KR870001440B1

KR870001440B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR870001440B1
Application number: KR1019830003647A
Authority: KR
Inventors: 도요나리 오오이네; 히로시 스가노; 요시히시 야마다; 도오다로오 야마구찌; 사도시 오오시마
Original assignee: 다나베 세이야구 가부시기 가이샤; 마쓰바라 이찌로오
Priority date: 1982-08-07
Filing date: 1983-08-04
Publication date: 1987-08-06
Also published as: IE55406B1; AU562248B2; JPH0246588B2; BG40967A3; DK361587D0; CS243484B2; ATE54450T1; ES531296A0; FI74972B; NO161068C; FI74972C; ES8603496A1; IE831648L; JPS62294681A; EP0245619B1; CS196483A2; PL139932B1; US4742174A; JPH0145473B2; EP0101265B1

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

세팔로스포린 화합물의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 새로운 세팔로스포린 화합물과 그 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

상기에서, R¹은 수소 또는 저급알킬 ; R²는 아세톡시 또는(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오, 또 R³는 카르복시, n은 2 또는 3의 정수이고 : 또는 R²는 일반식

의 기, R³는 -COO-이고, 또 Y는 수소, 히드록시메틸 또는 카르밤오일 ; n은 2의 정수이다.

활성성분으로 세팔로스포린 화합물(I) 또는 그 염과이의 불활성 담체로 구성되며 항미생물제로서 사용되는 약제조성물이 또한 본 발명에 따라 제공된다.

본 발명의 새로운 세팔로스포린 화합물(I)과 이의 약제학적 염들은 그램 양성 및 그램 음성세균을 포함하는 광범위한 종류의 미생물에 대해서 강력한 항미생물작용을 보이며 또 전술한 그램 양성 및 그램 음성세균에 의해서 발생하는 전염성 질병들의 치료에 있어서 인간을 포함함 온형돌물의 화학치료제, 동물사료의 영양보충제 또는 항세균제로서 유용한 것이다.

본 발명의 화합물 중에서 바람직한 아속은 R¹이 수소이거나 메틸, 또는 프로필과 같은 저급알킬 R²는 아세톡시 또는(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오, 또 R³는 카르복시, n은 2 또는 3의 정수이고 ; 또는 R²가 일반식 ;

의 기, R³가 -COO-이며, Y가 수소, 히드록시메틸 또는 카르밤오일, n이 2의 정수인 일반식(I)의 화합물들을 포함한다.

보다 바람직한 아속은 R¹이 수소 또는 메틸, R²가(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오, 도 R³가 카르복시이거나 ; 또는 R²가 일반식

의 기, R³가 -COO-이고, 또 Y가 수소, 4-히드록시메틸, 3-히드록시메틸 또는 4-카르밤오일 ; 또 n이 2 또는 3의 정수인 일반식(I)의 화합물들을 포함한다.

특히 바람직한 아속은 R¹이 수소, R²가 일반식

의 기, R³가 -COO-, Y가 수소 또 n이 2의 정수인 일반식(I)의 화합물들이다.

가장 바람직한 화합물은 R¹이 수소, R²가 일반식 ;

의 기, R³가 COO-, Y가 수소 또 n이 2의 정수인 일반식(I) 화합물의 좌선이성체이다. 부가해서 앞에서 도시한 일반식(I)은 옥시이미노기의 이성체 배열이 Z(즉, syn-) 배열임을 표시하려는 의도를 갖고 있다.

본 발명의 전술한Z (즉, syn-) 이성체들이 바람직하고 또 가장 뛰어난 생물학적 특성을 나타내지만 이들 화합물의 화학적 제조공정 중의 이성화반응으로 인하여 발생되는 소량의 E(또는 auti)-이성체가 공존할 수도 있다.

본 발명에 의하면 세팔로스포린 화합물(I)은 다음 일반식(II)의 화합물 또는 이의 반응유도체를 다음 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염과 축합시켜, 다음 일반식(IV)의 화합물을 제조하고 또 이로 부터 보호기 또는 기들을 제거하는 단계를 거쳐 제조된다.

상기에서, R⁴는 보호기, R⁵는 R²가 아세톡시 또는(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오일 경우에는 카르복시 또는 보호카르복시이거나 ; 또는 R⁵는 R²가 일반식 ;

(Y는 앞에서 정의한 바와 같다)의 기인 경우에는 -COO-이고, 또 R¹및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.

상술한 반응에서 펩티드 합성에서 아미노기를 보호하는데 보통 사용하고 있는 광범위하고 다양한 보호기가 보호기 R³로서 사용될 수 있다. 이같은 보호기의 예로는 포르밀, 아세틸 및 피발오일과 같은 저급알칸오일 ; 클로로아세틸 및 트리플루오르아세틸과 같은 모노-, 디-또는 트리할로게노-저급알칸오일 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 3차-부톡시카르보닐과 같은 저급알콕시카르보닐 ; 벤질옥시카르보닐 및 p-매톡시벤질옥시카르보닐과 같은 치환 또는 비치환 벤질옥시카르보닐 ; p-메톡시벤질 및 3, 4-디메톡시-벤질과 같은 치환 또는 비치환 페닐-저급알킬 ; 과 벤조히드릴 및 트리틸과 같은 디-또는 트리페닐저급알킬을 포함한다. 한편, 화합물(III) 또는 (IV)의 R⁵가 보호 카르복시인 경우에는 카르복시기상의 보호기는 가수분해, 산처리 또는 환원과 같은 종래방법으로 용이하게 제거될 수 있는 것이어야 한다.

이같은 보호기에 예로는 메틸, 또는 3급-부틸과 같은 저급알킬 ; 벤질, p-메톡시벤질 및 p-니트로벤질과 같은 치환 또는 비치환 페닐-저급알킬 ; 벤조히드릴 ; 트리메틸실릴과 같은 트리-저급알킬실릴 및 그 유사체가 포함된다.

