PT2073816E - Ácidos e ésteres borónicos como inibidores da hidrolase das amidas de ácidos gordos - Google Patents
Ácidos e ésteres borónicos como inibidores da hidrolase das amidas de ácidos gordos Download PDFInfo
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Description
1
DESCRIÇÃO "ÁCIDOS E ÉSTERES BORÓNICOS COMO INIBIDORES DA HIDROLASE DAS AMIDAS DE ÁCIDOS GORDOS" A presente invenção refere-se aos dez compostos seguintes.
Estes compostos são inibidores eficazes da hidrolase das amidas de ácidos gordos (FAAH).
Antecedentes da Invenção A hidrolase das amidas de ácidos gordos (FAAH), também referida como oleamida hidrolase e anandamida amido-hidrolase, é uma proteína membranar integral gue degrada amidas primárias de ácidos gordos e etanolamidas, incluindo oleamida e anandamida. A FAAH degrada amidas de ácidos gordos neuromoduladoras nos seus sítios de ação e está intimamente envolvida na sua regulação.
Foi demonstrado gue a FAAH está envolvida nalguns processos biológicos, e foi mostrado gue a sua inibição é eficaz no 2 tratamento de uma variedade de estados. Por exemplo, foi mostrado que a inibição da FAAH é útil no tratamento de dor crónica, dor aguda, dor neuropática, ansiedade, depressão, comportamentos de alimentação, perturbações do movimento, glaucoma, neuroproteção e doença cardiovascular.
No entanto, os inibidores correntes da FAAH estão desprovidos de seletividade para o alvo, atividade biológica e/ou biodisponibilidade necessárias para estudos in vivo e utilização terapêutica. Assim, até à data, o potencial terapêutico de inibidores da FAAH permanece essencialmente inexplorado. Números de Identificação de Sequências SEQ ID NO: 1: Sequência de aminoácidos da FAAH de Homo sapiens
EKTVMQWRALDLDVVLTPMLAFALDLNÀPORATOAVSYTMLyt^CIçDFPAGVVFV
WVfAl!DiAQMEBYROWGDIM>KMLQKGMÍCK-SVGLPVAVQCYAiPW0E:ELCLR
FMREVBEtMTPEKQSS
Descrição Pormenorizada 1. Descrição Geral dos Compostos A presente invenção baseia-se na descoberta de que inibidores da FAAH que contêm pelo menos um grupo principal de boro acidico de Lewis, como, por exemplo, um grupo principal ácido borónico, éster borónico, ácido borinico ou 3 éster borínico, são antagonistas altamente ativos da função da FAAH. São divulgados compostos de fórmula (I) como se segue:
e respetivas formas farmaceuticamente aceitáveis; em que: (i) Z1 é -0R e Z2 é -0R, um grupo Ci-6 alifático, Ci-6 heteroalifático, Ce-12 arilo ou C6-12 heteroarilo opcionalmente substituído; (ii) Z1 e Z2, tomados em conjunto, formam um anel com 5 até 8 membros possuindo pelo menos um átomo 0 diretamente ligado a B, em que o anel é compreendido por átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0; ou (iii) Z1 é -0R, e Z2 e Anel A, tomados em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído com 5 até 7 membros, em que o anel é compreendido por átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0; cada R é hidrogénio ou um grupo C1-6 alifático, Ci-6 heteroalifático, C6-12 arilo ou C6-i2 heteroarilo opcionalmente substituído; 4 L1 é uma ligação covalente, ou uma fração Ci-β alquileno ou C2-6 alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
Anel A é um sistema em anel C5-8 monocíclico, Ce-ιο bicíclico ou C10-6 tricíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0; X é uma ligação covalente ou uma cadeia de C1-6 hidrocarboneto bivalente, em que uma, duas ou três unidades metileno de X estão opcional e independentemente substituídas com um ou mais -0-, - N=N-, NR'-, -(C=NR' )-, -S-, -C(=0), —S(=0)—, -S (=0)2- ou uma fração fenileno opcionalmente substituída; cada R' é hidrogénio, -C(0)R, um grupo protetor de amino adequado ou um grupo Ci-6 alifático, C1-6 heteroalif ático, C6-i2 arilo ou C6-i2 heteroarilo opcionalmente substituído; RA é (i) hidrogénio, halogéneo, -0R, -CF3, -CN, -N02, -NC, -S02R, -SOR, -C (0) R, - C02R, -C (0) N (R' ) 2, -CHO, -N3, -N2R, ou -N(R')2; ou (ii) Anel B com a fórmula:
em que o Anel B é um sistema em anel C5-8 monocíclico, Cõ-io bicíclico ou C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0; cada ocorrência de R1 é, independentemente, halogéneo, -0R, -CF3, -CN, N02, -NC, -S02R, -SOR, -C (0) R, -C02R, -C(0)N(R' )2, -CHO, -N3, -N2R, -N(R' ) 2, -B(0H2), ou um grupo C1-8 alifático opcionalmente substituído; 5 cada ocorrência de R2 é, independentemente, halogéneo, -0R, -CF3, -CN, N02, -NC, -S02R, -SOR, -C(0)R, -co2r, -C (0) N (R' ) 2, —N3, -N2R, -N (R' ) 2, um grupo Ci-8 alifático ou C6-i2 arilo opcionalmente substituído; e cada ocorrência de n e m é, independentemente, um inteiro entre 0 e 10, inclusive.
Em certas formas de realização é divulgado um composto de fórmula I em que o referido composto exclui qualquer composto da Tabela 1, infra.
Em certas formas de realização, em que X é uma ligação covalente e RA é hidrogénio, são divulgados compostos de fórmula (II) como se segue:
e respetivas formas farmaceuticamente aceitáveis; em que Z1, Z2, L1, Anel A, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em certas formas de realização é divulgado um composto de fórmula II em que o referido composto exclui qualquer composto da Tabela 1, infra.
Adicionalmente, noutras formas de realização, em que RA é Anel B, são divulgados compostos de fórmula (III) como se segue:
6 e respetivas formas farmaceuticamente aceitáveis; em que Z1, Z2, L1, X, Anel A, Anel B, R1, R2, nem são como definidos acima e aqui.
Em certas formas de realização é divulgado um composto de fórmula III em que o referido composto exclui qualquer composto da Tabela 1, infra.
Por exemplo, em certas formas de realização, são divulgados compostos de fórmula (IlI-a):
e respetivas formas farmaceuticamente aceitáveis; em que Z1, Z2, L1, X e Ra são como definidos acima e aqui; e n é um inteiro entre 0 e 4, inclusive.
Em certas formas de realização é divulgado um composto de fórmula IlI-a em que o referido composto exclui qualquer composto da Tabela 1, infra.
Em certas formas de realização são divulgados compostos de fórmula (ΙΙΙ-b) como se segue:
(íU*b> e respetivas formas farmaceuticamente aceitáveis; em que Z1, Z2, L1, X, R1 e R2 são como definidos acima e aqui; n é um inteiro entre 0 e 4, inclusive; e m é um inteiro entre 0 e 5, inclusive. 7
Em certas formas de realização é divulgado um composto de fórmula ΙΙΙ-b em que o referido composto exclui qualquer composto da Tabela 1, infra. 2. Compostos e Definições
Descrevem-se em baixo mais pormenorizadamente definições de grupos funcionais específicos e termos químicos. Para as finalidades desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, "Handbook of Chemistry and Physics", 75a Edição, capa interior, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como descrito aqui. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica, bem como frações funcionais específicas e reatividade, são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March "Marchas Advanced Organic Chemistry", 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; Carruthers, "Some Modern Methods of Organic Synthesis", 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; e a totalidade do conteúdo de cada um é incorporada aqui por referência.
Certos compostos podem compreender um ou mais centros assimétricos e, assim, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, estereoisómeros e/ou diastereómeros. Assim, compostos e respetivas composições farmacêuticas podem estar na forma de um enantiómero, diastereómero ou isómero geométrico individual, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisómeros. Em certas formas de realização, os compostos da invenção são 8 compostos enantiomericamente puros. Em certas formas de realização diferentes são proporcionadas misturas de estereoisómeros ou diastereómeros.
Adicionalmente, certos compostos, como descrito aqui, podem ter uma ou mais ligações duplas que podem existir na forma do isómero Z ou E, a menos que indicado em contrário. Os compostos são isómeros individuais substancialmente livres de outros isómeros ou então são misturas de vários isómeros, por exemplo, misturas racémicas de estereoisómeros. Para além dos compostos acima mencionados per se, também são divulgados derivados farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e composições compreendendo um ou mais compostos.
Quando for preferido um enantiómero particular, pode, nalgumas formas de realização, ser proporcionado substancialmente livre do enantiómero correspondente, e também pode ser referido como "oticamente enriquecido". "Oticamente enriquecido", como usado aqui, significa que o composto é constituído por uma proporção significativamente maior de um enantiómero. Em certas formas de realização, o composto é constituído por pelo menos cerca de 90% por peso de um enantiómero preferido. Noutras formas de realização, o composto é constituído por pelo menos cerca de 95%, 98% ou 99% por peso de um enantiómero preferido. Enantiómeros preferidos podem ser isolados de misturas racémicas por qualquer método conhecido dos profissionais, incluindo cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral e a formação e cristalização de sais quirais, ou pode ser preparado por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions" (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S.H., et 9 al., Tetrahedron 3_3: 2725 (1977); Eliel, E.L. "Stereochemistry of Carbon Compounds" (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions" página 268 (E.L. Eliel, Editor, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Como usado aqui, uma "ligação direta" ou "ligação covalente" refere-se a uma ligação simples.
Como usado aqui, o termo "ácido borónico" refere-se a qualquer composto químico compreendendo uma fração -B(0H)2. Compostos ácido arilborónico formam facilmente anidridos oligoméricos por desidratação da fração ácido borónico (ver, por exemplo, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. (1958) 80: 3611) . Assim, a menos que seja claro em contrário do contexto, é expressamente pretendido que o termo "ácido borónico" abranja ácidos borónicos livres, anidridos oligoméricos, incluindo mas não limitados a dímeros, trímeros e tetrâmeros, e misturas destes. Além disso, o termo "éster borónico" refere-se a qualquer composto químico compreendendo uma fração - B(0R)2· O termo "ácido borínico" refere-se a qualquer composto químico compreendendo uma fração - B(R)OH. O termo "éster borínico" refere-se a qualquer composto químico compreendendo uma fração - B(R)OR.
Os termos "halo" e "halogéneo", como usados aqui, referem-se a um átomo selecionado de flúor (fluoro, -F) , cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) e iodo (iodo, -I). O termo "alifático" ou "grupo alifático", como usado aqui, designa uma fração hidrocarboneto que pode ter cadeia linear (isto é, não ramificada), ramificada ou cíclica 10 (incluindo policiclica fundida, em ponte e espiro-fundida) e pode ser completamente saturada ou pode conter uma ou mais unidades de insaturação, mas que é não aromática. A menos que especificado em contrário, grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono. Nalgumas formas de realização, grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono, e ainda noutras formas de realização, grupos alifáticos contêm 1-3 átomos de carbono. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a grupos alquilo, alcenilo e alcinilo lineares ou ramificados, e respetivos híbridos, tais como (cicloalquil)alquilo, (cicloalcenil)alquilo ou (cicloalquil)alcenilo. 0 termo "insaturado", como usado aqui, significa que uma fração tem uma ou mais ligações duplas ou triplas.
Os termos "cicloalifático", "carbociclo", ou "carbocíclico", usados isoladamente ou como parte de uma fração maior , referem-se a sistemas em anel cíclicos alifáticos, monocíclicos ou bicíclicos saturados ou parcialmente insaturados, como descrito aqui, possuindo desde 3 até 10 membros, em que o sistema em anel alifático está opcionalmente substituído como definido acima e descrito aqui. Grupos cicloalifáticos incluem, sem limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octilo, ciclo-octenilo e ciclo-octadienilo. Nalgumas formas de realização, o cicloalquilo tem 3-6 carbonos. Os termos "cicloalifático", "carbociclo" ou "carbocíclico" também incluem anéis alifáticos que estão fundidos a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, como deca-hidronaftilo ou tetra- 11 hidronaftilo, em que o radical ou ponto de ligação se situa no anel alifático. 0 termo "alquilo", como usado aqui, refere-se a radicais hidrocarbonetos saturados, de cadeia linear ou ramificada, derivados de uma fração alifática contendo entre um e seis átomos de carbono por remoção de um único átomo de hidrogénio. Nalgumas formas de realização, o grupo alquilo empregue na invenção contém 1-5 átomos de carbono. Noutra forma de realização, o grupo alquilo empregue contém 1-4 átomos de carbono. Ainda noutras formas de realização, o grupo alquilo contém 1-3 átomos de carbono. Ainda noutras formas de realização, o grupo alquilo contém 1-2 carbonos. Exemplos de radicais alquilo incluem, mas não estão limitados a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, sec-pentilo, iso-pentilo, tert-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, n-undecilo, dodecilo e afins. 0 termo "alcenilo", como usado aqui, designa um grupo monovalente derivado de uma fração alifática de cadeia linear ou ramificada, possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, pela remoção de um único átomo de hidrogénio. Em certas formas de realização, o grupo alcenilo empregue na invenção contém 2-6 átomos de carbono. Em certas formas de realização, o grupo alcenilo empregue na invenção contém 2-5 átomos de carbono. Nalgumas formas de realização, o grupo alcenilo empregue na invenção contém 2-4 átomos de carbono. Noutra forma de realização, o grupo alcenilo empregue contém 2-3 átomos de carbono. Grupos alcenilo incluem, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo e afins. 12 0 termo "alcinilo", como usado aqui, refere-se a um grupo monovalente derivado de uma fração alifática de cadeia linear ou ramificada, possuindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, pela remoção de um único átomo de hidrogénio. Em certas formas de realização, o grupo alcinilo empregue na invenção contém 2-6 átomos de carbono. Em certas formas de realização, o grupo alcinilo empregue na invenção contém 2-5 átomos de carbono. Nalgumas formas de realização, o grupo alcinilo empregue na invenção contém 2-4 átomos de carbono. Noutra forma de realização, o grupo alcinilo empregue contém 2-3 átomos de carbono. Grupos alcinilo representativos incluem, mas não estão limitados a etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo e afins. 0 termo "arilo", usado isoladamente ou como parte de uma fração maior, como em "aralquilo", "aralcoxi" ou "ariloxi-alquilo", refere-se a sistemas em anel monociclicos e biciclicos possuindo um total de cinco até 10 membros de anel, em que pelo menos um anel do sistema é aromático e em que cada anel do sistema contém três até sete membros de anel. 0 termo "arilo" pode ser usado de modo intermutável com o termo "anel arilo". Em certas formas de realização da presente invenção, "arilo" refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, mas não limitado a fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo e afins, que pode conter um ou mais substituintes. No âmbito do termo arilo", como usado aqui, também está incluído um grupo no qual um anel aromático está fundido a um ou mais anéis não aromáticos, como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantriidinilo ou tetra-hidronaftilo, e afins. 13
Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", usados isoladamente ou como parte de uma fração maior, por exemplo, "heteroaralquilo" ou "heteroaralcoxi", referem-se a grupos possuindo 5 até 10 átomos de anel, preferivelmente 5, 6 ou 9 átomos de anel; possuindo 6, 10 ou 14 eletrões π partilhados numa série cíclica; e possuindo, para além de átomos de carbono, desde um até cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a azoto, oxigénio ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de azoto ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um azoto básico. Grupos heteroarilo incluem, sem limitação, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo e pteridinilo. Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", como usados aqui, também incluem grupos nos quais um anel heteroaromático está fundido a um ou mais anéis arilo, cicloalifático ou heterociclilo, em que o radical ou ponto de ligação se situa no anel heteroaromático. Exemplos não limitadores incluem indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo; quinazolinilo, quinoxalinilo, 4 H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo; fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarilo pode ser mono- ou biciclico. O termo "heteroarilo" pode ser usado de modo intermutável com os termos "anel heteroarilo", "grupo heteroarilo" ou "heteroaromático", e qualquer um desses termos inclui anéis que estão opcionalmente substituídos. O termo 14 "heteroaralquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um heteroarilo, em que as porções alquilo e heteroarilo, independentemente, estão opcionalmente substituídas.
Como usados aqui, os termos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são usados de modo intermutável e referem-se a uma fração heterocíclica monocíclica de 5 até 7 membros ou bicíclica de 7-10 membros estável que é saturada ou parcialmente insaturada, e possuindo, para além de átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um até quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado relativamente a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "azoto" inclui um azoto substituído. Como exemplo, num anel saturado ou parcialmente insaturado possuindo 0-3 heteroátomos selecionados de oxigénio, enxofre ou azoto, o azoto pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2fí-pirrolilo) , NH (como em pirrolidinilo) ou +NR (como em pirrolidinilo iV-substituído) .
Um anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que origine uma estrutura estável, e quaisquer dos átomos de anel podem estar opcionalmente substituídos. Exemplos desses radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo e quinuclidinilo. Os termos "heterociclo", "heterociclilo", "anel 15 heterociclilo", "grupo heterocíclico", "fração heterocíclica" e "radical heterocíclico" são usados aqui de modo intermutável e também incluem grupos nos quais um anel heterociclilo está fundido a um ou mais anéis arilo, heteroarilo ou cicloalifático, como indolinilo, 3 H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo ou tetra-hidroquinolinilo, em que o radical ou ponto de ligação se situa no anel heterociclilo. Um grupo heterociclilo pode ser mono- ou bicíclico. 0 termo "heterociclilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído com um heterociclilo, em que as porções alquilo e heterociclilo, independentemente, estão opcionalmente substituídas.
Como usado aqui, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma fração de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. Pretende-se que o termo "parcialmente insaturado" abranja anéis possuindo múltiplos sítios de insaturação, mas não se pretende que inclua frações arilo ou heteroarilo, como definido aqui. 0 termo "alquileno" refere-se a um grupo alquilo bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2) n— , em que n é um inteiro positivo, preferivelmente desde 1 até 6, desde 1 até 4, desde 1 até 3, desde 1 até 2 ou desde 2 até 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogénio do metileno estão substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem os descritos em baixo para um grupo alifático substituído. 0 termo "alcenileno" refere-se a um grupo alcenilo bivalente. Uma cadeia alcenileno substituída é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla no qual 16 um ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem os descritos em baixo para um grupo alifático substituído.
Como descrito aqui, os presentes compostos podem conter frações opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", precedido ou não pelo termo "opcionalmente", significa que um ou mais hidrogénios da fração designada estão substituídos por um substituinte adequado. A menos que indicado em contrário, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição do grupo apta a estar substituída, e quando mais do que uma posição em qualquer estrutura determinada puder estar substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes são preferivelmente as que levam à formação de compostos estáveis ou quimicamente exequíveis. 0 termo "estável", como usado aqui, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando sujeitos a condições que permitem a sua produção, deteção e, em certas formas de realização, a sua recuperação, purificação e utilização para uma ou mais das finalidades divulgadas aqui.
Substituintes monovalentes adequados num átomo de carbono apto a estar substituído de um grupo "opcionalmente substituído" são, independentemente, halogéneo; -(CH2)o-4R°; - (CH2) o-4OR° ; -0- (CH2) 0-4C (0) 0R° ; - (CH2) 0-4CH (0R° ) 2; -(CH2)0- 4SR0; - (CH2) 0-4Ph, que pode estar substituído com R0; -(CH2)o- -40 (CH2) o-iPh que pode estar substituído com R0; -CH=CHPh, que pode estar substituído com R°; -N02; -CN; -n3; - (CH2) 0-4N (R° ) 2; - (CH2) o-4N(R°; 1 C (0) R0; N ( R°)C(S)R°; - (CH2) 0-4 (N (R° ) C (0) NR°2; -N (R° ) C (S) NR°2; -(CH2)0- 17 4Ν (R ° ) C (Ο) OR ° ; -Ν (R° ) Ν (R° ) C (Ο) R° ; -Ν (R° ) Ν (R° ) C (Ο) NR°2; -N(R°)N(R°)C(0) OR ° ; - (CH2) 0-4C (O) R° ; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C (O) OR° ; - (CH2) 0-4C (O) SR° ; - (CH2) 0_4C (O) OSiR°3; - (CH2)0- 4OC (O) R ° ; -OC(O) (CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; - (CH2) 0-4SC (O) R° ; - (CH2) o_4C(0)NR°2; - (S) NR0 2 / -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC (O) NR02; -C (O) N (OR° ) R° / - C(0)C(0)R°; -C (O) CH2C (O) R° / -CQUOR°)R°; - (CH2) o-4SSR° ; - (CH2) o-4S (O) 2R° / - (CH2) 0-4S (O) 2OR° ; - (CH2) 0-4OS (O) 2R° ; -S(0)2NR°2; - (CH2) 0_4S (O) R° ; -N (R° ) S (O) NR°2; - N (R° ) S (O) 2R° ; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(0)2R°; -P(0)R°2; -0P(0)R°2; -OP(O) (OR°)2; SíR°3,· - (Ci-4 alquileno linear ou ramificado) O-N (R° ) 2; ou - (Ci-4 alquileno linear ou ramificado) C (O) O-N (R° ) 2, em que cada R° pode estar substituído como definido em baixo e é independentemente hidrogénio, Ci-6 alifático, -CH2Ph, -0 (CH2) 0-iPh, ou um anel com 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, tomadas em conjunto com o(s) seu(s) átomo(s) interveniente(s) , formam um anel de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo mono- ou bicíclico possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre, que pode estar substituído como definido em baixo.
Substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado tomando duas ocorrências independentes de R° em conjunto com os seus átomos intervenientes) são independentemente halogéneo, -(CH2)0_2R·, -(haloR·), -(CH2)0-2OH, - (CH2) o-2OR·, 4CH2) 0-2CH (OR*) 2; -0 (haloR·) , -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R·, - (CH2) 0-2C (0) OH, -(CH2)o_2C(0)OR·, - (CH2) 0- 2SR·, - (CH2) 0-2SH, - (CH2) o-2NH2, - (CH2) 0-2NHR·, - (CH2) o-2NR*2, N02, -SíR*3, -0SíR*3/ -C(0)SR·, - (Ci_4 alquileno linear ou ramificado) C (O) OR*, ou -SSR·, em que cada R· não está 18 substituído ou, quando precedido por "halo", está substituído apenas com um ou mais halogéneos, e é independentemente selecionado de Ci-4 alifático, -CH2Ph, -0(CH2) o-iPh, ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados num átomo de carbono saturado de R° incluem =0 e =S.
Substituintes divalentes adequados num átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem os seguintes: =0, =S, =NNR*2, =NNHC(0)R*, =NNHC(0)0R*, =NNHS(0)2R*, =NR*, =N0R*, -0 (C (R*2) ) 2_30- ou -S (C (R*2) ) 2_3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogénio, Ci-e alifático que pode estar substituído como definido em baixo, ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que estão ligados a átomos de carbono vizinhos aptos a estarem substituídos de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -0 (CR*2) 2-30-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogénio, Ci-6 alifático que pode estar substituído como definido em baixo, ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre.
Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogéneo, -R·, -(haloR·), -OH, -0R·, -0(haloR·), -CN, -C (0) 0H, -C (0) 0R, -NH2, NHR·, -NR*2 ou -N02, em que cada R* não está substituído ou, quando precedido por "halo", está 19 substituído apenas com um ou mais halogéneos, e é independentemente Ci-4 alifático, -CH2Ph, -0 (CH2) 0-iPh ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre.
Substituintes adequados num azoto apto a estar substituído de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -Rt, NRt2, -C(0)Rt, -C(0)ORt, -C(0)C(0)Rt, -C(0)CH2C(0)Rt, - S(0)2Rt, -S(0)2NRt2, -C(S)NRt2, -C (NH) NRt2 ou N (Rt) S (0) 2Rt / em que cada Rt é independentemente hidrogénio, Ci-β alifático que pode estar substituído como definido em baixo, -OPh não substituído, ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, tomadas em conjunto com o(s) seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel não substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo mono- ou bicíclico possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre.
