또는 96시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 1시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 2시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 4시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 6시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 8시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 12시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 24시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 36시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 48시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 72시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 피부 침투 및/또는 피부 체류는 적어도 96시간 증가된다.

제약 및 화장품 조성물, 키트 및 투여

본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 기재된 조성물은 제약 조성물이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 화장품 조성물이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 효과적인 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태를 예방하는 데 효과적인 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환, 장애, 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 탈수, 소양증 (가려움증), 또는 주름)의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환의 발생 위험을 감소시키는 데 효과적인 양이다.

본원에 기재된 제약 조성물은 약리학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 정제용 방법은 본원에 기재된 화합물 (즉, "활성 성분")를 담체 또는 부형제, 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합되도록 한 다음, 필요하고/거나 바람직한 경우에 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 공지된 방법, 예컨대 문헌 [the Japanese Pharmacopoeia, 16th edition, the United States Pharmacopoeia, and the European Pharmacopoeia, 9th edition]의 제조에 대한 일반적 규칙에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 투여 형태에 따라 적절하게 환자에게 투여될 수 있다.

제약 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 활성 성분의 미리 결정된 양을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.

본원에 기재된 제약 조성물 중 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가의 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.

관련 기술분야에 공지된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 데 적합한 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 적합한 담체는, 예를 들어, 화합물을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 기능을 하는 액체 (수성 및 비-수성 유사물 둘 다, 및 그의 조합), 고체, 캡슐화 물질, 기체, 및 그의 조합 (예를 들어, 반고체), 및 기체를 포함할 수 있다. 담체는 제제의 다른 성분에 대해 생리학상 불활성이며 그와 상용성이고 대상체 또는 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용된다". 제제의 유형에 따라, 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.

제공된 제약 조성물의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 소듐 포스페이트 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수전분, 분말화 당, 및 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 스타치 (소듐 스타치 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 예비젤라틴화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검(Veegum)), 소듐 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물, 및 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (알루미늄 실리케이트) 및 비검 (마그네슘 알루미늄 실리케이트)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말화 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈® 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스팬(Span)® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스팬® 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스팬® 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스팬® 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (미르즈(Myrj)® 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)®), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (브리즈(Brij)® 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 플루로닉(Pluronic)® F68, 폴록사머 P-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도큐세이트 소듐, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검®), 및 라치 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 항원충 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제, 및 다른 보존제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이트화제이다.

예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 및 아황산나트륨을 포함한다.

예시적인 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 칼슘 에데트산이나트륨, 에데트산이칼륨 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다.

예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 및 소르브산을 포함한다.

예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알콜을 포함한다.

예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다.

다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록시메 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔드 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, 글리던트(Glydant)® 플러스, 페노닙(Phenonip)®, 메틸파라벤, 저몰(Germall)® 115, 게르마벤(Germaben)® II, 네올론(Neolone)®, 카톤(Kathon)®, 및 에욱실(Euxyl)®을 포함한다.

예시적인 완충제는 시트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 포스페이트 완충제 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열원 무함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜, 및 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 천연 오일은 아몬드, 살구 커넬, 아보카도, 바바수, 베르가모트, 블랙 커런트 종자, 보리지, 케이드, 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 고드, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 너트, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리트세아 쿠베바, 마카데미아 너트, 아욱, 망고씨, 메도우폼씨, 밍크, 넛멕, 올리브, 오렌지, 오렌지 라피, 팜, 팜핵, 복숭아 커넬, 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌달우드, 사스쿠아나, 세이보리, 산자나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 츠바키, 베티버, 호두, 및 밀 배아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대한 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 접합체는 가용화제, 예컨대 크레모포르®, 알콜, 오일, 개질된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체, 및 그의 혼합물과 혼합된다.

주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, USP. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.

주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.

직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 전형적으로, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본원에 기재된 접합체를 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 함습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약리학 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있으며, 활성 성분(들)을 단지 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.

활성 성분은 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 다른 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있으며, 활성 성분(들)을 단지 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화제의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

본원에 기재된 피내 제약 조성물을 전달하는 데 사용하기에 적합한 장치는 짧은 바늘 장치를 포함한다. 피내 조성물은 피부 내로의 바늘의 유효 침투 길이를 제한하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 통상적인 시린지는 피내 투여의 전형적 망투 방법에 사용될 수 있다. 각질층을 뚫고 진피에 도달하는 제트를 생성하는 액체 제트 주사기를 통해 및/또는 바늘을 통해 액체 제제를 진피에 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 압축 기체를 사용하여 피부의 외부 층을 통해 진피까지 분말 형태의 화합물을 가속시키는 탄도 분말/입자 전달 장치가 적합하다.

본원에 기재된 화합물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 밤, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 에멀젼, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및/또는 요구될 수 있는 경우에 임의의 필요한 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 추가적으로, 본 개시내용은 활성 성분의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 부가의 이점을 종종 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 활성 성분을 적절한 매질 중에 용해 및/또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 속도는 속도 제어 막을 제공하고/거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

국소 투여에 적합한 제제는 액체 및/또는 반액체 제제 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼 예컨대 크림, 연고, 및/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 성분의 농도는 높게는 용매 중 활성 성분의 용해도 한계만큼일 수 있지만, 국소로 투여가능한 제제는, 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 제제는 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 제약 조성물은 협강을 통한 폐 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 활성 성분을 포함하며 약 0.5 내지 약 7 나노미터, 또는 약 1 내지 약 6 나노미터 범위의 직경을 갖는 건조 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 편리하게는, 추진제의 스트림을 유도하여 분말을 분산시킬 수 있는 건조 분말 저장소를 포함하는 장치를 사용하고/거나 자기-추진 용매/분말 분배 용기, 예컨대 저비점 추진제 중에 용해 및/또는 현탁된 활성 성분을 밀봉된 용기 내에 포함하는 장치를 사용하는 투여를 위한 건조 분말의 형태이다. 이러한 분말은, 중량 기준으로 입자의 적어도 98%가 0.5 나노미터 초과의 직경을 갖고 수 기준으로 입자의 적어도 95%가 7 나노미터 미만의 직경을 갖는 입자를 포함한다. 대안적으로, 중량 기준으로 입자의 적어도 95%는 1 나노미터 초과의 직경을 갖고 수 기준으로 입자의 적어도 90%는 6 나노미터 미만의 직경을 갖는다. 건조 분말 조성물은 고체 미세 분말 희석제, 예컨대 당을 포함할 수 있으며, 편리하게는 단위 투여 형태로 제공된다.

저비점 추진제는 일반적으로 대기압에서 65℉ 미만의 비점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 추가의 성분, 예컨대 액체 비-이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제 (이는 활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 정도의 입자 크기를 가질 수 있음)를 추가로 포함할 수 있다.

폐 전달을 위해 제제화된 본원에 기재된 제약 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하는, 임의로 멸균된 수성 및/또는 묽은 알콜성 용액 및/또는 현탁액으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있고, 편리하게는 임의의 연무화 및/또는 분무화 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 제제는 향미제, 예컨대 사카린 소듐, 휘발성 오일, 완충제, 표면 활성제, 및/또는 보존제, 예컨대 메틸히드록시벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 1종 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로에 의해 제공되는 액적은 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.

폐 전달에 유용한 것으로 본원에 기재된 제제는 본원에 기재된 제약 조성물의 비강내 전달에 유용하다. 비강내 투여에 적합한 또 다른 제제는, 활성 성분을 포함하며 약 0.2 내지 500 마이크로미터의 평균 입자를 갖는 조대 분말이다. 이러한 제제는 비공에 근접하게 놓인 분말 용기로부터 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다.

비강 투여를 위한 제제는, 예를 들어 적게는 0.1% (w/w) 내지 많게는 100% (w/w) 정도의 활성 성분을 포함할 수 있고, 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 협측 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 통상적인 방법을 사용하여 제조된 정제 및/또는 로젠지 형태일 수 있고, 예를 들어 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 나머지는 경구로 용해가능하고/거나 분해가능한 조성물 및 임의로 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여를 위한 제제는 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화 및/또는 분무화 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화 및/또는 에어로졸화 제제는 분산되는 경우에, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있고, 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.

본원에 기재된 제약 조성물은 안과적 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 액체 담체 또는 부형제 중 활성 성분의 0.1-1.0% (w/w) 용액 및/또는 현탁액을 포함하는 점안제 형태일 수 있다. 이러한 점안제는 완충제, 염, 및/또는 본원에 기재된 다른 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 유용한 다른 안과적으로 투여가능한 제제는 활성 성분을 미세결정질 형태 및/또는 리포솜 제제로 포함하는 것들을 포함한다. 점이제 및/또는 점안제는 또한 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.

