JPH10152491A - 結晶性カルバペネム化合物 - Google Patents
結晶性カルバペネム化合物Info
- Publication number
- JPH10152491A JPH10152491A JP8310359A JP31035996A JPH10152491A JP H10152491 A JPH10152491 A JP H10152491A JP 8310359 A JP8310359 A JP 8310359A JP 31035996 A JP31035996 A JP 31035996A JP H10152491 A JPH10152491 A JP H10152491A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound represented
- pyrrolo
- thio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬用抗菌薬として有用なカルバペネム化合
物の結晶およびその塩を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）または式（２）で表される化合
物の結晶。 【化１】 【化２】
物の結晶およびその塩を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）または式（２）で表される化合
物の結晶。 【化１】 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本願発明は、医薬用抗菌薬と
して有用なカルバペネム化合物の結晶に関するものであ
る。
して有用なカルバペネム化合物の結晶に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】式（２）
【０００３】
【化４】 で表される１−β−メチルカルバペネム化合物（特開平
２−２２３５８７）は、幅広い抗菌スペクトル、高い抗
菌活性と優れた安全性を有しており、優れた抗生物質と
して期待されている。また、そのピバロイルオキシメチ
ルエステル化合物である、式（１）
２−２２３５８７）は、幅広い抗菌スペクトル、高い抗
菌活性と優れた安全性を有しており、優れた抗生物質と
して期待されている。また、そのピバロイルオキシメチ
ルエステル化合物である、式（１）
【０００４】
【化５】 の化合物は、経口投与によってグラム陰性菌およびグラ
ム陽性菌に対して優れた抗菌活性を発揮し、優れた経口
カルバペネム化合物として期待される化合物である。ま
た、式（２）で表される化合物またはその塩は、式
（１）で表される化合物を製造するための中間体として
も重要である。
ム陽性菌に対して優れた抗菌活性を発揮し、優れた経口
カルバペネム化合物として期待される化合物である。ま
た、式（２）で表される化合物またはその塩は、式
（１）で表される化合物を製造するための中間体として
も重要である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ピバロイルオキシメチ
ルエステル化合物である式（１）の化合物は、薬学雑誌
に記載された方法（１０６巻、１２９頁（１９８６
年））等を用いて、式（２）で表される化合物のナトリ
ウム塩（特開平２−２２３５８７）等の塩に対し、ハロ
ゲン化ピバロイルオキシメチルを反応させて製造するこ
とができる。しかしながら、式（２）で表される化合物
の公知の塩であるナトリウム塩は非晶質であり、例え
ば、湿度の高い状態では安定性に欠けるという性状を示
すものであった。したがって、このナトリウム塩を長期
間にわたって保存する場合には、分解のために含量が低
下し、式（１）で表される化合物を製造するための工業
的原料としては適当ではないことが判明した。
ルエステル化合物である式（１）の化合物は、薬学雑誌
に記載された方法（１０６巻、１２９頁（１９８６
年））等を用いて、式（２）で表される化合物のナトリ
ウム塩（特開平２−２２３５８７）等の塩に対し、ハロ
ゲン化ピバロイルオキシメチルを反応させて製造するこ
とができる。しかしながら、式（２）で表される化合物
の公知の塩であるナトリウム塩は非晶質であり、例え
ば、湿度の高い状態では安定性に欠けるという性状を示
すものであった。したがって、このナトリウム塩を長期
間にわたって保存する場合には、分解のために含量が低
下し、式（１）で表される化合物を製造するための工業
的原料としては適当ではないことが判明した。
【０００６】また、式（２）で表される化合物のピバロ
イルオキシメチルエステル化合物であって式（１）で表
される化合物も、実用的な医薬品であるには、通常の条
件下で安定であり、取り扱いやすいことが必要である。
イルオキシメチルエステル化合物であって式（１）で表
される化合物も、実用的な医薬品であるには、通常の条
件下で安定であり、取り扱いやすいことが必要である。
【０００７】したがって、本発明の目的は式（１）で表
される化合物の実用的医薬品として有用な結晶、そし
て、中間体として工業的に有用な式（２）で表される化
合物を提供することにある。
される化合物の実用的医薬品として有用な結晶、そし
て、中間体として工業的に有用な式（２）で表される化
合物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本願発明者らは鋭意研究
を重ねた結果、非晶質の式（２）で表される化合物を、
水または水を含む有機溶媒で処理して結晶化させて得ら
れる、結晶形態の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸は、公知化合物であるそのナ
トリウム塩に比して格段に優れた安定性を有しているこ
とを見いだした。さらに、式（１）で表される化合物
は、有機溶媒あるいは水を含む有機溶媒によって処理し
て結晶化させることができ、そしてこの様にして得られ
る、結晶形態の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テルも優れた安定性を有しており、実用的医薬品として
有用なことも見いだした。本願発明者はこれらの知見に
基づいて本発明を完成したのである。
を重ねた結果、非晶質の式（２）で表される化合物を、
水または水を含む有機溶媒で処理して結晶化させて得ら
れる、結晶形態の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸は、公知化合物であるそのナ
トリウム塩に比して格段に優れた安定性を有しているこ
とを見いだした。さらに、式（１）で表される化合物
は、有機溶媒あるいは水を含む有機溶媒によって処理し
て結晶化させることができ、そしてこの様にして得られ
る、結晶形態の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−
２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テルも優れた安定性を有しており、実用的医薬品として
有用なことも見いだした。本願発明者はこれらの知見に
基づいて本発明を完成したのである。
【０００９】すなわち本願発明は、式（１）
【００１０】
【化６】 で表される構造を有し、粉末Ｘ線回折において、 回折角２θ（°）：８．８、９．９、１０．１、１６．