Substituintes adequados no grupo alifático de Rt são independentemente halogéneo, - R·, -(haloR·); -0H, -0R·, -0 (haloR· ) , -CN, -C(0)0H, -C(0)0R, -NH2, NHR·, NR*2 ou -N02, em que cada R* não está substituído ou, quando precedido por "halo", está substituído apenas com um ou mais halogéneos, e é independentemente Ci-4 alifático, -CH2Ph, -0 (CH2) o-iPh, ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arilo possuindo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de azoto, oxigénio ou enxofre. 20
Um "grupo protetor de amino adequado", como usado aqui, é bem conhecido na área e inclui os descritos em pormenor em "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incorporada por referência. Grupos protetores de amino adequados incluem carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)Jmetilo (DBDTmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troe), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,l-dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-t-BOC), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de l-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo (t-Bumeoc), carbamato de 2- (2'- e 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclo-hexilcarboxamido)etilo, carbamato de t-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1-isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8- quinolilo, carbamato de iV-hidroxipiperidinilo, ditiocarbamato de alquilo, carbamato de benzilo (Cbz), carbamato de p-metoxibenzilo (Moz), carbamato de p-nitrobenzilo, carbamato de p-bromobenzilo, carbamato de p-clorobenzilo, carbamato de 2,4-diclorobenzilo, carbamato de 4-metilsulfinilbenzilo (Msz), carbamato de 9- antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 21 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluenossulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)] metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfónioetilo (Peoc) , carbamato de 2- trifenil-fosfónioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-cianoetilo, carbamato de m-cloro-p-aciloxibenzilo, carbamato de p-(di-hidroxiboril)benzilo, carbamato de 5-benzisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-β-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibenzilo, carbamato de 0- nitrobenzilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, derivado fenotiazinil-(10)-carbonilo, derivado Ν'-p-toluenossulfo-nilaminocarbonilo, derivado N'-fenilaminotiocarbonilo, carbamato de t-amilo, tiocarbamato de S-benzilo, carbamato de p-cianobenzilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclo-hexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibenzilo, carbamato de 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, carbamato de o-{N,N-dimetilcarboxamido)benzilo, carbamato de 1,1-dimetil- 3- (N, N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1-dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-iodoetilo, carbamato de isoborinilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo) benzilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclo-hexilo, carbamato de 1-metil-l-ciclopropil-metilo, carbamato de 1-metil-l-(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1-metil-l-(p-fenilazofenil)etilo, carbamato de 1- metil-l-feniletilo, carbamato de 1-metil-l-(4-piridil) etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo) benzilo, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenilo, carbamato de 22 4- (trimetilamónio)benzilo, carbamato de 2,4,6-trimetil-benzilo, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloro-acetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenil-propanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado iV-benzoilf enilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitrofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, aceto-acetamida, {Ν' -ditiobenziloxicarbonilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazo-fenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitro-butanamida, o-nitrocinamida, derivado N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida, o-(benzoíloximetil)benzamida, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, W-ditiassuccinimida (Dts) , N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrolo, aduto de N-1,1,4,4-tetrametildissililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona 5-substituida, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-substituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituida, W-metilamina, N-alilamina, N- [2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N- 3-acetoxipropilamina, N- (l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirolin-3-il)amina, sais de amónio quaternário, N-benzilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, W-5-dibenzossuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N- [(4-metoxifenil)difenilmetil] amina (MMTr), Ν-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, iV-ferrocenilmetilamino (Fcm), N-2-picolilamino N' -óxido, N-l,1-dimetiltiometilenoamina, N-benzilidenoamina, iV-p-metoxibenzilidenoamina, W-difenil-metilenoamina, N- [(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-{N' , N' -dimetilaminometileno)amina, N, N' -isopropilideno-diamina, W-p-nitrobenzilidenoamina, W-salicilidenoamina, N- 5- clorossalicilidenoamina, N- (5-cloro-2-hidroxifenil)fenil-metilenoamina, iV-ciclo-hexilidenoamina, N- (5,5-dimetil-3-oxo-l-ciclo-hexenil)amina, derivado W-borano, derivado do 23 ácido iV-dif enilborinico, N- [ f enil (pentacarbonilcrómio- ou tungsténio)carbonil]amina, quelato de N-cobre, quelato de iV-zinco, N-nitroamina, N-nitrosoamina, amina N-óxido, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibenzilo, fosforamidato de difenilo, benzenossulfenamida, o-nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2-nitro-4-metoxibenzenossulfenamida, trifenilmetil-sulfenamida, 3-nitropiridinossulfenamida (Npys), p-toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxi-benzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxi-benzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), β-trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9-antracenossulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil) benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida e fenacilsulfonamida.
Um "grupo protetor de hidroxilo adequado", como usado aqui, é bem conhecido na área e inclui os descritos em pormenor em "Protecting Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, cuja totalidade é aqui incorporada por referência. Grupos protetores de hidroxilo adequados incluem metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butiltio-metilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benziloxi-metilo (BOM), p-metoxibenziloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), t- 24 butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2, 2,2-tricloroetoximetilo, bis (2- cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetra-hidropiranilo (THP), 3-bromotetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-metoxiciclo-hexilo, 4-metoxi-tetra-hidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetra-hidrotiopiranilo, 4-metoxitetra-hidrotiopiranilo S,S-dióxido, 1-[ (2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1, 4-dioxan-2- ilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-trimetil-4,7-metano-benzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-clorpentoxi)etilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1-metil-l-benziloxietilo, 1-metil-l-benziloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetil-sililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, benzilo, p-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, p-halobenzilo, 2,6-diclorobenzilo, p- cianobenzilo, p-fenilbenzilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo iV-óxido, difenilmetilo, p,p' -dinitro-benzidrilo, 5-dibenzossuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di (p- metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4 — (4' — bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris (4,5- dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(lewlinoíloxi-fenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoíloxifenil)metilo, 3- (imidazol-l-il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, l,l-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil) xantenilo, 9- (9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, benzisotiazolilo S,S-dióxido, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), tri-p- dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetil-hexilsililo, t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), tribenzilsililo, 25 xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), t-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formato, benzoílformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de alquilmetilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc) , carbonato de alquiletilo, 2,2,2-tricloroetilcarbonato de alquilo (Troe), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenil-fosfónio)etilo (Peoc), carbonato de alquilisobutilo, carbonato de alquilvinilo, carbonato de alquilalilo, carbonato de alquil-p-nitrofenilo, carbonato de alquilbenzilo, carbonato de alquil-p-metoxibenzilo, carbonato de alquil-3,4-dimetoxibenzilo, carbonato de alquil-o-nitrobenzilo, carbonato de alquil-p-nitrobenzilo, tiocarbonato de alquil-S-benzilo, carbonato de 4-etoxi-l-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil) benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, 2-(metiltiometoxi) etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil) benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis (1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monossuccinoato, {E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonil)benzoato, α-naftoato, nitrato, N, N, N',N'~ tetrametilfósforodiamidato de alquilo, N-fenilearbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitro-fenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato e tosilato (Ts) . Para proteger 26 1.2- ou 1,3-dióis, os grupos protetores incluem metileno acetal, etilideno acetal, 1-t-butiletilideno cetal, 1-feniletilideno cetal, (4-metoxifenil)etilideno acetal, 2.2.2- tricloroetilideno acetal, acetonida, ciclopentilideno cetal, ciclo-hexilideno cetal, ciclo-heptilideno cetal, benzilideno acetal, p-metoxibenzilideno acetal, 2,4-dimetoxibenzilideno cetal, 3,4-dimetoxibenzilideno acetal, 2-nitrobenzilideno acetal, metoximetileno acetal, etoximetileno acetal, orto éster de dimetoximetileno, orto éster de 1-metoxietilideno, orto éster de 1-etoxietilidino, orto éster de 1,2-dimetoxietilideno, orto éster de a-metoxibenzilideno, derivado 1-{N, N-dimetilamino)etilideno, derivado a-{N,N'-dimetilamino)benzilideno, orto éster de 2-oxaciclopentilideno, grupo di-t-butilsilileno (DTBS), derivado 1,3- (1,1,3,3-tetraisopropildissiloxanilideno) (TIPDS), derivado tetra-t-butoxidissiloxano-1,3-diilideno (TBDS), carbonatos cíclicos, boronatos cíclicos, boronato de etilo e boronato de fenilo.
Como usado aqui, uma "respetiva forma farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer sais, pró-fármacos, tautómeros, isómeros e/ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção, como definido em baixo e aqui .
Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que, no âmbito de uma avaliação médica fundamentada, são adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidos e afins, e são proporcionais a um quociente razoável benefício/risco. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na área. Por exemplo, S. M. Berge et al. 27 descrevem pormenorizadamente sais farmaceuticamente aceitáveis em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 6_6, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicas e orgânicas adequadas. Exemplos de sais de adição de ácidos não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malónico, ou usando outros métodos utilizados na área, como permuta iónica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e afins. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, amónio e N+(Ci-4 alquilo)4. Sais representativos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e afins. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, catiões de amónio não tóxico, 28 amónio quaternário e amina formados utilizando contraiões tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, (alquilo de cadeia curta)sulfonato e arilsulfonato.
Como usado aqui, o termo "pró-fármaco" refere-se a um derivado de um composto paterno que requer transformação no interior do corpo para libertar o composto paterno. Em certos casos, um pró-fármaco tem propriedades físicas e/ou de distribuição melhoradas relativamente ao composto paterno. Os pró-fármacos são tipicamente concebidos para melhorar propriedades de base farmacêutica e/ou farmacocinética associadas ao composto paterno. A vantagem de um pró-fármaco pode residir nas suas propriedades físicas, como solubilidade aumentada em água para administração parentérica a pH fisiológico, em comparação com o composto paterno, ou melhorar a absorção no trato digestivo, ou pode aumentar a estabilidade do fármaco para armazenamento de longa duração. Os compostos sofrem facilmente desidratação para formar anidridos oligoméricos por desidratação da fração de ácido borónico para formar dímeros, trímeros e tetrâmeros, e misturas destes. Estas espécies oligoméricas sofrem hidrólise em condições fisiológicas para formar novamente o ácido borónico. Como tal, os anidridos oligoméricos são contemplados como um "pró-fármaco" dos compostos e podem ser utilizados no tratamento de perturbações e/ou estados nos quais a inibição da FAAH proporciona um efeito terapêutico.
Pró-fármacos de ácidos borónicos podem tomar a forma do "ato" quando o boro está na sua forma tetraédrica. Exemplos deste são trifluoroboratos, que rapidamente sofrerão hidrólise para dar origem ao ácido borónico. Também pode 29 considerar-se que existem formas de sais (por exemplo, Na+, Li + , Mg2+, Ca2+ e afins) do ácido borónico na forma do "ato". Outros 1,2 e 1,3 hidroxi açúcares podem ser utilizados para formar pró-fármacos "ato" como ilustrado acima, tais como, por exemplo, glicerol, eritritol, treitol, ribitol, arabinitol, xilitol, alitol, altritol, galactitol, sorbitol, manitol e iditol. Outros açúcares que são úteis na formação de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a maltitol, lactitol e isomalte; outros monossacáridos que incluem hexoses (por exemplo, alose, altrose, glucose, manose, gulose, idose, galactose, talose) e pentoses (por exemplo, ribose, arabinose, xilose, lixose); pentaeritritóis e seus derivados estruturais, tais como derivados metilados, etilados, acetato, etoxilato e propoxilato; e polióis fenólicos, tais como 1,2,4 benzenotriol, 5-metilbenzeno-l, 2,3-triol, 2,3,4-tri-hidroxibenzaldeído e 3,4,5-tri-hidroxibenzamida. Pró-fármacos também incluem derivados NMIDA, como apresentado nos Exemplos (como a síntese do composto (165), Exemplo 113) .
Como usado aqui, o termo "tautómero" inclui dois ou mais compostos interconvertíveis resultantes de pelo menos uma migração formal de um átomo de hidrogénio e pelo menos uma alteração da valência (por exemplo, uma ligação simples numa ligação dupla, uma ligação tripla numa ligação simples, ou vice versa) . A razão exata dos tautómeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. Tautomerizações (isto é, a reação que origina um par tautomérico) podem ser catalisadas por ácido ou base. Tautomerizações exemplificativas incluem tautomerizações ceto-em-enol; amida-em-imida; lactama-em-lactima; enamina-em-imina; e enamina-em-enamina (diferente). 30
Como usado aqui, o termo "isómeros" inclui quaisquer e todos os isómeros geométricos e estereoisómeros. Por exemplo, "isómeros" inclui isómeros cis e trans, isómeros E e Z, enantiómeros R e S, diastereómeros, isómeros (D) , isómeros (L), misturas racémicas destes, e outras misturas destes, pertencentes ao âmbito da invenção. Por exemplo, um isómero/enantiómero, nalgumas formas de realização, pode ser proporcionado substancialmente livre do enantiómero correspondente, e também pode ser referido como "oticamente enriquecido." "Oticamente enriquecido", como usado aqui, significa que o composto é constituído por uma proporção significativamente maior de um enantiómero. Em certas formas de realização, o composto é constituído por pelo menos cerca de 90% por peso de um enantiómero preferido. Noutras formas de realização, o composto é constituído por pelo menos cerca de 95%, 98% ou 99% por peso de um enantiómero preferido. Enantiómeros preferidos podem ser isolados de misturas racémicas por qualquer método conhecido dos profissionais, incluindo cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral e a formação e cristalização de sais quirais, ou podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques, et ai., "Enantiomers, Racemates and Resolutions" (Wiley
Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S.H., et ai.,
Tetrahedron 33_: 2725 (1977); Eliel, E.L. "Stereochemistry of Carbon Compounds" (McGraw-Hil, NY, 1962); Wilen, S.H. "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions" página 268 (E.L. Eliel, Editor, Univ. of Notre Dame Press, Notre
Dame, IN 1972).
Como usado aqui, "polimorfo" refere-se a um composto inventivo cristalino que existe em mais do que uma 31 forma/estrutura cristalina. Quando existir polimorfismo devido a diferenças no empacotamento cristalino, é denominado polimorfismo de empacotamento. 0 polimorfismo também pode resultar da existência de diferentes confórmeros da mesma molécula em polimorfismo conformacional. No pseudopolimorfismo, os diferentes tipos cristalinos resultam de hidratação ou solvatação. 3. Descrição de Compostos Exemplificativos (i) Z1 e Z2
Como definido geralmente acima, Z1 pode ser -0R, e Z2 pode ser -0R, um grupo Ci-6 alifático, Ci_6 heteroalifático, C6-i2 arilo ou C6-i2 heteroarilo opcionalmente substituído, em que R é independentemente hidrogénio ou grupo Ci_6 alifático, Ci-6 heteroalif ático, C6-i2 arilo ou C6-12 heteroarilo opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização, Z1 é -OH e Z2 é -OH.
Nalgumas formas de realização, Z1 é -OH e Z2 é -0R.
Noutras formas de realização, Z1 é -0R e Z2 é -0R.
Ainda noutras formas de realização, Z1 é -OH ou -0R, e Z2 é um Ci-6 alifático opcionalmente substituído.
Ainda noutras formas de realização, Z1 é -OH ou -0R, e Z2 é C1-6 heteroalifático opcionalmente substituído.
Ainda noutras formas de realização, Z1 é -OH ou -0R, e Z2 é um C6-12 arilo.
Ainda noutras formas de realização, Z1 é -OH ou -0R, e Z2 é um C6-12 heteroarilo.
Alternativamente, como geralmente definido acima, Z1 e Z2 podem ser tomados em conjunto para formar um anel de 5 até 8 membros possuindo pelo menos um átomo 0 diretamente 32 ligado a B, em que o anel é compreendido por átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S, e 0.
Nalgumas formas de realização, Z1 e Z2 formam um anel de 5 membros. Estruturas de anéis de 5 membros exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a:
Noutras formas de realização, Z1 e Z2 formam um anel de 6 membros. Estruturas de anéis de 6 membros exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a:
Ainda noutras formas de realização, Z1 e Z2 formam um anel de 8 membros. Estruturas de anéis de 8 membros exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a: ψ \ ^,-0 o...... ou θ'-
em que Re é hidrogénio, um grupo protetor de amino adequado ou um grupo Ci-6 alifático, Ci-6 heteroalifático, Ce-i2 arilo ou Ce-12 heteroarilo opcionalmente substituído. 33
Além disso, como geralmente definido acima, Z1 pode ser -OR, em que R é hidrogénio ou um grupo Ci-6 alifático, Ci-6 heteroalifático, C6-i2 arilo ou C6-12 heteroarilo, e Z2 e Anel A tomados em conjunto formam um anel de 5 até 7 membros opcionalmente substituído, em que o anel é compreendido por átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0.
Por exemplo, em certas formas de realização, Z1 é -OR, e Z2 e Anel A tomados em conjunto formam um anel de 6 membros opcionalmente substituído. Estruturas de anéis exemplificativas incluem mas não estão limitadas a:
em que o Anel A é como definido acima e aqui. (ii) L1
Também como definido geralmente acima, L1 pode ser uma ligação covalente ou uma fração C1-6 alquileno ou C2-6 alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
Em certas formas de realização, L1 é uma ligação covalente.
Nalgumas formas de realização, L1 é uma fração C1-6 alquileno opcionalmente substituída. Nalgumas formas de realização, L1 é uma fração C1-3 alquileno opcionalmente substituída. Noutras formas de realização, L1 é uma fração C1-2 alquileno opcionalmente substituída. 34
Ainda noutras formas de realização, L1 é um grupo -CH(R°)-, em que R° é como definido aqui. Nalgumas formas de realização, L1 é um grupo -CH2-.
Noutras formas de realização, L1 é um grupo -CH2CH(R0)-, em que R° é como definido aqui. Ainda noutras formas de realização, L1 é um grupo -CH2CH2-.
Nalgumas formas de realização, L1 é uma fração C2-6 alcenileno opcionalmente substituída. Noutras formas de realização, L1 é uma fração C2-4 alcenileno opcionalmente substituída. Ainda noutras formas de realização, L1 é um grupo -CH=CH-.
(iii) Anel A
Também como definido geralmente acima, o Anel A é um sistema em anel C5-g monocíclico, C6-io bicíclico ou C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C5-8 monocíclico, Cõ-io bicíclico ou C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático substituído opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0, em que o Anel A tem pelo menos um substituinte flúor (por exemplo, como definido por R1) . Em certas formas de realização, o Anel A tem pelo menos dois substituintes flúor. Em certas formas de realização, o Anel A tem pelo menos três substituintes flúor. 35
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel aromático. Em certas formas de realização, o Anel A e o Anel B são sistemas em anel aromáticos. No entanto, em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel saturado ou parcialmente insaturado. (a) Grupos de Anel A Monocícllcos
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C5-8 monociclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Nalgumas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico C5-s monociclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído.
Por exemplo, nalgumas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico C6 ou C8 monociclico aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos monocíclicos incluem mas não estão limitados a:
e em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel fenilo opcionalmente substituído de fórmula: 36
em que X, RA, R1 são como definidos acima e aqui; e n é um inteiro entre 0 e 5, inclusive.
Em certas formas de realização, o Anel A é fenilo. Em certas formas de realização, o Anel A é fenilo e pelo menos um grupo R1 é fluoro na posição orto relativamente ao átomo de boro.
Em certas formas de realização, o Anel A é fenilo, RA é Anel B, e Anel B também é fenilo. Noutras formas de realização, o Anel A é fenilo, e o grupo:
está ligado ao Anel A para relativamente ao átomo de boro (B) .
Em certas formas de realização, n é um inteiro entre 0 e 3. Nalgumas formas de realização, n é um inteiro entre 0 e 2. Noutras formas de realização, n é 1 ou 2. Ainda noutras formas de realização, n é 1. Ainda noutras formas de realização, n é 2. Ainda noutras formas de realização, n é 0.
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel fenilo opcionalmente substituído de qualquer uma das fórmulas: 37
em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel fenilo opcionalmente substituído, possuindo um grupo -XRA para relativamente ao átomo de boro, de qualquer uma das fórmulas:
em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Ainda noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel fenilo opcionalmente substituído, possuindo um grupo -XRa meta relativamente ao átomo de boro, de qualquer uma das fórmulas:
38
a X>'A em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui
Ainda noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel fenilo opcionalmente substituído, possuindo um grupo -XRa orto relativamente ao átomo de boro, de qualquer uma das fórmulas: vvw·
-R* mr
Rl ..A, ..-4 '-A'· ""R*1 .Sív. 39
ou
em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
No entanto, também em certas formas de realização, quando X é uma ligação covalente e RA é hidrogénio, o Anel A é um sistema em anel fenilo opcionalmente substituído de fórmula:
{«')» em que R1 e n são como definidos acima e aqui.
Por exemplo, em certas formas de realização, quando X é uma ligação covalente e RA é hidrogénio, o Anel A é um sistema em anel fenilo opcionalmente substituído de qualquer uma das fórmulas:
40 em que R1 e n são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbociclico C5-8 monociclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos monocíclicos incluem mas não estão limitados a:
em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C5-8 monociclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0.
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C5-8 monociclico aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. Esses sistemas em anel monocíclicos aromáticos incluem mas não estão limitados a:
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em que X, RA e n são como definidos acima e aqui, e Rg é hidrogénio, um grupo protetor de amino adequado ou um grupo Ci-6 alifático, Ci-6 heteroalifático, C6-12 arilo ou C6-12 heteroarilo opcionalmente substituído.
Noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C5-8 monocíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, 42 S e 0. Esses sistemas em anel monociclicos saturados parcialmente insaturados incluem mas não estão limitados 42 ou a:
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em que X, RA, R1, Rg e n são como definidos acima e aqui. 43 (b) Grupos de Anel A Bicíclicos
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel Cõ-io bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico Ce-ιο bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico Ce-ιο bicíclico aromático opcionalmente substituído. Sistemas em anel Οε-ιο bicíclicos aromáticos deste tipo podem ser totalmente aromáticos (isto é, quando ambos os anéis são aromáticos) ou parcialmente aromáticos (isto é, quando um anel é aromático e um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico Cô-io bicíclico totalmente aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos bicíclicos incluem mas não estão limitados a:
em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico Cõ-io bicíclico parcialmente aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel 44 carbocíclicos bicíclicos incluem, mas não estão limitados a:
Ainda noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbociclico Ce-ιο biciclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel Ce-ιο biciclico aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0. Sistemas em anel Cõ-io bicíclicos aromáticos deste tipo podem ser totalmente aromáticos (isto é, quando ambos os anéis são aromáticos) ou parcialmente aromáticos (isto é, quando um anel é aromático e um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel Cô-io biciclico totalmente aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. Esses sistemas em anel bicíclicos aromáticos incluem mas não estão limitados a: I 45 Hf V;= 5'f X......«* \.5*f X—ra f w * X™ r* / Y V Λ / 6 (RV _ À vl^yV1 wv NR« y h X—ft*
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Noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel Cõ-io biciclico parcialmente aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. Esses sistemas em anel bicíclicos incluem mas não estão limitados a:
em que X, RA, R1, R9 e n são como definidos acima e aqui.
Ainda noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel Cõ-io biciclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. (c) Grupos de Anel A Tricíclicos 47
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C10-16 triciclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico C10-16 triciclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos tricíclicos incluem mas não estão limitados a:
em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico C10-16 triciclico aromático opcionalmente substituído. Sistemas em anel Ce-14 tricíclicos aromáticos deste tipo podem ser totalmente aromáticos (isto é, quando os três anéis são aromáticos) ou parcialmente aromáticos (isto é, quando pelo menos um anel é aromático e pelo menos um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico C10-16 triciclico totalmente aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos tricíclicos incluem mas não estão limitados a:
e 48 em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbociclico Cio-ιβ triciclico parcialmente aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos tricíclicos incluem mas não estão limitados a:
em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C10-16 triciclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0.
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C10-16 triciclico aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. Sistemas em anel C6-14 tricíclicos aromáticos deste tipo podem ser totalmente aromáticos (isto é, quando os três anéis são aromáticos) ou parcialmente aromáticos (isto é, quando pelo menos um anel é aromático e pelo menos um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C10-6 triciclico totalmente aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, 49 S e 0. Esses sistemas em anel triciclicos incluem mas não estão limitados a:
em que X, RA, R1, Rg e n são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C10-16 triciclico parcialmente aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Ainda noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel C10-16 triciclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0.
(iv) X
Como também geralmente definido acima, X é uma ligação covalente ou uma cadeia C10-6 hidrocarbonada bivalente, em que uma, duas ou três unidades metileno de X estão opcional e independentemente substituídas com um ou mais -0-, -N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=0)-, - C(=NR' )-, -S(=0)-, -S(=0)2-ou uma fração fenileno opcionalmente substituída. 50
Como usado aqui, quando uma, duas ou três unidades metileno de X estão opcional e independentemente substituídas com um ou mais -0-, -N=N-, -CH=CH-, NR'-, -S-, -C(=0)-, -C(=NR')-, -S(=0)-, -S(=0)2_ ou uma fração fenileno opcionalmente substituída, pretende-se significar que uma, duas ou três unidades metileno podem estar substituídas com quaisquer dos grupos -0-, - N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=0)-, - C(=NR')-, — S(=0)—, —S(=0)2~ , e/ou qualquer combinação destes (por exemplo, -C(=0)0-, -C(=0)S-, -C(=0) NR'-, -0- fenileno- e afins).
Em certas formas de realização, X é uma ligação covalente.
Em certas formas de realização, X é uma cadeia Ci-6 hidrocarbonada bivalente. Noutras formas de realização, X é uma cadeia C1-4 hidrocarbonada bivalente. Ainda noutras formas de realização, X é uma cadeia Ci_2 hidrocarbonada bivalente. Ainda noutras formas de realização, X é -CH2-.
Em certas formas de realização, X é uma cadeia Ci-6 hidrocarbonada bivalente em que uma, duas ou três unidades metileno de X estão opcional e independentemente substituídas com um ou mais -0-, N=N-, -CH=CH-, -NR'-, -S-, -C(=0)-, -C(=NR')-, —S(=0)—, -S(=0)2- ou uma fração fenileno opcionalmente substituída.
Em certas formas de realização, X é uma cadeia Ci-6 hidrocarbonada bivalente, em que uma unidade metileno de X está opcional e independentemente substituída com um ou mais -0-, - N=N-, -CH=CH-, NR'-, -S-, -C(=0)-, -C(-NR')-, -S(=0)—, -S(=0)2- ou uma fração fenileno opcionalmente substituída. 51
Em certas formas de realização, X é uma cadeia Ci-6 hidrocarbonada bivalente, em que uma unidade metileno de X está substituída com -0-.
Em certas formas de realização, X é uma cadeia Ci-6 hidrocarbonada bivalente, em que uma unidade metileno de X está substituída com -NR'-.
Em certas formas de realização, X é uma cadeia Ci-6 hidrocarbonada bivalente, em que uma unidade metileno de X está substituída com uma fração fenileno opcionalmente substituída.