본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 제약 조성물을 인간에 대한 투여에 적합하게 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다.

본원에 제공된 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적 치료상 유효한 용량 수준은 치료되는 질환 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 활성 성분의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 구체적 활성 성분의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 활성 성분과 조합되어 또는 그와 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.

본원에 제공된 화합물 및 조성물은 경장 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척수강내, 피하, 뇌실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 점적제에 의해서와 같이), 점막, 비강, 협측, 설하를 포함한 임의의 경로에 의해; 기관내 점적주입, 기관지 점적주입 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 구강 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국부 투여, 및/또는 이환 부위로의 직접 투여이다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 작용제의 성질 (예를 들어, 위장관 환경에서의 그의 안정성) 및/또는 대상체의 상태 (예를 들어, 대상체가 경구 투여를 용인할 수 있는지 여부)를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 대상체의 눈에 대한 국소 투여에 적합하다.

유효량을 달성하기 위해 요구되는 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 전반적 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정한 화합물의 정체, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 유효량은 단일 용량 (예를 들어, 단일 국소 용량) 또는 다중 용량 (예를 들어, 다중 국소 용량)에 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량 중 임의의 2회 용량은 상이하거나 실질적으로 동일한 양의 본원에 기재된 화합물을 포함한다.

특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일 3회 용량, 1일 2회 용량, 1일 1회 용량, 격일 1회 용량, 3일마다 1회 용량, 매주 1회 용량, 2주마다 1회 용량, 3주마다 1회 용량, 또는 4주마다 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일에 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일에 2회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일에 3회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량의 최초 용량과 최종 용량 사이의 지속기간은 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년, 15년, 20년, 또는 대상체, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 최초 용량과 최종 용량 사이의 지속기간은 3개월, 6개월 또는 1년이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 최초 용량과 최종 용량 사이의 지속기간은 대상체, 조직, 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량 (예를 들어, 단일 용량, 또는 다중 용량 중 임의의 용량)은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 0.1 μg 내지 1 μg, 0.001 mg 내지 0.01 mg, 0.01 mg 내지 0.1 mg, 0.1 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 1,000 mg, 또는 1 g 내지 10 g을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 1 mg 내지 3 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 3 mg 내지 10 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 10 mg 내지 30 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 30 mg 내지 100 mg을 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 성인에 대한 제공된 제약 조성물의 투여 지침을 제공한다. 예를 들어, 아동 또는 청소년에게 투여될 양은 의료 진료의 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 양보다 더 적거나 그와 동일할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 화장품 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 그의 활성 (예를 들어, 피부 침투, 피부 체류 및/또는 피부 수화)을 개선시키는 추가의 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 화장품 작용제와 함께, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 화장품 작용제는 모발, 손발톱 및/또는 피부를 미용적으로 처리하고/거나, 영양소를 제공하고/거나 컨디셔닝하는 데 적절한 임의의 성분을 포함한다. 화장품 작용제는 피부 라이트닝제, 선스크린제, 피부 컨디셔닝제, 피부 보호제, 에몰리언트, 함습제, 착색제, 안료, 향료, 보습제, 점도 개질제, 항여드름제, 비타민 B₃ 화합물, 펩티드, 항산화제, 라디칼 스캐빈저, 킬레이트화제, 항염증제, 국부 마취제, 항셀룰라이트제, 플라보노이드, 항박테리아제, 피부 진정제, 피부 재생제, 항진균제, 증점제, 항발한제, 감각제, 항비듬제, 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 12^th ed., T. E. Gottschalck and J. E. Bailey, Eds., Washington: Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA), 2012]을 참조한다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성제)와 조합되어 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하고/거나, 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하고/거나, 질환 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 질환 발생 위험을 감소시키고/거나, 생체이용률의 개선, 안전성의 개선, 약물 내성의 감소, 대사의 감소 및/또는 변형, 배설의 억제, 및/또는 대상체 또는 세포에서의 분포의 변형에서의 그의 활성 (예를 들어, 활성 (예를 들어, 효력 및/또는 효능))을 개선시키는 추가의 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/거나 상이한 효과를 달성할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 제약 작용제를 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은, 화합물 및 추가의 제약 작용제 중 하나를 포함하나 둘 다를 포함하지는 않는 제약 조성물에는 부재한 상승작용적 효과를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성한다. 일부 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 상이한 효과를 달성한다.

화합물 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 제약 작용제 전에, 또는 후속적으로 공동으로 투여될 수 있으며, 이는 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있다. 제약 작용제는 치료 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에 제공된 바와 같은 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 수의학적 사용에 대해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민, 및 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건피증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)를 치료 및/또는 예방하는 데 유용한 제약 작용제이다. 각각의 추가의 제약 작용제는 그 제약 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 추가의 제약 작용제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량 또는 조성물로 투여될 수 있거나 또는 개별적으로 상이한 용량 또는 조성물로 투여될 수 있다. 요법에 사용하기 위한 특정한 조합은 본원에 기재된 화합물과 추가의 제약 작용제(들)와의 상용성 및/또는 달성하려는 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 추가의 제약 작용제(들)는 이들이 개별적으로 이용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 조합되어 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 더 낮을 것이다.

추가의 제약 작용제는 항증식제, 항암제, 항혈관신생제, 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항박테리아제, 항바이러스제, 심혈관제, 콜레스테롤-강하제, 항당뇨병제, 항알레르기제, 피임제, 통증-완화제, 마취제, 항응고제, 효소의 억제제, 스테로이드성 작용제, 스테로이드성 또는 항히스타민제, 항원, 백신, 항체, 충혈제거제, 진정제, 오피오이드, 진통제, 해열제, 호르몬 및 프로스타글란딘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

추가의 제약 작용제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에 제공된 바와 같은 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다.

특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 용액, 에멀젼, 크림, 로션, 연고, 밤, 겔, 페이스트, 분말, 스프레이, 흡입제 또는 패치이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 용액이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 에멀젼이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 크림이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 로션이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 연고이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 밤이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 겔이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 페이스트이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 분말이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 스프레이이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 흡입제이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 패치이다.

특정 실시양태에서, 조성물은 0.001-99 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.001-75 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 0.001-50 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.001-25 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 0.001-10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.001-2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 0.001-1 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.001-0.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 0.1-2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.001-0.2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 0.2-0.4 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.4-0.6 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 0.6-0.8 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.8-1 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 1-1.2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1.2-1.4 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 1.4-1.6 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1.6-1.8 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 1.8-2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 침투를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 화합물을 FITC로 표지하고, 피부 샘플에 적용하고, 공초점 레이저 주사 현미경검사에 의해 평가할 때, 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 침투를 갖는 것을 특징으로 한다 (실시예 및 도 5의 "피부 침투 및 체류 검정" 참조).

특정 실시양태에서, 피부 침투는 1-300% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-75%, 75-100%, 100-150%, 150-200%, 200-250% 또는 250-300% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 1-5% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 5-10% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 10-15% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 15-20% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 20-25% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 25-30% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 30-35% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 35-40% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 40-45% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 45-50% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 50-75% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 75-100% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 100-125% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 125-150% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 150-200% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 200-250% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 250-300% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 5%, 10%, 25%, 50% 또는 100% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 5% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 10% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 25% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 50% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 75% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 100% 증가된다.

특정 실시양태에서, 증가된 피부 침투는 각질층, 투명층, 과립층, 유극층, 기저층 또는 진피 내로의 투과를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 증가된 피부 침투는 각질층 또는 진피 내로의 투과를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 증가된 피부 침투는 각질층 내로의 투과를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 증가된 피부 침투는 진피 내로의 투과를 특징으로 한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 체류를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 화합물을 FITC로 표지하고, 피부 샘플에 적용하고, 공초점 레이저 주사 현미경검사에 의해 평가할 때, 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 체류를 갖는 것을 특징으로 한다 (실시예 및 도 5에서의 "피부 침투 및 체류 검정" 참조).

특정 실시양태에서, 피부 체류는 1-300% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 1-5%, 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-75%, 75-100%, 100-150%, 150-200%, 200-250% 또는 250-300% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 1-5% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 5-10% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 10-15% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 15-20% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 20-25% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 25-30% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 30-35% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 35-40% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 40-45% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 45-50% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 50-75% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 75-100% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 100-125% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 125-150% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 150-200% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 200-250% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 250-300% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 또는 100% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 5% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 10% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 25% 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 50% 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 100% 증가된다.

특정 실시양태에서, 피부 침투는 1-90시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, 또는 96시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 1시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 2시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 4시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 6시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 8시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 12시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 24시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 36시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 48시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 72시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 침투는 적어도 96시간 증가된다.