２、１６．５、１７．２、１７．７、１９．０、１９．
８、２０．２、２０．６、２５．６、２６．３に主ピー
クを示す、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６
Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの
結晶性化合物に関し；さらに本願発明は、式（２）
２、１６．５、１７．２、１７．７、１９．０、１９．
８、２０．２、２０．６、２５．６、２６．３に主ピー
クを示す、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６
Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの
結晶性化合物に関し；さらに本願発明は、式（２）
【００１１】
【化７】 で表される構造を有し、粉末Ｘ線回折において、 回折角２θ（°）：１１．９、１２．９、１４．９、１
５．２、１６．９、１７．５、１７．８、１８．５、１
９．６、２０．４、２０．８、２２．２、２４．３、２
５．１、２６．１、２７．１、２７．８、２８．９、３
０．３、３０．７に主ピークを示す（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カ
ルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸の結晶性化
合物に関し；さらに本願発明は、式（２）で表される化
合物に関する。
５．２、１６．９、１７．５、１７．８、１８．５、１
９．６、２０．４、２０．８、２２．２、２４．３、２
５．１、２６．１、２７．１、２７．８、２８．９、３
０．３、３０．７に主ピークを示す（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カ
ルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸の結晶性化
合物に関し；さらに本願発明は、式（２）で表される化
合物に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】本願発明の、結晶形態の式（２）
で表される化合物は、粉末Ｘ線回折において、回折角２
θ（°）：１１．９、１２．９、１４．９、１５．２、
１６．９、１７．５、１７．８、１８．５、１９．６、
２０．４、２０．８、２２．２、２４．３、２５．１、
２６．１、２７．１、２７．８、２８．９、３０．３、
３０．７、に主ピークを示すものである。結晶形態であ
る式（２）で表される化合物は、式（２）で表される化
合物の水溶液から取得することができる。また、その水
溶液に有機溶媒を添加する操作を行っても取得すること
ができる。有機溶媒を添加して結晶を得る場合に、使用
できる有機溶媒としては水とよく混和する溶媒を使用す
ればよいが、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類、そして、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル等を挙げることができる。
で表される化合物は、粉末Ｘ線回折において、回折角２
θ（°）：１１．９、１２．９、１４．９、１５．２、
１６．９、１７．５、１７．８、１８．５、１９．６、
２０．４、２０．８、２２．２、２４．３、２５．１、
２６．１、２７．１、２７．８、２８．９、３０．３、
３０．７、に主ピークを示すものである。結晶形態であ
る式（２）で表される化合物は、式（２）で表される化
合物の水溶液から取得することができる。また、その水
溶液に有機溶媒を添加する操作を行っても取得すること
ができる。有機溶媒を添加して結晶を得る場合に、使用
できる有機溶媒としては水とよく混和する溶媒を使用す
ればよいが、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類、そして、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル等を挙げることができる。
【００１３】式（２）で表される化合物は、その塩基性
塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等
を、塩酸、硫酸、クエン酸などの適当な酸で中和するこ
とによって得ることができる。
塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等
を、塩酸、硫酸、クエン酸などの適当な酸で中和するこ
とによって得ることができる。
【００１４】式（１）で表される化合物は、式（２）で
表される化合物のカルボン酸部分の塩、例えば、ナトリ
ウム塩、リチウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩あ
るいはマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩に対し、ハロゲン化ピバロイルオキシメチルを反
応させることによって得ることができる。
表される化合物のカルボン酸部分の塩、例えば、ナトリ
ウム塩、リチウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩あ
るいはマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩に対し、ハロゲン化ピバロイルオキシメチルを反
応させることによって得ることができる。
【００１５】ピバロイルオキシメチルエステルを得る反
応は、式（２）で表される化合物の上記の塩を使用しな
くとも、式（２）で表される化合物のカルボン酸部分が
塩を形成していない化合物を使用しても得ることができ
る。この場合には、適当な塩基を存在させて反応を行な
えばよい。このような塩基としては炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭
酸塩もしくは炭酸水素塩等の無機塩基、また、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を
挙げることができる。
応は、式（２）で表される化合物の上記の塩を使用しな
くとも、式（２）で表される化合物のカルボン酸部分が
塩を形成していない化合物を使用しても得ることができ
る。この場合には、適当な塩基を存在させて反応を行な
えばよい。このような塩基としては炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭
酸塩もしくは炭酸水素塩等の無機塩基、また、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を
挙げることができる。
【００１６】また、ハロゲン化ピバロイルオキシメチル
としては、塩化ピバロイルオキシメチル、臭化ピバロイ
ルオキシメチルおよびヨウ化ピバロイルオキシメチルを
挙げることができる。なお、塩化ピバロイルオキシメチ
ルを使用するときには、相関移動触媒として知られてい
る化合物を添加して反応を行なえばよい。
としては、塩化ピバロイルオキシメチル、臭化ピバロイ
ルオキシメチルおよびヨウ化ピバロイルオキシメチルを