Cadeias Ci_6 hidrocarbonadas bivalentes exemplificativas de X incluem mas não estão limitadas a: - (CHRh) r0 (CHRh) q-; -0 (CHRh) s0 (CHRh) r-; - (CHRh) rS (CHRh) q-; - (CHRh) rNR' (CHRh) q-; - (CHRh) r (C=0) (CHRh) q-; - (CHRh) r (C=0) 0 (CHRh) q-; -(C=0) (CHRh) q0-; - (CHRh) r (C=NR' ) (CHRh)q-; - (CHRh) rNR' (C=0)NR' (CHRh)r-; -0 (CHRh) r (C=0) (CHRh)rNR' (CHRh)r-; - (CHRh) r (S=0) (CHRh)q-; - (CHRh) rS02 (CHRh) q- ; - (CHRh) rS02NR' (CHRh) q-; - (CHRh) rCH=CH (CHRh) q-; - (CHR' ) rN=N(CHRh)q-; - (CHRh) rC (=0) NR' (CHRh) q-;
ou 52
em que R' é como definido acima e aqui;
Rh é hidrogénio, halogéneo, -0R1, -NRk2, -C(=0)Rm, -C(=0)0R1, -C (=0) N (Rk) 2, ou um grupo Ci-6 alifático, Ci-6 hetero-alifático, C6-i2 arilo ou C6-i2 heteroarilo opcionalmente substituído; em que R1 é hidrogénio, um grupo protetor de hidroxilo adequado ou um grupo Ci-6 alifático, Ci-6 hetero-alifático, C6-i2 arilo ou Ce-12 heteroarilo opcionalmente substituído, cada ocorrência de Rk é, independentemente, hidrogénio, um grupo protetor de amino adequado, um grupo C1-6 alifático, C1-6 heteroalif ático, Ce-12 arilo ou C6-12 heteroarilo opcionalmente substituído, ou dois Rk são reunidos para formar um anel de 5 até 6 membros; e Rm é hidrogénio, ou um grupo Ci-6 alifático, Ci-6 hetero-alifático, Ce-12 arilo ou Ce-12 heteroarilo opcionalmente substituído; q é 0 até 4; r é 0 até 1; e s é 1 até 3.
Em certas formas de realização, quando Xé-(CHRh) rNR' (CHRh) q-, pelo menos um substituinte flúor do Anel A é orto relativamente ao átomo de boro (B). Noutras formas de realização, quando X é - (CH2) rNR' (CH2) q-, pelo menos um substituinte flúor do Anel A é orto relativamente ao átomo de boro (B). Ainda noutras formas de realização, quando X é -NHCH2-, pelo menos um substituinte flúor do Anel A é orto relativamente ao átomo de boro (B). Ainda noutras formas de realização, quando X é -NHCH2-, um substituinte flúor do Anel A é orto relativamente ao átomo de boro (B). 53 (v) R*
Como geralmente definido acima, RA é (i) hidrogénio, halogéneo, -OH, -0R, -CF3, -CN, -N02, -NC, -S02R -SOR, - C(0)R, -C02R, -C(0)N(R' ) 2/ -N3, N2R ou N (R' ) 2f em que R e R' são como descrito aqui; ou (ii) o Anel B tem a fórmula: em que o Anel B é um sistema em anel C5-8 monociclico, Cõ-io biciclico ou C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Em certas formas de realização, RA é hidrogénio, halogéneo, -OH, -0R, -CF3, -CN, - N02, -NC, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R' )2, —N3, -N2R ou -N(R')2, em que R e R' são como definidos acima e aqui.
Em certas formas de realização, X é uma ligação covalente e RA é hidrogénio, halogéneo, - OH, -0R, -CF3, -CN, -N02, NC, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R' )2, - C(0)NH2, -CHO, - N3, N2R ou -N(R')2/ em que R e R' são como definidos acima e aqui.
(vi) Anel B
Como geralmente definido acima, RA, em certas formas de realização, é o Anel B de fórmula: Λ
54 em que o Anel B é um sistema em anel C5-8 monocíclico, Cõ-io biciclico ou C10-16 triciclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel aromático. Em certas formas de realização, o Anel B e o Anel A são sistemas em anel aromáticos. No entanto, em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel saturado ou parcialmente insaturado. (a) Sistemas em Anel Monocíclicos
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel C5-8 monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Nalgumas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbocíclico C5-8 monocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído.
Por exemplo, nalgumas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbocíclico Ce ou C8 monocíclico aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos monocíclicos incluem mas não estão limitados a:
55 em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel fenilo opcionalmente substituído de fórmula:
em que R2 e m são como definidos acima e aqui; e m é um inteiro entre 0 e 5, inclusive.
Em certas formas de realização, m é um inteiro entre 0 e 3. Nalgumas formas de realização, m é um inteiro entre 0 e 2. Noutras formas de realização, m é 1 ou 2. Ainda noutras formas de realização, m é 1. Ainda noutras formas de realização, m é 2. Ainda noutras formas de realização, m é 0.
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel fenilo opcionalmente substituído de qualquer uma das fórmulas:
ou 56 em que R2 é como definido acima e aqui.
Em certas formas de realização, o Anel B é fenilo. Em certas formas de realização, o Anel B e o Anel A são fenilo.
Noutras formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbociclico C5-8 monociclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos monocíclicos incluem mas não estão limitados a:
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel B é um sistema em anel C5-8 monociclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0.
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel C5-8 monociclico aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. Esses sistemas em anel monocíclicos aromáticos incluem mas não estão limitados a: 57 m%r r~\
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N—N
Nl· A írv "- /
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em que R e m são como definidos acima e aqui, e Rg é hidrogénio, um grupo protetor de amino adequado ou um grupo Ci-6 alifático, Ci-6 heteroalifático, Ce-i2 arilo ou Cô-12 heteroarilo opcionalmente substituído.
Noutras formas de realização, o Anel B é um sistema em anel C5-8 monocíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. Esses sistemas em anel monocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem mas não estão limitados a: 58 fríWV*
í*V iR% Λ h\ (Rs), Γ+"\ \./'s °N/°
em que R2, Rg e m são como definidos acima e aqui. (b) Grupos de Anel B Bicíclicos em biciclico saturado, parcialmente insaturado ou
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema anel C6-io 59 aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbocíclico Cõ-io bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbocíclico Ce-ιο bicíclico aromático opcionalmente substituído. Sistemas em anel Ce-ιο bicíclicos aromáticos deste tipo podem ser totalmente aromáticos (isto é, quando ambos os anéis são aromáticos) ou parcialmente aromáticos (isto é, quando um anel é aromático e um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbocíclico C6-io bicíclico totalmente aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos bicíclicos incluem mas não estão limitados a: JVW·
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel A é um sistema em anel carbocíclico Cõ-io bicíclico parcialmente aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos bicíclicos incluem mas não estão limitados a: 60
e
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Ainda noutras formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbocíclico Ce-ιο biciclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel Ce-ιο biciclico aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se O. Sistemas em anel Ce-ιο biciclicos aromáticos deste tipo podem ser totalmente aromáticos (isto é, quando ambos os anéis são aromáticos) ou parcialmente aromáticos (isto é, quando um anel é aromático e um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel Ce-ιο biciclico totalmente aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e O. Esses sistemas em anel biciclicos aromáticos incluem mas não estão limitados a:
61
> çy». JWV vfvyv' I / \ A? V / P-R3 j ifvW·
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ΛΜί1 Γ~Κ, * Λ / \ / \ / p\ r\ . Λ=/ \ («/!_/ \ „»Λ Μ=Ν (!V. í^/W^ \ fi em que R2, Rg e m são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel B é um sistema em anel Cô-io biciclico parcialmente aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos 62 independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. Esses sistemas em anel biciclicos incluem mas não estão limitados a:
em que R2, Rg e m são como definidos acima e aqui.
Ainda noutras formas de realização, o Anel B é um sistema em anel Cê-io bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. (c) Grupos de Anel B Tricícllcos
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel Cio-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbocíclico C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos tricíclicos incluem mas não estão limitados a: 63 63
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbociclico Cio-ιβ triciclico aromático opcionalmente substituído. Sistemas em anel Ce-u tricíclicos aromáticos deste tipo podem ser totalmente aromáticos (isto é, quando os três anéis são aromáticos) ou parcialmente aromáticos (isto é, quando pelo menos um anel é aromático e pelo menos um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbociclico C10-16 triciclico totalmente aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos tricíclicos incluem mas não estão limitados a:
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel B é um sistema em anel carbociclico C10-16 triç3_cq j_co parcialmente aromático opcionalmente substituído. Esses sistemas em anel carbocíclicos tricíclicos incluem mas não estão limitados a:
64 em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel C10-16 triciclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do qrupo que consiste em N, S e 0.
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel C10-16 triciclico aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. Sistemas em anel Ce-14 tricíclicos aromáticos deste tipo podem ser totalmente aromáticos (isto é, quando os três anéis são aromáticos) ou parcialmente aromáticos (isto é, quando pelo menos um anel é aromático e pelo menos um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas formas de realização, o Anel B é um sistema em anel Cio-ιβ triciclico totalmente aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0. Esses sistemas em anel tricíclicos incluem mas não estão limitados a:
e 65 «KUW*
em que R2, Rg e m são como definidos acima e aqui.
Noutras formas de realização, o Anel B é um sistema em anel C10-16 triciclico parcialmente aromático opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e 0.
Ainda noutras formas de realização, o Anel B é um sistema em anel Cio-ιε triciclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, Se 0. (vii) R1
Também como geralmente definido acima, cada ocorrência de R1, independentemente, é halogéneo, -0R, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R')2, -n3, -n2r,- N(R' ) 2r -B(0H2) , ou um grupo C1-8 alifático opcionalmente substituído, em que cada ocorrência de R e R' é como descrito aqui; ou dois grupos R1 em conjunto formam um anel heterocíclico de 5 até 6 membros.
Em certas formas de realização, cada ocorrência de R1 é, independentemente, halogéneo, -0R, -CF3, -CN, -N02, -NC, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R')2, —N3, -N2R ou -N (R')2· 66
Em certas formas de realização, cada ocorrência de R1 é, independentemente, halogéneo ou - OR. Nalgumas formas de realização, R1 é halogéneo. Noutras formas de realização, R1 é -F ou -Cl. Ainda noutras formas de realização, R1 é -F.
Em certas formas de realização, pelo menos um R1 é orto relativamente ao átomo de boro. Noutras formas de realização, pelo menos um R1 é meta relativamente ao átomo de boro. Ainda noutras formas de realização, pelo menos um R1 é para relativamente ao átomo de boro.
Ainda noutras formas de realização, n é 1 e R1 é orto relativamente ao átomo de boro. Noutras formas de realização, n é 1 e R1 é meta relativamente ao átomo de boro. Ainda noutras formas de realização, n é 1 e R1 é para relativamente ao átomo de boro. (viii) R2
Também como geralmente definido acima, cada caso de R2, independentemente, é halogéneo, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -S02R, -SOR, -C (0) R, -C02R, -C(0)N(R')2, -N3, -N2R, - N(R' )2, ou um grupo Ci-β alifático opcionalmente substituído, em que cada ocorrência de R e R' é como descrito aqui.
Em certas formas de realização, cada caso de R2 é, independentemente, halogéneo, -OR, -CF3, -CN, -N02, -NC, -S02R, -SOR, -C (0) R, -C02R, -C(0)N(R')2, -N3, -N2R, - N(R')2 ou um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização, cada ocorrência de R2 é, independentemente, halogéneo ou - OR. Nalgumas formas de realização, R2 é halogéneo. Noutras formas de realização, 67 R2 é -F ou -Cl. Ainda noutras formas de realização, R2 é -F.
Em certas formas de realização, pelo menos um R2 é orto relativamente ao grupo de ligação X. Noutras formas de realização, pelo menos um R2 é meta relativamente ao grupo de ligação X. Ainda noutras formas de realização, pelo menos um R2 é para relativamente ao grupo de ligação X.
Ainda noutras formas de realização, m é 1 e R2 é orto relativamente ao grupo de ligação X. Noutras formas de realização, m é 1 e R2 é meta relativamente ao grupo de ligação X. Ainda noutras formas de realização, m é 1 e R2 é para relativamente ao grupo de ligação X. (ix) Compostos Exemplificativos
Os compostos II-2, II-3, II-5, 11-10, 11-11, 11-12, 11-86, 11-194, 11-195, 11-210 e os restantes, designados exemplos de referência, são apresentados nos Exemplos 1-171 e nas Tabelas 1 e 2, apresentadas em baixo. Os presentes compostos foram avaliados como inibidores da FAAH humana ou de rato utilizando o método descrito em pormenor no Exemplo 172. A atividade dos compostos exemplificados é apresentada nas Tabelas 1 e 2, em baixo, em que atividade designada "A" se refere a compostos com um Ki menor ou igual a 0,01 microM, "B" refere-se a compostos com um Ki entre 0, 01 microM e 0,1 microM, "C" refere-se a compostos com um Ki entre 0,01 microM e 1 microM e "D" refere-se a compostos com um Ki maior do que 1 microM. 68
69 (Continuação) TBEELJl 1
Composto
Mivldade
Composto atividade
H « c K H /«yL Sr τ B í*« 1*18 y*^x f í)^8\ 8~tt D N H OL „0 X' D M1 M2 r- r~4—f 1 K° S H « V λΛ c M3 Cl 4 h m η n f Ί C A c 0A/\f ! J MS MS 70 (Continuação)
71 (Continuação)
72 (Continuação)
73 (Continuação)
74 (Continuação)
75 (Continuação)
76 (Continuação)
77 (Continuação)
78 (Continuação)
Composto
Jltivida. Μ« Η .0 "ίγ"
i Cl 1*81 η η
5»S3 tf Μ
r F··»-!......iF
79 (Continuação)
80 Conçosto H0
(Continuação) THBELA 1 -1-
Mivldade
Conçosto
Atividade
S
1
HM 81 (Continuação) TABELA 1
COD^DStO
Atividade
Conf>osto
Atividade Η M tl » 0V 0 * c 0 MSS Mm η h Μ H B j v À D D - íTi M87 s*i®g % j KJ*** H « D %"· f I "Nflíí|| c Mm Mie c S. ,1>V ^'ir 0 8' Ί& ..ts 0" "H K H Η M Mn i-112 82 (Continuação)
83 (Continuação)
84 (Continuação)
85 (Continuação) TABELA 1 Canposto fttivldai ie Composto Atlvldai ο. /v O-ti 8~« D H « (L ò B 5-133 1-134 *><V> K-0 g í f A. Y "jj M 0^ « 5-13« M3S « H Η H 8, ,0 0 ..8 8'" ''B' 1 A r 1 L J 0" — λ 5-13? 8-138 86 (Continuação)
87 (Continuação)
(Continuação)
89 (Continuação)
90 (Continuação) TJUELA 1
Composto
Atividade
Composto atividade mss Si 84 Π •y«K D «y»H 1 LJÍ R 0- >e r® Η M SiSS 1*1156 //VVBl 1 11 sy* n I B B ,..6. Η M 1*1 ST M 88 0 I Px J S A — J 0^ '0 η n η m mss 5*17® 91(Continuação)
Corposto
Atlvldai «
1-173
H
tf «
M?S fí 0
Ϊ-172 Ã
K H ©^% 1-174
M7S
O 92 (Continuação)
93 (Continuação)
94 94 Contesto 1-191 (Continuação) TABELA 1 Atividade
Composto 8-182
,8 Η 8 1-193 1-194
MSB 8 0 H f a -—-b 1-4 §g
M 8
H (t H9? 8-189
m m
95 (Continuação) TABELA 1
Corçosto j ΐ Ή S Ie Corçosto Atividac 4-19» 1-2:30 β X ______β ^ 4 — sl A Ο'^Νϊ n « 3-251 hzm M íí 0 S Η: H © g j Ns" f J r; -Cs I — 6 íj-"^ f j °=γΑΧ V Λ 1-2-33 MM t) atividade da EAAH de rato
96 (Continuação)
97 (Continuação)
98 (Continuação) TASELA 2
99 (Continuação)
100 (Continuação)
101 (Continuação)
102 (Continuação)
103 (Continuação)
104 (Continuação)
105 (Continuação)
106(Continuação) TABELA 2 -1- Atividade
Composto
Atividai
Composto H H
« **
8-78
ti ti
8-71: n-72 « « %
A
8-73 8-74 107 (Continuação)
108 (Continuação)
109 (Continuação)
110 (Continuação)
111 (Continuação) TABELA 2
Composto Ativldai le Composto Atlvidai f B N U %^8 Ιί^Ί ir^ cy B H-1Ô1 (3-182 n w ®*'Τ® 'τφ D °.....o A (3-103 ÍI-1S4 Η H Vo e, 1 o 1 M 1 J Ò C Η H V F, ^,J Θ. jèxi C 1M08 (3-186 112 (Continuação)
113 (Continuação)
114 (Continuação)
115 (Continuação)
116 (Continuação)
117 (Continuação) TABELA 2
Couçosto * Ϊ Ή s le Corços to Atividai M tf V 0 A Q~f B-«0 f M 0 H A lt-137 8-13® tf tf °N i] A M H %-β ík ολΟ A 8-11® SM 48 Η H 6 o y A A βΊΐ yo-v A 8-1« 8-142 118 (Continuação) TABELA 2
Composto Ϊ Ή s ie Composto Atlvidai Λ J í ϋ H'· A *í« f ® 8 B SM 43 8-144 βΚ A H « V '"φ % 4. 5 F A 8-44S SM 48 K ® B \ B 44- β. e tr F JL V 0 ^*8 fi^f B 8*447 SM48 119 Corçosto
ít M
ÍÍ-14S
IMS1
(Continuação) TABELA 2
Atividade
Conçosto
Atividade
mm Ί ar ''Sn
ÍMS2
ΊΤ ô J ÍM54 120 (Continuação)
121 (Continuação)
122 (Continuação)
123 (Continuação)
124 (Continuação)
125 (Continuação)
126 (Continuação) TABELA 2
Ccnifiosto Atividade Conçosto Atlvldai » « (Γί AA A B n-tm JMS2 Η H 6 D Φ Xjj A H íí «v» F'-'tíÁ pA^J » a \j F A SI-193 ÍMS4 R « *S"° F. JL ,F Φί l" ,-β A γ F A Η K av j» B Fx A., x^· ^ D 8-1S5 ÍF1SS 127 (Continuação)
128 (Continuação) TABELA 2
CorfjDsto -1-
Atividade
Composto
Atividade
A K 8
A 8-283 ÍA2S4
M 8 H 8J» X.
S-2SS 8-28 8 8
A
8-28 S-2S7 129 Corçosto
8-2&S
Η H
ti-211 H fi
8-213 (Continuação) TABELA 2 atividade
Corçosto
Atividade Η H e. jb >8^
« H
A
A
8-212
« H
M14 130 (Continuação)
131 (Continuação)
132 (Continuação) TABELA 2
Corçosto I Atividade Coirçosto Atividai eY«^ íj U I 11 i B S A Η H B 8-227 íf-223 Γ^ι r^i T KJ r °V«X Â 1 B An π O y 0K r'8''» H « i$ n 8-229 9-23Ô H 1« H « «l e V ύ líí kA T A T s" °:2S·"' Λ 8-231 S1232 133 (Continuação)
134 (Continuação)
11-243 TABELA 2
135 Ccuposto H e
W ©. B
(Continuação) TBEELJl 2
Atividade
Corçosto
Atxvidai
Η K
A
8*248
8*247 8-248
H,0
A »-248 8-258 136 (Continuação)
137 (Continuação)
138 (Continuação)
139CoiTçosto « H« e ''S'
(Continuação) TABELA 2 -1-
Atividade
CoiTçosto
Atividade
A
B
fí'2?4 140 (Continuação)
141 (Continuação)
142 (Continuação)
143 (Continuação)
144 (Continuação)
145 (Continuação)
146 Corçosto
»•411
M13 H «
MIS (Continuação) TABELA 2
Atividade
Corçosto
Atividai
»S
ff ^ ií S
Mf4 η h
B 147 (Continuação)
Em certas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), (II) ou (III), ou uma respetiva forma farmaceuticamente aceitável, como apresentado na Tabela 2. Nalgumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) , (II) ou (III), ou uma respetiva forma farmaceuticamente aceitável, como apresentado na Tabela 2 possuindo um Ki menor ou igual a 0,01 microM ou possuindo um Ki entre 0,01 microM e 0,1 microM (isto é, um composto com atividade designada "A" ou "B"). Nalgumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), (II) ou (III), ou uma respetiva forma farmaceuticamente 148 aceitável, como apresentado na Tabela 2 possuindo um Ki menor ou igual a 0,01 microM (isto é, compostos com atividades "A") . Em certas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), (II) ou (III), ou uma respetiva forma farmaceuticamente aceitável, selecionado de qualquer um dos compostos seguintes apresentados na Tabela 3.
149
150
151 2. mia
152
Em certas formas de realização são divulgados compostos de fórmula A como se segue: Z*
Z2 A em que: Z1 e Z2, independentemente para cada ocorrência, representam hidroxi, alcoxi, ariloxi ou aralquiloxi; ou Z1 e Z2 tomados em conjunto formam uma fração derivada de um 153 composto di-hidroxilo possuindo pelo menos dois grupos hidroxilo separados por pelo menos dois átomos de carbono de ligação numa cadeia ou anel, em que a referida cadeia ou anel compreende átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, S e 0; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; X é uma ligação, 0, S, NR3, CR4R5, OCR4R5, CR4R50, SCR4R5, CR4R5S, NR3CR4R5 ou CR4R5NR3; R1, para cada ocorrência, é independentemente haleto, alquilo, per-haloalquilo, alcoxi ou tri-haloalcoxi; R2, para cada ocorrência, é independentemente haleto, alquilo, per-haloalquilo, nitro, alcoxi, tri-haloalcoxi, ariloxi, carboxi, amido, éster ou NR4C02R5; ou dois R2 em carbonos adjacentes tomados em conjunto formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído que contém 0-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S; e cada um dos R3, R4 e R5, para cada ocorrência, é independentemente H, alquilo, aralquilo, arilo, éster ou amido.
Em certas formas de realização, grupos Z1 e Z2 de fórmula A são, cada um, hidroxilo. Noutras formas de realização é divulgado um composto selecionado do grupo que consiste em:
154
4. Composições e formulações farmaceuticamente aceitáveis
Em certas formas de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado de II-2, II-3, II-5, 11-10, 11-11, II-12, 11-86, 11-194, 11-195 e 11-210.
Noutra forma de realização, as composições farmaceuticamente aceitáveis A dos compostos II-2, II-3, II-5, 11-10, 11-11, 11-12, 11-86, 11-194, 11-195 e 11-210 compreendem adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, o qual, como usado aqui, inclui quaisquer e todos os solventes, diluentes ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes com atividade de superfície, agentes isotónicos, agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e afins, conforme adequado para a forma galénica particular desejada. "Remington's Pharmaceutical Sciences", Décima Sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga vários transportadores utilizados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto ao ponto de qualquer meio transportador convencional ser incompatível com os compostos da invenção, tal como por produzir qualquer 155 efeito biológico indesejável ou então interagir de modo prejudicial com qualquer(quaisquer) outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, a sua utilização é contemplada como pertencente ao âmbito desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem atuar como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem mas não estão limitados a permutadores iónicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, como albumina de soro humano, substâncias tampão, como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas de glicéridos parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares, como lactose, glucose e sucrose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, como óleo de amendoim, óleo de sementes de algodão; óleo de açafroa; óleo de sésamo; azeite; óleo de milho e óleo de soja; glicóis, como propilenoglicol ou polietilenoglicol; ésteres, como oleato de etilo e laurato de etilo; agar; agentes de tamponamento, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogénios; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos e compatíveis, como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, 156 agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com a avaliação do formulador.
As formulações das composições farmacêuticas descritas aqui podem ser preparadas por qualquer método conhecido ou posteriormente desenvolvido na área da farmacologia. Em geral, esses métodos de preparação incluem o passo de associar o ingrediente ativo a um transportador e/ou um ou mais ingredientes acessórios diferentes, e então, se necessário e/ou desejável, configurar e/ou embalar o produto numa unidade desejada de uma única ou de múltiplas doses.
Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada e/ou vendida a granel, na forma de uma única dose unitária e/ou como uma pluralidade de doses unitárias únicas. Como usado aqui, uma "dose unitária" é uma quantidade discreta da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrada a um sujeito e/ou uma fração conveniente dessa dosagem, tal como, por exemplo, metade ou um terço dessa dosagem.
As quantidades relativas do ingrediente ativo, do transportador farmaceuticamente aceitável e/ou de quaisquer ingredientes adicionais numa composição farmacêutica da invenção irão variar, dependendo da identidade, estatura e/ou estado do sujeito tratado e dependendo também da via pela qual a composição se destina a ser administrada. A titulo exemplificativo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (p/p) do ingrediente ativo. 157
Nalgumas formas de realização, o excipiente farmaceuticamente aceitável é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% puro. Nalgumas formas de realização, o excipiente está aprovado para utilização em humanos e para utilização veterinária. Nalgumas formas de realização, o excipiente está aprovado pela United States Food and Drug Administration. Nalgumas formas de realização, o excipiente é de qualidade farmacêutica. Nalgumas formas de realização, o excipiente cumpre os padrões da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), da Farmacopeia Europeia (EP), da Farmacopeia Britânica e/ou da Farmacopeia Internacional.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados na preparação de composições farmacêuticas incluem mas não estão limitados a diluentes inertes, agentes de dispersão e/ou granulação, agentes com atividade de superfície e/ou emulsionantes, agentes de desintegração, agentes aglutinantes, conservantes, agentes de tamponamento, agentes lubrificantes e/ou óleos. Esses excipientes podem ser opcionalmente incluídos nas formulações inventivas. Excipientes como manteiga de cacau e ceras para supositórios, agentes corantes, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes podem estar presentes na composição, de acordo com a avaliação do formulador.
Diluentes exemplificativos incluem mas não estão limitados a carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de sódio, lactose, sucrose, celulose, celulose microcristalina, caulino, manitol, sorbitol, inositol, cloreto de sódio, amido seco, amido de milho, açúcar em pó, etc., e combinações desses. 158
Agentes de granulação e/ou dispersão exemplificativos incluem mas não estão limitados a amido de batata, amido de milho, amido de tapioca, glicolato de amido sódico, argilas, ácido alginico, goma de guar, polpa de citrinos, agar, bentonite, celulose e produtos de madeira, esponja natural, resinas de permuta catiónica, carbonato de cálcio, silicatos, carbonato de sódio, poli(vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetilamido sódico (glicolato de amido sódico), carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica reticulada (croscarmelose), metilcelulose, amido pré-gelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, carboximetilcelulose cálcica, silicato de alumínio e magnésio (Veegum) , laurilsulfato de sódio, compostos de amónio quaternário, etc., e combinações destes.