특정 실시양태에서, 피부 체류는 1-90시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, 또는 96시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 1시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 2시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 4시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 6시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 8시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 12시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 24시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 36시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 48시간 증가된다. 일부 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 72시간 증가된다. 특정 실시양태에서, 피부 체류는 적어도 96시간 증가된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 유리 아민을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 유리 아민은 미반응 디아미노알킬 화합물 또는 미반응 아민-관능화된 HA이다. 특정 실시양태에서, 유리 아민은 미반응 디아미노알킬 화합물이다. 일부 실시양태에서, 유리 아민은 미반응 아민-관능화된 HA이다. 특정 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 10% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 5% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 2% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 1% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 0.5% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 0.1% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 가교된 히알루론산을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 쇄당 3개 미만의 가교를 포함하는 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 쇄당 2개 미만의 가교를 포함하는 것을 특징으로 한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 비-세포독성인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 세포독성 검정에 의해 비-세포독성인 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 시험관내에서 수행되는 세포독성 검정에 의해 비-세포독성인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은, NIH 3T3 섬유모세포를 다양한 농도의 히알루론산 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염으로 처리하고, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT)의 용액과 함께 인큐베이션하고, 플레이트 판독기에 의해 570 nm에서의 흡광도를 측정하고, 대조군 세포에 대해 관찰된 흡광도와 비교하는 것을 포함하는 세포독성 검정에 의해 비-세포독성인 것을 특징으로 한다 (실시예 및 도 4b의 "세포 세포독성 및 면역원성 검정" 참조). 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 세포독성 검정에 의해 비-세포독성인 것을 특징으로 하며, 여기서 세포독성 검정에 사용된 히알루론산 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 농도는 최대 1 중량%로 포함된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 세포독성 검정에 의해 비-세포독성인 것을 특징으로 하며, 여기서 세포독성 검정에 사용된 히알루론산 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 농도는 0.1 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량%, 0.0001 중량% 또는 0.00001 중량%로 포함된다 (도 4b 참조). 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 비-세포독성인 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 조성물로 처리된 세포는 적어도 80%의 상대적 대사 활성을 나타낸다 (도 4b 참조). 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 비-세포독성인 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 조성물로 처리된 NIH 3T3 섬유모세포는 적어도 80%의 상대적 대사 활성을 나타낸다 (도 4b 참조).

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 비-면역원성인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 면역원성 검정에 의해 비-면역원성인 것을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 시험관내에서 수행된 면역원성 검정에 의해 비-면역원성인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 다양한 농도의 히알루론산 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염으로 처리된 NIH 3T3 섬유모세포를 처리하고, 37℃에서 5% CO₂ 하에 인큐베이션하고, IL-6 생산을 측정하는 것을 포함하는 면역원성 검정에 의해 비-면역원성인 것을 특징으로 한다 (실시예 및 도 4a의 "세포 세포독성 및 면역원성 검정" 참조). 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 면역원성 검정에 의해 비-면역원성인 것을 특징으로 하며, 여기서 면역원성 검정에 사용된 히알루론산 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 농도는 최대 1 중량%로 포함된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 면역원성 검정에 의해 비-면역원성인 것을 특징으로 하며, 여기서 면역원성 검정에 사용된 히알루론산 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 농도는 0.1 중량%, 0.01 중량%, 0.001 중량%, 0.0001 중량% 또는 0.00001 중량%로 포함된다 (도 4a 참조). 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 비-면역원성인 것을 특징으로 하며, 여기서 상기 조성물로 처리된 세포는 20 pg/mL 미만의 IL-6을 생성한다 (도 4a 참조). 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 비-면역원성인 것을 특징으로 하며, 여기서 조성물로 처리된 세포는 15 pg/mL 미만의 IL-6을 생성한다 (도 4a 참조). 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 비-면역원성인 것을 특징으로 하며, 여기서 조성물로 처리된 NIH 3T3 섬유모세포는 20 pg/mL 미만의 IL-6을 생성한다 (도 4a 참조). 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 비-면역원성인 것을 특징으로 하며, 여기서 조성물로 처리된 NIH 3T3 섬유모세포는 15 pg/mL 미만의 IL-6을 생성한다 (도 4a 참조).

키트 (예를 들어, 제약 팩)가 또한 본 개시내용에 의해 포괄된다. 제공된 키트는 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지 및/또는 분배기 패키지, 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 임의로 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.

따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태를 예방하는 데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 질환, 장애, 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수, 또는 주름)의 발생 위험 감소를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환, 장애, 또는 상태의 발생 위험을 감소시키는 데 유용하다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 요구되는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)를 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태를 예방하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 질환, 장애 또는 상태 (예를 들어, 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름)의 발생 위험 감소를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환, 장애 또는 상태의 발생 위험을 감소시키는 것을 제공한다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 개별 조성물로서 포함할 수 있다.

치료 방법 및 용도

본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 및 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물 및 화장품 조성물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

질환, 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물 또는 화장품 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름이다.

대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 및 화장품용으로 허용되는 염, 및 그의 제약 및 화장품 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름이다.

대상체에서 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 및 화장품용으로 허용되는 염, 및 그의 제약 및 화장품 조성물이 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름이다.

특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 피부암이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 루푸스이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 지루성 피부염이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 백선이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 건선이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 여드름이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 장미증이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 과다지루이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 건조증이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 아토피성 피부염 (습진)이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 피지 증식증이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 일광화상이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 개방성 상처이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 화상이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 와창이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 피부 궤양이다. 특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 소양증 (가려움증)이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 탈수이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 주름이다.

특정 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 피부암이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC), 피부 T-세포 림프종, 융기성 피부섬유육종, 메르켈 세포 암종, 피지선 암종, 카포시 육종, 광선 각화증 또는 보웬병이다. 특정 실시양태에서, 피부암은 편평 세포 암종 (SCC), 흑색종 또는 기저 세포 암종 (BCC)이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 편평 세포 암종 (SCC)이다. 특정 실시양태에서, 피부암은 각화극세포종 (KA)이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 흑색종이다. 특정 실시양태에서, 피부암은 기저 세포 암종 (BCC)이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 피부 T-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 피부암은 융기성 피부섬유육종이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 메르켈 세포 암종이다. 특정 실시양태에서, 피부암은 피지선 암종이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 카포시 육종이다. 특정 실시양태에서, 피부암은 광선 각화증이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 보웬병이다. 예를 들어, 문헌 [Z. Apalla, et al., Skin Cancer: Epidemiology, Disease Burden, Pathophysiology, Diagnosis, and Therapeutic Approaches, Dermatol. Ther. 2017, 7, 5-19 and K. V. Laikova, et al., Advances in the Understanding of Skin Cancer: Ultraviolet Radiation, Mutations, and Antisense Oligonucleotides as Anticancer Drugs]을 참조한다.

특정 실시양태에서, 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물 및 화장품 조성물은 경구, 비경구, 근육내, 피하, 정맥내, 국소 또는 경피 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 비경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 근육내로 투여된다.

특정 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 국소 투여된다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물 및 화장품 조성물은 경피로 투여된다.

특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.001-99 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.001-75 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.001-50 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.001-25 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.001-10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.001-2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.001-1 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.001 내지 0.5 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.1-2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.001-0.2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.2-0.4 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.4-0.6 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.6-0.8 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 0.8-1 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 1-1.2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 1.2-1.4 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 1.4-1.6 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 1.6-1.8 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물은 1.8-2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함한다.

추가의 방법 및 용도

본 개시내용은 또한 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 및 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.

하기 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 제조하는 방법이 본원에 제공된다:

(여기서 n은 1-20,000의 정수임);

특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 완충 용액이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 산성 pH의 완충 용액이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 3.0-7.0의 완충 용액이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 4.0-6.0의 완충 용액이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 3.0-4.0의 완충 용액이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 4.0-5.0의 완충 용액이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 5.0-6.0의 완충 용액이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 6.0-7.0의 완충 용액이다.

특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 4.5의 완충 용액이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 5.0의 완충 용액이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 5.5의 완충 용액이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 MES 완충제이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 pH 5.0의 MES 완충제이다.

특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 적어도 0.1 kg의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 적어도 0.5 kg의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 적어도 1 kg의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 적어도 2 kg의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 적어도 5 kg의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 용액은 적어도 10 kg의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다.

특정 실시양태에서, (a)의 용액은 적어도 1 중량%의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, (a)의 용액은 적어도 2 중량%의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다. 특정 실시양태에서, (a)의 용액은 적어도 5 중량%의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다. 특정 실시양태에서, (a)의 용액은 적어도 10 중량%의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다. 일부 실시양태에서, (a)의 용액은 적어도 20 중량%의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함한다.

특정 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 0-30℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 0-10℃의 온도 범위를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 0-5℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 4℃의 온도를 포함한다.

