KR960011780B1 - 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 - Google Patents

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Description

세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법

본 발명은 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트의 신규 제조방법에 관한 것이다.

세프타지딤은 화학명이 (6R,7R)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트인 공지의 항생물질로서 영국 특허 명세서 제2025398호에 기술되어 있는 바와 같이 광범위한 항균활성, 특히 녹농균(pseudomonas) 균주를 포함한 그람 음성균에 대해 탁월하게 높은 항균활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.

세프타지딤의 통상적인 제조방법은 영국특허 명세서 제2025398호에 기술되어 있다. 이 방법에 따르면 적절한 7-아미노세팔로스포린을 미리 형성된 7-치환체를 도입시킬 수 있는 화합물로 아실화시키거나, 3-아실옥시메틸 또는 3-할로메틸 세팔로스포린을 친핵체(피리딘)와 반응시킴으로써 3-위치를 변형시키고, 필요한 경우에 탈보호 공정을 거침으로써 세프타지딤을 제조할 수 있다.

세프타지딤과 같은 항생물질을 주사제로 제형화하는 경우에는 특히 수용성이나 저장안정성 등의 물성이 중요한 요인이 된다. 이에 따라 세프타지도 수용성이나 저장안정성 면에서 바람직한 형태로 제조하고자 하는 노력이 있어왔고, 그 결과 세프타지딤을 수화물 형태, 특히 펜타하이드레이트로 제조함으로써 주사제에 적합한 저장안정성이 제공되는 것을 확인하게 되었다.

결정성의 안정한 세프타지딤 펜타하이드레이트는 영국특허 명세서 제2063871A호에 최초로 기술된 이래 우수한 저장안정성으로 인해 주사제로서의 제형화에 광범위하게 이용되고 있으며, 이에 따라 그의 제조방법에 관한 연구도 활발히 진행되고 있다. 예를들어 영국특허 명세서 제2,063,871A호에는 이중차단된 세프타지딤 용매화물에 포름산 및 염산을 반응시켜 세프타지딤 비스하이드로클로라이드를 제조하고 여기에 염기를 반응시켜 pH 6.5 내지 4.2로 조정하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 방법이 기술되어 있으며 이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

또한, 대한민국 특허 공고 제87-829호에는 이중차단된 세프타지딤을 포름산 및 HBr과 반응시켜 세프타지딤 비스하이드로브로마이드 α-모노하이드레이트를 얻고 이를 염기와 반응시켜 pH 3.5 내지 4.0으로 조절하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 방법이 기술되어 있다.

유럽 특허 명세서 제0179546A호에도 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 방법이 기술되어 있는데, 이에 따르면 이중차단된 세프타지딤을 포름산 및 염산과 반응시키고 2상계를 형성시킨 다음 중간체의 분리 과정없이 수성층의 pH를 약 3.5 내지 4.5로 조절하여 세프타지딤 펜타하이드레이틀 결장화시킨다.

한편, 유럽특허 명세서 제0267427 A₁호 및 WO 제88-02752호에는 단일 차단된 세프타지딤에 염산을 작용시켜 용액을 형성한 다음 직접 염기를 작용시켜 세프타지딤 펜타하이드레이트를 단리해낸 후 여기에 염기를 반응시켜 결정화시킴으로써 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 방법이 기술되어 있는데, 이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

유럽특허 명세서 제0187450 A에는 불순물을 함유하고 있는 세프타지딤의 정제방법이 기술되어 있으며, 이에 따르면 세프타지딤 함유 용액의 ph를 5.5 내지 6.5로 조절한 다음 여기에 산을 가하여 PH 4.0 내지 4.7로 조절함으로써 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트를 수득하는 방법이 기술되어 있다.

상기 방법들에 따르면 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하기 위해서는 이중 도는 단일차단된 세프타지딤은 탈차단시켜 중간체로서 세프타지딤 비스하이드로클로라이드나 세프타지딤 비스하이드로브로마이드를 제조한 다음 여기에 염기를 작용시키거나, 탈차단된 반응용액에 직접 염기를 가하여 결정화 시키는 방법을 사용하였다.

그러나 상기 방법들에 따라 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 경우에는 차단 및 탈차단 반응이 필요하고 전체적인 반응고정이 길어기 때문에 수율이 60 내지 80%로 저조한 단점이 있었으며, 중간체로서 세프타지딤 비스히드로클로라이드나 세프타지딤 비스하이드로브로마이드는 저장안정성 면에서 만족할 만한 결과를 제공하지 못하였으므로 보다 개선된 방법의 개발이 요구되어 왔다.