R⁵가 카르복시인 경우에는 축합반응을 진행시키기 이전에 화합물(III)을 염으로 전환시키는 것이 바람직하다.

화합물(III), 염의 적합한 예로는 나트륨, 칼륨염과 같은 무기염 또는 트리메틸아민, 트리메틸아민염과 같은 유기염이 포함된다.

특히 화합물(II)이 다음 일반식(IX-a)의 기에 함유된 비대칭 탄소원자로 인하여 두개의 광학적 이성체형으로 존재할 수 있으나 (위 식에서^*표는 비대칭 탄소원자를 표시한다), 화합물(II)의 광학적 이성체 또는 이의 라세미 변형체는 모두 본 발명의 목적에 사용될 수 있다.

본 명세서와 청구범위 전반에 걸쳐서 R¹이 수소이고, n이 2의 정수인 화합물(I), (II) 또는(IV)의 "좌선이성체"는 전술한 화합물의 비대칭 탄소원자에서의 절대 배열이 S-배열임을 의미하고 또 "우선이성체"는 전술한 화합물의 비대칭 탄소원자에서의 절대 배열이 R-배열임을 의미한다.

화합물(II) 또는 이의 반응유도체와 화합물(III) 또는 그 염과의 축합반응은 종래방법으로 진행될 수 있다.

예컨데 유리형태의 화합물(II)과 화합물(III)의 축합은 탈수제 존재하에 용매중에서 행한다.

탈수제로 적합한 예는 디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-몰포리노카르보디이미드 N-에틸-N-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드, 옥시염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴, 트리페닐포스핀 및 그 유사체를 포함한다.

디메틸포름아미드 및 옥시염화인으로 부터, 디메틸포름아미드 및 염화옥살릴로 부터, 디메틸포름아미드 및 포스겐으로 부터, 또는 디메틸포름아미드 및 염화티오닐로부터 제조되는 빌스메이에르(Vilsmeier) 시약 또한 전술한 탈수제로서 사용할 수 있다. 이 반응은 -50 내지 50℃, 특히 -30 내지 20℃ 온도에서 실시함이 바람직하다.

디옥산, 테르라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 식초산에틸, 피리딘, 아세톤 및 물 등은 용매로서 적합하다.

한편, 화합물(II)의 반응유도체와 화합물(III) 또는 그 염의 축합반응은 산수용체의 존재 또는 부재하의 용매중에서 다같이 진행시킬 수 있다.

화합물(II)의 반응유도체로 적합한 예는 대응 산할로겐화물(예컨데, 염화물, 브름화물), 혼합무수물(예컨데, 알킬탄산염과 화합물(II)의 혼합무수물), 활성에스테르 (예컨데, p-니트로페닐에스테르, 2, 4-디니트로페닐에스테르, 숙신이미드에스테르, 프랄아미드에스테르, 벤조트리아졸에스테르, 2-피롤리든-1-일에스테르), 산아지드 및 산아미드(예컨데, 이미다졸아미드, 4-치환-이미다졸아미드, 트리아졸아미드)를 포함한다.

디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 식초산에틸, 피리딘, 아세톤 및 물들은 용매로서 적합하다.

특히 전술한 산수용체의 적합한 예로는 알칼리금속 수산화물(예컨데, 수산화칼륨, 수산화나트륨), 알칼리금속탄산염 또는 중탄산염(예컨데, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨), 트리알킬아민(예컨데, 트리메틸아민, 트리에틸아민), N,N-디알킬아닐린(예컨데, N, N-디메틸아닐린, N, N-디에틸아닐린), 피리딘 및 N-알킬-몰포린(예컨데, N-메틸몰포린)이 포함된다.

반응은 -50 내지 50℃, 특히 -30 내지 20℃의 온도에서 진행시키는 것이 바람직하다.

이같이 수득한 화합물(IV)로 부터의 보호기 또는 기들의 제거는 예컨데, 가수분해, 가용매분해, 산처리 또는 환원과 같은 종래방법으로 진행시킬수 있다.

예컨데, 보호기 R⁴가 포르밀, 아세틸 3급-부록시카르보닐, 벤조히드릴 또는 트리틸이고 또 카르복시기상의 보호기가 3급-부틸 또는 벤조히드릴인 경우에는 전술한 기 또는 기들은 화합물(IV)을 산으로 처리해서 제거할 수 있다.

이같은 산의 적합한 예로는 예컨데 포름산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔-술폰산, 염산 또는 브롬화수소, 특히 트리플루오로아세트산이 포함된다.

이 반응은 용매 존재하 또는 부재하에서 진행시킬 수 있다. 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 식초산 또는 디옥산이 포함된다. -30 내지 70℃, 특히 0 내지 30℃ 온도에서 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 특히 트리플루오로 식초산을 산으로 사용할 경우에는 아니슬의 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 보호기 R⁴가 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 벤질, p-메톡시-벤질 또는 3, 4-디메톡시벤질이고, 또 카르복시기상의 보호기가 벤질, p-메톡시벤젤 또는 p-니트로벤질인 경우에는 전술한 보호기 또는 기들의 제거는 촉매 존재하의 수소가스 중에서 화합물(IV)을 촉매 수소반응시켜서 진행시킬 수 있다. 촉매수소화반응은 바람직하게는 대기압 또는 가압하의 0 내지 100℃, 특히 10 내지 40℃ 온도에서 진행시킨다.