특정 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 1-72시간의 반응 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 1-48시간의 반응 기간을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 12-36시간의 반응 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 16-28시간의 반응 기간을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 24시간의 반응 기간을 포함한다.

특정 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 조건은 활성화제 또는 촉매의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성화제는 카르보디이미드 또는 그의 염이다.

특정 실시양태에서, 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 또는 그의 염이다. 일부 실시양태에서, 활성화제는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 그의 염이다. 특정 실시양태에서, 활성화제는 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 또는 그의 염이다. 일부 실시양태에서, 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 그의 염이다. 특정 실시양태에서, 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCㆍHCl)의 히드로클로라이드 염이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염의 용액 및 활성화제는 용액을 디아미노알킬 화합물과 접촉시키기 전에 활성화 기간 동안 반응된다. 일부 실시양태에서, 활성화 기간은 약 0.1-5.0시간이다. 특정 실시양태에서, 활성화 기간은 약 0.5-2.0시간이다. 일부 실시양태에서, 활성화 기간은 약 1.0시간이다.

특정 실시양태에서, 디아미노알킬 화합물은

이고, m은 2-12이다. 일부 실시양태에서, 디아미노알킬 화합물은

이고, m은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 실시양태에서, 디아미노 알킬 화합물은

이고, m은 2-6이다. 특정한 실시양태에서, 디아미노알킬 화합물은 에틸렌디아민이다. 일부 실시양태에서, 디아미노알킬 화합물은 1,3-디아미노프로판이다. 특정 실시양태에서, 디아미노알킬 화합물은 1,4-디아미노부탄이다. 일부 실시양태에서, 디아미노알킬 화합물은 1,5-디아미노펜탄이다. 특정 실시양태에서, 디아미노알킬 화합물은 1,6-디아미노헥산이다.

특정 실시양태에서, 단계 (b)는 적어도 1%의 관능화를 달성한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 적어도 5%의 관능화를 달성한다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 적어도 10%의 관능화를 달성한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 1-25% 관능화를 달성한다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 1-5% 관능화를 달성한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 5-10% 관능화를 달성한다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 10-15% 관능화를 달성한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 15-20% 관능화를 달성한다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 20-25% 관능화를 달성한다.

특정 실시양태에서, 용액을 디아미노알킬 화합물과 접촉시키는 단계는 발열을 방지하기 위해 수행된다.

특정 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염은 단계 (c) 이전에 단리된다. 특정 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염은 단계 (c) 이전에 침전에 의해 단리된다. 특정 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염은 단계 (c) 이전에 정제된다. 특정 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염은 단계 (c) 이전에 침전에 의해 정제된다. 일부 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염은 아세톤으로의 침전에 의해 단리된다. 특정 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염은 아세톤으로의 침전에 의해 정제된다.

특정 실시양태에서, 단계 (c)는 완충 용액 중에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)의 용액은 염기성 pH의 완충 용액이다. 특정 실시양태에서, 완충 용액은 7.0-11.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완충 용액은 7.0-9.0의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충 용액은 7.0-8.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완충 용액은 8.0-9.0의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충 용액은 약 7.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완충 용액은 8.0의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충 용액은 HEPES 완충제이다. 일부 실시양태에서, 완충 용액은 pH 7.5의 HEPES 완충제이다.

특정 실시양태에서, 단계 (c)는 15-60℃에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 30-50℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 35-45℃에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 40℃에서 수행된다.

특정 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 소수성 모이어티를 포함하는 화합물과 반응시키는 것은 최대 300 RPM의 속도로 교반하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 소수성 모이어티를 포함하는 화합물과 반응시키는 것은 최대 200 RPM의 속도로 교반하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 소수성 모이어티를 포함하는 화합물과 반응시키는 것은 최대 150 RPM의 속도로 교반하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 소수성 모이어티를 포함하는 화합물과 반응시키는 것은 150 RPM의 속도로의 교반을 포함한다.

특정 실시양태에서, 소수성 모이어티는 화학식 -C(O)R₃을 가지며, 여기서 R₃은 치환 또는 비치환된 지방족이다.

특정 실시양태에서, R₃은 C_8-35 지방족이다. 일부 실시양태에서, R₃은 C₉-C₁₉ 지방족이다. 특정 실시양태에서, R₃은 C₁₁ 지방족이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환된 C_8-35 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환된 C₉-C₁₉ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C_8-35 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₉-C₁₉ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₉ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₀ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₁ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₂ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₃ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₄ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₅ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₆ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₇ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₈ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₉ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환 또는 비치환된 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환된 C_8-35 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 치환된 C₉-C₁₉ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C_8-35 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₉-C₁₉ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₉ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₀ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₁ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₂ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₃ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₄ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₅ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₆ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₇ 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₈ 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R₃은 비치환된 C₁₉ 알케닐이다.

특정 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 친전자성 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 NHS-에스테르, 혼합 무수물, 탄산 무수물, 활성화 에스테르, 아릴 할라이드, 알킬 할라이드, 알콜, 알데히드, 케톤, 알킬보란, 보론산 또는 보론산 에스테르를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 NHS-에스테르를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 N-히드록시숙신이미드 (NHS)-관능화 지방산이다. 일부 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 NHS-관능화 불포화 지방산이다. 특정 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 NHS-관능화 미리스톨레산, NHS-관능화 팔미톨레산, NHS-관능화 사피엔산, NHS-관능화 올레산, NHS-관능화 엘라이드산, NHS-관능화 바센산, NHS-관능화 리놀레산 또는 NHS-관능화 리놀라이드산이다. 일부 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 NHS-관능화 포화 지방산이다. 특정 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 NHS-관능화 카프릴산, NHS-관능화 펠라르곤산, NHS-관능화 카프르산, NHS-관능화 운데실산, NHS-관능화 라우르산, NHS-관능화 트리데실산, NHS-관능화 미리스트산, NHS-관능화 펜타데실산, NHS-관능화 팔미트산, NHS-관능화 마르가르산, NHS-관능화 스테아르산, NHS-관능화 논데실산 또는 NHS-관능화 아라키드산이다. 일부 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 NHS-관능화된 라우르산이다. 특정 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 구조

을 갖는다. 일부 실시양태에서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물은 구조

을 갖는다.

특정 실시양태에서, 단계 (c)는 50% 초과의 관능화를 달성한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 60% 초과의 관능화를 달성한다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 70% 초과의 관능화를 달성한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 80% 초과의 관능화를 달성한다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 85% 초과의 관능화를 달성한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 90% 초과의 관능화를 달성한다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 95% 초과의 관능화를 달성한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 98% 초과의 관능화를 달성한다.

특정 실시양태에서, 하나 이상의 단계가 수성 용매 중에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 단계가 유기 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 단계가 극성 양성자성 용매 중에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 단계가 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-부탄올 또는 아세트산 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 단계가 극성 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 단계가 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세톤 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 단계가 디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 단계가 수성 및 유기 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 단계가 수성 용매 및 디메틸포름아미드의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)가 수성 용매 및 디메틸포름아미드의 혼합물 중에서 수행된다.

합성 방법의 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염은 유리 아민을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 한다. 합성 방법의 일부 실시양태에서, 유리 아민은 미반응 디아미노알킬 화합물 또는 미반응 아민-관능화된 HA이다. 특정 실시양태에서, 유리 아민은 미반응 디아미노알킬 화합물이다. 합성 방법의 일부 실시양태에서, 유리 아민은 미반응 아민-관능화된 HA이다. 합성 방법의 특정 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 10% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 합성 방법의 일부 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 5% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 합성 방법의 특정 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 2% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 합성 방법의 일부 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 1% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 합성 방법의 특정 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 0.5% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다. 합성 방법의 일부 실시양태에서, 유리 아민은 조성물에 존재하는 0.1% 미만의 N-함유 모이어티를 포함한다.

합성 방법의 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염은 가교된 히알루론산을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 한다. 합성 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 쇄당 3개 미만의 가교를 포함하는 것을 특징으로 한다. 합성 방법의 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 쇄당 2개 미만의 가교를 포함하는 것을 특징으로 한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산은 하기 구조 또는 그의 염을 갖는다:

여기서 n은 5-50의 정수이다.

특정 실시양태에서, 아민-관능화된 HA는 화학식 (Ib) 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염이다:

여기서

n은 5-50의 정수이고;

각각의 R_a은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (III)의 기이고:

여기서 m은 2-12이고;

단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (III)의 기를 포함한다.

특정 실시양태에서, m은 2-12이다. 일부 실시양태에서, m은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이다. 특정 실시양태에서, m은 2-6이다. 일부 실시양태에서, m은 2이다. 특정 실시양태에서, m은 3이다. 일부 실시양태에서, m은 4이다. 특정 실시양태에서, m은 5이다. 일부 실시양태에서, m은 6이다.