Agentes com atividade de superfície e/ou emulsionantes exemplificativos incluem mas não estão limitados a emulsionantes naturais (por exemplo, acácia, agar, ácido alginico, alginato de sódio, tragacanto, chondrux, colesterol, xantano, pectina, gelatina, gema de ovo, caseína, lanolina, colesterol, cera e lecitina), argilas coloidais (por exemplo, bentonite [silicato de alumínio] e Veegum [silicato de alumínio e magnésio]), derivados de aminoácidos de cadeia longa, álcoois de elevado peso molecular (por exemplo, álcool estearílico, álcool cetílico, álcool oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenoglicol, monoestearato de glicerilo e monoestearato de propilenoglicol, álcool polivinílico), carbómeros (por exemplo, carboxipolimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico e polímero de carboxivinilo), carragenano, derivados celulósicos (por exemplo, carboximetilcelulose sódica, celulose em pó, 159 hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, metilcelulose) , ésteres de ácidos gordos e sorbitano (por exemplo, monolaurato de polioxietileno sorbitano [Tween 20], polioxietileno sorbitano [Tween 60], monooleato de polioxietileno sorbitano [Tween 80], monopalmitato de sorbitano [Span 40], monoestearato de sorbitano [Span 60], triestearato de sorbitano [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitano [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por exemplo, monoestearato de polioxietileno [Myrj 45] , óleo de ricino hidrogenado e polioxietileno, óleo de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno e Solutol), ésteres de ácidos gordos e sucrose, ésteres de ácidos gordos e polietilenoglicol (por exemplo, Cremophor), éteres de polioxietileno, (por exemplo, éter de laurilo de polioxietileno [Brij 30]), poli(vinilpirrolidona), monolaurato de dietilenoglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sódio, oleato de potássio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sódio, Pluronic F 68, Poloxâmero 188, brometo de cetrimónio, cloreto de cetilpiridinio, cloreto de benzalcónio, docusato de sódio, etc. e/ou combinações destes.
Agentes aglutinantes exemplificativos incluem mas não estão limitados a amido (por exemplo, amido de milho e pasta de amido); gelatina; açúcares (por exemplo, sucrose, glucose, dextrose, dextrina, melaço, lactose, lactitol, manitol, etc.); gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia, alginato de sódio, extrato de musgo-da-irlanda, goma "panwar", goma "ghatti", mucilagem de cascas de isapol, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, celulose microcristalina, acetato de 160 celulose, poli(vinilpirrolidona), silicato de alumínio e magnésio (Veegum) e arabogalactano de lariço); alginatos; óxido de polietileno; polietilenoglicol; sais inorgânicos de cálcio; ácido silícico; polimetacrilatos; ceras; água; álcool; etc.; e combinações destes.
Conservantes exemplificativos podem incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcoólicos, conservantes acídicos e outros conservantes. Antioxidantes exemplificativos incluem mas não estão limitados a alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisolo butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabissulfito de potássio, ácido propiónico, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e sulfito de sódio. Agentes quelantes exemplificativos incluem ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido cítrico mono-hidratado, edetato dissódico, edetato dipotássico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sódio, ácido tartárico e edetato trissódico. Conservantes antimicrobianos exemplificativos incluem mas não estão limitados a cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, álcool etílico, glicerina, hexetidina, imidureia, fenol, fenoxietanol, álcool feniletilico, nitrato fenilmercúrico, propilenoglicol e timerosal. Conservantes antifúngicos exemplificativos incluem mas não estão limitados a butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio 161 e ácido sórbico. Conservantes alcoólicos exemplificativos incluem mas não estão limitados a etanol, polietilenoglicol, fenol, compostos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato e álcool feniletilico. Conservantes acidicos exemplificativos incluem mas não estão limitados a vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido desidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico e ácido fitico. Outros conservantes incluem mas não estão limitados a tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilato (BHT), etilenodiamina, laurilsulfato de sódio (SLS), éter de laurilsulfato de sódio (SLES), bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de potássio, metabissulfito de potássio, Glidant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germal 115, Germaben II, Neolone, Kathon e Euxyl. Em certas formas de realização, o conservante é um antioxidante. Noutras formas de realização, o conservante é um agente quelante.
Agentes de tamponamento exemplificativos incluem mas não estão limitados a soluções tampão de citrato, soluções tampão de acetato, soluções tampão de fosfato, cloreto de amónio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, gluceptato de cálcio, gluconato de cálcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, ácido propanoico, levulinato de cálcio, ácido pentanoico, fosfato de cálcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de hidróxido de cálcio, acetato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potássio, misturas de potássio, fosfato de potássio dibásico, fosfato de potássio monobásico, misturas de fosfato de potássio, acetato de 162 sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, misturas de fosfato de sódio, trometamina, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ácido algínico, água sem pirogénios, solução salina isotónica, solução de Ringer, álcool etílico, etc., e combinações destes.
Agentes lubrificantes exemplificativos incluem mas não estão limitados a estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, sílica, talco, malte, beenato de glicerilo, óleos vegetais hidrogenados, polietilenoglicol, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, laurilsulfato de magnésio, laurilsulfato de sódio, etc., e combinações destes. Óleos exemplificativos incluem mas não estão limitados a amêndoa, caroço de damasco, abacate, babassu, bergamota, sementes de groselha, borragem, zimbro, camomila, canola, alcaravia, carnaúba, rícino, canela, manteiga de cacau, coco, fígado de bacalhau, café, milho, sementes de algodão, ema, eucalipto, onagra, peixe, linhaça, geraniol, cabaça, sementes de uva, avelã, hissopo, miristato de isopropilo, jojoba, noz da índia, lavandina, alfazema, limão, litsea cubeba, noz de macadâmia, malva, caroço de manga, semente de Limnanthes Alba, marta, noz-moscada, azeitona, laranja, olho-de-vidro-laranja, palma, semente de palma, caroço de pêssego, amendoim, semente de papoila, semente de abóbora, colza, farelo de arroz, rosmaninho, açafroa, madeira de sândalo, sasquana, plantas aromáticas, espinheiro das areias, sésamo, manteiga de carité, silicone, soja, girassol, árvore do chá, cardo, tsubaki, vetiver, noz e óleos de gérmen de trigo. Óleos exemplificativos incluem 163 mas não estão limitados a estearato de butilo, triglicérido caprilico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebaçato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, óleo mineral, octildodecanol, álcool oleilico, óleo de silicone e combinações destes.
Formas galénicas liquidas para administração oral e parentérica incluem mas não estão limitadas a emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além dos ingredientes ativos, as formas galénicas liquidas podem compreender diluentes inertes habitualmente utilizados na área, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de sementes de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano, e misturas destes. Para além de diluentes inertes, as composições orais podem incluir adjuvantes, tais como agentes humedecedores, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes. Em certas formas de realização para administração parentérica, os conjugados da invenção são misturados com agentes de solubilização, tais como Cremophor, álcoois, óleos, óleos modificados, glicóis, polissorbatos, ciclodextrinas, polímeros e combinações destes.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis esterilizadas, podem ser formuladas 164 de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou humedecedores e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável esterilizada pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável esterilizada num diluente ou solvente não tóxico aceitável do ponto de vista parentérico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues contam-se água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio U.S.P. e isotónica. Adicionalmente, óleos fixos esterilizados são convencionalmente empregues como meio solvente ou de suspensão. Para esta finalidade pode ser empregue qualquer óleo fixo mole, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos, como ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bactérias, ou incorporando agentes de esterilização na forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esterilizada ou outro meio injetável esterilizado antes da utilização.
Para prolongar o efeito de um fármaco é muitas vezes desejável abrandar a absorção do fármaco a partir de uma injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido utilizando uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. Assim, a taxa de absorção do fármaco depende da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender da dimensão dos cristais e forma cristalina. Alternativamente, obtém-se absorção retardada de um fármaco administrado pela via 165 parentérica por dissolução ou suspensão do fármaco num veículo oleoso.
Composições para administração retal ou vaginal consistem tipicamente em supositórios, que podem ser preparados por mistura dos conjugados desta invenção com excipientes ou transportadores não irritantes adequados, como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera para supositórios, que são sólidos a temperatura ambiente mas líquidos à temperatura do corpo e, assim, fundem-se no reto ou cavidade vaginal e libertam o ingrediente ativo.
Formas galénicas sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas galénicas sólidas, o ingrediente ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador inerte e farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) agentes de enchimento ou diluentes, como amidos, lactose, sucrose, glucose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidinona, sucrose e acácia, c) humectantes, como glicerol, d) agentes de desintegração, como agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução, como parafina, f) aceleradores da absorção, como compostos de amónio quaternário, g) agentes humedecedores, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, como caulino e argila de bentonite, e i) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e 166 pílulas, a forma galénica pode compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo semelhante podem ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas cheias de gelatina mole e endurecida utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e afins. As formas galénicas sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na área da formulação farmacêutica. Podem opcionalmente compreender agentes de opacificação e podem ter uma composição de modo que libertam apenas o (s) ingrediente(s) ativo (s) , ou preferencialmente , numa certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições de implantação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Podem ser empregues composições sólidas de um tipo semelhante como agentes de enchimento em cápsulas cheias de gelatina mole e endurecida utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e afins.
Os ingredientes ativos podem estar em forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como notado acima. As formas galénicas sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controlo da libertação e outros revestimentos bem conhecidos na área da formulação farmacêutica. Nessas formas galénicas sólidas, o ingrediente ativo pode ser misturado com pelo menos um 167 diluente inerte, como sucrose, lactose ou amido. Essas formas galénicas podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para formação de comprimidos e outros auxiliares de formação de comprimidos, como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas galénicas podem compreender agentes de tamponamento. Podem opcionalmente compreender agentes de opacificação e podem ter uma composição de modo que libertam apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, numa certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições de implantação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Formas galénicas para administração tópica e/ou transdérmica de um composto desta invenção podem incluir unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulverizações, inalantes e/ou emplastros. Em geral, o ingrediente ativo é misturado, em condições esterilizadas, com um transportador farmaceuticamente aceitável e/ou quaisquer conservantes e/ou tampões necessários, consoante o requerido. Adicionalmente, a presente invenção contempla a utilização de emplastros transdérmicos, que muitas vezes têm a vantagem adicional de proporcionar distribuição controlada de um ingrediente ativo no corpo. Essas formas galénicas podem ser preparadas, por exemplo, por dissolução e/ou distribuição do ingrediente ativo no meio apropriado. Em alternativa ou adicionalmente, a velocidade pode ser controlada proporcionando uma membrana controladora da velocidade e/ou dispersando o ingrediente ativo numa matriz polimérica e/ou gel. 168
Dispositivos adequados para utilização na distribuição de composições farmacêuticas intradérmicas descritas aqui incluem dispositivos de aqulha curta, como os descritos nas Patentes U.S. 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; e 5,417,662. Composições intradérmicas podem ser administradas por dispositivos que limitam o comprimento de penetração efetivo de uma aqulha na pele, como os descritos na publicação PCT WO 99/34850 e respetivos equivalentes funcionais. São adequados dispositivos de injeção compressiva que distribuem vacinas liquidas na derme via um injetor compressivo de liquido e/ou via uma agulha que perfura o estrato córneo e produz um jato que atinge a derme. Dispositivos de injeção compressiva são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. 5, 480, 381; 5, 599, 302; 5, 334,144; 5, 993, 412; 5, 649, 912; 5, 569, 189; 5, 704, 911; 5, 383, 851; 5, 893, 397; 5, 466, 220; 5, 339, 163; 5, 312,335; 5, 503, 627; 5, 064,413; 5, 520, 639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; e publicações PCT WO 97/37705 e WO 97/13537. São adequados dispositivos de distribuição balística de pós/partículas que empregam gás comprimido para acelerar a vacina em forma de pó através das camadas externas da pele para a derme. Em alternativa ou adicionalmente, podem ser utilizadas seringas convencionais no método clássico de Mantoux de administração intradérmica.
Formulações adequadas para administração tópica incluem mas não estão limitadas a preparações líquidas e/ou semilíquidas, como linimentos, loções, emulsões óleo em água e/ou água em óleo, como cremes, unguentos e/ou pastas, e/ou soluções e/ou suspensões. Formulações aptas a serem administradas pela via tópica podem compreender, por exemplo, desde cerca de 1% até cerca de 10% (p/p) de 169 ingrediente ativo, apesar de a concentração do ingrediente ativo poder ser tão elevada quanto o limite de solubilidade do ingrediente ativo no solvente. Formulações para administração tópica podem compreender adicionalmente um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui.
Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada e/ou vendida numa formulação adequada para administração pulmonar via a cavidade bucal. Essa formulação pode compreender partículas secas que compreendem o ingrediente ativo e que têm um diâmetro situado na gama desde cerca de 0,5 até cerca de 7 nanómetros ou desde cerca de 1 até cerca de 6 nanómetros. Essas composições estão convenientemente na forma de pós secos para administração utilizando um dispositivo compreendendo um reservatório de pó seco ao qual pode ser dirigida uma corrente de impulsor para dispersar o pó, e/ou utilizando um recipiente de distribuição de solvente/pó autoimpulsor, como um dispositivo compreendendo o ingrediente ativo dissolvido e/ou suspenso num impulsor de baixo ponto de ebulição num recipiente selado. Esses pós compreendem partículas em que pelo menos 98% das partículas por peso têm um diâmetro maior do que 0,5 nanómetros e pelo menos 95% das partículas por número têm um diâmetro menor do que 7 nanómetros. Alternativamente, pelo menos 95% das partículas por peso têm um diâmetro maior do que 1 nanómetro e pelo menos 90% das partículas por número têm um diâmetro menor do que 6 nanómetros. Composições de pó seco podem incluir um diluente em pó fino sólido, como açúcar, e são convenientemente proporcionadas numa forma galénica unitária. 170
Impulsores de baixo ponto de ebulição incluem geralmente impulsores líquidos com um ponto de ebulição inferior a 65°F à pressão atmosférica. Em geral, o impulsor pode constituir 50 até 99,9% (p/p) da composição, e o ingrediente ativo pode constituir 0,1 até 20% (p/p) da composição. O impulsor também pode compreender ingredientes adicionais, como um surfactante não iónico líquido e/ou aniónico sólido e/ou um diluente sólido (que pode ter uma dimensão das partículas da mesma ordem das partículas que compreendem o ingrediente ativo).
Composições farmacêuticas da invenção formuladas para distribuição pulmonar podem proporcionar o ingrediente ativo na forma de gotícuias de uma solução e/ou suspensão. Essas formulações podem ser preparadas, embaladas e/ou vendidas na forma de soluções e/ou suspensões aquosas e/ou alcoólicas diluídas, opcionalmente esterilizadas, compreendendo o ingrediente ativo, e podem ser convenientemente administradas utilizando qualquer dispositivo de nebulização e/ou atomização. Essas formulações podem adicionalmente compreender um ou mais ingredientes adicionais, incluindo mas não se limitando a um agente aromatizante, como sacarina sódica, um óleo volátil, um agente de tamponamento, um agente com atividade de superfície e/ou um conservante, como hidroxibenzoato de metilo. As gotículas proporcionadas por esta via de administração podem ter um diâmetro médio situado no intervalo desde cerca de 0,1 até cerca de 200 nanómetros.
As formulações descritas aqui como sendo úteis para distribuição pulmonar são úteis para distribuição intranasal de uma composição farmacêutica da invenção. Outra formulação adequada para administração intranasal é 171 um pó grosseiro compreendendo o ingrediente ativo e possuindo uma dimensão média das partículas desde cerca de 0,2 até 500 micrómetros. Essa formulação é administrada de modo a ser inalada, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal, de um contentor do pó mantido próximo das narinas.
Formulações adequadas para administração nasal podem compreender, por exemplo, desde cerca de apenas 0, 1% (p/p) até tanto quanto 100% (p/p) do ingrediente ativo, e podem compreender um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui. Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada e/ou vendida na forma de uma formulação adequada para administração bucal. Essas formulações podem, por exemplo, estar na forma de comprimidos e/ou rebuçados preparados utilizando métodos convencionais, e podem conter, por exemplo, 0,1 até 20% (p/p) de ingrediente ativo, em que o equilíbrio compreende uma composição apta a dissolver-se e/ou degradável oralmente e, opcionalmente, um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui. Em alternativa, formulações adequadas para administração bucal podem compreender um pó e/ou uma solução e/ou suspensão em aerossol e/ou atomizada compreendendo o ingrediente ativo. Essas formulações em pó, aerossol e/ou aerossol, quando dispersas, podem ter uma dimensão média das partículas e/ou gotículas situada no intervalo desde cerca de 0,1 até cerca de 200 nanómetros, e podem compreender adicionalmente um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui.
Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada e/ou vendida na forma de uma formulação adequada para administração oftálmica. Essas formulações podem, por 172 exemplo, estar na forma de colírios, incluindo, por exemplo, uma solução e/ou suspensão 0,1/1,0% (p/p) do ingrediente ativo num transportador líquido aquoso ou oleoso. Essas gotas também podem compreender agentes de tamponamento, sais e/ou um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui. Outras formulações aptas a serem administradas pela via oftálmica que são úteis incluem as que compreendem o ingrediente ativo em forma microcristalina e/ou numa preparação lipossómica. Gotas para os ouvidos e/ou colírios são contemplados como pertencentes ao âmbito desta invenção.
Considerações gerais acerca da formulação e/ou preparação de agentes farmacêuticos podem encontrar-se, por exemplo, em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" 21a edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Apesar de as descrições de composições farmacêuticas apresentadas aqui serem principalmente dirigidas a composições farmacêuticas que são adequadas para administração a humanos, o profissional entenderá que essas composições são geralmente adequadas para administração a animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração a humanos de modo a tornar as composições adequadas para administração a vários animais é bem entendida, e o farmacologista veterinário pode conceber e/ou efetuar essa modificação apenas com experimentação de rotina, se chegar a ser necessária.
Estojos
Também estão abrangidos pela invenção estojos compreendendo um ou mais compostos inventivos (ou respetivas formas 173 farmaceuticamente aceitáveis) e/ou uma composição farmacêutica inventiva. Os estojos são tipicamente proporcionados num contentor adequado (por exemplo, uma embalagem metálica, de plástico ou cartão). Em certas formas de realização, um estojo inventivo pode incluir um ou mais excipientes farmacêuticos, aditivos farmacêuticos, agentes terapeuticamente ativos e afins, como descrito aqui. Em certas formas de realização, um estojo inventivo pode incluir meios para administração apropriada, tais como, por exemplo, copos graduados, seringas, agulhas, auxiliares de limpeza e afins. Em certas formas de realização, um estojo inventivo pode incluir instruções para administração e/ou preparação apropriadas para administração apropriada.
Doenças, perturbações ou estados a serem tratados 5. A presente invenção também proporciona os compostos II-2, II-3, II-5, 11-10, 11-11, 11-12, 11-86, 11-194, 11-195 e 11-210 para utilização no tratamento de uma doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH num paciente necessitado.
Adicionalmente, a presente invenção proporciona os compostos II-2, II-3, II-5, 11-10, 11-11, 11-12, 11-86, II-194, 11-195 e 11-210 para utilização na inibição da FAAH num paciente necessitado.
Um paciente para o qual é contemplada a administração inclui mas não está limitado a humanos (por exemplo, homens, mulheres, lactentes, crianças, adolescentes, adultos, idosos, etc.) e/ou outros primatas; mamíferos, incluindo mamíferos comercialmente relevantes, como gado 174 vacum, porcos, cavalos, ovelhas, gatos e/ou cães; e/ou pássaros, incluindo pássaros comercialmente relevantes, como galinhas, patos, gansos e/ou perus. "Tratamento", como usado aqui, refere-se à inibição ou redução parcial ou completa do estado de que sofre o paciente. "Quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, refere-se à quantidade ou concentração mínima de um composto inventivo ou composição farmacêutica inventiva que, quando administrada, é suficiente para tratar o paciente. 0 tratamento pode ser conduzido via terapia profilática ou terapêutica.
Noutras formas de realização, a presente invenção proporciona um método de inibição da FAAH numa amostra biológica, que compreende o passo de contactar a referida amostra com um composto selecionado de II-2, II-3, II-5, 11-10, 11-11, 11-12, 11-86, 11-194, 11-195 e 11-210.
Doenças, perturbações ou estados mediados pela FAAH incluem mas não estão limitados a síndromas, doenças e/ou perturbações dolorosas, perturbações inflamatórias, perturbações imunológicas, depressão, ansiedade, perturbações do sono, comportamentos de alimentação, perturbações do movimento, glaucoma, neuroproteção e doença cardiovascular.
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é uma síndroma, doença e/ou perturbação dolorosa. Como usado aqui, "síndromas, doenças e/ou perturbações dolorosas" incluem mas não estão limitadas às caracterizadas por dor neuropática (por exemplo, dor neuropática periférica), dor central, dor por desaferenciação, dor crónica (por exemplo, dor nociceptiva 175 crónica, e outras formas de dor crónica, como dor pós-operatório), estimulo de recetores nociceptivos, dor aguda (por exemplo, dor aguda fantasma e transitória), dor não inflamatória, dor inflamatória, dor associada a cancro, dor pré-operatório, dor artrítica, dor lombossacral, dor musculoesquelética, dor de cabeça, enxaqueca, dor muscular, dor na região lombar e pescoço, dor de dentes e afins.
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é dor neuropática. Pretende-se que o termo "dor neuropática" designe dor resultante da lesão de um nervo. A dor neuropática é distinta da dor nociceptiva, que é a dor causada por lesão aguda de tecido envolvendo pequenos nervos cutâneos ou pequenos nervos no músculo ou tecido conjuntivo. A dor neuropática é tipicamente prolongada ou crónica e muitas vezes desenvolve-se dias ou meses após uma lesão inicial aguda em tecido. A dor neuropática pode envolver dor persistente e espontânea bem como alodinia, que é uma resposta dolorosa a um estímulo que normalmente não é doloroso. A dor neuropática também pode ser caracterizada por hiperalgesia, em que há uma resposta acentuada a um estímulo doloroso que habitualmente é trivial, como uma picada de alfinete. Síndromas de dor neuropática podem desenvolver-se após lesão neuronal, e a dor resultante pode persistir durante meses ou anos, mesmo depois de a lesão original ter sarado. Lesão neuronal pode ocorrer nos nervos periféricos, raízes nervosas, espinal medula ou certas regiões do cérebro. Síndromas de dor neuropática incluem: neuropatia diabética; ciática; dor inespecífica na região lombar; dor devido a esclerose múltipla; fibromialgia; neuropatia relacionada com HIV; neuralgia, como neuralgia pós-herpética e neuralgia trigeminal; e dor resultante de traumatismo 176 físico, amputação, cancro, toxinas ou estados inflamatórios crónicos. A dor neuropática pode resultar de uma perturbação de nervos periféricos, como neuroma; compressão de nervos; esmagamento de nervos, extensão de nervos ou transecção incompleta de nervos; mononeuropatia ou polineuropatia. A dor neuropática também pode resultar de uma perturbação como compressão de gânglios de raízes nervosas; inflamação da espinal medula; contusão, tumor ou hemissecção da espinal medula; tumores do tronco cerebral, tálamo ou córtex; ou traumatismo no tronco cerebral, tálamo ou córtex.
Os sintomas de dor neuropática são heterogéneos e são muitas vezes descritos como dor aguda e lancinante espontânea, ou dor permanente e ardente. Adicionalmente, há dor associada a sensações normalmente não dolorosas, como "alfinetes e agulhas" (parestesias e disestesias), sensibilidade acrescida ao toque (hiperestesia), sensação dolorosa após estimulação inócua (alodinia dinâmica, estática ou térmica), sensibilidade aumentada a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, ao frio, mecânica), sensação continuada de dor após remoção da estimulação (hiperpatia) ou uma ausência ou deficiência em vias sensoriais seletivas (hipoalgesia).
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é dor não inflamatória e/ou dor inflamatória. Os tipos de dor não inflamatória incluem, sem limitação, dor neuropática periférica (por exemplo, dor causada por uma lesão ou disfunção no sistema nervoso periférico), dor central (por exemplo, dor causada por uma lesão ou disfunção do sistema nervoso central), dor por desaferenciação (por exemplo, dor devido a perda de 177 transmissão sensorial no sistema nervoso central), dor nociceptiva crónica (por exemplo, certos tipos de dor devido a cancro), estímulos nocivos de recetores nociceptivos (por exemplo, dor sentida em resposta a danos em tecido ou danos iminentes em tecido), dor fantasma (por exemplo, dor sentida numa parte do corpo que já não existe), dor sentida por pacientes psiquiátricos (por exemplo, dor em que pode não existir nenhuma causa física) e dor inconstante (por exemplo, em que a dor muda repetidamente de localização no corpo). Em certas formas de realização, dor não inflamatória e/ou dor inflamatória estão associadas a perturbações como perturbações inflamatórias (por exemplo, perturbações autoimunes).