挙げることができる。なお、塩化ピバロイルオキシメチ
ルを使用するときには、相関移動触媒として知られてい
る化合物を添加して反応を行なえばよい。
【００１７】ピバロイルオキシメチルエステルを製造す
る際の溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド類、そしてジメチルスルホキシ
ド等のジアルキルスルホキシド類を挙げることができ、
そしてこの他に、アセトンやアセトニトリルも使用する
ことができる。
る際の溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド類、そしてジメチルスルホキシ
ド等のジアルキルスルホキシド類を挙げることができ、
そしてこの他に、アセトンやアセトニトリルも使用する
ことができる。
【００１８】式（１）で表される化合物は、適当な溶媒
中で処理して結晶化させることができる。例えば、式
（１）の化合物を製造する反応の終了後に、反応混合物
から溶媒を除去して得られる残留物から結晶を得ること
ができる。この際の溶媒としては、単一溶媒として、ジ
クロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステ
ル類、その他、アセトニトリル、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等を使用すればよい。
中で処理して結晶化させることができる。例えば、式
（１）の化合物を製造する反応の終了後に、反応混合物
から溶媒を除去して得られる残留物から結晶を得ること
ができる。この際の溶媒としては、単一溶媒として、ジ
クロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステ
ル類、その他、アセトニトリル、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等を使用すればよい。
【００１９】また、結晶を得るためには上記の様な単一
溶媒中での処理だけではなく、反応混合物から溶媒を除
去して得られる残留物を、一旦、良溶媒に溶解して得た
溶液に、貧溶媒を加えても式（１）の化合物を結晶化さ
せることができる。この場合の良溶媒および貧溶媒の関
係は種々の組み合わせが可能である。例えば、良溶媒と
して、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２
−プロパノール等のアルコール類、そして、アセトニト
リル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を
使用することができるが、これらの場合において貧溶媒
としては水を使用すればよい。さらに、良溶媒としてク
ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を
使用する場合、貧溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコー
ル類を使用すればよい。
溶媒中での処理だけではなく、反応混合物から溶媒を除
去して得られる残留物を、一旦、良溶媒に溶解して得た
溶液に、貧溶媒を加えても式（１）の化合物を結晶化さ
せることができる。この場合の良溶媒および貧溶媒の関
係は種々の組み合わせが可能である。例えば、良溶媒と
して、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２
−プロパノール等のアルコール類、そして、アセトニト
リル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を
使用することができるが、これらの場合において貧溶媒
としては水を使用すればよい。さらに、良溶媒としてク
ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を
使用する場合、貧溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコー
ル類を使用すればよい。
【００２０】式（２）で表される化合物の、本発明の結
晶は、実用的に取り扱いやすい安定な結晶であり、経口
カルバペネムエステルの活性本体であると同時に経口カ
ルバペネムエステルを合成する際の重要中間体でもあ
る。
晶は、実用的に取り扱いやすい安定な結晶であり、経口
カルバペネムエステルの活性本体であると同時に経口カ
ルバペネムエステルを合成する際の重要中間体でもあ
る。
【００２１】また、式（１）で表される化合物の、本発
明の結晶は、実用的に取り扱いやすい安定な結晶であ
り、経口投与によってグラム陰性菌、グラム陽性菌およ
びセファロスポリナーゼ産生菌に対して有効であり、幅
広くかつ優れた抗菌活性を示す抗菌薬として有用であ
る。
明の結晶は、実用的に取り扱いやすい安定な結晶であ
り、経口投与によってグラム陰性菌、グラム陽性菌およ
びセファロスポリナーゼ産生菌に対して有効であり、幅
広くかつ優れた抗菌活性を示す抗菌薬として有用であ
る。
【００２２】
【実施例】次に本発明を実施例と参考例により説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２３】［実施例１］（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸 １）参考例１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−
２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデ
チアペン−２−エム−３−カルボン酸（８５０ｍｇ）を
水（１２．７５ｍｌ）に溶解した後、室温で撹拌下にｎ
−プロパノール（３８．２５ｍｌ）を滴下した。５℃で
１８時間撹拌を続けた後、析出した結晶をろ取し、無色
結晶として標記の化合物６０８ｍｇを得た。
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸 １）参考例１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−
２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデ
チアペン−２−エム−３−カルボン酸（８５０ｍｇ）を
水（１２．７５ｍｌ）に溶解した後、室温で撹拌下にｎ
−プロパノール（３８．２５ｍｌ）を滴下した。５℃で
１８時間撹拌を続けた後、析出した結晶をろ取し、無色
結晶として標記の化合物６０８ｍｇを得た。
【００２４】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．２５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１
８．１Ｈｚ），３．３０〜３．４５（１Ｈ，ｍ），３．
４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．４Ｈｚ），３．７
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１８．１Ｈｚ），４．２
０〜４．３５（３Ｈ，ｍ），４．６０〜４．７５（２