여기서

n은 1-20,000의 정수이고;

각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (II)의 기이고:

여기서 L은

이고;

단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (II)의 기를 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

(여기서 n은 1-20,000의 정수임);

b) 용액을 적합한 조건 하에 디아미노알킬 화합물과 접촉시켜 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계:

(여기서 n은 1-20,000의 정수이고;

각각의 R_a은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (III)의 기이고:

여기서 m은 2-12이고;

단 R_a 기 중 적어도 1%는 화학식 (III)의 기를 포함함);

c) 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 구조

(여기서 R₃이 치환 또는 비치환된 지방족임)을 갖는 소수성 모이어티를 포함하는 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, n이 5-50인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

(여기서 n은 5-50의 정수임);

(여기서 n은 5-50의 정수이고;

각각의 R_a은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (III)의 기이고:

여기서 m은 2-12이고;

단 R_a 기 중 적어도 1%는 화학식 (III)의 기를 포함함);

c) 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 구조

(여기서, R₃은 치환 또는 비치환된 지방족임)을 갖는 소수성 모이어티를 포함하는 화합물과 반응시켜, n이 5-50인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 수득하는 단계.

특정 실시양태에서, n이 20-30인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

(여기서 n은 20-30의 정수임);

(여기서 n은 20-30의 정수이고;

각각의 R_a은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (III)의 기이고:

여기서 m은 2-12이고;

단 R_a 기 중 적어도 1%는 화학식 (III)의 기를 포함함);

c) 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 구조

(여기서, R₃은 치환 또는 비치환된 지방족임)을 갖는 소수성 모이어티를 포함하는 화합물과 반응시켜, n이 20-30인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 수득하는 단계.

실시예

본원에서, 피부와 보다 강한 물리적 회합을 가져 체류 시간을 증가시키는 HA의 변이체를 생성하기 위한 고부피 히알루론산-지질 (HA-지질) 생체접합에 대한 확장가능한 방법이 입증된다. 이러한 생체접합을 1 kg 규모로 수행하여, 10% w/v의 고농도에서의 규모-확대 생산을 입증하였다. 먼저, HA를, 지질 변형을 위해 5-10%의 관능화된 아민을 표적으로 하여 수성 조건에서 에틸렌디아민으로 관능화시켜 반응성 링커를 도입한다. 아민-변형된 HA를 아세톤 중에 침전시키고, 유리 에틸렌디아민을 제거하였다. 둘째로, N-히드록시숙신이미드 (NHS)-지질을 아민-관능화된 HA에 그라프팅한다. 이 반응은 HA의 높은 용해도로 인해 수성 완충제 중에서 수행하였으며, 이는 유기 용매를 사용하는 것에 비해 제조 비용이 감소시키고, 환경적 영향을 감소시켰다. 최종 생성물인 HA-지질을 아세톤을 사용한 침전에 의해 정제하였다.

HA에 대한 지질의 최종 그라프팅 밀도는 8.5%였고, 유리 아민이나 가교된 HA는 검출되지 않았다. 지질-그라프팅된 HA를 세포 세포독성 및 면역원성에 대해 평가하고, 돼지 피부를 사용하여 피부 침투 및 시험을 수행하였다. 변형된 HA-지질은 섬유모세포에서의 IL-6 생산 및 MTT 검정 세포 생존율 검정을 통해 제시된 바와 같이 비-면역원성 및 비-세포독성인 것으로 입증되었다. HA-지질은 비변형된 HA보다 24시간까지 유의하게 더 높은 피부 침투 및 더 긴 회복을 나타냈다.

HA 및 지질 생체접합에서의 주요 도전과제는 두 시약 모두가 가용성이며 반응이 확장가능한 조건 (이는 반응이 고가의 가용화제의 사용 없이 농축 조건 하에 수행될 수 있음을 의미함)을 확인하는 것이다. 고도로 하전된 HA는 주로 수성 용매에 가용성인 반면, 지질은 유기 용매에 가장 가용성이다. 여러 보고서가 PEG와 같은 작용제를 사용한 두 시약의 상용화를 제시하였지만, 반응에서 보다 낮은 농도의 HA 및 높은 농도의 PEG가 요구되기 때문에 산업적 규모로의 시약의 사용이 제한된다.^7,32,37 이러한 기준을 충족시키기 위해 도 1에 도시된 바와 같이 높은 반응물 농도를 갖는 물에서 수행될 수 있는 합성 반응식을 설계하였다. 지질 변형 전에, 라우르산을 지질 모이어티로서 선택하였다. 이러한 긴 길이 지방산 (16개의 탄소)은 단쇄 (<C₆) 및 중쇄 (C₆-C₈) 지방산과 비교하여 세포막에 대한 피부 침투 및 결합 친화도를 증진시키는 것으로 보고되었다.³⁹ 라우르산은 쉽게 입수할 수 있고, 생체접합체를 합성하는 데 쉽게 사용될 수 있는 비용 효율적인 출발 물질이다. 아민 변형된 HA에 대한 접합을 위해, N-히드록시숙신이미드 (NHS) 에스테르-기반 화학을 사용하여 1급 아민을 선택적으로, 효과적으로 및 신속하게 변형시켜, 1급 아민과 NHS 사이의 안정한 아미드 결합의 형성을 유도하였다.^40,41 이 반응은 pH 7.0-9.0에서 온화한 조건 하에 일어나기 때문에, 이 반응은 물/유기 공-용매계에서 바람직하다.⁴² 여기서, 도 1a에 제시된 바와 같이 라우르산을 N-히드록시숙신이미드로 관능화시켜 라우르산-NHS 에스테르 (라우르산-NHS)를 형성하였다. 정제된 라우르산-NHS (LA-NHS)의 형성을 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 확인하였다.

반응을 15 L 반응기에서 1 kg 규모로 수행하였고, 이는 규모-확대를 효과적으로 입증하였다. 합성 후, 정제는 아세톤 및 물 (1:2 (v/v)) 중에서의 아민-관능화된 HA (HA-NH₂)의 침전을 통해 대규모에서 용이하게 달성될 수 있다. EDA로부터의 1H NMR에서 에틸 기의 2개의 뚜렷한 피크가 존재하며, 이로부터 NH2에 의한 HA 변형임을 확증하였다. 아민 접합에 대한 EDC 커플링이 단일 중합체 쇄의 자기-가교를 유발할 수 있지만, 이는 심지어 이 합성에 사용된 비교적 높은 농도에서도 관찰되지 않았다. 겔 투과 크로마토그래피 상에서의 비변형된 HA 체류 시간 (22.3분, M_w: 1.07 x 104 g/mol)과 비교하여, HA-NH₂는 체류 시간 (22.6분, M_w: 1.55 x 104 g/mol)의 작은 변화를 나타냈고, 이는 도 2a에서 아민으로의 변형 후 분자량의 유의한 변화가 없었음을 보여주며, 이는 반응 동안 가교가 없었음을 나타낸다. HA-NH₂의 분자량의 작은 증가는 아민 관능화로 인한 것일 수 있다.

후속적으로, HA-NH₂ 및 라우르산-NHS를 파일럿-규모 화학 반응기에서 pH 7.0의 HEPES 완충제 중에서 접합시켰다. 유기 용매보다는 수성 완충제 중에서 반응을 수행하는 것은 많은 이점을 제공하였다. 먼저, HA는 물에 고도로 가용성이고, 라우르산-NHS는 DMF 중 용액으로서 반응물에 첨가될 수 있다. 반응 혼합물은 40℃로의 온화한 가열 후에 광학적으로 투명한 혼합물 용액으로서 균질한데, 이는 설정 온도가 라우르산의 용융 온도이기 때문이다. 수성 완충제 중에서의 접합은 또한 유기 용매의 사용을 감소시킬 수 있어, 용이한 세정 및 정제 절차를 제공한다. 변형 생성물뿐만 아니라 정제 효율을 확증하기 위해, 닌히드린 시험을 사용하였는데, 이는 닌히드린 시험이, 아세톤 및 물 (1:2 (v/v))을 사용한 HA-지질의 침전에 의한 반응의 정제 후 빠르고 민감한 방법이기 때문이다. 닌히드린 시험으로부터 에틸렌 디아민에 의한 HA의 아민 변형을 확증하였다. HA-NH₂와 반응 시, 닌히드린 시험은 도 2b에서 HA-NH₂로부터의 1급 아민의 존재를 나타낸 반면, HA-지질은 음성 결과를 제공하였다. 이는 HA-지질에서의 유리 아민의 결여를 나타낸다. FTIR ATR 분광법을 사용하여 HA-NH₂에서의 라우르산의 그라프팅을 조사하였다. 라우르산의 그라프팅 후, HA-지질은 지질로부터 CH₂ 및 CH₃에 상응하는 2개의 피크를 나타낸다. 도 2c는 라우르산-NHS로부터의 알칸의 C-H 신축 진동이 2916 cm^-1 및 2848 cm^-1를 나타낸다는 것을 보여준다. ¹H NMR이 변형된 분자의 특징화를 위해 사용되었다. 에틸렌 관능기의 피크 할당은 2.78 내지 2.71 ppm을 나타내었고, 이로부터 에틸렌 디아민의 성공적인 접합을 확증하였고, 반면에 HA의 ¹H NMR 스펙트럼은 도 3a에서 동일한 ppm에서 어떠한 신호도 나타내지 않았다. 지질로부터의 양성자는 1.17 ppm 및 0.79 ppm에서 나타나며, 이는 NHS-라우르산의 할당된 피크에 상응한다. 한 가지 주목할 만한 점은, 물 중 지질 변형된 HA의 용해도는 그라프팅된 소수성 지질로 인해 불량하기 때문에, 중수소화 (CD₃)₂SO₄가 NMR 용매로서 사용되었지만, 비변형된 HA는 D₂O 중에 용해되었다는 것이다.