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é uma perturbação inflamatória. 0 termo "perturbações inflamatórias" refere-se àquelas doenças ou estados que são caracterizados por um ou mais dos sinais de dor (dolor, da geração de substâncias nocivas e a estimulação de nervos), calor {calor, da vasodilatação), vermelhidão {rubor, da vasodilatação e fluxo sanguíneo aumentado), tumefação {tumor, de influxo excessivo ou descarga restrita de fluido) e perda de função (functio laesa, que pode ser parcial ou completa, temporária ou permanente). Perturbações inflamatórias incluem, sem limitação, as que afetam os vasos sanguíneos (poliarterite, arterite temporal); articulações (artrite: cristalina, osteo-, psoriática, reativa, reumatoide, de Reiter); trato gastrointestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa); pele (dermatite); ou múltiplos órgãos e tecidos (lúpus eritematoso sistémico). Perturbações inflamatórias incluem mas não estão limitadas a inflamação associada a doenças vasculares, dores de cabeça por 178 enxaqueca, dores de cabeça por tensão, periarterite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, escleroderma, febre reumática, diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidose, síndroma nefrótica, síndroma de Behcet, polimiosite, gengivite, hipersensibilidade, conjuntivite, esclerose múltipla e isquemia (por exemplo, isquemia do miocárdio), e afins. Os compostos e composições podem ser úteis para o tratamento de neuroinflamação associada a perturbações do cérebro (por exemplo, doença de Parkinson e doença de Alzheimer) e inflamação crónica associada a lesão craniana por radiação. Os compostos podem ser úteis para o tratamento de estados inflamatórios agudos (por exemplo, estados resultantes de infeção) e estados inflamatórios crónicos (por exemplo, estados resultantes de asma, artrite e doença inflamatória do intestino). Os compostos também podem ser úteis no tratamento de inflamação associada a traumatismo e mialgia não inflamatória. A inflamação assume muitas formas e inclui, mas não está limitada a inflamação aguda, adesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, disseminada, exsudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplástica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plástica, produtiva, proliferante, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simples, específica, subaguda, supurante, tóxica, traumática e/ou ulcerativa.
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é uma perturbação imunológica. Perturbações imunológicas, como perturbações autoimunes, incluem mas não estão limitadas a artrite (incluindo artrite reumatoide, espondiloartopatias, artrite gotosa, 179 doenças degenerativas das articulações, como osteoartrite, lúpus eritematoso sistémico, síndroma de Sjogren, espondilite anquilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemias autoimunes hemolíticas, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, amilose, ombro doloroso agudo, artrite psoriática e juvenil) , asma, aterosclerose, osteoporose, bronquite, tendinite, bursite, perturbações de inflamação da pele (por exemplo, psoríase, eczema, queimaduras, dermatite), enurese, doença eosinofílica, perturbações gastrointestinais (por exemplo, doença inflamatória do intestino (IBD), úlceras pépticas, enterite regional, diverticulite, hemorragia gastrointestinal, doença de Crohn, gastrite, diarreia, síndroma do intestino irritável e colite ulcerativa), e perturbações melhoradas por um agente gastroprocinético (por exemplo, íleo, íleo pós-operatório e íleo durante sepsia; doença do refluxo gastroesofágico (GORD, ou seu sinónimo GERD); esofagite eosinofílica, gastroparesia, como gastroparesia diabética; intolerâncias alimentares e alergias alimentares e outras perturbações funcionais do intestino, como dispepsia não ulcerativa (NUD) e dor no peito não cardíaca (NCCP)).
Em certas formas de realização, a perturbação imunológica é uma perturbação gastrointestinal. Nalgumas formas de realização, a perturbação imunológica é doença inflamatória do intestino (IBD), úlceras pépticas, enterite regional, diverticulite, hemorragia gastrointestinal, doença de Crohn, gastrite, diarreia, síndroma do intestino irritável e colite ulcerativa. Noutras formas de realização, a perturbação imunológica é doença inflamatória do intestino (IBD). 180
Em certas formas de realização, a perturbação imunológica é uma perturbação de inflamação da pele. Nalgumas formas de realização, a perturbação imunológica é psoriase, eczema, queimaduras ou dermatite. Ainda noutras formas de realização, a perturbação imunológica é psoriase.
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é ansiedade. "Ansiedade", como usado aqui, inclui mas não está limitada a ansiedade e perturbações ou estados de ansiedade, tais como, por exemplo, ansiedade clinica, perturbação de pânico, agorafobia, perturbação de ansiedade generalizada, fobia especifica, fobia social, perturbação obsessiva-compulsiva, perturbação de "stress" agudo e perturbação de "stress" pós-traumático; e perturbações de ajustamento com caracteristicas ansiosas, perturbações de ansiedade devido a estados médicos gerais e perturbações de ansiedade induzida por substâncias. Este tratamento também pode destinar-se a induzir ou promover o sono num paciente (por exemplo, um paciente com ansiedade).
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é uma perturbação do sono. "Perturbações do sono" incluem mas não estão limitadas a insónia, apneia do sono, síndroma das pernas inquietas (RLS), síndroma da fase do sono retardada (DSPS), perturbação dos movimentos periódicos dos membros (PLMD), síndroma de hipopneia, perturbação do comportamento do movimento rápido dos olhos (RBD), perturbação do sono devido a trabalho por turnos (SWSD) e problemas de sono (por exemplo, parassónias), como pesadelos, terrores noturnos, falar durante o sono, balanço da cabeça, ressonar e maxilares cerrados e/ou ranger de dentes (bruxismo). 181
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é depressão. "Depressão", como usado aqui, inclui mas não está limitada a perturbações ou estados depressivos, tais como, por exemplo, perturbações depressivas "major" (depressão unipolar) , perturbações distimicas (depressão crónica, ligeira) e perturbações bipolares (depressão maníaca). A depressão pode ser depressão clínica ou subclínica.
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é um comportamento de alimentação. "Comportamento de alimentação", como usado aqui, inclui mas não está limitado a perturbações de alimentação (por exemplo, anorexias e caquexias de várias naturezas, alimentação excessiva conducente a obesidade), perda de peso associada a cancro e outros estados de emaciação. Os compostos divulgados aqui também podem ser utilizados para reduzir a gordura corporal e para tratar ou prevenir obesidade num mamífero. Os compostos divulgados aqui também podem ser utilizados para prevenir ou tratar as doenças associadas a estes estados de saúde.
Em certas formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é uma perturbação do movimento. Noutras formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é glaucoma. Ainda noutras formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é neuroproteção. Ainda noutras formas de realização, a doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é doença cardiovascular. 6. Administração 182
Os compostos inventivos podem ser administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficazes para o tratamento. A quantidade exata requerida irá variar de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade e estado geral de saúde do sujeito, a gravidade da infeção, a composição particular, o seu modo de administração, o seu modo de atividade e afins. Os compostos da presente invenção são tipicamente formulados em forma galénica unitária, por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. No entanto, será entendido que a utilização diária total das composições da presente invenção será decidida pelo médico no âmbito de uma avaliação médica fundamentada. 0 nivel de dose especifico terapeuticamente eficaz para qualquer sujeito ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a doença, perturbação ou estado a ser tratado e a gravidade da perturbação; a atividade do ingrediente ativo específico empregue; a composição especifica empregue; a idade, peso do corpo, estado geral de saúde, sexo e dieta do sujeito; a altura da administração, via de administração e taxa de excreção do ingrediente ativo especifico empregue; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o ingrediente ativo especifico empregue, e fatores afins bem conhecidos nas áreas médicas.
Os compostos e composições inventivos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via. Nalgumas formas de realização, os compostos e composições inventivos são administrados por uma variedade de vias, incluindo oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, subcutânea, intraventricular, transdérmica, interdérmica, retal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (por meio de pós, unguentos, cremes e/ou gotas) , mucosa, 183 nasal, bucal, entérica, sublingual; por instilação intratraqueal, instilação brônquica e/ou inalação; e/ou na forma de uma pulverização oral, pulverização nasal e/ou aerossol. Vias especificamente contempladas são injeção intravenosa sistémica, administração regional via fornecimento de sangue e/ou linfa, e/ou administração direta num sitio afetado. Em geral, a via de administração mais apropriada dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a natureza do agente (por exemplo, a sua estabilidade no ambiente do trato gastrointestinal), o estado do sujeito (por exemplo, se o sujeito consegue tolerar a administração oral), etc. Presentemente, a via oral e/ou de pulverização nasal e/ou de aerossol é a mais habitualmente utilizada para distribuir agentes terapêuticos diretamente nos pulmões e/ou sistema respiratório. Todavia, a invenção abrange a distribuição da composição farmacêutica inventiva por qualquer via apropriada tomando em consideração prováveis progressos nas ciências da distribuição de fármacos. A quantidade exata de um composto requerida para se obter uma quantidade terapeuticamente eficaz irá variar de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade e estado geral do sujeito, gravidade dos efeitos secundários ou perturbação, identidade do(s) composto(s) particular(es), modo de administração e afins. A dosagem desejada pode ser distribuída três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, em dias alternados, em cada três dias, em cada semana, em cada duas semanas, em cada três semanas ou em cada quatro semanas. Em certas formas de realização, a dosagem desejada pode ser distribuída utilizando múltiplas administrações (por exemplo, duas, três, quatro, cinco, 184 seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze ou mais administrações) .
Em certas formas de realização da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inventivo para administração uma ou mais vezes por dia a um adulto humano de 70 kg pode compreender cerca de 0, 0001 mg até cerca de 1000 mg de um composto inventivo por forma galénica unitária. Será apreciado que intervalos de doses descritos aqui proporcionam diretrizes para a administração de composições farmacêuticas inventivas a um adulto. A quantidade a ser administrada, por exemplo, a uma criança ou um adolescente pode ser determinada por um médico ou profissional e pode ser menor ou igual à administrada a um adulto.
Também será apreciado que um composto ou composição inventivo, como descrito acima e aqui, pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais.
Por "em combinação com" não se pretende implicar que os agentes devem ser administrados ao mesmo tempo e/ou formulados para distribuição conjunta, apesar de estes métodos de distribuição pertencerem certamente ao âmbito da invenção. As composições podem ser administradas de modo concorrente, antes, de modo subsequente a um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais diferentes. Em geral, cada agente será administrado numa dose e/ou num calendário determinado para esse agente. Também será apreciado que o agente terapeuticamente ativo adicional utilizado nesta combinação pode ser administrado juntamente numa única composição ou administrado separadamente em 185 diferentes composições. A combinação particular a ser empregue num regime tomará em consideração a compatibilidade do composto inventivo com o agente terapeuticamente ativo adicional e/ou o efeito terapêutico desejado a ser obtido.
Em geral, é esperado que agentes terapeuticamente ativos adicionais usados em combinação sejam utilizados a níveis que não excedem os níveis aos quais são utilizados individualmente. Nalgumas formas de realização, os níveis utilizados em combinação serão menores do que os utilizados individualmente.
Por um "agente terapeuticamente ativo" ou "agente ativo" pretende-se designar qualquer substância que é útil para terapia, incluindo tratamento profilático e terapêutico. A invenção abrange a distribuição das composições farmacêuticas inventivas em combinação com agentes que podem melhorar a sua biodisponibilidade, reduzir e/ou modificar o seu metabolismo, inibir a sua excreção e/ou modificar a sua distribuição no corpo. Também será apreciado que a terapia empregue pode originar um efeito desejado para a mesma perturbação (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado em combinação com um agente anti-inflamatório, antiansiedade e/ou antidepressivo, etc.) e/ou pode originar efeitos diferentes (por exemplo, controlo de quaisquer efeitos secundários adversos).
Agentes ativos exemplificativos incluem mas não estão limitados a agentes anticancerígenos, antibióticos, agentes antivirais, anestésicos, anticoagulantes, inibidores de uma enzima, agentes esteroides, agentes anti-inflamatórios 186 esteroides ou não esteroides, anti-histaminicos, agentes imunossupressores, agentes antineoplásticos, antigénios, vacinas, anticorpos, descongestionantes, sedativos, opioides, agentes de atenuação da dor, analgésicos, antipiréticos, hormonas, prostaglandinas, agentes progestacionais, agentes antiglaucoma, agentes oftálmicos, anticolinérgicos, antidepressivos, antipsicóticos, hipnóticos, tranquilizantes, anticonvulsivos, relaxantes musculares, antiespasmódicos, agentes de contração muscular, bloqueadores de canais, agentes mióticos, agentes antissecretores, agentes antitrombóticos, anticoagulantes, anticolinérgicos, agentes bloqueadores β-adrenérgicos, diuréticos, agentes com atividade cardiovascular, agentes vasoativos, agentes vasodilatadores, agentes anti- hipertensivos, agentes angiogénicos, moduladores de interações célula-matriz extracelular (por exemplo, inibidores do crescimento celular e moléculas antiadesão), ou inibidores/intercaladores de DNA, RNA, interações proteina-proteina, interações proteina-recetor, etc.
Agentes ativos incluem pequenas moléculas orgânicas, como fármacos (por exemplo, compostos aprovados pela Food and Drugs Administration proporcionados no Code of Federal Regulations (CFR)), péptidos, proteínas, hidratos de carbono, monossacáridos, oligossacáridos, polissacáridos, nucleoproteinas, mucoproteinas, lipoproteinas, polipéptidos ou proteínas sintéticos, moléculas pequenas ligadas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, DNAs, RNAs, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antissentido, lípidos, hormonas, vitaminas e células.
Em certas formas de realização, o agente terapeuticamente ativo adicional é um agente de atenuação da dor. Noutras 187 formas de realização, o agente terapeuticamente ativo adicional é um agente anti-inflamatório. 7. Métodos de Determinação da Atividade Biológica Métodos de determinação da atividade de compostos da presente invenção para várias utilizações terapêuticas são bem conhecidos na área. Estes incluem mas não estão limitados a rastreio de alto rendimento para descobrir compostos que se ligam e/ou modulam a atividade da FAAH isolada, bem como modelos animais e celulares de terapias.
Os ensaios para compostos descritos aqui são propensos a rastreio de alto rendimento. Ensaios úteis para rastrear os compostos da presente invenção podem detetar a ligação do inibidor à FAAH ou a libertação de um produto reacional (por exemplo, amida de ácido gordo ou etanolamina) produzido pela hidrólise de um substrato, como oleiletanolamida ou anandamida. 0 substrato pode ser etiquetado para facilitar a deteção dos produtos reacionais libertados. A Patente U.S. N° 5,559,410 divulga métodos de rastreio de alto rendimento para proteínas, e as Patentes U.S. N°s 5,576,220 e 5,541,061 divulgam métodos de rastreio de alto rendimento para rastrear a ligação ligando/ anticorpo. Métodos de rastreio de inibidores da FAAH quanto a um efeito antinociceptivo são bem conhecidos do profissional. Por exemplo, os compostos de teste podem ser administrados aos animais em questão no teste da placa quente de ratinho e no teste de formalina de ratinho, medindo-se as reações nociceptivas a danos térmicos ou químicos em tecidos (por exemplo, ver a Patente U.S. N° 6,326,156, que ensina métodos de rastreio quanto à atividade antinociceptiva; ver também Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. (2001) 98: 9371-9376).
Dois modelos animais de ansiedade validados farmacologicamente são o teste do labirinto em zero elevado e o teste de emissão ultrassónica induzida por isolamento. 0 labirinto em zero consiste numa plataforma anular elevada com dois quadrantes abertos e dois fechados e baseia-se no conflito entre o instinto de um animal para explorar o seu ambiente e o seu receio de espaços abertos, onde pode ser atacado por predadores (ver, por exemplo, Bickerdike, M. J. et al., Eur. J Pharmacol., (994) 271, 403-411/ Shepherd, J. K. et al., Psychopharmacology, (1994) 116, 56-64). Fármacos ansioliticos usados clinicamente, como as benzodiazepinas, aumentam a proporção do tempo gasto e do número de entradas nos compartimentos abertos.
Um segundo teste para um composto antiansiedade é o modelo de emissão de vocalizações ultrassónicas, que mede o número de vocalizações induzidas por "stress" emitidas por crias de rato removidas do seu ninho (ver, por exemplo, Insel, T. R. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2_4, 1263-1267 (1986); Miczek, K. A. et al., Psychopharmacology, 121, 38-56 (1995); Winslow, J. T. et al., Biol. Psychiatry, 15, 745-757 (1991). 0 efeito do composto da invenção no tratamento de depressão pode ser testado no modelo de anedonia induzida por "stress" ligeiro crónico em ratos. Este modelo baseia-se na observação de que "stress" ligeiro crónico causa um decréscimo gradual da sensibilidade a recompensas, por exemplo, consumo de sucrose, e que este decréscimo é invertido, de modo dependente da dose, por tratamento 189 crónico com antidepressivos. 0 método foi previamente descrito, e mais informações relativamente ao teste aparecem em Willner, Paul, Psychopharmacology, 1997, 134, 319-329.
Outro teste quanto a atividade antidepressiva é o teste da natação forçada (Nature 266, 730-732, 1977). Neste teste, os animais recebem um agente, preferivelmente pela via intraperitoneal ou pela via oral, 30 ou 60 minutos antes do teste. Os animais são colocados numa taça de cristalização cheia com água, e cronometra-se o tempo durante o qual permanecem imóveis. 0 tempo de imobilidade é então comparado com o do grupo de controlo tratado com água destilada. Como controlo positivo pode utilizar-se imipramina 25 mg/kg. Os compostos antidepressivos diminuem o tempo de imobilidade dos ratinhos imersos.
Outro teste quanto a atividade antidepressiva é o teste de suspensão pela cauda no ratinho (Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985). Neste teste, os animais são preferivelmente tratados com o composto de estudo, pela via intraperitoneal ou pela via oral, 30 ou 60 minutos antes do teste. Os animais são então suspensos pela cauda e o seu tempo de imobilidade é automaticamente registado por um sistema computacional. Os tempos de imobilidade são então comparados com os de um grupo de controlo tratado com água destilada. Como controlo positivo pode utilizar-se imipramina 25 mg/kg. Os compostos antidepressivos diminuem o tempo de imobilidade dos ratinhos.
Estão disponíveis para o profissional modelos animais para estudar a atividade anticonvulsiva de compostos de teste. Ver, por exemplo, a Patente U.S. N° 6,309,406 e Patente 190 U.S. N° 6,326,156, que descrevem métodos para realizar esses testes.
Foi relatado que a inibição da FAAH induz sono em animais de teste (Patente U.S. N° 6,096,784). Métodos para estudar compostos indutores de sono são bem conhecidos do profissional. Em particular, métodos para testar a capacidade de um composto inibidor da FAAH para induzir sono ou tratar insónia são divulgados na Patente U.S. N° 6,096,784 e Patente U.S. N° 6,271,015. Como é óbvio, os compostos podem ser administrados a um animal de teste (por exemplo, rato ou ratinho) ou um ser humano, e o tempo subsequente (por exemplo, surgimento, duração) gasto a dormir (por exemplo, olhos fechados, imobilidade motora) pode ser monitorizado. Ver também WO 98/24396. Métodos de rastreio de inibidores da FAAH que induzem catalepsia também são bem conhecidos do profissional. Ver Quistand et al. em Toxicology and Applied Pharmacology 173: 48-55 (2001) . Ver Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 98: 9371-9376 (2001). Métodos de avaliação do comportamento de apetite são conhecidos do profissional. Por exemplo, Maruani et al. (Patente U.S. N° 6,344,474) ensina dois desses ensaios. Um método para avaliar o efeito no comportamento de apetite consiste em administrar um inibidor da FAAH a um rato e avaliar o seu efeito na ingestão de uma solução de sucrose. Este método é ensinado em W. C. Lynch et al., Physiol. Behav. , 1993, _54, 877-880. 8. Formação de Complexos Covalentes entre Serina-241 da FAAH e Inibidores do Ácido Borónico 191
Os compostos proporcionados pela presente invenção formam complexos covalentes reversíveis com a cadeia lateral nucleofílica de Ser-241 da FAAH.
Assim, compostos de fórmula (I), (II) ou (III), como descrito acima e aqui, estão associados (por exemplo, complexados) a um resíduo serina de uma proteína do modo seguinte:
fl)-complexo
ompl exo em que Resi-Ser-Res2 é uma proteína com um comprimento entre cerca de 400 e cerca de 600 resíduos.
Por "Ser" pretende-se significar um resíduo serina. Em certas formas de realização, Ser é Ser24i da proteína FAAH. Nalgumas formas de realização, a proteína é FAAH de rato. Noutras formas de realização, a proteína é FAAH humana (SEQ ID NO: 1). Em certas formas de realização, o sítio ativo da 192 proteína tem um Lys em 142; um Ser em 217; e um Ser em 241. Em certas formas de realização, o composto liga-se a Ser24i.
Por Resi pretende-se significar o(s) resíduo(s) mais próximo (s) do terminal N do que Ser. Por Res2 pretende-se significar o(s) resíduo(s) mais próximo(s) do terminal C do que Ser. Em certas formas de realização, Resi tem um resíduo serina que está 24 aminoácidos mais próximo do terminal N do que (Ser) e um resíduo lisina que está 99 aminoácidos mais próximo do terminal N do que (Ser) .
Em certas formas de realização, Z1 e Z2 são ambos -OH. Assim, em certas formas de realização, o composto é um composto ácido borónico.
Em certas formas de realização, o Anel A é um fenilo opcionalmente substituído.
Por exemplo, em certas formas de realização, compostos de fórmula (III—a), como descrito acima e aqui, estão associados a um resíduo serina de uma proteína do modo seguinte:
0II-a)“C ompl eia
Em certas formas de realização, o Anel A é um fenilo substituído compreendendo pelo menos um substituinte flúor. Em certas formas de realização, n é 1 e R1 é flúor. Em 193 certas formas de realização, R1 é orto relativamente ao átomo de boro.
Noutras formas de realização, o Anel B é um fenilo opcionalmente substituído. Por exemplo, em certas formas de realização, compostos de fórmula (ΙΙΙ-b), como descrito acima e aqui, estão associados a um resíduo serina de uma proteína do modo seguinte: í Ser-*— J$s z\ —X (Ύ ww' (l!I-b)-c ompl exo
Em certas formas de realização, o Anel B é um fenilo substituído compreendendo pelo menos um substituinte flúor. Em certas formas de realização, m é 1 e R2 é flúor. Em certas formas de realização, R2 é meta relativamente ao grupo de ligação X. 9. Métodos de Síntese São conhecidos na área alguns métodos para sintetizar os presentes compostos. Um método comum de síntese de ésteres boronato é a reação de uma espécie organometálica com um borato orgânico, como borato de trimetilo. Espécies organometálicas comuns incluem mas não estão limitadas a alquil-lítio e reagentes de Grignard. São empregues outros métodos para a síntese de boronatos quando o boronato contém uma funcionalidade sensível que pode não tolerar reagentes de alquil-lítio ou reagentes de Grignard. Estes métodos incluem reações de acoplamento utilizando paládio de haletos de arilo ou alcenilo e diboronatos ou dialcoxiboranos e hidroboração de alcenos ou alcinos. Utilizando estes métodos pode ser sintetizada uma coleção 194 diversificada de boronatos. Os boronatos podem ser facilmente transformados em ácidos borónicos por hidrólise do boronato em condições acidicas aquosas utilizando um ácido adequado. Ácidos adequados incluem mas não estão limitados a HC1, H2SO4 e HBr. Outro método para hidrolisar boronatos consiste numa hidrólise oxidativa empregando um agente oxidante, como NaICh, como exemplificado no Exemplo 5. Os compostos de ácido borónico da presente invenção formam facilmente ésteres borónicos quando expostos a álcoois. Os ésteres borónicos resultantes também podem ser utilizados nos métodos da presente invenção. Formam-se boronatos cíclicos quando são utilizados certos dióis (por exemplo, 1,2 e 1,3-dióis). Os compostos de ácido borónico da presente invenção formam facilmente anidridos oligoméricos por desidratação da fração ácido borónico, para formar dímeros, trímeros e tetrâmeros, e misturas destes. Estas espécies, na presença de água e sob condições fisiológicas, são convertidas de novo no ácido borónico por hidrólise.
Exemplo 1. Síntese de ácido 3,4'-difluorobifenil—4—ilborónico (1)
195
Composto (5): A um balão de fundo redondo de 100 mL seco no forno adicionou-se ácido borónico 3 (1,00 g, 1,0 eq) , seguido de dibromobenzeno 2 (3,60 g, 2,0 eq) e reagente de paládio (150 mg) que foram dissolvidos em dioxano para dar origem a uma solução amarela. Adicionou-se solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 M, 14 mL) , causando a formação de uma suspensão bege. A suspensão foi aquecida a 80 °C durante 20 horas. A reação foi evaporada até à secura e o resíduo foi submetido a partição entre EtOAc (75 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para formar um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado com hexanos para dar origem a 1,07 g (57% de rendimento) de 4 na forma de um sólido branco e 528 mg (30% de rendimento) de 5 na forma de um sólido branco.
Composto (7): Reagente de paládio (61 mg, 0,12 eq) e triciclo-hexilfosfina (70 mg, 0,28 eq) foram dissolvidos em dioxano sob uma atmosfera de Árgon e agitados durante 30 minutos à t.a. À solução vermelha adicionaram-se o reagente de boro 6 (246 mg, 1,1 eq) , acetato de potássio (130 mg, 1,5 eq) e brometo de bifenilo 4 (237 mg, 1,0 eq) por essa ordem. A solução vermelho-escura foi então aquecida a 80 °C durante 72 horas, e durante esse tempo adquiriu uma cor verde. LCMS revela reação incompleta, de modo que foram adicionadas novas porções de Pd2 (dba) 3 e (ΟβΗη^Ρ e continuou-se o aquecimento durante mais 24 horas. A reação foi arrefecida para a t.a. e foi tratada com água (7 mL) e extraída com EtOAc (3 X 35 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, foram lavadas com solução salina (25 mL), secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar origem a um óleo castanho-escuro. 0 óleo foi cromatografado com 9:1 Hexanos/Acetato de Etilo para levar ao isolamento 196 de um sólido branco, obtendo-se 66 mg (27% de rendimento) de 7 na forma de um sólido branco.