촉매의 바람직한 예로는, 팔라듐-BaCO₃, 팔라듐-목탄 및 팔라듐-블랙이 포함된다, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 물들은 반응용매로서 적합하다. 특히 보호기 R⁴가 트리플루오로아세틸, 피발오일 메틸시카르보닐 또는 에틸인 경우에는 전술한 기 또는 기들은 화합물(IV)의 가수분해로 제거될 수 있다. 화합물(IV)의 가수분해는 예컨데 이를 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 알칼리제, 또는 염산이나 브롬산과 같은 산으로 처리하는 종래방법으로 진행시킬수 있다. 전술한 가수분해는 0 내지 70℃, 특히 10 내지 30℃ 온도에서 실시함이 바람직하다. 보호기 R⁴가 클로로아세틸인 경우에는 전술한 기는 화합물(IV)을 용매중에서 티오우레아로 처리하여 제거할 수 있다. 메탄올, 에탄올 및 물은 용매로서 적합하다. 반응은 20 내지 80℃, 특히 40 내지 80℃ 온도에서 실시함이 바람직하다.

본 발명의 출발화합물(II)은 예컨데 다음 일반식(VI)의 화합물을 다음 일반식(IX)의 화합물과 탄산칼륨등의 알카리제 존재하의 디메틸술폭시드 등의 용매중에서 10 내지 50℃ 온도로 반응시켜 다음 일반식(VII)의 화합물을 제조한후 이를 가수분해시켜 제조할 수 있다.

상기에서, X는 할로겐, R¹, R⁴및 n은 앞에서 정의한 바와같다. 이와는 달리 출발화합물(II)은 화합물(VI)을 가수분해시켜 다음 일반식(VIII)의 화합물을 제조한후 이를 수소화나트륨 등의 산수용체 존재하의 10 내지 40℃ 온도의 디메틸술폭시드 등의 용매중에서 다음 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 도 있다.

상기에서 X는 할로겐, R¹, n 및 X들은 앞에서 정의한 바와같다.

또한 전술한 바와같이 화합물(II)은 일반식(IX-a)의 기에 함유된 비대칭 탄소로 인하여 두개의 광학이 성체를 함유한다(다음 식에서,^*표는 비대칭 탄소원자를 표시한다).

그러나, 필요한 경우, 이들 광학이성체는 광학적 분리법으로 각개의 광학이성체로 분리할 수 있다.

예컨데, R¹이 수소, n이 2의 정수, 또 R⁴가 드리틸인 화합물(II)은 화합물(II)의 라세미 변형체를 응매(예컨데, 메탄올과 디옥산의 혼합물)중에서 L-또는 D-페닐알라닌메틸에스테르와 반응시켜서 이들의 부분입체 이성체염을 제조하고 또 이들 부분입체 이성체를 선택적 재결정화방법을 사용 이들의 각개성분으로 분리하여 각개의 광학이성체로 용이하게 분리할 수 있다.

전술한 선택적 재결정화방법에 따라 최소가용 부분입체 이성체가 반응혼합물로부터 결정체가 회수되며 또 보다 가용성인 부분입체 이성체가 용액중에 용해되어 잔존한다.

전술한 선택적 결정화 조작은 10 내지 40℃의 온도에서 실시함이 바람직하다.

본 발명의 세팔로스포린 화합물(I)과 이의 약제학적으로 허용되는 염은 연쇄상구균 [예컨데, 연쇄상파에갈리스(St. faecalis), 연쇄상 폐렴균(St. pneumoniae)], 포도상구균 [예컨데, 포도상 아우레우스(S. aureus), 포도상 에피데르미디스(S. epider

midis)] 및 슈도모나스 [예컨데, 슈도모나스 아에루기노사(Ps. eruginosa), 슈도모나스 푸티다(Ps. putida), 슈도모나스 스투르제리(Ps. stutzeari)], 속에 속하는 미생물을 포함하는 광범위하고 다양한 미생물들에 대해서 강력한 항미생물작용을 나타내며 특히 그램양성 및 그램 음성세균의 모두에 대해 강력한 항미생물작용을 나타내는 것을 특징으로 하고 있다.

예컨데, 7β{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2[(2-피롤리돈-3-일)옥시아미노]아셰트아미도}-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(I-이성체) 및 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1-메틸-2-피롤리돈-3-일)옥시아미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산은 연쇄상구균 파에칼리스 CN478에 대해서 12.5 및 25㎍/ml 의 최소억제농도(M.I.C)(한천 희석방법, 37℃로 20시간 배양함을 보이는데, 이에 반해 전술한 미생물에 대한 세프멘옥심(Cefenoxime)[화학명칭, 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시아미노아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산] 및 세프라지딤(Ceftazidime)[화학명칭 : 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-일옥시아미노)아세트아미도]-3-(1-피티디니오메틸]-3-세딤-4-카르복실레이트]의 M.I.C는 100㎍/ml 이상이었다.

포도상구균 아우레우스 252R에 대한 7β{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-메틸]-3-세펨-4-카르복시산의 항미생물활성은 또한 세프멘옥심 및 세프타지딤의 활성보다 16배 이상 강력하다. 뿐만 아니라 화합물(I) 및 그 염은 간균(예컨데, 고초균), 에스캐리치아(Eschericdhia)(예컨데, 대장균), 클레브시열라(Klebsiella)(예컨데, K. 폐렴균), 엔테로박터(Enterobacter)[예컨데, 엔트로박터 아애로게네스(E.aerogenes), 엔트로박터 클로아카에(E. Cloacae) 및 세라리아(Serratia)(예컨데, 적벽세균)속에 속하는 세균에 강력한 항미생물 활성을 나타낸다.

세팔로스포린 화합물(I)은 이밖에 시트로박러, 프로레우스균, 시겔라균, 헤모필루스균 및 살모넬라균속들에 속하는 다른 세균에 대해서도 강력한 항미생물 활성을 나타낸다.

이밖에 세팔로스포린 화합물(I)과 그 염은 생조직내에서 이들 화합물의 높은 흡수성 또는 영속적인 치료효과로 인해서 포도상구균 아우레우스 및 슈도모나스 아에루기노사를 모두 포함하는 각종 세균의 미생물 감염에 대해서 강력한 보호효기를 나태내고 : 또β-락타마아제 생성 각종 미생물에 대해서, 특히 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)에 의해서 생성되는 β-락타마아제류에 대해서 높은 안정성을 갖게 되며 : 또한 독성이 낮다는 것이 특징이다.