그 때문에, HA와 HA-지질 사이의 메틸 피크와 같은 약간 이동된 피크가 존재한다. HA-NH₂로부터의 지질 그라프팅 밀도를 NMR 적분을 통해 계산하였으며, 이는 25개의 단량체 반복 단위를 갖는 HA에 대해 대략 2.1개의 반복 단위가 지질에 의해 변형되었음을 나타내었다. 따라서, 관능화 반응은 8.5% 아민 관능화 및 100% 지질 변형을 생성하였고, 이는 여분의 지질이 정제에 의해 완전히 제거되었음을 보여준다. NMR 데이터는 도 3b의 상응하는 피크 면적에 근거한 지질에 의한 8.5% 변형을 뒷받침한다. 이 결과는 라우르산이 HA의 1급 아민에 성공적으로 접합되었다는 것뿐만 아니라 최종 생성물 중에 유리 아민을 갖는 출발 물질의 양이 없는 성공적인 정제를 나타낸다. 이는 특히 화장품 용도에서 중요한데, 이는 유리 아민 모이어티의 독성 효과가 피부염 인간 피부와 접촉할 때 피부 자극제이기 때문이다.⁴³

세포독성 및 염증을 평가하여 화장품 또는 생의학 제품에 사용하기 위한 HA-라우르산 생체접합체의 생체적합성의 척도를 제공하였다. HA는 화장품 적용분야에서 1% 이하의 농도로 사용된다.⁴⁴ 따라서, 최대 1% HA 또는 HA-지질을 사용하여 시험관 내 실험을 수행하였다. 먼저, HA-지질의 면역원성을 결정하기 위해, 24시간 인큐베이션 후에 NIH 3T3 섬유모세포로부터의 염증성 시토카인 IL-6의 생성을 측정하였다. 이는 IL-6이 염증 및 감염 반응 및 대사, 재생 및 신경 과정의 조절에 관여하기 때문이다.⁴⁵ NIH 3T3 세포는 섬유모세포의 HA 처리 후 10 pg/mL 미만의 최소 수준의 IL-6을 생성하였다 (도 4a). HA-지질은 또한 HA와 대등한 양의 IL-6이 생성되어 비-면역원성인 것으로 밝혀졌다.

추가로, 변형된 HA의 세포독성을 평가하기 위해, 세포 대사 활성을 MTT 시험을 사용하여 측정하였다. NIH3T3 섬유모세포를 다양한 농도 (0.0001 내지 1 mg/mL)의 HA 및 HA-지질과 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. 다양한 농도의 HA 및 HA-지질 둘 다에서 세포 생존율의 유의한 변화는 발견되지 않았다. NIH3T3 섬유모세포는 HA 또는 변형된 HA-지질로의 처리 후에, 단지 세포 배지만을 사용한 대조군과 비교하여 생존율의 유의한 감소를 나타내지 않았다 (도 4b).

피부 투과 및 체류 증진의 효능을 평가하기 위해, 돼지 피부 내로의 형광 표지된 HA 및 HA-지질의 침투를 분석하였다. FITC 표지된 지질 변형된 HA (HA-지질-FITC)의 피부 투과도를 형광에 의해 용이하게 비교하기 위해, FITC 접합된 단쇄 HA (FITC-HA)를 대조군으로서 사용하였다. FITC-표지된 HA 변이체의 생체외 피부 투과 연구를 돼지 피부 및 공초점 레이저 주사 현미경검사 (CLSM) 이미지를 사용하여 수행하였다. 적용 24시간 후, HA-FITC는 표피의 최외층 상에서만 관찰되었고, 각질층 내로 침투하지 않았다 (도 5). 대조적으로, HA-지질-FITC는 표피 층 및 각질층 둘 다에서, 및 각질층으로부터 진피로의 확산을 통해 진피에서 증진된 형광 신호를 갖는 것으로 관찰되었다. 이는 또한 24시간 동안 피부에서 유지되는 HA-지질의 능력을 나타낸다. 이전 보고는 하루에 걸쳐 HA의 체류 특성이 낮음을 보여주었다.^3,46 이전 보고와 달리, 지질로 관능화된 HA는 24시간 동안 피부 뒤에 남는다.

본원에 보고된 결과는 수성계 용매 중에서의 HA-지질 생체접합체의 합성을 위한 확장가능한 경로를 입증하여, kg 규모에서 생성물을 생성한다. 화학적 특징화로부터 HA에서 대략 9% 그라프팅된 지질을 확증하였다. 흥미롭게도, 다양한 농도에서, 변형된 HA-지질은 NIH 3T3 섬유모세포에서 세포독성 또는 면역원성 활성을 나타내지 않았다. 또한, 변형된 HA-지질은 비변형된 HA에 비해 돼지 피부에서 증진된 피부 침투 및 체류를 나타냈다. 따라서, 개선된 피부 침투 시스템으로서의 HA-지질이 번거로움 없이 피부 내로 직접 전달될 수 있고, 이는 제약 및 화장품 적용에서 가능성 있는 후보일 수 있다는 것이 밝혀졌다.

합성 및 특징화

물질

히알루론산 (~10 kDa)은 엘리자베트 아르덴(Elizabeth Arden)(레블론(Revlon))으로부터 입수하였다. N-히드록시숙신이미드 (NHS), 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC), 트리메틸아민 (TEA), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 라우르산 (LA), 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 (EDC), 에틸렌디아민 (EDA)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다. 아세톤 및 DMF는 써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific)으로부터 구입하였다. 밀리포어(Millipore) 시스템 (>18 MΩcm)으로부터의 밀리-큐(Milli-Q) 물을 사용하여 수용액을 제조하였다. IL-6 ELISA 키트는 밀리포어시그마(MiliporeSigma)로부터 구입하였다. 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM), 페니실린, 스트렙토마이신, 트립신, 포스페이트 완충 염수 (PBS), 소 태아 혈청 (FBS), 및 비브란트(Vybrant) MTT 세포 증식 검정은 써모피셔 사이언티픽으로부터 구입하였다. NIH 3T3 세포를 ATCC로부터 구입하였다. 돼지 피부를 지역 정육점으로부터 구입하였다.

계측

모든 NMR 스펙트럼 데이터는 마그넥스 사이언티픽(Magnex Scientific) 초전도 자석을 갖는 브루커 아반스(Bruker AVANCE)-400 NMR 분광계를 사용하여 수득하였다. UV-Vis 스펙트럼은 배리안 캐리(Varian Cary) 50 바이오(Bio) UV/가시광선 분광광도계 상에서 기록하였다. 푸리에 변환 적외선 감쇠 전반사 (FTIR-ATR) 분광분석법을 디지랩(Digilab) FTS 7000 분광계 상에서 수행하였다. 공초점 레이저 주사 현미경검사를 자이스(ZEISS) CLSM 700 상에서 수행하였다.