Composto (1): 0 éster boronato 7 (66 mg, 1,0 eq), periodato de sódio (130 mg, 3,0 eq) e acetato de amónio (48 mg, 3,0 eq) foram dissolvidos em acetona/água 2:1 (12 mL/6 mL) e agitados durante 48 horas até LCMS indicar que a reação estava completa. A reação foi então evaporada, dando origem a um sólido branco que foi recolhido em água e acidificado com 1 N HC1. A suspensão foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, dando origem a um sólido branco que foi triturado com hexanos para levar ao isolamento de 20 mg (40% de rendimento) do produto desejado 1. MS (ESI (-) ) m/e 233, 01 (M-H) .
Exemplo 2. Síntese do composto (8): 0 composto 8 pode ser sintetizado utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando composto 5 em vez de 4. MS (ESI (—) ) m/e 233, 04 (M-H) .
OH
Exemplo 3. 0 composto 9 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3-fluorofenil-borónico em vez de 3. MS (ESI (—)) m/e 233, 04 (M-H). 197
Exemplo 4. 0 composto 10 foi sintetizado de acordo com descrito no Exemplo 1 utilizando ácido borónico em vez de 3. MS (ESI (-)) m/e 233, 04 o procedimento 2-fluorofenil-(M-H) .
'"Oh
Exemplo 5. 0 composto 11 foi sintetizado de acordo com descrito no Exemplo 1 utilizando 4-Bromo-4' em vez de 4. MS (ESI (-) ) m/e 22 7,03 (M-H) . o procedimento metoxibif enilo
Exemplo 6. 0 composto 12 foi sintetizado de acordo com descrito no Exemplo 1 utilizando 4-Acetoxi-4 em vez de 4. MS (ESI (-)) m/e 2 5 6, 09 (M-H) . o procedimento '-bromobifenilo ÇSH ;'íS!rVS'®
12 198
Exemplo 7 . 0 composto 13 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 4-Benzoil-bromobifenilo em vez de 4. MS (ESI (-)) m/e 301,10 (M-H) .
cs 13
Exemplo 8. O composto 14 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 4-Bromo-4'-n-propil-bifenilo em vez de 4. MS (ESI (—) ) m/e 239, 09 (M-H).
14
Exemplo 9. O composto 15 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 4-Bromo-4'-tert-butilbifenilo em vez de 4. MS (ESI (-)) m/e 253, 11 (M-H).
OH
Exemplo 10. O composto 16 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 4-Acetil-4'-bromobifenilo em vez de 4. MS (ESI (-)) m/e 2 4 0, 04 (M-H) . ο ié
Exemplo 11. Síntese de ácido 5'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metil-borónico (17).
Composto (20) : 0 ácido carboxilico 19 (500 mg, 1,0 eq) e trietilamina (0,5 mL, 2,0 eq) foram dissolvidos em THF e arrefecidos num banho de gelo. Adicionou-se à solução límpida o cloroformato de isobutilo 18 (0,4 mL, 1,5 eq) , causando a formação de um precipitado branco. A suspensão 200 foi agitada durante 2 horas com aquecimento para a t.a. A suspensão foi filtrada e o sólido recolhido foi lavado com THF (10 mL) . O filtrado foi depois arrefecido num banho de gelo, adicionou-se boro-hidreto de sódio sólido (400 mg, 6,0 eq) e a suspensão foi agitada durante 1 hora com arrefecimento continuado. Depois adicionou-se água (1 mL) e deixou-se a reação com agitação e aquecimento para a t.a. durante a noite. A reação foi tratada com HC1 (1 N, 5 mL) e diluída com EtOAc (30 mL). A mistura bifásica foi separada e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), água (10 mL) e solução salina (10 mL) . A camada orgânica foi depois seca em sulfato de magnésio e evaporada, formando um óleo límpido. 0 óleo foi cromatografado com 10% EtOAc/ 90% hexanos, dando origem ao isolamento de 410 mg (87% de rendimento) de 20 na forma de um óleo límpido.
Composto (21): O álcool benzílico 20 (410 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em THF (10 mL) e arrefecido num banho de gelo. À solução límpida adicionou-se gota-a-gota tribrometo de fósforo (0,18 mL, 1,2 eq) , dissolvido em THF (5 mL) . A solução límpida foi agitada durante 2,5 horas com arrefecimento continuado. A mistura reacional foi derramada em água (20 mL) e diluída com EtOAc (20 mL) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina (10 mL), foi seca em sulfato de magnésio e evaporada para formar um óleo límpido 21. O óleo foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Composto (22): Brometo de bifenilo 21 (510 mg, 1,0 eq) , reagente de boro 6 (490 mg, 1,2 eq) , reagente de paládio (110 mg, 0,1 eq) e carbonato de potássio (670 mg, 3,0 eq) foram colocados num balão seco no forno sob uma atmosfera 201 de Árgon em dioxano. A suspensão amarela resultante foi então aquecida para 80 °C e agitada durante 36 horas. A solução agora escura foi diluída com EtOAc (50 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina (25 mL) , foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, formando um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado com 95:5 hexanos/acetato de etilo para dar origem a 55 mg (9% de rendimento) do produto desejado 22.
Composto (17): O éster boronato 22 (55 mg, 1,0 eq), periodato de sódio (110 mg, 3,0 eq) e acetato de amónio (40 mg, 3,0 eq) foram dissolvidos em acetona/água 2:1 (12 mL/6 mL) e agitados durante 48 horas até LCMS indicar que a reação estava completa. A reação foi depois evaporada, formando um sólido branco que foi recolhido em água e acidificado com 1 N HC1. A suspensão foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, obtendo-se um sólido branco que foi triturado com hexanos para levar ao isolamento de um sólido branco por filtração, dando origem a 8 mg (16% de rendimento) do produto desejado 17.
Exemplo 12. 0 composto 23 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 11 utilizando ácido 4'-Trifluorometil-[ 1,1'-bifenil]-3-carboxílico em vez de ácido 3'-Trifluoro-metil[1,1'-bifenil]-3-carboxílico. 202
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Exemplo 13. Síntese de ácido 4-benzamidofenilborónico (29)
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Composto (26) : 0 éster boronato 24 (500 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em DCM (10 mL) . Adicionaram-se à solução trietilamina (0,60 mL, 1,5 eq) e cloreto de benzoilo 25 (0,29 mL, 1,1 eq) e a solução foi agitada durante 3 horas, altura em que LCMS indicou uma reação completa. A solução foi depois lavada com água, 1 N HC1, 5% NaHCCb, água e solução salina. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, formando um sólido branco que foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao produto desejado 26 na forma de 420 mg (57% de rendimento) de um sólido branco.
Composto (27): O composto 27 foi sintetizado como descrito no Exemplo 1 Parte C partindo do éster boronato 26. MS (ESI(-)) m/e 240,01 (M-H).
Composto (28): 0 éster boronato 26 (200 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em THF (5 mL) e arrefecido num banho de gelo-água. À solução arrefecida adicionou-se hidreto de sódio (30 mg, 1,2 eq) e o sistema foi agitado durante 30 minutos com arrefecimento continuado. Depois adicionou-se iodeto de metilo (132 mg, 1,5 eq) e a reação foi agitada durante 16 horas. A reação foi rapidamente arrefecida com água e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, formando um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado em sílica gel com hexanos/acetato de etilo (0-80% em 20% de gradientes) para levar ao isolamento de 52 mg de 28 na forma de um sólido bege.
Composto (29): O éster boronato 26 (52 mg, 1,0 eq) , periodato de sódio (100 mg, 3,0 eq) e acetato de amónio (40 mg, 3,0 eq) foram dissolvidos em acetona/água 2:1 (1 mL/0,5 204 mL) e agitados durante 24 horas à t.a., até TLC indicar que a reação estava completa. A reação foi depois evaporada, formando um sólido branco que foi recolhido em água e acidificado com 1 N HC1. A suspensão foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, formando um sólido branco que foi cromatografado (DCM/MeOH; 0%-3% em 0,5% de gradientes a cada 50 mL) para dar origem a 29 (30 mg; 20% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI (-) ) m/e 254,05 (M-H) .
Exemplo 14. O composto 30 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 13 Parte A substituindo cloreto de benzoílo por cloreto de 2-fenilacetilo.
Exemplo 15. O composto 31 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 13 Parte B substituindo o Composto 26 pelo Composto 30. MS (ESI (-)) m/e 254,05 (M-H).
31 205
Exemplo 16. Síntese de ácido 4-((4-fluoro-3-metilbenziloxi)carbonil) fenilborónico (35).
F'
Composto (34): Éster boronato 32 (500 mg, 1,0 eq) , brometo de benzilo 33 (450 mg, 1,1 eq) e carbonato de césio (920 mg, 1,4 eq) foram dissolvidos em DMF anidro e agitados durante 3 horas à t.a. A reação foi diluída com EtOAc (25 mL). A solução foi depois lavada com água, 5% NaHCCh, água e solução salina. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, formando um sólido branco que foi purificado via cromatografia em coluna (hexanos) para dar origem a 34 (320 mg, 43% de rendimento) na forma de um sólido branco.
Composto (35): O éster boronato 34 foi clivado como descrito no Exemplo 13 Parte D para dar origem ao ácido borónico 35 na forma de um sólido branco (7 9% de rendimento). MS (ESI (—) ) m/e 287,08 (M-H) . 206
Exemplo 17. Síntese de ácido 4-(benzilsulfonil)fenilborónico (43).
Composto (38): Ácido borónico 36 (535 mg, 1,0 eq) e pinacol 37 (430 mg, 1,0 eq) foram dissolvidos em éter dietilico (10 mL) à t.a. Adicionou-se à solução sulfato de magnésio e a reação foi agitada durante a noite à t.a. A reação foi filtrada e o sulfato de magnésio foi lavado com éter. O 207 filtrado foi evaporado, dando origem a 38 (7 90 mg; 96% de rendimento) na forma de um sólido bege.
Composto (40): Brometo de benzilo 39 (0,10 mL, 1,1 eq) e base de Hunig (0,30 mL, 2,0 eq) foram dissolvidos em THF (5 mL) , adicionou-se o tiol 38 (200 mg, 1,0 eq) e a reação agitada foi durante a noite à t.a. A reação foi depois diluída com EtOAc (50 mL) , foi lavada com água e solução salina, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada, formando um óleo amarelo claro que foi cromatografado com hexanos/EtOAc (100% até 80% hexanos em 5% de gradientes a cada 100 mL) para dar origem a 40 (105 mg; 38% de rendimento) na forma de um óleo límpido.
Composto (41): O éster boronato 40 foi clivado como descrito no Exemplo 13 Parte D para levar ao isolamento dos ácidos borónicos 41 1 :38% de rendimento; MS (ESI (-)) m/e 243,12 (M-H)) e 42 ( 12% de rendimento; MS (ESI (-)) m/e 259,10 (M-H)) na forma de sólidos brancos.
Composto (43): Sulfureto 41 (40 mg, 1 eq) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e arrefecido num banho de gelo água. Adicionou-se gota-a-gota à solução de oxona (50 mg, 1 eq) dissolvida em água (100 pL) , formando uma suspensão branca. Depois adicionou-se outra porção de oxona (50 mg, 1 eq) dissolvida em água (100 pL). A suspensão foi agitada durante 2,5 horas com aquecimento para a t.a. A suspensão foi tratada com uma solução aquosa a 10% de Na2S203 (2 mL) e depois foi diluída com água (5 mL). A solução foi extraída com DCM (2 X 10 mL) e evaporada, formando um sólido branco que foi cromatografado com DCM/metanol (1 % de incrementos a cada 100 mL desde 0% MeOH até 5% MeOH) para levar ao isolamento de um sólido branco que foi dissolvido em acetonitrilo/água 208 e liofilizado, obtendo-se 12 mg (27%) de 43 na forma de um sólido branco. MS (ESI (—)) m/e 275, 11 (M-H) .
Exemplo 18. Síntese de ácido 4-(feniltiometil)fenilborónico (47) e ácido 4-(fenilsulfinilmetil)fenilborónico (48).
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Composto (46) : Brometo de benzilo 45 (200 mg, 1,0 eq) e base de Hunig (0,24 mL, 3,0 eq) foram dissolvidos em THF (5 mL) , adicionou-se o tiol 44 (0, 07 mL, 1,0 eq) e a reação foi agitada durante a noite à t.a. Passados cerca de 30 minutos, a solução tornou-se numa suspensão branca turva. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), foi lavada com água e solução salina, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada, formando um óleo límpido que foi cromatografado com hexanos/EtOAc (100% até 80% hexanos em 5% de gradientes a cada 100 mL) para dar origem a 46 (135 mg, 6 1% de rendimento) na forma de um óleo límpido.
Compostos (47) e (48): O éster boronato 46 foi clivado como 209 descrito no Exemplo 13 para levar ao isolamento dos ácidos borónicos 47 (27 % de rendimento) MS (ESI (—) ) m/e 243, 09 (M-H) e 48 (30 % de rendimento) MS (ESI(—)) m/e 259,11 (ΜΗ) na forma de sólidos brancos.
Exemplo 19. Síntese de ácido 4-(metil(fenil)carbamoíl)fenilborónico (51)
Anidrido do ácido borónico 49 (200 mg, 1,0 eq) e amina 50 (0,25 mL, 4,0 eq) foram suspensos em DCM e agitados durante a noite à t.a. A reação foi diluída com EtOAc, adicionou-se água e a reação foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, formando um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado com DCM/metanol, obtendo-se um sólido branco que foi dissolvido em acetonitrilo água e liofilizado, dando origem a 40 mg (28% de rendimento) de 51 na forma de um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 254,08 (M-H).
Exemplo 20. Síntese de ácido 4-(metil(fenetil)carbamoíl)fenilborónico (53) . 210
53 Ácido Borónico 53 foi sintetizado do modo descrito no Exemplo 19 substituindo a amina 50 pela amina 52, levando ao isolamento de 5 mg (3 % de rendimento) de 53 na forma de um sólido branco. MS (ESI(—)) m/e 282,11 (M-H).
Exemplo 21. Síntese de ácido 4-(dibenzilcarbamoíl)fenilborónico (55).
Ácido Borónico 55 foi sintetizado do modo descrito no Exemplo 18 substituindo amina 50 por amina 54, levando ao isolamento de 5 mg de 55 na forma de um sólido branco (100 mg, 52% de rendimento). MS (ESI(—)) m/e 344,12 (M-H).
Exemplo 22. Síntese de ácido 4-((4-cloro-3-metilfenoxi)metil)fenilborónico (58) . 211
Composto (57): Fenol 56 (392 mg, 3,5 eq) foi dissolvido em THF (10 mL) , adicionou-se fluoreto de césio em Celite (695 mg, 3,5 eq) e depois adicionou-se éster boronato 45 (233 mg, 1,0 eq) · 0 sistema foi aquecido durante 40 horas, foi filtrado e concentrado. Foi processado numa coluna de sílica com hexanos, e então 10:1 hexanos:EtOAc, depois 5:1. Isolaram-se 158 mg (56% de rendimento) de 57 na forma de um sólido bege.
Composto (58): 0 éster boronato 57 foi clivado como descrito no Exemplo 13 para levar ao isolamento do ácido borónico 58 (22% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI (-)) m/e 275, 51 (M-H) .
Exemplo 23. Síntese de ácido 4-(fenoximetil)fenilborónico (61). 212
81
Composto (60) : 0 éster boronato 60 foi sintetizado como descrito no Exemplo 21 substituindo fenol 56 por fenol 59 para levar ao isolamento de 61 mg (58 % de rendimento) de 60 na forma de um sólido branco.
Composto (61): O éster boronato 60 foi clivado como descrito no Exemplo 13 Parte D para levar ao isolamento do ácido borónico 61 (20% de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI (-)) m/e 227,05 (M-H) .
Exemplo 24.
Sintese de ácido 4-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenilborónico (62) .
213
Um balão é carregado com fenol 64 (100 mg, 0,45 mmol, 1 eq), Cu(OAc)2 (83 mg, 1 eq), ácido arilborónico 63 (140 mg, 2 eq) e crivos moleculares em pó (300 mg) . A mistura foi diluida com D CM (10 mL) , seguido da adição de Et3N (0,32 mL, 5 eq) . A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 20 horas. A análise de TLC revelou o produto desejado. A mistura reacional foi filtrada em Celite 545, o filtrado foi lavado com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (5% EtOAc em hexanos, depois 10%
EtOAc) para dar origem ao produto desejado parcialmente puro, 89 mg. Éster boronato 65 (89 mg, 1 eq) foi dissolvido em acetona/água (10 mL, 1:1). Adicionaram-se à solução acetato de amónio (132 mg, 8 eq) e periodato de sódio (326 mg, 8 eq). A solução turva foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada num tampão curto de Celite e sulfato de sódio. O tampão foi lavado com EtOAc, os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (25% EtOAc em hexanos, depois 50%
EtOAc até 1% MeOH em DCM) para dar origem ao produto desejado parcialmente puro, 41 mg. Rendimento 78%. MS (ESI(-)) m/e 245, 04 (M-H)~ .
Exemplo 25. 214 0 composto 66 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido piridino-3-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—)) m/e 214,09 (M-H)“.
Exemplo 2 6. O composto 67 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido piridino-4-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—)) m/e 214,08 (M-H)~.
Exemplo 27. 0 composto 68 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—) ) m/e 231,02 (M-H)”.
Exemplo 28. O composto 69 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-fluorofenil-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI ( —) ) m/e 231,02 (M-H)-.
215 F
Exemplo 2 9. 0 composto 70 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-metoxicarbonil-fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI(—)) m/e 271,05 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 30. 0 composto 71 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-metoxicarbonil-fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 271, 05 (M-H)".
OH n
Exemplo 31. O composto 72 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-metilfenil-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 227,12 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 32. 216 0 composto 73 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-metilfenil-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—) ) m/e 227,07 (M-H)".
n
Exemplo 33. 0 composto 74 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23 utilizando ácido 3-metoxifenil-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 243, 03 (M-H)”.
Exemplo 34. O composto 75 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-metoxifenil-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 243,05 (M-H)-. 0'
Exemplo 35. O composto 76 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(N,N-dimetil-amino)fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (— )) m/e 256, 09 (M-H)” . 217
Exemplo 36. 0 composto 77 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4-dimetilfenil-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—) ) m/e 241,04 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 37. O composto 78 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido (3-cloro-4-metil-fenil)borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-)) m/e 261,16 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 38. O composto 79 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido (4-metil-3-nitro-fenil)borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—)) m/e
Exemplo 3 9. 218 0 composto 80 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4-metilenodioxi-benzenoborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-)) m/e 257,03 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 40. O composto 81 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluoro-4-propiloxifenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 289, 32 (M-H)".
Exemplo 41. 0 composto 82 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-butiloxi-3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 302,97 (M-H)".
Exemplo 42. O composto 83 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4,5-trifluoro-fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 266, 99 (Μ-ΗΓ. 219
Exemplo 43. 0 composto 84 foi sintetizado de acordo com descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4-borónico em vez do ácido borónico 63. MS 249, 03 (M-H)'. o procedimento dif luorof enil-(ESI(-)) m/e
Exemplo 44. 0 composto 85 foi sintetizado de acordo com descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,5-borónico em vez do ácido borónico 63. MS 249, 01 (M-H)”. o procedimento difluorofenil- (ESI (-)) m/e
Exemplo 45. O composto 86 foi sintetizado de acordo com descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4 borónico em vez do ácido borónico 63. MS 281,32 (M-H)”. o procedimento -diclorofenil-(ESI (-) ) m/e
€1 220
Exemplo 4 6. 0 composto 87 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,5-diclorofenil-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI ( —) ) m/e 281,32 (M-H)".
S 7
Exemplo 47. O composto 88 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluoro-4-metoxi-fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI ( —) ) m/e 261,03 (Μ-ΗΓ.
§1
Exemplo 48. O composto 89 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 314,83 (M-H)~.
Exemplo 4 9. O composto 90 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-cloro-4-(trifluorometil)fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI(-) ) m/e 315,47 (M-H)-.
221 f*C
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Exemplo 50. 0 composto 91 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-cloro-3-metilfenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—)) m/e 261,41 (M-H)'.
Exemplo 51. 0 composto 92 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-fluoro-3-metil-fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—) ) m/e 245, 45 (M-H)'.
Exemplo 52. O composto 93 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-cloro-4-metoxi-fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—) ) m/e 277, 45 (Μ-ΗΓ.
222
Exemplo 53. 0 composto 94 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-etoxi-3-fluoro-fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 275, 07 (M-H) . JO,
Exemplo 54. O composto 95 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-isopropilfenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 255, 07 (M-H) .
Exemplo 55. 0 composto 96 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-isopropoxifenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—) ) m/e 271,77 (M-H)”.
Exemplo 56. O composto 97 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-trifluorometoxi- 223 fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 297,05 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 57. 0 composto 98 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-butoxifenil-borónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—) ) m/e 285,11 (M-H)
Exemplo 58. O composto 99 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4,5-trimetoxi-fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 302, 96 (M-H) .
Exemplo 59. 0 composto 100 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-metoxi-3,5-dimetilfenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI(— )) m/e 271, 08 (M-H)~. 224
Exemplo 60. 0 composto 101 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-isopropoxi-carbonilfenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 299, 11 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 61. 0 composto 102 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(N,N-dimetil-aminocarbonil)fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 284,66 (M-H)".
Exemplo 62. 0 composto 103 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-(N,N-dimetil-aminocarbonil)fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 284,32 (Μ-ΗΓ.
225
Exemplo 63. 0 composto 104 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(pirrolidino-1-carbonil)fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 310,16 (M-H)
Exemplo 64. O composto 105 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(N-isopropil-aminocarbonil)fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 298,06 (M-H) “. íTV-Ov
Exemplo 65. O composto 106 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(butilamino-carbonil)fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 312,14 (M-H)- .
Exemplo 66. O composto 107 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(N-benzilamino- 226 carbonil)fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 346, 11 (M-H)".
Exemplo 67. 0 composto 108 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(t-Boc-amino) fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (—) ) m/e 327,94 (M-H)".
Exemplo 68. Síntese de ácido 4-(3-aminofenoxi)fenilborónico (109)
Ácido borónico 108 (30 mg) foi dissolvido em THF seco (2 mL) sob azoto. Adicionou-se HC1 (solução 4 N em dioxano, 1 mL) . Passadas 2 horas, a mistura reacional foi concentrada e o sólido resultante foi lavado com EtOAc, a pasta foi filtrada num tampão curto de algodão. O resíduo sólido foi redissolvido em metanol para dar origem a 22 mg do produto desejado 109. MS (ESI(-)) m/e 228,09 (M-H)".
Exemplo 69. 227 0 composto 110 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-(t-Boc-amino) fenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI ( —) ) m/e 327,92 (M-H)".
MS
Exemplo 7 0. O composto 111 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 68 utilizando 110 em vez de 108. MS (ESI (-) ) m/e 228,03 (M-H)".
311
Exemplo 71. O composto 112 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4-dimetoxifenilborónico em vez do ácido borónico 63. MS (ESI (-) ) m/e 373, 07 (M+H20-H)".
m
Exemplo 72. O composto 113 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando 112 em vez do composto 65. MS (ESI (-) ) m/e 273, 09 (M-H)”.
228
Exemplo 73. 0 composto 114 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-fluorofenil-borónico em vez do ácido borónico 63, e 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol em vez do fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 259, 02 (M-H)-.
Exemplo 7 4. O composto 115 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-fluorofenil-borónico em vez do ácido borónico 63, e 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-lf 3f2-dioxaborolan-2-il)fenol em vez do fenol 64. MS (ESI (-) ) m/e 260, 99 (M-H)_.
Exemplo 75. Síntese de ácido 3-fiuoro_4_(3-flUorofenoxi)fenilborónico (116) .
Composto (119). A nm balão contendo 2-fluoro-4-bromofenol 117 (2 g, 10 mmol, 1 eq) f borolano 118 (2 g, 1 eq) , SPHOS (100 mg, 0,03 eq) e Et3N (1 g, 1 equiv) em tolueno (10 mL) 229 adicionou-se Pd2 (dba) 3 (0,1 g, 0,015 eq) . O balão foi purgado com Árgon e depois foi aquecido a 80 °C durante 5 horas. A reação foi rapidamente arrefecida com metanol e foi filtrada em Celite. Cromatografia "flash" em silica gel (hexano, 10% seguido de 30% EtOAc em hexano) deu origem ao produto desejado 119 (1,9 g).
Composto (116): O composto 116 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 119 em vez do fenol 64. MS (ESI(—)) m/e 249,04 (M-H)“.
Exemplo 7 6. Síntese de ácido 2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (120) .
Composto (122): O fenol 122 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-fluoro-4-Bromofenol 122 em vez do fenol 117.
Composto (120): O composto 120 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(—)) m/e 249,01 (M-H)“.
Exemplo 77. 230 O composto 123 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-trifluorometoxi-fenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 315,35 (M-H)-.
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Exemplo 7 8. procedimento (4-cloro-3-63, e fenol (M-H) '. 0 composto 124 foi sintetizado de acordo com o descrito no Exemplo 24, utilizando ácido metilfenil)borónico em vez do ácido borónico 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (—) ) m/e 279, 12
Exemplo 7 9. O composto 125 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3,4-difluorofenil-borónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 266, 48 (M-H)”.
Exemplo 80. 0 composto 126 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, utilizando ácido (3-cloro-4-metil-fenil) borónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 279, 03 (M-H)-. 231 231 ϊ
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Exemplo 81.
Sintese de ácido 4-(3-metilbenziloxi)fenilborónico (127).
Composto (129): Um tubo foi carregado com fenol 63 (100 mg, 1 eq) , CsF em Celite (180 mg, 60% por peso, 1,5 eq) , acetonitrilo (6 mL). A este tubo adicionou-se brometo de 3-metilbenzilo 128 (168 mg, 2 eq) . A reação foi agitada à t.a. durante 20 horas. TLC revelou o produto desejado. A mistura reacional foi filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (5% EtOAc em hexanos, depois 10% EtOAc), dando origem a 80 mg do produto desejado 129.