Ｈ，ｍ）４．８０（ＤＯＨ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ） 元素分析値；Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓとして： 理論値；Ｃ，５５．００；Ｈ，５．４８；Ｎ，１２．０３ 実測値；Ｃ，５４．９９；Ｈ，５．５７；Ｎ，１２．０２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１
８．１Ｈｚ），３．３０〜３．４５（１Ｈ，ｍ），３．
４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．４Ｈｚ），３．７
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１８．１Ｈｚ），４．２
０〜４．３５（３Ｈ，ｍ），４．６０〜４．７５（２
Ｈ，ｍ）４．８０（ＤＯＨ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ） 元素分析値；Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓとして： 理論値；Ｃ，５５．００；Ｈ，５．４８；Ｎ，１２．０３ 実測値；Ｃ，５４．９９；Ｈ，５．５７；Ｎ，１２．０２
【００２５】この化合物の、粉末Ｘ線回折データのスペ
クトルは図３に示したとおりであるが、これを纏めると
次の表の如くとなる。また、ＩＲスペクトルデータを図
４に示す。
クトルは図３に示したとおりであるが、これを纏めると
次の表の如くとなる。また、ＩＲスペクトルデータを図
４に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】２）参考例１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カ
ルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸（１．７６
ｇ）を水（１７ｍｌ）に溶解後、室温、撹拌下、エタノ
ール（６８ｍｌ）を滴下した。５℃で１８時間撹拌を続
けた後、析出した結晶をろ取し、無色結晶として標記の
化合物１．４８ｇを得た。
Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カ
ルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸（１．７６
ｇ）を水（１７ｍｌ）に溶解後、室温、撹拌下、エタノ
ール（６８ｍｌ）を滴下した。５℃で１８時間撹拌を続
けた後、析出した結晶をろ取し、無色結晶として標記の
化合物１．４８ｇを得た。
【００２８】［実施例２］（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム塩（５ｇ）をジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）に溶解後、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド（３．０７ｇ）、塩化ピバロイルオキシメチ
ル（２．０４ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、この溶液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。粉末状の残留物
３．２２ｇにエタノール（６０ｍｌ）を加え、７０℃に
加熱して溶解後、溶液を０℃に冷却して、析出した結晶
をろ取、標記の化合物２．５５ｇを得た。
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム塩（５ｇ）をジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）に溶解後、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリド（３．０７ｇ）、塩化ピバロイルオキシメチ
ル（２．０４ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、この溶液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。粉末状の残留物
３．２２ｇにエタノール（６０ｍｌ）を加え、７０℃に
加熱して溶解後、溶液を０℃に冷却して、析出した結晶
をろ取、標記の化合物２．５５ｇを得た。
【００２９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．
１０（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．６Ｈｚ），３．２
５〜３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝６．８，１７．１Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３．４，１１．２Ｈｚ），３．９５〜４．０５（１
Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３
Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２
Ｈｚ），４．５〜４．６（１Ｈ，ｍ），５．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，−ＯＨ），５．７０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） 元素分析値；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓとして： 理論値；Ｃ，５７．００；Ｈ，６．３１；Ｎ，９．０６ 実測値；Ｃ，５７．０７；Ｈ，６．３５；Ｎ，９．０６
１０（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１６．６Ｈｚ），３．２
５〜３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝６．８，１７．１Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３．４，１１．２Ｈｚ），３．９５〜４．０５（１
Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３
Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２
Ｈｚ），４．５〜４．６（１Ｈ，ｍ），５．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，−ＯＨ），５．７０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） 元素分析値；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓとして： 理論値；Ｃ，５７．００；Ｈ，６．３１；Ｎ，９．０６ 実測値；Ｃ，５７．０７；Ｈ，６．３５；Ｎ，９．０６