이에 본 발명자들은 오랜동안 지속적인 연굴르 수행한 결과 다음 구조식(Ⅱ)의 3-아세톡시메틸 세팔로스포린 화합물을 일반식(Ⅲ)의 트리알킬실릴 트리할로메탄설포네이트 화합물의 존재하에서 구조식(Ⅳ)의 피리딘과 반응시킨 후, 생성된 화합물을 요오드화수소산과 반응시켜 구조식(Ⅰ')의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 화합물을 생성시키고, 생성된 중간체 화합물(Ⅰ')에 염기를 작용시킴으로써 구조식(Ⅰ)의 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트를 고수율 및 고순도로 수득할 수 있다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 방법을 반응도식으로 나타내면 다음과 같다.

상기식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, X₁, X₂및 X₃는 각각 독립적으로 할로겐, 예를들면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따르는 방법에서 구조식(Ⅰ')의 화합물을 제조하기 위해서는 우선 구조식(Ⅱ)의 출발물질, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 및 구조식(Ⅳ)의 피리딘을 적절한 용매에 현탁시켜 반응시킨다. 이때 일반식(Ⅲ)의 트리알킬실릴 트리할로메탄설포네이트는 경우에 따라 다른 실릴화제, 예를들면 비스트리메틸실릴 아세트아마이드(BSA), 비스트리메틸실릴 트리플루오로 아세트아미이드(BSTFA), 헥사메틸디실라잔(HMDS) 또는 비스트리메틸실릴우레아 등과의 혼합물로 사용할 수 있다. 이 경우에는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 먼저 적당한 용매중에서 상기 언급한 실릴화제와 반응시킨 후, 계속해서 일반식(Ⅲ)화합물 및 구조식(Ⅳ)의 피리딘을 가하여 반응을 수행할 수도 있다.

본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 구조식(Ⅱ)의 3-아세톡시메틸세팔로스포린 화합물은 공지의 화합물이며, 대한민국 특허공보 제82-256호에 기술되어 있는 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.

상기 반응에 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등이 포함되며, 이중 메틸렌클로라이드를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 반응은 통상 5℃ 내지 80℃의 온도에서 수행되며, 가장 바람직하게는 40 내지 45에서 수행한다.

이 반응에서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 및 구조식(Ⅳ)의 피리딘은 출발물질은 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대해 1 당량 내지 10당량을 사용하는 것이 바람직하며, 실릴화제는 필요에 따라 1당량 내지 8당량을 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 통상 5시간 내지 3일간 수행하는 것이 바람직하다. 이때 카르복시 탈차단 반응은 통상적으로 3-위치 치환 반응과 동시에 동일반응계 내에서 진행되나, 후속 단계에서 결정성 비스하이드로요도다이드염을 형성시키기 위해 첨가되는 요오드화수소산을 과량첨가함으로써 반응시간을 단축시키면서 결정성염의 생성을 유도할 수도 있다.

본 발명에 따르는 방법의 후속단계에서는 제1단계에서 생선된 3-위치가 치환된 생성물을 요오드화수소산과 반응시켜 구조식(Ⅰ')의 신규한 결정성의 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트를 수득한다. 이 반응은 용매로서 포름산의 존재 또는 부재하에 수행하며, 바람직하게는 포름산의 존재하에서 수행한다. 이때 요오드화수소산은 구조식(Ⅱ)화합물 1당량에 대하여 2 내지 6당량의 비로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

반응이 완결되며, 생성된 구조식(Ⅰ')의 화합물은 반응용액을 증류 및 농축시킨 후에 통상의 방법으로 용매를 가하여 결정화시켜서 수득할 수 있다. 이때 사용되는 결정화 용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로필알콜 등이나 이들의 혼합 용매가 바람직하다. 보다 순수하게 구조식(Ⅰ')화합물을 수득하기 위해서는 결정화 과정을 2 내지 3회 반복하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르는 방법에서 중간체로 생성되는 구조식(Ⅰ')의 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트는 저장안정성이 우수한 신규의 화합물이며, 본 출원과 동일자로 출원되는 본 출원인의 다른 출원의 목적물질이다.