Composto (127) : 0 composto 127 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24. MS (ESI(-)) m/e 241,03 (M-H)".
Exemplo 82. 0 composto 130 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando brometo de 4-clorobenzilo 232 232 m/e em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128. MS (ESI (—) 261,07 (M-H)
Exemplo 83. O composto 131 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando brometo de 2-fluoro-3-metilbenzilo em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128. MS (ESI (-) ) m/e 259, 04 (M-H)“.
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Exemplo 84. O composto 132 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando brometo de 4-fluoro-3-metilbenzilo em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128. MS (ESI (-) ) m/e 259, 05 (M-H)-.
Exemplo 85. O composto 133 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando brometo de 2-cloro-5-fluoro-3-metilbenzilo em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128. MS (ESI(-)) m/e 293, 91 (M-H)”. 233
É-£íH
Exemplo 86. 0 composto 134 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando brometo de 4-fluoro-3-metilbenzilo em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 119 em vez do fenol 64. MS (ESI ( —)) m/e 277,06 (M-H)-
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Exemplo 87. O composto 135 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando brometo de 4-fluoro-3-metilbenzilo em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 277,13 (M-H) λ _ £
Exemplo 88. O composto 136 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 80 utilizando (1-bromoetil)benzeno em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128. MS (ESI (—)) m/e 241,09 (M-H)-. 234
Exemplo 89. 0 composto 137 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 80 utilizando bromociclo-hexano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128. MS (ESI (-)) m/e 219,07 (M-H) -.
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Exemplo 90. Síntese de ácido 4-(2-metoxi-2-oxo-l-feniletoxi)fenil-borónico (138).
Composto (140): 0 composto 140 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando alfa-bromof enilacetato de metilo 139 em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128.
Composto (138): O composto 138 foi sintetizado de acordo 235 com o procedimento descrito no Exemplo 23. MS (ESI(—)) m/e 285, 46 M-H)”.
Exemplo 91. Síntese de ácido 4-(2-(dimetilamino)-2-oxo-l-feniletoxi) fenilborónico (141) .
141
Composto (142): 0 composto 138 (300 mg, 1 eq) foi dissolvido em THF/MeOH (3:2; 2 mL). Adicionou-se uma solução de LiOH mono-hidratado (171 mg, 5 eq) em água (2 mL) . A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (150 mL), foi lavada com HC1 diluído, solução salina, foi seca em Na2SC>4 e concentrada, dando origem a 300 mg do produto em bruto 142.
Composto (143): Um balão é carregado com ácido 142 (60 mg, 1 eq), dimetilamina (9 mg, 1,2 eq) , HATU (77 mg, 1,2 eq) e EtsN (51 mg, 3 eq) . Adicionou-se DCM (3 mL) à mistura. A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 4 horas. A análise de TLC revelou o produto desejado. A mistura reacional foi diluída com DCM, foi lavada com HC1 diluído, depois bicarbonato de sódio, seguido de solução salina. A 236 mistura orgânica resultante foi seca e concentrada. Cromatografia "flash" (hexanos, 10%-25% EtOAc em Hexanos) deu origem a 45 mg do produto desejado 143.
Composto (142) : 0 composto 142 foi sintetizado a partir de 143 de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, via B. MS (ESI (-)) m/e 297, 69 (M-H)~.
Exemplo 92. 0 composto 144 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 91 utilizando butilamina em vez de dimetilamina. MS (ESI (-)) m/e 326, 52 (M-H)-.
O
Exemplo 93. 0 composto 145 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 91 utilizando benzilamina em vez de dimetilamina. MS (ESI (—) ) m/e 360,41 (M-H) .
Exemplo 94. O composto 146 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 91 utilizando piperidina em vez de dimetilamina. MS (ESI (—)) m/e 338,37 (M-H) . 237
Exemplo 95. 0 composto 147 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 91 utilizando N,N-dimetiletilenodiamina em vez de dimetilamina. MS (ESI (-)) m/e 341,13 (M-H)~.
Exemplo 96. 0 composto 148 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 91 utilizando N'-benzil-N,N-dimetiletilenodiamina em vez de dimetilamina. MS (ESI (-) ) m/e 431,12 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 97. 0 composto 149 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 3-metil-l,4-dibromobenzeno em vez de 2 e ácido 3-fluorofenilborónico em vez de 3. MS (ESI (-) ) m/e 229, 14 (M-H) .
238
Exemplo 98. 0 composto 150 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 4-bromo-2-metilbifenilo. MS (ESI(-)) m/e 211,03 (M-H).
OH ISO
Exemplo 99. O composto 151 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3-bifenilborónico em vez de 3. MS (ESI(-)) m/e 291,04 (M-H).
Exemplo 100. 0 composto 152 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 3-Fluoro-2'cloro-4'-bromobifenilo em vez de 4. MS (ESI (—)) m/e 249, 01 (M-H).
Exemplo 101. 0 composto 153 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 1-naftilborónico em vez de 3. MS (ESI ( —)) m/e 265, 04 (M-H). 239
Exemplo 102. 0 composto 154 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3-piridilborónico em vez de 3. MS (ESI(-)) m/e 216,17 (M-H).
Exemplo 103. 0 composto 155 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3-fluoro-4-bifenil-borónico em vez de 3. MS (ESI(—)) m/e 309,10 (M-H).
Exemplo 104. O composto 156 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3-N,N-dimetilamino-fenilborónico em vez de 3. MS (ESI (-)) m/e 258, 08 (M-H) .
m 240
Exemplo 105. 0 composto 157 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3-Fluoro-4-metil-fenilborónico em vez de 3. MS (ESI (—)) m/e 247,08 (M-H) .
OH 'OH
Exemplo 106. 0 composto 158 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3,4-Di-fluorofenil-borónico em vez de 3. MS (ESI (—)) m/e 251,11 (M-H).
Exemplo 107. O composto 159 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 17 utilizando brometo de 3-fluoro-4-metilbenzilo em vez de 39. MS (ESI (—)) m/e 293, 12 (M-H).
HÍX^OH
159
Exemplo 108. Ácido Borónico 160 foi sintetizado do modo descrito no Exemplo 19 substituindo amina 50 por N-fenilbenzilamina 241 para levar ao isolamento de 160 na forma de um sólido branco. MS (ESI (-) ) m/e 330, 12 (M-H) .
9H
"OH
Exemplo 109. Ácido Borónico 161 foi sintetizado do modo descrito no Exemplo 19 substituindo amina 50 por N-metilbenzilamina para levar ao isolamento de 161 na forma de um sólido branco. MS (ESI (-) ) m/e 268,11 (M-H).
Exemplo 110. do modo descrito no (S)-alfa-metilbenzil-na forma de um sólido Ácido Borónico 162 foi sintetizado Exemplo 19 substituindo amina 50 por amina para levar ao isolamento de 162 branco. MS (ESI (-)) m/e 268,06 (M-H).
m 242
Exemplo 111. Ácido Borónico 163 foi sintetizado do modo descrito no Exemplo 19 substituindo amina 50 por (R) -alfa-metilbenzil-amina para levar ao isolamento de 163 na forma de um sólido branco. MS (ESI (-) ) m/e 268,10 (M-H) .
Exemplo 112. Ácido Borónico 164 foi sintetizado do modo descrito no Exemplo 19 substituindo amina 50 por piperidina para levar ao isolamento de 164 na forma de um sólido branco. MS (ESI (-) ) m/e 232,09 (M-H).
Exemplo 113. Síntese do Composto 165.
165 243
Composto 9 (50 mg, 1,0 eq) e ácido N-Metiliminodiacético (37,8 mg, 1,2 eq) foram dissolvidos em 4 mL de 1,4-dioxano e colocados sob irradiação de micro-ondas durante 40 minutos a uma temperatura de 140 C. Depois de a reação ter sido arrefecida, a reação foi submetida a partição entre 10 mL de acetato de etilo e 5 mL de água. A camada orgânica foi separada, foi lavada com 5 mL de solução salina, foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, formando um sólido branco que foi cristalizado a partir de acetato de etilo, dando origem a 15 mg de 165 isolado na forma de um sólido branco. MS (ESI (—)) m/e 345, 11 (M-H) .
Exemplo 114. Síntese de ácido 4-(benziloximetil)fenil-borónico (168).
t 0„ ,.Ο
4$
Composto (167): Éster boronato 45 (200 mg, 1,0 eq) e álcool 166 (146 mg, 2,0 eq) foram dissolvidos em 2 mL de DMF. Adicionou-se à solução uma dispersão oleosa a 60% de hidreto de sódio (81 mg, 3,0 eq) e a reação foi agitada durante 18 horas. A reação foi diluída com 50 mL de éter, foi lavada consecutivamente com água (10 mL) e solução salina (10 mL) , foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel utilizando 4% acetato de etilo/96% hexanos para dar origem a 100 mg de um sólido bege. 244
Composto (168) : 0 éster boronato 167 foi clivado como descrito no Exemplo 13 para levar ao isolamento do ácido borónico 168 na forma de um sólido bege. MS (ESI ( —) ) m/e 241,07 (M-H).
Exemplo 115. O composto 169 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 114 utilizando 1-hidroximetilnaftaleno em vez do álcool 166. MS (ESI (—)) m/e 291,13 (M-H)“. HO, .OH 8
U»
Exemplo 116. O composto 170 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 114 utilizando 1-hidroxinaftaleno em vez do álcool 166. MS (ESI(-)) m/e 277,13 (M-H).
$
O
Exemplo 117. O composto 171 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 114 utilizando 2-hidroximetilbifenilo em vez do álcool 166. MS (ESI (-)) m/e 317,17 (Μ-ΗΓ. 245 HO. ,ΟΜ
ET
"Ό 171
Exemplo 118. Síntese de ácido 4-(benziloximetil)-2-fluorofenilborónico (175) .
Composto (173): Boronato 171 (1,00 g, 1,0 eq) e tetra cloreto de carbono (40 mL) são aquecidos em conjunto; o sólido acaba por ficar em solução e alguma água separa-se nas paredes do balão. A mistura é derramada num tampão de fita de algodão, o filtrado é tratado com NBS (1,16 g, 1,0 eq) e (BzO)2 (50 mg, quant. cat.) e reflui durante 2 horas. A mistura reacional quente é filtrada num cone de papel de filtro e o filtrado é arrefecido no congelador; o precipitado é removido por filtração, lavado com um pouco de hexano e seco in vacuo. 0 sólido é dissolvido em 20 mL de éter ao qual se adiciona pinacol (300 mg, 3,0 eq) e a 246 solução é agitada durante 30 minutos. A solução é seca em sulfato de sódio e evaporada para dar origem ao éster boronato 173 na forma de um sólido branco ceroso (500 mg).
Composto (174): Éster boronato 173 (200 mg, 1,0 eq) e álcool 166 (146 mg, 2,0 eq) foram dissolvidos em 2 mL de DMF. Adicionou-se à solução uma dispersão oleosa a 60% de hidreto de sódio (81 mg, 3,0 eq) e a reação foi agitada durante 18 horas. A reação foi diluída com 50 mL de éter, foi lavada consecutivamente com água (10 mL) e solução salina (10 mL) , foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel utilizando 4% acetato de etilo/96% hexanos para dar origem a 100 mg de um sólido bege.
Composto (175): 0 éster boronato 174 foi clivado como descrito no Exemplo 13 para levar ao isolamento do ácido borónico 175 na forma de um sólido bege. MS (ESI ( —) ) m/e 259,06 (M-H).
Exemplo 119. 0 composto 176 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 118 utilizando álcool 2-trifluorometil-benzílico em vez do álcool 166. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (ΜΗ)-. HO, jOH 8
247
Exemplo 120. 0 composto 177 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 118 utilizando álcool 3-trifluorometil-benzílico em vez do álcool 166. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (Μ Η)'. HO. OH f»
0%
F 177
Exemplo 121. 0 composto 178 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 118 utilizando álcool 4-trifluorometil-benzílico em vez do álcool 166. MS (ESI(—)) m/e 327,06 (ΜΗ)'. HO. .OH &
F
FgC 178
Exemplo 122. 0 composto 179 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 118 utilizando ácido 3-cloro-4-metil-fenilborónico em vez do boronato 171. MS (ESI (-) ) m/e 275, 02 (M-H) . 248
Exemplo 123. Síntese de ácido 4-((fenilamino)metil)fenilborónico (182).
Composto (181): Amina 180 (86 mg, 1,1 eq) foi dissolvida em DMF (10 mL) , adicionou-se carbonato de césio (302 mg, 1,1 eq) e depois adicionou-se éster boronato 45 (250 mg, 1,0 eq) . O sistema foi aquecido durante 18 horas, foi filtrado e concentrado. Foi processado em coluna de sílica com 95:5 hexanos:EtOAc, depois 9:1. Isolaram-se 169 mg (65% de rendimento) de 181 na forma de um sólido bege.
Composto (182): O éster boronato 181 foi clivado como descrito no Exemplo 13 para levar ao isolamento do ácido borónico 182 na forma de um sólido branco (43 mg, 55%) . MS (ESI (-) ) m/e 226, 07 (M-H) . 249
Exemplo 124. 0 composto 183 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 utilizando indolo em vez da amina 180. MS (ESI (-) ) m/e 249, 09 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 125. 0 composto 184 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 utilizando indolina em vez da amina 180. MS (ESI (-) ) m/e 251,10 (Μ-ΗΓ.
HCkg/OM
Exemplo 126. O composto 185 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 utilizando tetra-hidroquinolina em vez da amina 180. MS (ESI ( —)) m/e 266, 13 (M-H)“.
185 250
Exemplo 127. 0 composto 186 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 utilizando N-Metilanilina em vez da amina 180. MS (ESI (-)) m/e 240, 09 (M-H)”.
Exemplo 128. 0 composto 187 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 utilizando 1-naftilamina em vez da amina 180. MS (ESI (-)) m/e 276, 12 (M-H)”.
«O m
Exemplo 129. O composto 188 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 substituindo éster boronato 2-fluoro-substituído por éster boronato 45 e utilizando indolina em vez da amina 180. MS (ESI(-)) m/e 270,10 (M-H)“
Exemplo 130. Síntese de ácido 4-((fenilamino)metil)fenilborónico (191).
251 HO oh B
1St1 Ácido borónico 189 (50 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em metanol (1 mL) com 1% de água ao qual se adicionou amina 190 (53, 6 mg, 2,0 eq) . A solução foi agitada durante 1 hora. Depois adicionou-se boro-hidreto de sódio (10 mg, 1,0 eq) e continuou-se a agitação por mais 1 hora. A reação foi diluída com 10 mL de cloreto de metileno e foi rapidamente arrefecida com 0,1 mL de ácido acético. A solução foi diretamente colocada em sílica e eluiu com 30% acetato de etilo/ 70% hexanos para levar ao isolamento de 191 na forma de um sólido amarelo (4 mg, 5% de rendimento). MS (ESI(-)) m/e 290,15 (M-H).
Exemplo 131. 0 composto 192 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-hidroxifenil-borónico em vez do ácido borónico 63 e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 214,09 (M-H)". HQ^oh
252
Exemplo 132. 0 composto 193 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-N,N-dimetil-borónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 119 em vez do fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 274, 08 (M-H)".
Exemplo 133. O composto 194 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-metoxiborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 261,04 (M-H)-.
Exemplo 134. O composto 195 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-N,N-dimetil-borónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 274,08 (M-H)".
Exemplo 135. O composto 196 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-N-metilborónico 253 em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-) ) m/e 260, 05 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 136. 0 composto 197 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-piperidilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-) ) m/e 314,14 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 137 . O composto 198 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-pirrolidinil-borónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-) ) m/e 300, 12 (Μ-ΗΓ.
Exemplo 138. Síntese de ácido 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (201) . 254
Composto (200): 0 fenol 200 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-cloro-4-Bromofenol 199 em vez do fenol 117.
Composto (201): 0 composto 201 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 200 em vez do fenol 64. MS (ESI(—)) m/e 265,06 (M-H)“.
Exemplo 139. Síntese de ácido 4-(3-fluorofenoxi)-2-metilfenilborónico (204) .
118
S-Pb» ítj, toluenio, 80°C
203
255
Composto (203): 0 fenol 203 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-cloro-4-Bromofenol 202 em vez do fenol 117.
Composto (204): 0 composto 204 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 204 em vez do fenol 64. MS (ESI ( —) ) m/e 265, 06 (M-H)-.
Exemplo 140.
Sintese de ácido 4-(3-fluorofenoxi)-2-metoxifenilborónico (207) .
SOS
Hq í Hd
V Λ 20?
•F
Composto (206): O fenol 206 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-metoxi-4-Bromofenol 205 em vez do fenol 117.
Composto (207): 0 composto 207 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 206 em vez do fenol 64. MS (ESI(—)) m/e 261,04 (M-H)“. 256
Exemplo 141. Síntese de ácido 2-ciano-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (210) :
216
Composto (209): 0 fenol 209 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-ciano-4-Bromofenol 208 em vez do fenol 117.
Composto (210): 0 composto 210 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 209 em vez do fenol 64. MS (ESI(—)) m/e 256,02 (M-H)“.
Exemplo 142. Síntese de ácido 4-(3-fluorofenoxi)-2-(trifluorometil) fenilborónico (211).
257
Composto (212): 0 fenol 212 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-trifluoro-metil-4-Bromofenol 211 em vez do fenol 117.
Composto (213): 0 composto 213 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 212 em vez do fenol 64. MS (ESI ( —) ) m/e 299, 01 (M-H)-.
Exemplo 143. Síntese de ácido 4-(3-fluorofenoxi)-2-(metoxicarbonil) fenilborónico (216).
Composto (215): O fenol 215 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 2-Bromo-5-hidroxibenzoato de metilo 214 em vez do fenol 117.
Composto (216): O composto 216 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 215 em vez do fenol 64. MS (ESI(—)) m/e 289,05 (M-H)-.
Exemplo 144. 258
Sintese de ácido 2-(benziloxicarbonil)-4-(3-fluorofenoxi) fenilborónico (219).
Composto (218): 0 fenol 218 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-cloro-4-Bromofenol 217 em vez do fenol 117.
Composto (219): 0 composto 219 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 218 em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 365,14 (M-H)~.
Exemplo 145. 0 composto 220 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-N,N-dimetil-borónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 232,00 (M-H)".
Exemplo 146. 259 Síntese de ácido 3,5-difluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil- borónico (223) .
Composto (222): 0 fenol 222 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-trifluoro-metil-4-Bromofenol 221 em vez do fenol 117.
Composto (223). 0 composto 223 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 222 em vez do fenol 64. MS (ESI (—)) m/e 267,01 (M-H)-.
Exemplo 147. Síntese de ácido 2,3-difluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil- borónico (226).
260
Composto (225). 0 fenol 225 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-trifluoro-metil-4-Bromofenol 224 em vez do fenol 117.
Composto (226). O composto 226 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 225 em vez do fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 267, 01 (M-H)-.
Exemplo 148.
Sintese de ácido 2,6-difluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil borónico (229) .
1
Composto (228) . 0 fenol 228 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-trifluoro-metil-4-Bromofenol 227 em vez do fenol 117.
Composto (229). 0 composto 229 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido borónico 63, e fenol 228 em vez do fenol 64. MS (ESI (—)) m/e 267,01 (M-H)“.
Exemplo 149. 0 composto 230 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 4-bromometilpiridina em 261 vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 246, 04 (M-H)-. 261 ΗΟ^,ΟΗ
.6
Exemplo 150. O composto 231 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 3-Bromometilpiridina em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-) ) m/e 246, 04 (Μ-ΗΓ.
m
Exemplo 151. 0 composto 232 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 2-Bromometilpiridina em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 246, 04 (M-H)-.
232 262
Exemplo 152. 0 composto 233 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 5-Bromometiltiazolo em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 252,05 (M-H)”. κα ,,ΟΗ ο
0
m
Exemplo 153. O composto 234 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-feniletano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128. MS (ESI (-) ) m/e 241,07 (M-H)
Exemplo 154 . O composto 235 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-feniletano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128 e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 241,07 (M-H)". 263 m
OH
.o
/ 235
Exemplo 155. 0 composto 236 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-3-fenilpropano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128. MS (ESI ( —)) m/e 255, 07 (M-H) .
O
Exemplo 156. 0 composto 237 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-3-fenilpropano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128 e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol em vez do fenol 64. MS (ESI (-) ) m/e 255, 07 (M-H)-. &
231 264
Exemplo 157 . 0 composto 238 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-4-fenilbutano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128. MS (ESI (-) ) m/e 269, 07 (M-H)".
Exemplo 158. O composto 239 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-feniletano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 259,06 (M-H)'.
Exemplo 159. O composto 240 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-(3-clorofenil) etano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(—)) m/e 293,06 (M-H)'. 265
F .0
J 240
Exemplo 160. 0 composto 241 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)etano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI ( —)) m/e 327,08 (M-H)-
.0
Exemplo 161. O composto 242 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-(3-trifluoro-metilfenil)etano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 327, 06 (M-H)“
M2 266
Exemplo 162. 0 composto 243 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-(4-trifluoro-metilfenil)etano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 327, 06 (M-H)“
Exemplo 163. O composto 244 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-(3-metoxil-fenil)etano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(—)) m/e 289,09 (M-H)“
244
Exemplo 164. 0 composto 245 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-(4-metoxil-fenil)etano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128, e fenol 122 em vez do fenol 64. MS (ESI(—)) m/e 289,09 (M-H)~ 267 H3CO' Μ0< ,ΟΗ
¥ -Ó
Exemplo 165. 0 composto 246 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando l-Bromo-2-feniletano em vez de brometo de 3-metilbenzilo 128 e 2-Cloro-4-(4, 4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol em vez do fenol 64. MS (ESI (-) ) m/e 275, 02 (M-H)~. a
246
Exemplo 166. Síntese de ácido (R)-4-(2,3-bis(benziloxi)propoxi)-2-fluorofenilborónico (249).
Composto (248): Fenol 122 (250 mg, 1,0 eq), álco°l 247 (343 mg, 1,2 eq) , PPI13 (551 mg, 2,0 eq) , TEA (128 1/2 eq) foram dissolvidos em 50 mL de THF anidro e ecidos para 0°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se DIAD (366 mg, 268 2,0 eq) gota-a-gota e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente depois de completada a adição. A reação foi agitada durante 18 horas e foi rapidamente arrefecida com 1 N HC1 e extraída com EtoAc e água. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e solução salina, foi seca em Na2SC>4, concentrada em sílica e cromatografada em 12-25% EtoAc/hex para produzir 248 na forma de um sólido branco (130 mg, rendimento de 25%).
Composto (249): 0 composto 249 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24. MS (ESI(—)) m/e 409, 12 M-H)- .
Exemplo 167.
Sintese de ácido (R)-4-(2-(dimetilamino)-3-feniipr0p0xi)-2-fluorofenilborónico (254).
i.O ®w-Q Χ^.,ΟΗ * F'
OH m β 3S2
7~K 0..,,.,0 HC0K £ Ha .ou
MeOH ^0 r ϊ f0' 234
Composto (251): 0 composto 251 foi sintetizado como descrito no Exemplo 166 excetuando a substituição do álcool 247 por álcool 250. 269
Composto (252): 0 composto 251 (700 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em 3 mL de THF seco. Adicionou-se HC1 (4,0 M em dioxano, 200 mL, 1,0 eq) . A mistura foi agitada durante 10 horas. Adicionou-se hexano até um precipitado branco se separar da solução. O precipitado branco foi recolhido por filtração para dar origem a 170 mg do Composto 252.
Composto (253): A amina 252 (18,0 mg, 1,0 eq) foi dissolvida em 4 mL de MeOH. Adicionou-se formaldeido (solução a 37% em água, 0,021 mL, 6,0 eq) e o sistema foi agitado durante 15 minutos. Depois adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (9,0 mg, 3,0 eq) e a reação foi agitada durante 2 horas. Cromatografia "flash" em sílica gel (10— 20% EtOAc em hexanos) deu origem a 17 mg do Composto 253.
Composto (254): 0 composto 254 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24. MS (ESI(—)) m/e 316,12 M-H)”.
Exemplo 168. 0 composto 255 foi sintetizado como descrito no Exemplo 167 excetuando a substituição do (R)-álcool 250 pelo seu isómero S, MS (ESI (—)) m/e 316,12 M-H)-. f
.0 r
Exemplo 169. 270 O composto 256 foi sintetizado como descrito no Exemplo 167 excetuando a substituição de benzaldeido em vez de formaldeido, MS (ESI (—)) m/e 392,15 M-H)“.
Exemplo 170. 0 composto 257 foi sintetizado como descrito no Exemplo 169 excetuando a substituição do {R)-álcool 250 pelo seu isómero S, MS (ESI (—) ) m/e 392,15 M-H)“.
157
Exemplo 171. Pró-fármacos
Composto (258): Dissolveram-se 300 mg (1,0 eq) de ácido borónico (9) em 2 mL de t-butanol. A este sistema adicionaram-se 4,5 g (excesso) de manitol dissolvidos em 10 mL de água e a solução homogénea foi agitada durante 1 271 hora. A solução foi então liofilizada e o material foi utilizado sem caracterização adicional.
Outros pró-fármacos de quaisquer dos compostos acima estão abrangidos pela presente invenção. Pró-fármacos de ácidos borónicos podem estar na forma do "ato" quando o boro está na sua forma tetraédrica. Pró-fármacos exemplificativos do composto (9) incluem mas não estão limitados a quaisquer dos compostos seguintes:
Exemplo 172. Inibição da FAAH de Rato e Humana
Os ensaios seguintes podem ser usados para determinar a inibição da FAAH pelos presentes compostos: (1) um ensaio baseado em fluorescência para hidrolase das amidas de ácidos gordos compatível com rastreio de alto rendimento, como descrito em Manjunath et al., Analytical Biochemistry (2005) 343: 143-151/ e (2) um rastreio de alto rendimento para a descoberta de inibidores da hidrolase das amidas de 272 ácidos gordos utilizando um ensaio fluorescente baseado em microssomas. Wang et al., Biomolecular Screening (2006) 1-9.