LA-NHS의 합성

N-히드록시 숙신아미드 (NHS; 3.45 g, 30 mmol), 라우르산 (6 g, 30 mmol), 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (6.18 g, 30 mmol)를 실온에서 건조 에틸 아세테이트 150 mL에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 백색 부산물, 디시클로헥실 우레아를 여과하였다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시킨 다음, 에틸 알콜 중에서 재결정화하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 최종 생성물은 백색 광택 분말을 형성하였다 (수율 90%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.85(s, -OC(CH ₂ ) ₂ CO-), 2.62(t, -CH ₂ CO-) 1.76(m, -CH₂ CH ₂ CH₂-) 1.42-1.28 (m, -CH ₂ CH ₂ -), 0.9(t, CH₃).¹³C NMR(CDCl₃, 400 MHz): δ 169.2(-OCNCO-), 168.7(-COO-) 25.6(OC(CH ₂ )₂CO), 14.1(CH₃)

HA의 에틸렌 디아민 관능화

HA 1 kg을 MES 완충제 (0.1M, pH 5.0) 10 L 중에 용해시키고, 15 L 반응기에서 혼합하였다. 반응기 온도를 실온으로 설정하였다. HA를 완충제 중에 완전히 용해시킨 후, 4℃에서 150 RPM으로 교반하면서 EDCㆍHCl (≥ 97.0%, 100.4 g)을 첨가하였다. EDCㆍHCl의 활성화를 위해, HA의 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 에틸렌디아민 (EDA, 26.3 mL)을 적가하였다. 반응을 24시간 동안 진행하였다. 아민-관능화된 HA를 아세톤 20 L 중에 침전시키고, 백색 분말 (HA-EDA)을 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 얻어진 수율은 80%였다.

¹H NMR (D₂O_,400 MHz): δ 2.81 (m, - CH₂CH ₂ NH₂-), 3.29 (m, -CH ₂ CH₂NH₂), 1.95 (s, CH ₃ -C=O-)

HA 및 지질의 생체접합

HA-EDA (0.8 kg)를 HEPES 완충제 (pH 7.5, 9L) 중에 용해시켰다. 156 g의 NHS-관능화 LA를 DMF (1L)에 용해시켰다. DMF 중 NHS-LA 용액을 반응기 내의 HA 용액에 첨가하고, 150 RPM에서 교반하였다. 반응 온도를 40℃로 증가시켜 LA-NHS를 반응 용액 중에 완전히 용해시켜 투명한 혼합물을 수득하였다. 24시간 후, 조 용액을 아세톤 중에서의 HA의 침전에 의해 정제하였다. 백색 분말을 수득하고, 진공 하에 건조시켰다. ¹H NMR에 의해 지질 변형 및 그라프팅 밀도를 확증하였고, 닌히드린 시험을 이용하여 최종 생성물에 잔류 유리 아민이 남아있지 않음을 조사하였다. 최종 물질의 수득된 수율은 68%였다.

¹H NMR ((CD₃)₂SO_4,400 MHz): δ 2.78 (-CH ₂ -CH₂-NH₂), 2.71 (-CH₂-CH ₂ -NH₂), 1.83 (CH ₃ -C=O-), 1.18 (-CH₂-(CH ₂ )_n-CH₂-), 0.79 (-(CH₂)_n-CH₂-CH ₃ )

FITC-표지된 HA-지질의 합성

플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC; 11 mg, 30 mmol)를 무수 DMSO 3 mL 중에 용해시켰다. 2.6 g의 HA-지질 (2.6 g, 0.26 mmol)을 100 mL의 탈이온수 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (4.1 mg, 30 mmol)을 HA 용액에 첨가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. DMSO 중 FITC를 HA-지질 용액의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 용액을 밀리-큐 물 4.5 L에 대해 투석하였다. 투석수에서 유리 FITC가 관찰되지 않을 때까지, 물을 3시간마다 한번씩 담수로 7회 교체하였다. 정제된 FITC 표지된 HA-지질을 동결건조시켰다. FITC 변형된 HA는 담황색이다. FITC 변형은 NMR에 의해 검출할 수 없었지만, 동일한 농도 (3 mg/mL)에서 FITC 변형된 HA 및 HA-지질은 495 nm에서 유사한 흡광도 강도를 보였다 (도 6). FITC에 대한 몰 흡광 계수 (ε), 73,000 cm^-1M^-1를 사용했을 때, HA 및 HA-지질 용액 중 FITC의 농도는 각각 2.33 x 10^-6 mM 및 2.26 x 10^-6 mM이었다.

닌히드린 검정을 사용한 에틸렌디아민 및 지질 접합체의 확증

지질로의 변형 후 유리 아민의 존재를 확증하기 위해, 닌히드린 검정을 이용하였다. 20 mg의 최종 생성물 (HA-지질)을 2 mL의 혼합물 (DMSO:물, 1:1 (v/v)) 중에 용해시키고, 시험관에 넣었다. 0.2 g 닌히드린, 0.5 mL 아세트산 및 100 mL n-부탄올 및 4.5 mL 물을 닌히드린 용액의 제조를 위해 완전히 혼합하였다. 200 μL 닌히드린 용액을 시험 튜브에 첨가하였다. HA-지질 용액 및 닌히드린 용액을 혼합물 용액을 부드럽게 진탕시킴으로써 혼합하였다. 시험관을 혼합물 용액이 비등할 때까지 10초 동안 가열하였다. 관찰함으로써 용액의 색을 조사하였다. 대조군의 경우, 에틸렌디아민과 접합된 HA를 닌히드린 용액으로 시험하여, 강한 자주색을 나타낼 경우 1급 아민의 존재를 확증하였다.

세포 세포독성 및 면역원성 검정

세포 배양

NIH3T3 섬유모세포를 10% 프리미엄 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 배양하였다. 세포를 75 cm² 세포 배양 플라스크에서 37℃에서, 95% 공기 및 5% CO₂ 환경에서 인큐베이션하였다. 80-90% 전면생장률에서, 세포를 트립신으로 37℃에서 5분 동안 탈착시켰다. 탈착된 세포를 5분 동안 800 g에서 원심분리에 의해 수집하였다. 96-웰 배양 플레이트에 웰당 1 x 10⁴개의 세포를 두고, 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 다양한 농도의 HA 및 HA-지질을 각각의 웰 (n = 3)에 첨가하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다.

시험관내 세포독성 검정

NIH 3T3 섬유모세포를 96 웰 플레이트에 10,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 다양한 농도의 HA 및 HA-지질을 1 mg/mL 내지 1 x 10^-4 mg/mL로 첨가하였다. 비처리 세포는 음성 대조군으로서의 역할을 하였다. 리포폴리사카라이드를 사용한 처리를 양성 대조군으로서 사용하였다. 이어서 세포를 37℃에서 5% CO₂로 16시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 배지를 제거하고, DMEM 중 10 μL MTT 용액 (5 mg/mL)을 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였으며, 이는 황색 테트라졸륨 염 (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, MTT)을 진한 자주색을 갖는 불용성 결정질 생성물인 포르마잔으로 환원시켰다. 이어서 배지를 조심스럽게 흡인하고, 나머지 포르마잔 결정을 DMSO 100 μL 중에 용해시켰다. 96-웰 플레이트를 진탕기 상에 배치하여 결정을 용매 내로 완전히 재용해시켰다. 최종적으로, 흡광도를 플레이트 판독기에 의해 570 nm에서 결정하였다.

시험관내 면역원성 검정

HA 및 HA-지질의 잠재적 염증 활성을 IL-6 생산을 측정함으로써 평가하였다. NIH 3T3 섬유모세포를 96 웰 플레이트에 10,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 다양한 농도의 HA 및 HA-지질을 1 mg/mL 내지 1 x 10^-4 mg/mL로 첨가하였다. 비처리 세포는 음성 대조군으로서의 역할을 하였다. 리포폴리사카라이드를 사용한 처리를 양성 대조군으로서 사용하였다. 이어서 세포를 37℃에서 5% CO₂로 16시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 배지 (50 μL)를 항체-코팅된 ELISA 플레이트로 옮기고, 이를 제조업체 (바이오레전드(BioLegend), 마우스 IL-6 ELISA MAXTM 세트 (델룩스(Deluxe)))로부터 공급된 프로토콜에 따라 판독하였다.

피부 침투 및 체류 검정

침투 및 체류의 생체외 시험

침투 연구를 전층 돼지 피부로 수행하였다. 돼지 피부는 인간 피부와의 조직학적 유사성 및 대등한 SC 두께를 갖기 때문에 모델로서 선택하였다.³⁶ 먼저, 동결된 돼지 피부를 5 mm x 5 mm 정사각형으로 절단하고, PBS 중에서 2시간 동안 해동시켰다. 접착 테이프를 30회 적용하고 제거함으로써 각질층을 벗겨냈다. FITC로 표지된 다양한 농도의 HA 및 HA-지질을 PBS 용액 (pH 7.4) 중에서 제조하였다. 각각의 피부 샘플을 메쉬 웰 삽입물에 넣었다. 웰의 바닥에 PBS 1 mL을 충전하여 피부를 수화된 상태로 유지시켰다. 삽입물을 FITC 표지된 HA 및 HA-지질의 100 mmol 용액에 넣었다. 각각의 시험 용액 10 μL를 각각의 피부 샘플의 상단에 적용하였다. 처리된 피부를 37℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 인큐베이션 후, 돼지 피부를 PBS로 세척하였다. 피부 샘플을 후속적으로 OCT 동결 배지에서 동결시켰다. 동결된 피부 샘플을 10 μm 두께로 절편화하였다. 동결절편화된 조직 절편을 DAPI로 염색하고, 프롤롱 글라스 마운팅 완충제 (써모피셔)를 사용하여 탑재하였다. 탑재된 절편을 공초점 레이저 주사 현미경 (자이스 CLSM 700)을 사용하여 관찰하였다.