예컬데, 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시아미노]아세트아미도}-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(I-이성체)를 14일간 연속해서 1000mg/kg의 투여량으로 SD-숫쥐에 피하로 투약한 후에도 쥐는 한마리도 사망하지 않았다.

본 발명의 세팔로스포린 화합물(I)은 유리형태 또는 염형태 모두 약제용으로 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 화합물(I)의 염은 예컨데, 나트륨, 칼륨 또는 알루미늄염과 같은 비독성금속염류 : 암모늄염 : 트리알칼아민류(예컨데, 트리에틸아민 및 프로카인)와 같은 비독성 아민과의 염들 : 염산 또는 브롬산과 같은 무기산과의 염들 : 옥살산 또는 타타르산과 같은 유기산과의 염들 : 과 그 유사체가 포함된다. 이들 염들은 화합물(I)을 실은 정도의 수성용매 중에서 화학량론적으로 동일한 몰량의 대응 알칼리제 또는 산으로 처리해서 용이하게 수득할 수 있다. 세팔로스포린 화합물(I)과 그 염은 경구 또는 주사(예컨데, 정맥내, 근육내, 피하)로 투여할 수 있다. 화합물(I) 또는 그 염의 1일 투여량은 치료할 환자의 연령, 체중 또는 상태, 그리고 질병의 심각성 등에 따라서 광범위하게 변화될 수 있다.

그러나 일반적으로 전술한 화합물(I) 또는 그 염의 바람직한 1일 투여량 하루에 체중 1kg당 약 0.002 내지 약 0.2 특히 0.01 내지 0.04g이다.

또한 화합물(I) 또는 그 염은 경구 또는 주사투약에 적합한 약제부형제와 결합하거나 혼합하여 전술화합물을 함유한 약학적 제제형으로 사용할 수 있다. 적합한 부형제는 예컨데, 젤라틴, 락토오스, 글루코오스, 염화나트륨, 녹말, 스테아린마그네슘, 탈컴, 식물성 기름 및 기타의 공지 약제부형제류가 포함된다

약학적 제제는 정제, 피복정제, 환약 또는 갭슈울과 같은 고체형태 : 또는 용액제 현탁액제 또는 유제와 같은 액체형태일 수 있다. 이들 약제는 멸균시키고 또 또는 추가해서 안정제, 습윤제 또는 유화제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다.

본 발명의 실용적이고 바람직한 실시태양은 다음의 실시예에서 설명하였다. 본 명세서와 특허 청구범위에서 용어 "저급알킬"은 1개 내지 4개의 탄소원자를 가진 알킬을 의미한다.

[실험 I]

(시험관내에서의 항미생물 활성)

시험화합물의 최소억제농도(M.I.C. ㎍/ml)를 표준한천판 희석방법(일본 화학요법학회의 표준방법에 의거하였음)으로 측정하였다. 이 실험들에서 사용된 배지는 Muel

ler-Hinton 한천(MHA: Nissui)이었다. 시험결과를 다음에 제1표에 수록하였다.

[제1표]

주 : 1) 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일) 옥

시아미노]아세트아미도}-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(I-

이성체)

2) 화학명=7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노)아세

트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산

3) 화학명=7β-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시-프로

프-2-일옥시이미노)아세트아미도]3-(1-피리디니오메틸)-3-세딤-4-카르복실레이트.

[실험 II]

(생쥐의 세균감염에 대한 보호효과)

20±1g 체중의 10마리의 숫생쥐에 각개 투여량 수준으로 사용하였다. 24시간 이내에 모든 비처리 쥐를 사망시키는데 충분한 세균을 복강내로 쥐로 투여하였다.

모든 세균은 6% 무신(musin)에 현탁시켰다. 시험화합물을 감염 1 시간후에 근육내 투약하였다.

생존율을 감염 7일후에 측정하였다. 시험화합물의 평균유효투여량(ED₅₀, mg/k

g)을 프로비트 분석으로 측정하였다.

시험결과를 실험 I에 기재한 것과 동일한 방법으로 추정한 시험화합물의 M.I.C(㎍/ml)와 더불어 다음의 제 2표에 수록하였다.

[제2표]

주 : 괄호내의 수치는 각 시험화합물의 M.I.C(최소억제농도, ㎍/ml)를 표시하다.

1)-3) ; 제1표의 각 주 표시와 동일함.

[실시예 1]

(1) 3.2g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시아미노]아세트산을 60ml의 테트라히드로푸란에 현탁시키고 또 여기에 2.05g의 3급-부틸 7-아미노세팔로스포란에이트, 1.:27g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 1.93g의디시클로헥실카르보디미이드를 첨가한다.

이 혼합물을 3시간 실온에서 교반한다. 불용성 물질은 여과 제거하고 또 여과액을 감압하에서 능축건고시킨다.

잔유물을 아세트산에틸에 용해하고 용액을 1% 염산, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속해서 세척한다. 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건고시킨다. 이어 이같이 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매, 클로로포름 : 메탄옴 : 98.5 : 1.5)로 정제한다. 4.3g의 3급-부틸 7β-{(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시아미노]아세트아미도}세팔로스포란에이트를 담황색 분말로 수득한다. 융점 135-145℃ (분해), NMR(CDCl₃)δ: 1.52 (9H8 s), 2.02 (3H, s), 2.2-2.7(2H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 4.5-5.3 (4H, m), 5.6-6.0 (1H, m), 6.70 (1H, s), 6.9-7.5(17H, m), 8.4-8.78(1H, 넓은).