Preparação da FAAH de Rato: Cinco fígados de rato são homogeneizados num volume de cinco vezes com Tris gelado (20 mM pH 8,0) e solução 0,32 M de Sucrose via um homogeneizador Ultra Turrax T25. Todos os passos subsequentes da preparação são realizados a 4°C. O homogenado é centrifugado a 6000 g durante 20 minutos, e o grânulo, contendo detritos nucleares e mitocôndrias, é desperdiçado. O sobrenadante é centrifugado a 40 000 g durante 30 minutos. O sobrenadante é desperdiçado e o grânulo é solubilizado via um homogeneizador Dounce em tampão de ressuspensão (20 mM Hepes pH 7,8, 10% v/v de glicerol, 1 mM EDTA, 1% triton X-100) durante a noite a 4°C, para solubilizar novamente FAAH ligada a membranas. A solução é centrifugada a 40 000 g durante 30 minutos e o grânulo é desperdiçado. O sobrenadante contendo FAAH de rato é transferido para alíquotas, congelado instantaneamente com azoto líquido e armazenado para utilização de longo prazo a -80°C.
Preparação de FAAH Humana: Células COS-7 foram separadas no dia anterior, 1:5, em placas de cultura de células de 150 mm x 25 mm (Corning Inc., N° do Catálogo 430599). Realiza-se transfeção transitória a 30-40% de confluência de acordo com o procedimento do folheto do Reagente de Transfeção FuGENE 6 (Roche, N° do Catálogo 11814 443 001).
Procedimento de Transfeção: O reagente de transfeção FuGENE 6 (45 pL) é adicionado a 1410 pL de meio (DMEM, sem soro sem penicilina/estreptomicina) num tubo cónico de 15 mL e o 273 sistema é incubado à temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido da adição de DNA plasmidico de FAAH (15 pg) (OriGene N° do Catálogo TC119221, Genbank N° de Acesso NM_001441.1, 0,67 pg/pL) e outra incubação durante 15 minutos à temperatura ambiente. A solução resultante é adicionada gota-a-gota a uma placa de células COS-7 30-40% confluentes. A placa de células COS-7 é subsequentemente incubada durante 48 horas. Seguidamente as células são recolhidas.
Procedimento de recolha: Aspirou-se meio das placas e as células foram enxaguadas com 10 mL de PBS. Removeu-se o PBS e adicionaram-se à placa 3 mL de PBS. A placa foi raspada, para suspender novamente as células, e a suspensão subsequente de células foi recolhida num tubo cónico de 15 mL. As células foram transformadas em grânulos por centrifugação a 1200 rpm durante 5 minutos num centrifugador de bancada. Removeu-se PBS e o grânulo celular foi instantaneamente congelado em azoto liquido, armazenado a - 80° C. Células COS-7 - purificação de FAAH: (1) Fracionamento: Grânulos celulares congelados de transfeções transitórias são descongelados em gelo e novamente suspensos em: 12,5 mM Hepes pH 8,0, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA (10 mL/0,2 g grânulo celular). Os grânulos foram submetidos a homogeneização Dounce e depois foram sonicados para produzir um extrato celular. O extrato celular foi subsequentemente centrifugado a 1000 g, para remover detritos celulares. O grânulo foi desperdiçado e o sobrenadante foi centrifugado a 13 000 g durante 20 minutos. 0 grânulo continha FAAH ligada a membranas. 0 274 sobrenadante foi desperdiçado e o grânulo foi ressolubilizado. (2) Ressolubilização: A fração de interesse (13 000 g, fração membranar) foi ressuspensa em tampão de ressuspensão (20 mM Hepes pH 7,8, 10% v/v de Glicerol, 1 mM EDTA, 1% de
Triton X-100) (2,3 mL de ressuspensão e a amostra foi incubada em gelo durante 1 hora e depois centrifugada a 13 000 g para remover qualquer matéria em partículas. O sobrenadante contendo FAAH humana solubilizada foi transferido para alíquotas, congelado instantaneamente em azoto líquido e armazenado a -80 °C até à utilização. (3) Caracterização: Concentração de Proteína determinada pelo ensaio de Bradford.
Gel SDS e coloração "Western" para confirmar a presença de FAAH
Ensaio de atividade de FAAH
Determinação de Km - ensaio de 96 cavidades Dependência linear - ensaio de 96 cavidades
Determinação de Ki de composto padrão - ensaio de 384 cavidades
Ensaio de Inibição Bioquímica da FAAH de Rato; Materiais e métodos: Realizam-se ensaios bioquímicos da FAAH de rato em placas de poliestireno não tratadas pretas de fundo plano de 96 cavidades (Corning Costar Catálogo # 3915). Tampão de reação de FAAH: 50 mM Hepes (pH 7,5), 1 mM EDTA, 0,2% de
Triton X-100. Substrato de FAAH - AMC Araquidonoí1-Amida (Cayman Chemicals Company, Catálogo # 10005098). A reação é lida num leitor de placas de microtítulo Envision [Filtro de excitação 355 nm (40 nm passa-banda); Filtro de emissão 275 460 nm (25 nm passa-banda)]. A fluorescência em bruto é representada no eixo y e a concentração de inibidor no eixo x, para construir uma curva de inibição de resposta à dose. Os dados são ajustados a uma equação de inibição competitiva de sitio único, fixando o Km para a enzima de rato e humana em 12 μΜ e 9 μΜ, respetivamente.
Ensaio de Inibição Bioquímica da FAAH de Rato; Protocolo Experimental: O princípio deste ensaio é a hidrólise da AMC-Araquidonoílo, um análoqo fluorescente da Anandamida, que leva à formação de Ácido araquidónico e AMC. A formação de AMC oriqina um aumento da fluorescência (ver, por exemplo, Manjunath et al., Analytical Biochemistry (2005) 343: 143-151; e Wanq et al., Biomolecular Screening (2006) 1-9) . A inibição da formação de produtos e, assim, da fluorescência em função da concentração de inibidor permite a determinação do Ki para os compostos.
Prepara-se uma solução de FAAH de fígado de rato 0,49 mg/mL em tampão de reação de FAAH, e 78 pL são pipetados para uma placa de 96 cavidades. A este sistema adicionam-se 2 pL de um inibidor diluído em série 3 vezes a partir de uma solução-mãe em DMSO. A solução de FAAH e inibidor são incubados durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reação de FAAH é iniciada pela adição de 80 pL de 40 pM AMC Araquidonoí1-Amida em tampão de reação de FAAH, originando uma concentração, na preparação de fígado de rato, de FAAH reacional final de 0,25 mg/mL e concentração de substrato de AMC-Araquidonoílo de 20 pM, volume reacional de 160 pL. A reação prossegue durante 4 horas à temperatura ambiente. A reação é terminada pela adição de 80 pL de 12 pM a-ceto-heterociclo (Cayman Chemicals, Catálogo # 10435) . A placa de microtítulo é lida no leitor de placas Envision. 276
Ensaio de FAAH humana; Protocolo Experimental: Prepara-se uma solução de FAAH Humana 0,1 mg/mL em tampão de reação de FAAH e 24 pL são pipetados para uma placa de 384 cavidades. A este sistema adiciona-se 1 pL de um inibidor diluído em série 3 vezes a partir de uma solução-mãe em DMSO. A solução de FAAH e inibidor são incubados durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reação de FAAH é iniciada pela adição de 25 pL de 40 pM AMC Araquidonoí 1-Amida em tampão de reação de FAAH, originando uma concentração da preparação de FAAH humana reacional final de 0,05 mg/mL e concentração de substrato de AMC-Araquidonoílo de 20 pM, volume reacional de 50 pL. A reação prossegue durante 4 horas à temperatura ambiente. A reação é terminada pela adição de 25 pL de 12 pM a-ceto-heterociclo (Cayman Chemicals, Catálogo # 10435). A placa de microtítulo é lida no leitor de placas Envision. A fluorescência em bruto é representada no eixo y e a concentração de inibidor no eixo x, para construir uma curva de inibição de resposta à dose. Os dados são ajustados a uma equação de inibição competitiva de sítio único, fixando o Km para a enzima de rato e humana em 12 pM e 9 pM, respetivamente.
Exemplo 173. Inibição da FAAH no seu ambiente celular nativo
Ensaio de inibição da FAAH celular: Este ensaio mede a atividade da FAAH no seu ambiente celular nativo.
Anandamida etiquetada de forma radioativa, tritiada no seu componente etanolamina, é adicionada a suspensões celulares. A anandamida difunde-se para o interior da célula, de modo que a FAAH celular nativa hidrolisa a anandamida em ácido araquidónico e etanolamina. A reação 277 celular é rapidamente arrefecida numa mistura de etanol/ clorofórmio. A etanolamina sofre partição para a fase aquosa e é contada via um contador de cintilações, dando uma medida da atividade da FAAH celular. Realizam-se estudos de inibição por pré-incubação das células com inibidor diluído em série, seguido da adição de anandamida etiquetada de forma radioativa.
Preparação de células: Células aderentes RBL-2H3 e T-47D foram cultivadas via os protocolos comuns. As células foram tripsinizadas e lavadas 3 vezes em tampão RPMI mais 0,1 % BSA. As células foram ressuspensas, contadas e diluídas para uma densidade celular final de 1 x 106 células/mL. PBMCs humanas foram isoladas de sangue completo e utilizadas a uma densidade celular final de 4,5 x 106 células/mL em tampão de RPMI mais 0,1% BSA.
Solução de substrato de anandamida: Preparou-se uma solução de substrato de 3H anandamida 10 nM por diluição a partir de uma solução-mãe de 16,7 μΜ (1 pCi / pL) em tampão RPMI mais 0,1% BSA e o sistema foi incubado à temperatura ambiente durante 90 minutos. Prepara-se uma solução de inibidor de substrato por adição de inibidor diluído em série, a partir de uma solução-mãe em DMSO, para a concentração desejada na solução de substrato.
Ensaio: Uma suspensão celular de 350 pL foi incubada com inibidor diluído em série adicionado de uma solução-mãe em DMSO e o sistema foi incubado durante 30 minutos com agitação constante. As células foram transformadas em grânulos e o sobrenadante foi removido. As células foram ressuspensas em 300 pL de 10 nM substrato + inibidor diluído em série, para manter uma concentração constante de 278 inibidor livre durante a progressão da reação. As células RBL-2H3 e T-47D foram incubadas com o substrato - inibidor durante 5 minutos e PBMC durante 15 minutos. A reação foi rapidamente arrefecida pela adição de 700 pL de metanol : clorofórmio (1:1 v/v), que procede à lise das células e inativa a FAAH. As amostras foram submetidas a vórtice e centrifugadas, para separar as soluções aquosa e orgânica. A 3H etanolamina, o produto polar da hidrólise da anandamida, sofre partição para a fase aquosa e é contada via um contador de cintilações.
Análise de Dados: A radioatividade na fase aquosa é representada graficamente relativamente à concentração de inibidor, para gerar curvas de inibição de resposta à dose, e os dados são ajustados para determinar o IC50.
Exemplo 174. Protocolo do Ensaio Baseado em Células de FAAH para Sangue Completo Humano e de Rato
Este ensaio mede a atividade celular da FAAH em sangue completo via a hidrólise de anandamida etiquetada de forma radioativa pela mesma metodologia e principio utilizados no ensaio baseado em células descrito no Exemplo 172. Verifica-se que a FAAH é expressa nas células do sistema imunológico.
Solução de Substrato: Adiciona-se 3H Anandamida (1 pC/pL, solução-mãe de 16,7 pM), para uma concentração final de 40 nM (4x) para os ensaios de sangue completo humano e 20 nM (2x) para os ensaios de sangue completo de rato, ao tampão RMPI mais 0,1% BSA. As soluções-mãe de 3H anandamida são incubadas durante 90 minutos à temperatura ambiente antes da utilização no ensaio de sangue completo. 279
Ensaio de FAAH Celular de Sangue Completo Humano: Sangue humano (262,5 pL) é pré-incubado com inibidor diluído em série, adicionado de solução-mãe em DMSO, durante 30 minutos. O ensaio é iniciado pela adição de 40 nM 3H anandamida (87,5 pL) , originando um volume final do ensaio de 350 pL e concentração de substrato de 3H anandamida de 10 nM. A mistura reacional é incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente, e a reação é terminada pela adição de 700 pL de metanol : clorofórmio (1:1 v/v) . Este procede à lise das células e inativa a FAAH. A solução é submetida a vórtice e a 3H etanolamina, o produto etiquetado de forma radioativa da hidrólise da 3H anandamida, sofre partição para a fase aquosa e é contada via um contador de cintilações.
Ensaio de FAAH Celular de Sangue Completo de Rato: Sangue de rato (175 pL) é pré-incubado com inibidor diluído em série, adicionado de solução-mãe em DMSO, durante 30 minutos. O ensaio é iniciado pela adição de 20 nM 3H anandamida (175 pL) , originando um volume final do ensaio de 350 pL e concentração de substrato de 3H anandamida de 10 nM. A mistura reacional é incubada durante 30 minutos à temperatura ambiente, e a reação é terminada pela adição de 700 pL de metanol : clorofórmio (1:1 v/v) . Este procede à lise das células e inativa a FAAH. A solução é submetida a vórtice e a 3H etanolamina, o produto etiquetado de forma radioativa da hidrólise da 3H anandamida, sofre partição para a fase aquosa e é contada via um contador de cintilações.
Análise de Dados: A radioatividade na fase aquosa é representada graficamente relativamente à concentração de 280 inibidor, para gerar curvas de inibição de resposta à dose, e os dados são ajustados para determinar o IC50.
Exemplo 175. Análise In Vivo de Derivados de Ácido Borónico e Éster Borónico num Modelo de Dor
Este ensaio pode ser utilizado para avaliar o efeito dos presentes compostos no afastamento reflexo do rato de um estimulo nocivo agudo (superfície quente). (1) Aquecer a placa para a temperatura de teste (Medidor da analgesia da placa quente; Harvard Apparatus) - demora cerca de 14-15 minutos (a temperatura real da superfície não é refletida na leitura do LED. A temperatura real da superfície é inferior em 10° à indicação da leitura).
Leitura Temp. Superfície 57 °C 47 °C 62 " 52 " 65 " 55 " (2) Colocar cilindro de plexi-glass sobre a placa quente. Colocar o rato dentro do cilindro e iniciar o cronómetro. Quando o rato lamber a sua pata traseira ou saltar, parar o cronómetro e remover da placa quente. Registar a latência da resposta (em segundos), habitualmente 6-7 segundos a 52 °C. Medir as latências de base para todos os ratos. (3) Injetar fármaco ou veiculo. (4) Medir a resposta aos 5, 15, 30, 60, 90, 120 minutos, etc., após a injeção do fármaco. O tempo limite para 52 °C é 30 segundos. A um rato que não responda aos 30 segundos é atribuída uma latência de 30 segundos. 281 (5) Limpar a superfície da placa quente entre instantes com água, secar com KimWipe e esperar até a leitura da temperatura regressar a 57 °C.
Os dados podem ser expressos como latência ou percentagem do efeito máximo possível [% EMP = (latência com fármaco -latência de base)/(limite - latência de base) x 100].
Podem utilizar-se outras temperaturas (por exemplo, 47, 55°C). O tempo limite deve ser ajustado em conformidade (por exemplo, 40 segundos a 47 °C; 20 segundos a 55 °C) . Temperaturas aumentadas recrutam aferentes mielinizados (fibras Αδ) , ao passo que temperaturas menores envolvem aferentes não mielinizados (fibras c) . A sensibilidade a efeitos do fármaco pode ser alterada com diferentes temperaturas da placa.
Exemplo 176. Evidências da Formação de Complexos Covalentes entre Serina-241 da FAAH e Inibidores do Ácido Borónico O tratamento da proteína FAAH de rato com o inibidor irreversível dirigido a sítios ativos metoxi-araquidonil-fluorofosfonato resulta numa estrutura cristalina na qual o metoxi-araquidonil-fosfonato está ligado de modo covalente à cadeia lateral de Ser-241 (Bracey et al., Science (2002) 298: 1793-1796).
Com base nestes dados, põe-se a hipótese de os presentes compostos de ácido borónico formarem complexos covalentes reversíveis com a cadeia lateral nucleofílica da Ser-241. Esta hipótese é consistente com os dados cinéticos. Estudos de modelação molecular dos presentes compostos ácido arilborónico indicam que o anel arilo pode ser dirigido para se ligar no estreito canal hidrófobo da enzima perto 282 de Ser241, que é confluente com a porção membranar e a bolsa de ligação da cadeia acilo, ou alternativamente para se ligar à porção citosólica.
Para distinguir entre estes dois modos de ligação, foi clonada e expressa uma proteína mutante que era idêntica à sequência proteica da FAAH de rato excetuando em quatro posições da sequência: I491V, V495M, L192F e F194Y. Estes quatro resíduos alinham o canal hidrófobo estreito perto de Ser-241 na estrutura de raios X de rato. Partindo da estrutura cristalina de raios X publicada da FAAH de rato construiu-se um modelo de homologia 3-D da FAAH humana utilizando o programa DeepView (Nicolas Guex, Manuel Peitsch, Torsten Schwede Alexandre Diemand "DeepView / Swiss-Pdbviewer" http: Hwww.expasy.org/spdbv (1995-2001)). Com base neste modelo de homologia 3-D da proteína humana, previu-se que a mutação destes quatro resíduos nos aminoácidos correspondentes da sequência humana influencia significativamente a ligação dos compostos ácido arilborónico se o anel arilo estiver próximo destes resíduos.
Mediu-se a constante de inibição (Kj.) para um painel de onze compostos contendo ácido borónico diferindo na sua capacidade para inibir a FAAH de rato e humana. A Tabela 4 em baixo resume a análise estatística para o painel de onze compostos, comparando a razão das constantes de inibição para as enzimas de rato de tipo selvagem e humana (R/H) com a razão das constantes de inibição para as enzimas de rato mutante e humana (M/H). Os dados indicam que os compostos se ligam a Serina-241 com o anel arilo dirigido para o canal hidrófobo estreito. 283
Tabela 4 R/H M/H 11 11 nObs 2,99 1, 08 Média 3,45 0,48 DP 0, 02 0,49 Min 11,86 1,8 Máx
Lisboa, 18 de Novembro de 2011
Claims (23)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula seguinte: K 3ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável
- 2. Composto com a fórmula seguinte: N Kt ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável
- 3. Composto com a fórmula seguinte: » aou respetiva forma farmaceuticamente aceitável
- 4. Composto com a fórmula seguinte:ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável
- 5. Composto com a fórmula seguinte:F ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável
- 6. Composto com a fórmula seguinte: Η K $r ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável
- 7. Composto com a fórmula seguinte:ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável Composto com a fórmula seguinte: N a T ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável
- 9. Composto com a fórmula seguinte: 3ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável.
- 10. Composto com a fórmula seguinte:ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável.
- 11. Composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1-10, ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 12. Medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-10, ou respetiva forma farmaceuticamente aceitável, ou respetiva composição farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH, em que a referida doença, perturbação ou estado mediado pela FAAH é síndroma, doença e/ou perturbação dolorosa, uma perturbação inflamatória, uma perturbação imunológica, depressão, ansiedade, uma perturbação do sono, um comportamento de alimentação, uma perturbação do movimento, glaucoma, neuroproteção ou doença cardiovascular. 4
- 13. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a síndroma, doença e/ou perturbação dolorosa é selecionada de dor neuropática, dor central, dor por desaferenciação, dor crónica, estímulo de recetores nociceptivos, dor aguda, dor não inflamatória, dor inflamatória, dor associada a cancro, dor pré-operatório, dor artrítica, dor lombossacral, dor musculoesquelética, dor de cabeça, enxaqueca, dor muscular, dor na região lombar e pescoço e dor de dentes, e preferivelmente em que a síndroma, doença e/ou perturbação dolorosa é dor neuropática, dor artrítica ou dor inflamatória.
- 14. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a dor neuropática é selecionada de neuropatia diabética; ciática; dor inespecífica na região lombar; dor devido a esclerose múltipla; fibromialgia; neuropatia relacionada com HIV; neuralgia; dor resultante de traumatismo físico, amputação, cancro, toxinas ou estados inflamatórios crónicos; dor resultante de uma perturbação de nervos periféricos, compressão de nervos, esmagamento de nervos, extensão de nervos ou transecção incompleta de nervos, compressão de gânglios de raízes nervosas, inflamação da espinal medula, contusão, tumor ou hemissecção da espinal medula, tumores do tronco cerebral, tálamo ou córtex, ou traumatismo no tronco cerebral, tálamo ou córtex; dor associada a sensações normalmente não dolorosas, como "alfinetes e agulhas" (parestesias e disestesias) , sensibilidade acrescida ao toque (hiperestesia), sensação dolorosa após estimulação inócua (alodinia dinâmica, estática ou térmica), sensibilidade aumentada a estímulos nocivos 5 (hiperalgesia térmica, ao frio, mecânica), sensação continuada de dor após remoção da estimulação (hiperpatia) ou uma ausência ou deficiência em vias sensoriais seletivas (hipoalgesia).
- 15. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a dor inflamatória está associada a uma perturbação inflamatória.
- 16. Medicamento para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 15, em que a perturbação inflamatória é inflamação caraterizada por um ou mais dos sinais de dor, calor, vermelhidão, tumefação ou perda de função ; em que a perturbação inflamatória é inflamação caraterizada por um ou mais dos sinais de dor devido à geração de substâncias nocivas e à estimulação de nervos, inflamação caraterizada por calor devido a vasodilatação; inflamação caraterizada por vermelhidão devido a vasodilatação e fluxo sanguíneo aumentado; inflamação caraterizada por tumefação devido a influxo excessivo ou descarga restrita de fluido; inflamação caraterizada por perda de função; inflamação que afeta os vasos sanguíneos; inflamação que afeta as articulações; inflamação que afeta o trato gastrointestinal; inflamação que afeta a pele; inflamação que afeta múltiplos órgãos e tecidos; inflamação associada a doença vascular; inflamação associada a dores de cabeça por enxaqueca; inflamação associada a dores de cabeça por tensão; inflamação associada a psoríase, síndroma do intestino irritável, periarterite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, escleroderma, febre reumática, diabetes de tipo I, miastenia gravis, sarcoidose, 6 síndroma nefrótica, síndroma de Behcet, polimiosite, gengivite, hipersensibilidade, conjuntivite, esclerose múltipla e isquemia; neuroinflamação associada a perturbações do cérebro; inflamação crónica associada a lesão craniana por radiação; estados inflamatórios agudos e estados inflamatórios crónicos; inflamação associada a traumatismo e mialgia não inflamatória; aguda, adesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, disseminada, exsudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplástica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plástica, produtiva, proliferante, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simples, específica, subaguda, supurante, tóxica, preferivelmente em que a perturbação inflamatória é inflamação associada a psoríase ou doença do intestino irritável ou inflamação que afeta as articulações.
- 17. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a inflamação que afeta as articulações é artrite.
- 18. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que a artrite é artrite cristalina, osteo, psoriática, reativa, reumatoide ou de Reiter.
- 19. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a perturbação imunológica é artrite, artrite reumatoide, espondiloartopatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistémico, síndroma de Sjogren, espondilite 7 anquilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemias autoimunes hemolíticas, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, amilose, ombro doloroso agudo, artrite psoriática e juvenil, asma, aterosclerose, osteoporose, bronquite, tendinite, bursite, perturbações de inflamação da pele, enurese, doença eosinofilica, perturbações gastrointestinais ileo, íleo pós-operatório, íleo durante sepsia, doença do refluxo gastroesofágico, esofagite eosinofilica, gastroparesia, intolerâncias alimentares, alergias alimentares, dispepsia não ulcerativa ou dor no peito não cardíaca.
- 20. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 19, em que a perturbação de inflamação da pele é selecionada de psoríase, eczema, queimaduras e dermatite, ou em que a perturbação gastrointestinal é selecionada de doença inflamatória do intestino, úlceras pépticas, enterite regional, diverticulite, hemorragia gastrointestinal, doença de Crohn, gastrite, diarreia, síndroma do intestino irritável e colite ulcerativa.
- 21. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o comportamento de alimentação é anorexia, caquexia, alimentação excessiva conducente a obesidade ou perda de peso associada a cancro ou outros estados de emaciação.
- 22. Medicamento para utilização de acordo com a reivindicação 12, em que a ansiedade é ansiedade clínica, perturbação de pânico, agorafobia, perturbação de ansiedade generalizada, fobia específica, fobia social, perturbação obsessiva-compulsiva, perturbação de "stress" agudo, perturbação de "stress" pós- traumático, perturbações de ajustamento com caraterísticas ansiosas, perturbações de ansiedade devido a estados médicos gerais ou perturbações de ansiedade induzida por substâncias.
- 23. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, em que a perturbação do sono é insónia, apneia do sono, síndroma das pernas inquietas, síndroma da fase do sono retardada, perturbação dos movimentos periódicos dos membros, síndroma de hipopneia, perturbação do comportamento do movimento rápido dos olhos, perturbação do sono devido trabalho por turnos e problemas de sono, como pesadelos, terrores noturnos, falar durante o sono, balanço da cabeça, ressonar e maxilares cerrados e/ou ranger de dentes (bruxismo).
- 24. Medicamento de acordo com a reivindicação 12, em que a depressão é depressão unipolar, depressão crónica, depressão ligeira, uma perturbação bipolar, como depressão maníaca, depressão clínica ou depressão subclínica. Lisboa, 18 de Novembro de 2011
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