DE19858594A1

DE19858594A1 - Verfahren zur Herstellung von Cyanbenzolboronsäuren

Info

Publication number: DE19858594A1
Application number: DE1998158594
Authority: DE
Inventors: Dieter Dorsch; Bernhard Riefling
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1998-12-18
Publication date: 2000-06-21

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Cyanbenzolbornsäuren oder deren Estern der Formel I DOLLAR F1 DOLLAR A worin DOLLAR A R H oder A, DOLLAR A R·1·, R·2· jeweils unabhängig voneinander H, A', OA', F, Cl, unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A'', OA'', F oder Cl substituiertes Phenyl, DOLLAR A A, A', A'' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen DOLLAR A bedeutet, DOLLAR A dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem Gemisch aus einer Verbindung der Formel II DOLLAR F2 DOLLAR A worin DOLLAR A L Br oder I, DOLLAR A R·1·, R·2· jeweils unabhängig voneinander H, A', OA', F, Cl, unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A'', OA'', F oder Cl substituiertes Phenyl, DOLLAR A A', A'' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen DOLLAR A bedeutet, DOLLAR A und einer Verbindung der Formel III DOLLAR F3 DOLLAR A worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, DOLLAR A eine Verbindung der Formel DOLLAR F4 DOLLAR A worin R·3· Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, DOLLAR A zugibt, und gegebenenfalls anschließend den Boronsäureester hydrolysiert.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Cyan benzolboronsäuren oder deren Estern der Formel I

worin
R H oder A,
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A', OA', F, Cl, unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A", OA", F oder Cl substituiertes Phenyl,
A, A', A" jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen
bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem Gemisch aus einer Verbindung der Formel II

worin
L Br oder I,
R¹, R²jeweils unabhängig voneinander H, A', OA', F, Cl, unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A", OA", F oder Cl substituiertes Phenyl,
A', A" jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen
bedeutet,
und einer Verbindung der Formel III

B(OR)₃ III

worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV

R³Li IV

worin R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet,
zugibt, und gegebenenfalls anschließend den Boronsäureester hydrolysiert.

Cyanbenzolboronsäuren, deren trimere Anhydride oder deren Ester sind bedeutende Zwischenprodukte in der organischen industriellen Chemie. Entsprechend substituierte Benzolboronsäuren, deren trimere Anhydride oder deren Ester stellen insbesondere wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von hochveredelten Endprodukten für die Elektronic-Industrie, wie z. B. Flüssigkristalle, für den Pflanzenschutz, wie z. B. Pestizide oder zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Substanzen, wie z. B. Dopamin-Rezeptor-Blocker, Antiemetika oder Antipsychotika dar.

J. Morgan et al. beschreiben in Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 715-720 die Herstellung von Arylboronsäuren aus Arylhalogeniden in einem Dreistufenverfahren:

1. Brom-Lithium-Austausch mit Butyllithium bei tiefer Temperatur;
2. Zugabe eines Trialkylborats zu der entstandenen Aryllithiumverbindung;
3. Hydrolyse der Boronsäureester.

Schwierigkeiten treten bei dieser Reaktionsführung auf, wenn die Aryl gruppe Substituenten aufweist, die mit metallorganischen Verbindungen reagieren können, wie z. B. eine Cyangruppe.

In solchen Fällen muß der Brom-Lithium-Austausch bei -100°C durch geführt werden, wie dies von M. Shing Wong et al. in Tetrahedron Letters Vol. 34, 8237-8240, 1993 beschrieben ist. In diesem Fall wird eine Ausbeute von 72% erhalten (Schema I). Bei diesem Verfahren wird das Arylbromid zuerst mit Butyllithium umgesetzt und anschließend mit Trimethylborat versetzt.

Führt man die gleiche Reaktion bei -78°C durch, dies wird ebenfalls in Schema I angegeben, so erhält man jedoch eine Ausbeute von 0%.

In der DE 40 02 896 wird ein Verfahren beschrieben, nach dem bestimmte Arylboronsäuren aus fluorierten Aromaten durch Umsetzung dieser fluorierten Aromaten mit einer starken Base in Gegenwart eines Trialkyl borats erhalten werden.