(2) 1.0g의 3급-부틸 7β-{(Z)-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤티돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}세팔로스포란에이트롤 20ml 트리플루오로아세트산과 1ml의 아니솔 혼합물에 첨가하고 또 이 혼합물을 20분간 실온에서 교반한다. 이 혼합물을 감압하에 농축하여 트리플루오로아세트산을 제거한다. 에테르를 잔류물에 첨가하고, 또 생성된 분말을 여과로 회수한다.

이 분말을 10ml의 물에 현탁시키고 또 이에 중만산 나트륨을 첨가하여 전술한 분말을 용해한다. 용액을 아세트산에틸로 세척하고 용리제로 물을 사용하여 비이온성 중합체로 수지 Amberlite XAD-2 (Rohm & Haas 회사제품, 미합중국)칼람으로 크로마토그래피 분리를 행한다.

세팔로스포린 화합물을 함유하는 분획을 회수하고 또 감압하에서 농축시켜 용매를 제거한다. 이어 수득 잔유물에 아세톤을 첨가하고 또 생성된 분말을 여과하여 회수한다.

320mg의 나트륨 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤티돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}세팔로스포란에이트를 무색 분말로 수득한다.

NMR (D₂O)δ : 2.10(3H, s), 2.2-2.7 (2H, m), 3.15-3.85 (4H, m), 4.6-5.00 (2H, m), 5.01(1H, t, J=7Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.77 (1H, d, J=5Hz), 6.98 (1H, s).

[예시예 2]

(1) 4.0g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일-2-[(2-피롤리돈-3-

일)옥시아미노]아세트산을 30ml의 테트라히드로푸란과 10ml N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물 중에 용해하고 또 여기에 1.27g의 1-히드록시벤조트리아졸과 1.93g의 디시클로헥실카르보디아미드를 첨가한다. 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한후에 이 혼합물을 2.12g의 7-아미노세팔로스포란산과 4g의 트리에틸아민을 함유하는 30ml의 N,N-디메틸아세트아미드-물(물 함량 : 15%)에 첨가한다. 첨가는 얼음냉각하에 실시한다. 이어, 이 혼합물을 1.5시간 동일 온도에서 교반한다. 반응성 물질을 여과 제거하고 또 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔유물을 300ml의 물에 주입한다. 이 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH8 조절하여 아세트산에틸로 세척하고 또 2N 염산으로 PH3으로 조절한후 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 건조한후 감압하에서 농축 건고시킨다.

이같이 수득된 잔유물에 에테르를 첨가하고 또 생성된 분말을 여과한다. 3.1g의 7β-{(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}세팔로스포란산을 수득한다.

NMR pDMSO-d₆) : 2.03 (3H, s), 2.1-2.5 (2H, m), 3.0-3.7 (4H, m), 4.4-5.2 (4H, m), 5.5-5.2(4H, m), 5.5-5.9 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.0-7.6 (15H, m), 7.84 (1H, s), 8.80 (1H, 넓은 s), 9.50(1H, 넓은 d).

(2) 40ml의 80%수성 포름산을 3.0g의 7β-(Z)-(2)-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리든-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-세팔로스포란산에 첨가하고 또 이 혼합물을 2시간 실온에서 교반한다. 불용성 물질을 여과, 제거하고 또 여과액을 감압하에서 농축 건고시킨다.

물을 잔유물에 첨가하고 또 이 수성혼합물을 중탄산나트룸으로 중화한후 에테르로 세척한다.

이어 이 수성혼합물을 용리제로 물을 사용해서 비이온성 중합체 수지 Diaion Hp-20 (등록상표, 일본국 Mitsubishi 화학공업 주식회사 제조) 칼람크로마토그래피 분리를 행한다. 세팔로스포린 화합물을 함유하는 분획을 회수하고 또 갑압하에서 농축 건고시켜 1.5g의 나트륨 7β-{(Z)-2-(2-아미노타졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미노}-세팔로스포란에이트를 수득한다.

이 생성물의 물리화학특성은 실시예 I-(2)에서 수득한 시료의 특성과 동일하다.

[실시예 3]

(1) 3.25g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산을 200ml의 테트라히드로푸란에 용해하고 또 여기에 3.14g의 벤즈히드릴 7β-아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 1.03g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 1.57g의 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 실온에서 교반한다.

불용성 물질을 여과 제거하고 또 여과액을 감압하에서 농축 건고시킨다. 잔유물을 아세크산넓 중에 용해하고 또 1% 염산, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용으로 연속해서 세척한다.

이어, 아세트산에틸 용액을 건조하고 또 감압하에서 농축 건고시킨다. 이같이 수득된 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(용매, 아세트산에틸 : 벤젠=5 : 2)로 정제하여 3.7g의 벤즈히드릴 7β-{(Z)-2-(2-트리틸아미노리아졸-4-일)-2[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미노}-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

용접 122-126℃ (분해).

NMR (CDCl₃)δ: 2.2-2.7 (2H, m), 3.0-3.5 (2H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.2-4.-)2H, m), 5.03 (2H, m), 5.7-6.05 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.1-7.5(27H, m), 8.80 (1H, 넓은).

(2) 860g의 벤즈히드릴 7β-{(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시아미노]아세트아미도}-3-[)1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 10ml 트리플루오로아세트산과 0.5ml 아니솔의 혼합물에 첨가하고 또 이혼합물을 20분간 실온에서 교반한다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 트리플루오로아세트산을 제거한다.

이 잔유물에 에테르를 첨가하고 또 수득 분말을 여과하여 회수한다. 이 분말을 물에 현탁시키고 또 중탄산나트륨을 첨가해서 분말을 용해한다.