상기 반응과정에서 생성된 구조식(Ⅰ')화합물은 후속반응단계에서 염기로 처리하여 구조식(Ⅰ)의 세프타지딤 펜타하이드레이트를 생성시킨다. 이 반응은 구조식(Ⅰ')화합물을 증류수 또는 증류수와 수혼화성 유기용매의 혼합용매에 용해시킨 후, 생성된 용액에 염기를 가하여 중화시킴으로써 수행될 수 있다. 이때 사용되는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 테트라하이드로푸란 등이 바람직하다.

이 반응에서 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, 암모니아수, 테트라 n-부틸암모늄 하이드록사이드 등이 사용될 수 있으며, 이중 테트라 n-부틸암모늄 하이드록사이드가 가장 바람직하게 사용된다. 특히 염기로서 테트라 n-부틸암모늄 하이드록사이드를 사용하여 증류수-유기용매계 내에서 반응을 수행하는 경우에는 부생성물 없이 고수율(90% 이상)및 고순도(98% 이상)로 목적물질을 단리해낼 수 있다는 장점이 있다. 이 반응에서 염기는 구조식(Ⅱ)화합물 1당량에 대해 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 3당량의 비로 사용한다.

반응이 완결되면 반응용액을 냉각시키거나 소량의 씨드(seed)를 가하여 생성물을 결정화시키고 이를 분리하여 순수한 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트를 수득할 수 있다.

본 발명은 기존의 방법들과 비교하여 볼때 저장 안정성이 뛰어난 구조식(Ⅰ')의 결성성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트를 중간체로 사용하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하며, 염기로서 특히 테트라 n-부틸암모늄하이드록사이드를 사용하므로써 기존의 방법들에 비해서 90% 이상의 고수율 98% 이상의 고순도로 목적물질을 제조할 수 있다는 잇점이 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하면 다음과 같으며, 본 발명의 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 1100ml에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(CF₃SO₂OSi(CH₃)₃) 140ml(0.7몰)의 피리딘 70ml(87몰)을 가하고 상온에서 10분간 교반한다. 생성된 용액에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 60g(0.103몰)을 가한후, 2시간 동안 가열 환류시킨다.

반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 전사에 메틸이소부틸케톤 500ml를 가하여 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하여 제거한 다음 여액을 메틸이소부틸케톤 1000ml와 메탄올 15ml를 첨가하여 생성물을 결정화시킨다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과한다. 이 결정에 포름산 40ml와 55% 요오드화수소산 20ml를 가하고 상온에서 6시간 교반한 후 메틸에틸케톤 500ml를 가한다. 생성된 결정을 여과하여 제거하고 여액에 에틸아세테이트 5000ml를 가하여 결정화시킨 다음, 생성된 결정을 여과하고 감압하에 건조시켜 목적물질인 결정성 세프타지딤 비스하이드로 요오다이드 모노하이드레이트 79.4g(수율 : 94%)을 미황색 결정으로 수득한다.

융점(℃) : 166℃(분해)

원소분선(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)

계산치(%) : C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C; 32.30, H; 3.42, N; 10.11

수분(칼피셔) : 2.30%

IR(KBr) : 1544, 1628, 1698, 1784cm^-1

¹H-NMR(DMSO-d₆) : ppm(δ)=1.46(s,6H), 3.52(m,2H), 5.25(d,1H, J=5.5Hz), 5.60(m,2H), 5.82(m,1H), 6.90(s,1H), 6.80∼8.60(브로드 s,7H), 8.20(m,2H), 8.64(m,1H), 9.06(d,2H,J=6.0Hz), 9.60(d,1H,J=9.0Hz)

[실시예 2]

질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 1100ml에 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트 140ml(0.7몰)와 피리딘 70ml(0.87몰)을 가한 후 상온에서 10분간 교반한다. 생성된 용액에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 60g(0.103몰)을 가한 후, 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 잔사에 메틸이소부틸케톤 500ml를 가하여 5℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하여 제거한 다음 여액에 메틸이소부틸케톤 1000ml와 정제수 15ml를 결정화시킨다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후, 생성된 결정을 여과하고, 이 결정에 포름산 40ml와 55% 요오드화수소산 15ml를 가하고 상온에서 6시간 교반한 후, 메틸에틸케톤 500ml를 가한다.