Die Herstellung von 3-Pyridinboronsäure aus 3-Brompyridin durch Umset zung mit Magnesium in Gegenwart von Trimethylborat wird von F. C. Fischer et al. in Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 93, 21-24 (1974) beschrieben. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Cyanarylhalogenide, vorzugsweise Brombenzonitril, mit metallorganischen Verbindungen, vorzugsweise Alkyllithiumverbindungen, wobei Butyllithium besonders bevorzugt ist, in Gegenwart von Trialkylboraten, vorzugsweise Trimethyl- oder Triisopropylborat, umgesetzt werden können und nach hydrolytischer Aufarbeitung in hoher Ausbeute und Reinheit Cyanbenzolboronsäure ergeben.

Dabei erfolgt die Zugabe der metallorganischen Base erst in einem zweiten Schritt. Völlig unerwartet steigt dabei die Ausbeute von ca. 0 auf über 70%.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat insbesondere den Vorteil, daß bei einer höheren Temperatur zwischen -85° und -65°C, insbesondere zwischen -75° und -68°C, gearbeitet werden kann. Dadurch wird eine großtechnische Produktion erleichtert, da es erheblich einfacher ist bei ca. -70°C als bei -100°C zu arbeiten. So sinken die Energiekosten, die verwendeten Lösungsmittel sind erheblich weniger viskos, was eine Durchmischung der Reaktanten stark vereinfacht.

A, A', A" bedeuten jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, im einzelnen vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, ferner auch Pentyl oder Hexyl.

In den Verbindungen der Formel I und II bedeuten R¹ und R², jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise z. B. H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, F, Cl, Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl; ganz besonders bevorzugt bedeuten R¹ und R² jeweils H.

L bedeutet besonders bevorzugt Brom, ferner Iod.

R³ bedeutet in den Verbindungen der Formel IV Alkyl mit 1-6 C-Atomen, im einzelnen vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, ferner auch Pentyl oder Hexyl.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich alle organisch inerten Lösungsmittel, die bei den genannten Temperaturen flüssig sind, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF).

Die Aufarbeitung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Filtration, Entfernen des Lösungsmittels, Extraktion und/oder Kristal lisation.

Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren liegen die Ausbeuten an Cyanbenzolboronsäure in der Regel zwischen 60 und 95%, so daß aufwendige Reinigungsschritte entfallen können.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 273 g 3-Brombenzonitril und 350 ml Triisopropylborat in 2 l THF wird unter Rühren auf -75°C gekühlt. Anschließend wird unter Rühren und externer Kühlung eine Lösung von 1000 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan innerhalb von 1 Stunde zugetropft, wobei die Innentemperatur auf -70°C steigt. Man rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur.

Anschließend wird 1 l Wasser zugetropft und auf 10°C erwärmt. Man gibt konzentrierte wäßrige Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Werts von 2 zu und arbeitet durch Extraktion und Kristallisation aus 2-Propanol auf. Man erhält 162 g (74% d. Th.) 3-Cyanbenzolboronsäure, F. < 280°C.

Vergleichsversuch nach M. Shing Wong et al. (Schema 1) bei -78°C: 0%

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Cyanbenzolboronsäuren oder deren Estern der Formel I
worin
R H oder A,
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A', OA', F, Cl, unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A", OA", F oder Cl substituiertes Phenyl,
A, A', A" jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem Gemisch aus einer Verbindung der Formel II
worin
L Br oder I,
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, A', OA', F, Cl, unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A", OA", F oder Cl substituiertes Phenyl,
A', A" jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet,
und einer Verbindung der Formel III
B(OR)₃ III
worin R Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet,
eine Verbindung der Formel IV
R³Li IV
worin R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet,
zugibt, und gegebenenfalls anschließend den Boronsäureester hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III und IV bei Temperaturen zwischen -85° und -65°C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung III Triisopropylborat ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung IV Butyllithium ist.