【００３０】この化合物の、粉末Ｘ線回折データのスペ
クトルは図１に示したとおりであるが、これを纏めると
次の表の如くとなる。また、ＩＲスペクトルデータを図
２に示す。
クトルは図１に示したとおりであるが、これを纏めると
次の表の如くとなる。また、ＩＲスペクトルデータを図
２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】［参考例１］（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル（１６ｇ）にテト
ラヒドロフラン（１６０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）を
加え、さらに５％パラジウム炭素（５．４ｇ）を加え
て、５気圧の水素ガス雰囲気下、室温で５時間反応し
た。触媒を除去し、酢酸エチル、テトラヒドロフランを
用いて洗浄して混合し、この混合物から溶媒を除去し
た。残留物にアセトンを加えて、固形物をろ取し、乾燥
後、非晶質である表記の化合物８．２３ｇを得た。
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール
−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル（１６ｇ）にテト
ラヒドロフラン（１６０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）を
加え、さらに５％パラジウム炭素（５．４ｇ）を加え
て、５気圧の水素ガス雰囲気下、室温で５時間反応し
た。触媒を除去し、酢酸エチル、テトラヒドロフランを
用いて洗浄して混合し、この混合物から溶媒を除去し
た。残留物にアセトンを加えて、固形物をろ取し、乾燥
後、非晶質である表記の化合物８．２３ｇを得た。
【００３３】１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．２５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１
８．１Ｈｚ），３．３０〜３．４５（１Ｈ，ｍ），３．
４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．４Ｈｚ），３．７
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１８．１Ｈｚ），４．２
０〜４．３５（３Ｈ，ｍ），４．６０〜４．７５（２
Ｈ，ｍ）４．８０（ＤＯＨ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１
８．１Ｈｚ），３．３０〜３．４５（１Ｈ，ｍ），３．
４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．４Ｈｚ），３．７
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１８．１Ｈｚ），４．２
０〜４．３５（３Ｈ，ｍ），４．６０〜４．７５（２
Ｈ，ｍ）４．８０（ＤＯＨ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）
【００３４】［化合物の安定性］結晶である式（１）の
化合物、そして、結晶形態及び非晶質の式（２）の化合
物の安定性を検討した。その結果を次に示す。
化合物、そして、結晶形態及び非晶質の式（２）の化合
物の安定性を検討した。その結果を次に示す。
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【図１】 結晶である式（１）の化合物の粉末Ｘ線回折
スペクトルである。
スペクトルである。
【図２】 結晶である式（１）の化合物のＩＲスペクト
ルである。
ルである。
【図３】 結晶である式（２）の化合物の粉末Ｘ線回折
スペクトルである。
スペクトルである。
【図４】 結晶である式（２）の化合物のＩＲスペクト
ルである。
ルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安藤 秀一 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 小野 誠 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 北岡 宏章 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 早野 健 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内
Claims (3)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表される構造を有し、粉末Ｘ線回折において、 回折角２θ（°）：８．８、９．９、１０．１、１６．
２、１６．５、１７．２、１７．７、１９．０、１９．
８、２０．２、２０．６、２５．６、２６．３に主ピー
クを示す、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（６
Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
イミダゾール−６−イル］チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの
結晶性化合物 - 【請求項２】式（２） 【化２】 で表される構造を有し、粉末Ｘ線回折において、 回折角２θ（°）：１１．９、１２．９、１４．９、１
５．２、１６．９、１７．５、１７．８、１８．５、１
９．６、２０．４、２０．８、２２．２、２４．３、２
５．１、２６．１、２７．１、２７．８、２８．９、３
０．３、３０．７に主ピークを示す（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ）−２−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］チオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カ
ルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸の結晶性化
合物 - 【請求項３】 式（２） 【化３】 で表される化合物
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8310359A JPH10152491A (ja) | 1996-11-21 | 1996-11-21 | 結晶性カルバペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8310359A JPH10152491A (ja) | 1996-11-21 | 1996-11-21 | 結晶性カルバペネム化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10152491A true JPH10152491A (ja) | 1998-06-09 |
Family