이 용액을 식초산에틸로 세척하고 또 용리제로 물을 사용하여 비이온성 중합체 수지 Amberlite XAD-2(등록상표, 미합중국 Rojm ＆ Haas 회사 제품) 칼람크로마토그래피 분리를 행한다. 세팔로스포린 화합물을 함유하는 분획을 회수하고 갑압하에서 농축 건고시켜 0.3g의 나트륨 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미노}-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

NMR (DMSO-d₆)δ: 2.1-2.5 (2H, m), 3.1-3.5 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.2-4.5(2H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 5.30 (1H, d, J=5Hz), 5.5-5.8 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.3 (2H, 틸은 s), 8.00 (1H, s), 9.55 (1H, 넓은).

[실시예 4]

0.57g의 염화옥살릴을 -5 내지 0℃ 온도에서 0.35g의 디메틸포름아미드를 함유하는 15ml의 클로로포름에 첨가하고 또 이 혼합물을 15분간 동일 온도에서 교반한다.

1.54g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산, 0.3g 트리에틸아민과 15ml 클로로포름의 혼합물을 -30 내지 -35℃ 온도에서 전술한 혼합물에 첨가하고, 또 이 혼합물을 5분간 동일 온도에서 다시 교반한다.

이어 클로로포름에 용해시킨 7β-아미노-3-(1-피리디니오-메틸)-3-세펨-카르복실레이트 용액(이 용액은 10ml 클로로포름에 전술한 세펨 화합무의 2 염산염 1.82g을 현탁시키고 또 여기에 4ml의 N, O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드를 첨가해서 전술한 염을 용해하여 제조한다)을 -35 내지 -30℃ 온도에서 전술한 화합물에 첨가하고 또 이 혼합물을 10분간 동일 온도에서 또 1 시간-30 내지 -10℃ 온도에서 교반한다. 이 혼합물을 감압하에서 농축 건고시킨다. 이 잔유물에 60ml의 80% 수성 포름산을 첨가하고 또 이 수성혼합물을 1시간 실온에서 교반한다. 50ml의 물을 전술한 수성혼합물에 첨가한다.

이어, 불용성 물질을 여과 제거하고 또 여과액을 아세트산에틸로 세척한후 감압하에서 농축시킨다.

이같이 수득된 잔유물을 물에 용해하여 비이온성 중합체 수지 Diaion HP-20 (등록상표, 일본국 Mitsubishi 화학공업 주식회사 제품)의 칼람크로마토그래피 분리를 행한다. 칼람을 물로 세척하고 이어 20% 메탄올로 용리한다. 세팔로스포린 화합물을 함유하는 분획을 회수하고 갑압하에서 농축 건고시킨다.

이같이 수득된 잔유물에 아세톤을 첨가하고 또 생성된 분말을 회수하여 0.84g의 7β-{(Z)-2-(2-아미노타졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

융점 >250℃

NMR )D₂O)δ: 2.2-2.7 (2H, m), 3.1-3.7 (4H, m), 4.9-5.5 (4H, m), 5.80(1H, d, J=5H)z, 6.92 (1H, s), 7.8-9.1 (5H, m).

[α]_D ²⁰+13.3°(C=1.0, H₂O)

[실시예 5]

1.56g의 염화옥살릴을 -5 내지 0℃ 의 온도에서 0.99ml의 디메틸포름아미드를 함유하는 39ml 클로로포름에 첨가하고 또 이 혼합물을 15분간 동일 온도에서 교반한다.

39ml의 클로로포름 중에 4.23g의 (Z)-2-(2-리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산(d-이성체)와 0.84g의 트리에틸아민을 용해한 용액을 -30℃에서 전술한 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 5분간 동일 온도에서 교반한다.

이어 클로로포름 중에 7β-아미노-3-(1-피리니니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해한 용액(이 용액은 전술한 세펨 화합물의 2 염산염 5.0g을 39ml의 클로로포름에 현탁시키고 또 이에 11ml의 N, O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미도를 첨가해서 전술한 염을 용해하여 제조한다)을 -30 내지 -10℃온도에서 전술한 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 30분간 동일 온도에서 교반한 후에 또 감압하에서 농축 건고시킨다. 잔유물에 100ml의 80% 수성포름산을 첨가하고 또 이 수성혼합물울 1시간 실온에서 교반한다. 100ml의 물을 이 혼합물에 첨가하고 또 불용성 물질은 여과 제거한다. 여과액을 아세트산에틸로 세척하고 또 감압하에서 농축 건고시킨다. 이같이 수득된 잔유물은 물에 용해하고 또 비이온성 종합체수지 Diaion HP-20 (등록상표, 일본 Mitsubishi 화학공업 주식회사 제품)의 칼람 크로마토그래피 분리를 행한다.

칼람을 수세하고 또 이어 20% 수성 메탄올로 용리한다. 세팔로스포린 화합물을 함유하는 분획을 회수하고 또 감압하에서 농축 건고시킨다.

이 잔유물에 아세톤을 첨가하고 또 생성된 분말을 여과 회수하여 2.14g의 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-{2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(d-이성체)를 수득한다. 이 우선이성체의 다른 명칭은 7β{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[((3R)-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미노}-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트로 표시된다.

NMR (D₂O)δ: 2.1-2.7 (2H, m), 3.1-3.7 (4H, m), 4.9-5.5 (4H, m), 5.79(1H, d, J=5Hz), 6.92 (1H, s), 7.8-9.1 (5H, m).

[α]_D ²⁰+45.7°(C=1, H₂O)

[실시예 7]

1.81g의 염화옥살릴을 -5 내지 0℃ 의 온도에서 1.15ml의 디메틸포름아미드를 함유하는 45ml 클로로포름에 첨가하고 또 이 혼합물을 15분간 동일 온도에서 교반한다.

45ml의 클로로포름 중에 490g의 (Z)-2-(2-디리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산(d-이성체)와 0.97g의 트리에틸아민을 용해한 용액을 -30℃에서 전술한 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 5분간 동일 온도에서 교반한다. 이어 클로로포름 중에7β-아미노-3-(1-피리니니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해한 용액(이 용액은 45ml의 클로로포름 중에 전술한 세펨 화합물의 2 염산염 5.8g을 현탁시키고 또 여기에 12.71ml의 N, O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미도를 첨가해서 전술한 염을 용해하여 제조한다)을 -30 내지 -10℃온도에서 전술한 혼합물에 첨가한다.