생성된 결정을 여과하여 제거하고 여액에 에틸아세테이트 4000ml를 가하여 결정화시킨 다음 여과하고, 감압건조시켜 목적물질인 결정성 세프타지딤비스하이드로 요오다이드 모노하이드레이트 77.6g(수울 : 92%)을 미황색 결정으로 수득한다.

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)

계산치(%) : C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C; 32.15, H; 3.22, N; 10.36

수분(칼피셔) : 2.25%

생성물의 융점, IR 및¹H-NMR 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.

[실시예 3]

질소 대기하에서 무수 1,2-디클로로에탄 80ml, 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트 10.6ml(0.053몰)와 피리딘 2.88ml(0.036몰)을 혼합시키고 상온에서 10분간 교반한다. 이 용액에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.6g(0.0079몰)을 가한 후 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 용매를 제거시키고 잔사에 메틸이소부틸케톤 38ml를 가하여 5℃에서 시간동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하여 제거한 다음 여액에 메틸이소부틸케톤 80ml와 메탄올 1.2ml를 가하여 결정화시킨다. 상온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 메틸에틸케톤 38ml를 가한다. 생성된 결정을 여과하여 제거하고 여액에 에틸아세트이트 380ml를 가하여 결정화 시킨 다음 여과하고, 감압거종시켜 목적물질인 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 5.82g(수율 : 90%)을 미황색 결정으로 수득한다.

원소분석(C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·2HI·H₂O로서)

계산치(%) : C; 32.21, H; 3.19, N; 10.24

실측치(%) : C; 32.03, H; 3.08, N; 10.41

수분(칼피셔) : 2.54%

생성물의 융점, IR 및¹H-NMR 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.

[실시예 4]

세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 50g을 정제수 150ml에 용해시키고, 생성된 용액에 40% 테트라 n-부틸암모늄 하이드록사이드 수용액 80ml를 10 내지 15℃에서 30분간 적가하였다. 반응혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 5시간 동안 교반한 후, 동 온도에서 12시간 동안방치시킨다. 생성된 결정을 여과한 다음 정제수 20ml로 세척하고, 계속해서 아세톤 200ml로 세척한 후, 상온에서 3시간 동안 거조시켜 목적물인 세프타지딤 펜타하이드레이트 36.06g(수율 : 93%)을 백색 결정으로 수득한다.

융점(℃) : 216 내지 224(분해)

IR(KBr) : 1622, 1769cm^-1

순도(HPLC) : 98.5%

¹H-NMR(D₂O) : ppm(δ)=1.55(s,6H), 3.10, 3.63(dd,2H,J=17.0Hz), 5.23(d,1H,J=5.0Hz), 5.30, 5.60(dd,2H,J=14.0Hz), 5.82(d,1H,J=5.0Hz), 6.85(s,1H), 8.10(m,2H), 8.55(m,1H), 8.95(d,2H,J=6.0Hz)

[실시예 5]

세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 10g을 정제수 20ml 및 아세톤 20ml의 혼합 용매에 용해시키고, 생성된 용액에 40% 테트라 n-부틸암모늄 하이드록사이드수용액 15ml를 10 내지 15℃에서 30분간 걸쳐 적가한다. 반응액에 정제수 5ml 및 아세톤 15ml를 계속해서 가하고 소량의 씨드(seed)를 가한다음 반응액의 온도를 0 내지 5℃로 냉각시키고 5시간 동안 교반한다. 동 온도에서 12시간 동안 방치한 후, 여과하여 정제수 4ml로 세척하고, 계속해서 아세톤 40ml씩으로 2회 세척한 다음 상온에서 3시간 동안 감압하에 건조시켜 목적물질인 세프타지딤 펜타하이드레이트 7.13g(수율 : 92%)을 백색결정으로 수득한다.

순도(HPLC) : 98.3%

생성물의 융점, IR 및¹H-NMR 데이타는 실시예 4에서와 동일하다.

[실시예 6]

세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 10g을 정제수 20ml 및 아세톤 20ml의 혼합 용매에 가하고, 생성된 용액에 40% 테트라 n-부틸암모늄 하이드록사이드수용액 10ml를 10 내지 15℃에서 적가한다. 반응액에 정제수 5ml 및 에탄올 10ml를 계속해서 가하고 다시 40% 테트라 n-부틸암모늄 하이드록사이드 수용액 6ml를 10 내지 15℃에서 10분간에 걸쳐 적가한다. 반응액에 소량의 씨드(seed)를 가한 다음 0 내지 5℃로 조절하고, 6시간 동안 교반하여 결정화시키고 동온도에서 12시간 동안 방치한다. 생성된 결정을 여과하여 정제수 4ml로 세척하고, 계속해서 에탄올 30ml씩으로 2회 세척한 다음 상온에서 3시간 동안 감압하에 건조시켜 목적물질인 세프타지딤 펜타하이드레이트 7.21g(수율 : 93%)을 백색 결정으로 수득한다.