ID=18004294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8310359A Pending JPH10152491A (ja) | 1996-11-21 | 1996-11-21 | 結晶性カルバペネム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10152491A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000075143A1 (fr) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Eisai Co., Ltd. | Cristaux de derives de carbapenem et preparations pharmaceutiques pour injection |
| JP2013518886A (ja) * | 2010-02-03 | 2013-05-23 | インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤 |
| US9108989B2 (en) | 2006-10-10 | 2015-08-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
-
1996
- 1996-11-21 JP JP8310359A patent/JPH10152491A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000075143A1 (fr) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Eisai Co., Ltd. | Cristaux de derives de carbapenem et preparations pharmaceutiques pour injection |
| US7084268B1 (en) | 1999-06-03 | 2006-08-01 | Eisai Co., Ltd. | Carbapenem compound crystals and interjection preparations |
| US9108989B2 (en) | 2006-10-10 | 2015-08-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| JP2013518886A (ja) * | 2010-02-03 | 2013-05-23 | インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤 |
| US9034849B2 (en) | 2010-02-03 | 2015-05-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid amide hydrolase inhibitors |
| JP2016128472A (ja) * | 2010-02-03 | 2016-07-14 | インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤 |
| US9951089B2 (en) | 2010-02-03 | 2018-04-24 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating a fatty acid amide hydrolase-mediated condition |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6022717B2 (ja) | セファドロキシル一水和物結晶とその製造方法 | |
| EP1848724A2 (en) | Process for the preparation of cefdinir | |
| JP4100908B2 (ja) | 塩基性抗生物質・無機酸塩の製造法およびシュウ酸塩中間体 | |
| ES2394688T3 (es) | Fase precursora y su utilización para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol | |
| WO2022060758A1 (en) | Solid state forms of sep-363856 and process for preparation thereof | |
| JP2002326993A (ja) | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 | |
| JP2848552B2 (ja) | 結晶性カルバペネム誘導体 | |
| JPH10152491A (ja) | 結晶性カルバペネム化合物 | |
| BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
| JP2002338578A (ja) | β−ラクタム化合物の水和物結晶 | |
| JP4294121B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JPH04295485A (ja) | 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 | |
| US20070191602A1 (en) | Crystalline form of cefdinir cesium salt | |
| US5068322A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| JPH021835B2 (ja) | ||
| JP2004518683A (ja) | ３−（３−アミジノフェニル）−５−［（｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝アミノ）メチル］安息香酸二塩酸塩およびその製造方法 | |
| JPWO2006080484A1 (ja) | セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
| EP0321562B1 (en) | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation | |
| JPH0124155B2 (ja) | ||
| JP2898029B2 (ja) | セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶 | |
| KR960011780B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| JPH0314586A (ja) | セフェム化合物及びその製造法 | |
| JPS58194856A (ja) | 新規２−アゼチジノン誘導体 | |
| CA2421116A1 (en) | Crystalline forms of carbapenem intermediates | |
| JP2010013356A (ja) | 結晶性カルバペネム化合物 |