이 혼합물을 30분간 동일 온도에서 교반한 후에 감압하에서 농축 건고시킨다. 잔유물에 100ml의 80% 수성포름산을 첨가하고 또 이 수성혼합물울 1시간 실온에서 교반한다. 이 혼합물에 110ml의 물을 첨가하고 또 불용성 물질은 여과 제거한다. 여과액을 아세트산에틸로 세척하고 또 감압하에서 농축 건고시킨다. 이같이 수득된 잔유물을 물에 용해하고 또 비이온성 중합체수지 Diaion HP-20 (등록상표, 일본국 Mitsubishi 화학공업 주식회사 제품)의 칼람크로마토그래피 분리를 행한다. 칼람을 수세하고 또 이어 수성 메탄올로 용리한다.

세팔로스포린 화합물을 함유하는 분획을 회수하고 또 감압하에서 농축 건고시킨다. 아세톤을 잔유물에 첨가하고 또 생성된 분말을 여과하여 회수한다.

2.22g의 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(l-이성체)를 수득한다.

이 좌선이성체의 다른 명칭은 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[((3S)-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-(1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트로 표시된다.

NMR (D₂O)δ: 2.2-2.7 (2H, m), 3.1-3.8 (4H, m), 5.05 (1H, t, J=7Hz), 5.28 (1H, d, J=5Hz), 5.36 (1H, d, J=14Hz), 5.63 (1H, d, J=14Hz), 5.87 (1H, d, J= 5Hz), 6.98 (1H, s), 8.10 (2H, t, J=7.5Hz), 8.57 (1H, t, J=7.5Hz), 8.98 (1H, d, J=7.5Hz)

[α]_D ²⁰+38.0°(C=1, H₂O)

[실시예 7]

(1) 1.5g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(1-메틸-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산을 50ml의 테트라히드로푸탄에 용해하고 또 여기에 1.4g의 벤즈히드릴 7β-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-세펨-4-카르복실레이드, 0.6g의 1-히드록시벤조투리아졸과 0.92g의 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 실온에서 교반한다. 이어 이 반응 혼합물을 실시예 3-(1)에 기재한 것과 동일방법으로 처리하여 1.58g의 벤조히드릴 7β{(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(1-메틸-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-3-세펨-4-카르복실레이트를 1.5ml의 아나솔과 10ml 트리플루오로아세트산의 혼합물에 첨가하고 또 이 혼합물을 30분간 실온에서 교반한다.

이 혼합물을 감압하에 농축하여 트리플루오로아세트산을 제거한다. 잔유물에 에레트를 첨가하고 또 생성된 분말을 여과하여 회수한다. 분말을 15ml의 물에 현탁시키고 또 여기에 중탄산나트륨을 첨가하여 전술한 분말을 용해한다. 용액을 아세트산에틸로 세척하고 또 용리제로 물을 사용하여 비이온성 중합체 수지 Amberlite XAD-2 (등록상표, 미합중국 Rohm ＆ Hass 회사 제품)의 칼람 크로마토그래피 분리를 한다.

세팔로스포린 화합물을 함유하는 분획을 회수하고 또 감압하에서 농축 건고시켜서 0.61g의 나트륨 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-{(1-메틸-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

NMR (D₂O)δ: 2.1-2.7 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.2-3.8 (4H, m), 4.05 (3H, s), 4.05-4.3 (2H, m), 4.9-5.3 (2H, m), 5.73 (1H, d, J=5Hz), 7.00 (1H, s).

[실시예 8]

(1) 0.5g에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2{(2-피페리돈(3)일) 옥시이미노]아세트산을 10ml의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 또 여기에 0.47g의 벤즈히드릴 7β-아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 0.15g의 1 히드록시벤조트리아졸과 0.24g의 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한다. 이 혼합물을 2.5시간 실온에서 교반한다.

반응혼합물을 실시예 3-(1)에 기재한 것과 동일 방법으로 처리하여 0.47g의 벤즈히드릴 7β-{(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피페리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미노}-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

NMR (DMSO-d₆)δ : 2.00-24.5(H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.8 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 4.9-5.4 (1H, m), 5.85 (1H, d, d, J=8Hz, J=5Hz), 6.71 (1H, s), 6.81 (1H, s 7.0-7.6(26H, m), 9.63 (1H, d, J=9Hz).

(2) 0.4g의 벤즈히드릴 7μ-{(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피페리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 10ml 트리플루오로아세트산과 0.8ml 아니솔의 혼합물에 첨가하고, 또 이혼합물을 30분간 실온에서 방치시킨다. 이 혼합물을 감압하에 증발시켜서 트리플루오로아세트산을 제거한다.

잔유물에 에테르를 첨가하고 또 생성된 분말을 여과하여 회수한다. 분말을 물에 현탁시키고 또 이에 중탄산나트륨을 첨가하여 전술한 분말을 용해한다. 이 용액을 아세트산에틸로 세척하고 비이온성 중합체수지 Amberlite XAD-2(등록상표, 미합중국 Rojm ＆ Haass 회사 제품) 칼람크로마토그래피 분리를 행한다.

칼람을 수세하고 또 이어 10% 수성 메탄옴로 용리한다. 세팔로스포린 화합물을 함유하는 분획을 회수하고 또 갑압하에서 농축 건고시켜서 0.9g의 나트륨 7μ-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피페리돈-3-)-옥시이미노]아세트아미노}-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.

NMR (D₂O)δ: 1.5-2.3 (4H, m), 3.0-3.4 (2H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 3.90 (3H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 5.03 (1H, d, J=5Hz), 5.63 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, s).