순도(HPLC) : 98.7%

생성물의 융점, IR 및¹H-NMR 데이타는 실시예 4에서와 동일하다.

[실시예 7]

세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 10g을 정제수 20L, 아세톤 10L 및 에탄올 10L의 혼합 용매에 가하고, 생성된 용액에 40% 테트라 n-부틸암모늄 하이드록사이드수용액 15.5L를 10 내지 15℃에서 1시간 걸쳐 적가한다. 반응액에 정제수 5L 및 아세톤-에탄올(1 : 1) 혼합용액 10L를 가하고 무균 여과기를 통해 뮤균실내로 이송시킨다. 무균실 내의 반응기에 상기 용액을 가하고 반응액의 온도를 0 내지 5℃로 조절한 다음 동 온도에서 6시간 동안 교반하고, 12시간 동안 방치한다. 생성된 결정을 여과하여 정제수 4L, 에탄올 30L 및 아세톤 30L로 순차적으로 세척한 다음 25 내지 30℃에서 10시간 동안 감압하에 건조시켜 목적물인 세프타지딤 펜타하이드레이트 7.37g(수율 : 95%)을 완전 무균 상태로 수득한다.

순도(HPLC) : 98.5%

생성물의 융점, IR 및¹H-NMR 데이타는 실시예 4에서와 동일하다.

[실시예 8]

세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트 50g을 정제수 150ml에 용해시키고, 생성된 용액에 2N NaOH 수용액 68ml를 30분간에 걸쳐 가한다. 등명한 용액이 되면 0 내지 5℃로 냉각시키고 6시간 동안 교반한 후 동온도에서 12시간 동안 방치시킨다. 생성된 결정을 여과하고 정제수 50ml로 세척하고 계속해서 아세톤 10ml씩으로 2회 세턱한 후 상온에서 2시간 동안 진공 건조시켜 백색 결정상의 세프타지딤 펜타하이드레이트 34.9g(수율 : 90%)을 수득한다.

순도(HPLC) : 98.0%

생성물의 융점, IR 및¹H-NMR 데이타는 실시예 4에서와 동일하다.

[실시예 9]

2N NaOH 수용액 68ml 대신에 4% NH₄OH용액 55ml를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 백색 결정상의 세프타지딤 펜타하이드레이트 34.95g(수율 : 90%)을 수득한다.

순도(HPLC) : 98.1%

생성물의 융점, IR 및¹H-NMR 데이타는 실시예 4에서와 동일하다.

Claims (9)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 3-아세톡시메틸 세팔로스포린 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물의 존재하에서 구조식(Ⅳ)의 피리딘과 반응시킨 고, 생성된 화합물을 요오드화수소산과 반응시켜 구조식(Ⅰ')의 결정성 세프타지딤 비스하이드로요오다이드 모노하이드레이트를 수득하고, 생성된 중간체 화합물(Ⅰ')에 염기를 작용시킴을 특징으로 하여, 구조식(Ⅰ)의 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 방법.

   상기식에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타내며, X₁, X₂및 X₃는 각각 독립적으로 할로겐을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(F₃CSO₂OSi(CH₃)₃)임을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 염기로서 다음 구조식(Ⅴ)의 테트라 N-부틸암모늄 하이드록사이드를 사용함을 특징으로 하는 방법.

   (n-BU)₄N⁺OH^-(Ⅴ)
4. 제1항에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대해 일반식(Ⅲ)의 화합물 1 내지 10당량 및 구조식(Ⅳ)의 피리딘 1 내지 10당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 요오드화수소산을 포름산의 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 요오드화수소산 2 내지 6당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
7. 제5항에 있어서, 구조식(Ⅱ)화합물 1당량에 대해 실릴화제 1 내지 8당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
8. 제1항에 있어서, 구조식(Ⅱ)화합물 1당량에 대해 염기 1 내지 10당량을 사용함을 특징으로 하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 염기를 2 내지 3당량 사용함을 특징으로 하는 방법.