참고문헌

등가물 및 범주

청구범위에서 단수표현은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원들 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되어 있는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되어 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.

게다가, 본 발명은 열거된 청구항 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 항목 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급된 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 것을 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점들이 포함된다. 게다가, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염:

여기서
n은 1-20,000의 정수이고;
각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 소수성 모이어티를 포함하는 기이고;
단 R 기 중 적어도 1%는 소수성 모이어티를 포함한다.
제1항에 있어서, 소수성 모이어티를 포함하는 기가 화학식 (II)를 갖는 것인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염:

여기서
각각의 L은 독립적으로 치환 또는 비치환된 지방족, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로지방족이고;
각각의 R₂는 독립적으로 치환 또는 비치환된 지방족, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 그의 조합이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, L이 비치환된 헤테로지방족인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
L이

로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 2-12인
화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제4항에 있어서, L이 1,2-디아미노에틸인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 치환 또는 비치환된 지방족인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제6항에 있어서, R₂가 화학식 -C(O)R₃의 지방산 잔기이고, 여기서 R₃은 치환 또는 비치환된 지방족인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제6항에 있어서, R₃이 C_8-35 지방족인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제6항에 있어서, R₃이 C₉-C₁₉ 지방족인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제9항에 있어서, R₃이 C₁₁ 지방족인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 알킬인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 알케닐인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, n이 5-50인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n이 20-30인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R 기 중 적어도 5%가 화학식 (II)를 갖는 것인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R 기 중 5-10%가 화학식 (II)를 갖는 것인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 기 중 10-20%가 화학식 (II)를 갖는 것인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염:

여기서
n은 5-50의 정수이고;
각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (II)의 기이고:

여기서 L은
이고;
R₂는 화학식 -C(O)R₃의 지방산 잔기이고, 여기서 R₃은 C_9-19 비치환된 알킬이고;
단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (II)의 기를 포함한다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염:

여기서
n은 5-50의 정수이고;
각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (II)의 기이고:

여기서 L은
이고;
R₂는 화학식 -C(O)R₃의 지방산 잔기이고, 여기서 R₃은 C₁₁ 비치환된 알킬이고;
단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (II)의 기를 포함한다.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 침투 및/또는 증가된 피부 체류를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염:

여기서 n은 1 내지 20,000의 정수이다.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1-60의 정수인 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 침투 및/또는 증가된 피부 체류를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
제20항 또는 제21항에 있어서, 피부 침투 및/또는 피부 체류가 적어도 12시간 증가되는 것인 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염.
유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
제23항에 있어서, 추가의 제약 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
제23항에 있어서, 추가의 화장품 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
제23항에 있어서, 제약 조성물인 조성물.
제23항에 있어서, 화장품 조성물인 조성물.
제23항에 있어서, 0.001-99 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제28항에 있어서, 0.001-10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 침투를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제30항에 있어서, 증가된 피부 침투가 각질층 내로의 침투를 특징으로 하는 것인 조성물.
제30항에 있어서, 증가된 피부 침투가 진피 내로의 침투를 특징으로 하는 것인 조성물.
제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염에 비해 증가된 피부 체류를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제33항에 있어서, 피부 체류가 적어도 12시간 증가되는 것인 조성물.
제33항 또는 제34항에 있어서, 피부 체류가 적어도 5% 증가되는 것인 조성물.
제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 아민을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 가교된 히알루론산을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
제23항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 비-면역원성인 것을 특징으로 하는 조성물.
제23항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 비-세포독성인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 제조하는 방법이며,
a) 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산 또는 그의 염의 용액을 제공하는 단계:

(여기서 n은 1-20,000의 정수임);
b) 용액을 적합한 조건 하에 디아미노알킬 화합물과 접촉시켜 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 수득하는 단계;
c) 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 소수성 모이어티를 포함하는 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 수득하는 단계
를 포함하는 방법.
제40항에 있어서, 단계 (a)의 용액이 완충 용액인 방법.
제40항 또는 제41항에 있어서, 단계 (a)의 용액이 pH 3.0-7.0의 완충 용액인 방법.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 용액이 pH 5.0의 완충 용액인 방법.
제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, (a)의 용액이 적어도 1 kg의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함하는 것인 방법.
제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, (a)의 용액이 적어도 5 중량%의 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산을 포함하는 것인 방법.
제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 적합한 조건이 0-30℃의 온도 범위를 포함하는 것인 방법.
제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 적합한 조건이 0-10℃의 온도 범위를 포함하는 것인 방법.
제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 적합한 조건이 1-48시간의 반응 기간을 포함하는 것인 방법.
제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 적합한 조건이 24시간의 반응 기간을 포함하는 것인 방법.
제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 적합한 조건이 활성화제 또는 촉매의 사용을 포함하는 것인 방법.
제50항에 있어서, 활성화제가 카르보디이미드 또는 그의 염인 방법.
제51항에 있어서, 활성화제가 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 또는 그의 염인 방법.
제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 비변형된 히알루론산의 용액 또는 그의 염 및 활성화제를 활성화 기간 동안 반응시킨 후, 용액을 디아미노알킬 화합물과 접촉시키는 것인 방법.
제53항에 있어서, 활성화 기간이 약 0.1-5.0시간인 방법.
제53항 또는 제54항에 있어서, 활성화 기간이 약 1.0시간인 방법.
제40항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 디아미노알킬 화합물이
이고, m이 2-12인 방법.
제40항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 디아미노알킬 화합물이 에틸렌디아민인 방법.
제40항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)가 적어도 1% 관능화를 달성하는 것인 방법.
제40항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)를 완충 용액 중에서 수행하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 완충 용액이 7.0-9.0의 pH를 갖는 것인 방법.
제40항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)를 15-60℃에서 수행하는 것인 방법.
제40항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 아민-관능화된 HA 또는 그의 염을 소수성 모이어티를 포함하는 화합물과 반응시키는 것이 최대 200 RPM의 속도로 교반하는 것을 포함하는 것인 방법.
제40항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 모이어티가 화학식 -C(O)R₃을 가지며, 여기서 R₃은 치환 또는 비치환된 지방족인 방법.
제63항에 있어서, R₃이 C_8-35 지방족인 방법.
제40항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물이 N-히드록시숙신이미드 (NHS)-관능화 지방산인 방법.
제40항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 모이어티를 포함하는 화합물이 NHS-관능화 라우르산인 방법.
제40항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)가 80% 초과의 관능화를 달성하는 것인 방법.
제40항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 단계를 수성 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
제40항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 단계를 유기 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
제40항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염이 유리 아민을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
제40항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염이 가교된 히알루론산을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
제40항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 아민-관능화된 HA가 화학식 (Ib) 또는 그의 염인 방법:

여기서
n은 1-20,000의 정수이고;
각각의 R_a은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (III)의 기이고:

여기서 m은 2-12이고;
단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (III)의 기를 포함한다.
제72항에 있어서, m이 2인 방법.
제40항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 구조 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 갖는 것인 방법:

여기서
n은 1-20,000의 정수이고;
각각의 R은 독립적으로 -CO₂H, 또는 화학식 (II)의 기이고:

여기서 L은
이고;
R₂는 화학식 -C(O)R₃의 지방산 잔기이고, 여기서 R₃은 C_9-19 비치환된 알킬이고;
단 R 기 중 적어도 1%는 화학식 (II)의 기를 포함한다.
질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물 또는 화장품 조성물을 투여하거나 또는 이를 상기 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
제75항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
제75항 또는 제76항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물이 0.001-99 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물이 0.001-10 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
제75항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물이 0.001-2 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물이 0.001-1 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
제75항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물 또는 화장품 조성물이 물, 보습제, 보존제 또는 증점제를 추가로 포함하는 것인 방법.
제75항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 피부암, 루푸스, 지루성 피부염, 백선, 건선, 여드름, 장미증, 지루증, 건조증, 아토피성 피부염 (습진), 피지 증식증, 일광화상, 개방성 상처, 화상, 와창, 피부 궤양, 소양증 (가려움증), 탈수 또는 주름인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 제23항 내지 제39항 중 어느 한 항의 조성물; 및
화합물, 그의 제약상 또는 화장품용으로 허용되는 염, 또는 그의 제약 또는 화장품 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서
를 포함하는 키트.