[실시예 9]

(1) 18.2g의 옥시염화인을 얼음 냉각하에서 9.2ml의 디메틸포름아미드에 적가하고, 또 이 혼합물을 30분간 25 내지 35℃ 온도에서 교반한다. 0℃로 냉각한 후 이 혼합물에 100ml의 클로로포름을 첨가하고, 또 이 혼합물을 -35℃가 되게 더욱 냉각한다.

160ml의 N, N-디메틸아세트아미드중 20g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산(l-이성체)와 5.6ml의 트리에틸아민을 용해한 용액을 전술한 혼합물에 -35 내지 -25℃ 온도에서 적가하고 또 이 혼합물을 20분간 실온에서 교반한다.

이어 전술한 반응혼합물에 7-아미노세팔로스포란산(이 용액은 16g의 7-아미노세팔로스포란산 : 48g의 트리메틸클로로실란, 35.6ml의 피리딘과 160ml의 N, N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 10내지 20℃에서 2시간 교반하면서 제조한다)을 -35 내지 -20℃ 온도에서 교반하면서 적가한다. 20분간 동일 온도에서 교반한 후에 이 반응혼합물을 2l의 얼음물에 주입하고 강렬하게 교반한다. 결정 침전물을 여과하여 회수하고 물, 아세트산에틸 및 에테르로 세척한후 진공하에서 건조한다.

26.5g의 7μ-{(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}세팔로스포란산(l-이성체)를 무색 분말로 수득한다.

NMR (DMSO-d₆)δ: 2.06 (3H, s), 2.1-2.5 (2H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 3.45 (1H, d, J=18Hz), 3.75 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.6- 5.9 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.1-7.6(15H, m), 7.97 (1H, s) 8.88 (1H, br, s), 9.64 (1H, d, J=6Hz).

(2) 위 (1) 식에서 수득된 2.5g의 7-{(Z)-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-[(2-피를리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미노}세팔로스란산을 50ml의 80% 포름산에 용해하고 또 이 용액을 1 시간 실온에서 교반한다. 불응물질을 여과 분리한후, 여과액을 감압하에 농축하고 물을 잔유물에 첨가하며, 이 수성혼합물을 중탄산나트륨으로 중화한다.

이어 이 수성혼합물을 아세트산에틸로 세척하고 감압하에서 농축한후 200ml의 비이온성 흡착수지(Diaion HP-20)를 충전한 칼람에 장입한다. 칼람 수세하고 또 이 칼람을 실시예 10-(3)에 기재한 것과 동일한 방법으로 처리한다.

1.0g의 나트륨 7u{(Z)-2-(2-아미노티아졸-2-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}세팔로스포란산(l-이성체)을 담황색 분말로 수득한다.

이 좌선이성체의 다른 명칭은 나트륨 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[((3S)-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}세팔로스포란산으로 표시된다.

NMR (D₂O)δ: 2.12 (3H, s), 2.3-2.6 (2H, m), 3.2-3.9 (4H, m), 4.75 (1H, d, J=13Hz), 4.95 (1H, d, J=13Hz), 5.10 (1H, t, J=7Hz), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 7.08 (1H, s)

[실시예 10 내지 12]

상기 실시예와 같은 방법에 따라 다음 화합물을 제조할 수 있다.

(10) 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤티돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-(4-카르밤오일-1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트를 담황색 분말로 수득한다.

융점 163-15°D(분해)

NMR )CF₃CO₂D(δ : 2.5-3.0 (2H, m), 3.5-4.0 (4H, m), 5.2-5.5 (3H, m), 5.5-5.8(1H, m), 5.9-6.2 (1H, m), 7.35 (1H, s), 8.4-8.7 (2H, m), 9.1-9.4 (2H, m).

(11) 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤티돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-(4-히드록시메틸-1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트를 담황색 분말로 수득한다.

융점 162-184℃ (분해)

NMR (D₂O)δ: 2.3-2.7 (2H, m), 3.1-3.7 (4H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 5.03(2H, s), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 5.3-5.6 (1H, m), 5.83 (1H, d, J=5Hz), 6.81 (1H, s), 7.8-8.2(2H, m), 8.6-9.0 (2H, m).

(12) 7β-{(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트아미도}-3-)3-히드록시메틸-1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트.

융점 128-135℃ (분해)

NMR (D₂O)δ: 2.1-2.8 (2H, m), 3.1-3.8 (4H, m), 4.86 (2H, s), 4.9-5.1(2H, m), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.3-5.6 (1H, m), 5.83 (1H, d, J=5Hz), 6.96 (1H, s), 7.7-8.2(2H, m), 8.3-8.6 (1H, m), 8.6-9.1, m).

[실시예 15] 출발화합물의 제조 ;

(1) 70ml의 디메틸술폭시드 중에 15.8g의 에틸 (Z)-2-(2-트리틸아미노티졸-4-일)-2-히드록시이미노아세테이트를 용해하고, 또 여기에 5.8g의 무수탄산칼륨을 첨가한다. 이 혼합물을 20분간 실온에서 교반한다.

이 혼합물에 6.6g의 3-브로모-2-피롤리돈을 첨가하고, 또 이 혼합물을 20시간 실온에서 교반한다. 이 혼합물을 800ml의 물에 주입하고 또 결정 침전물을 여과하여 회수한후 수세한다. 결정을 클로로포름에 용해하고 수세, 건조한다.

이어 이 클로로포름 용액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 이 잔유물에 100ml의 아세트산에틸을 첨가하고 또 실온으로 방치한다. 이같이 수득된 결정 침전물을 여과하여 회수하고 또 건조하여 16.0g의 에틸 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일-2[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세테이트을 수득한다. 융점 209-210℃

NMR (CDCL₃)δ: 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.1-2.6 (2H, m), 3.1-3.6 (2H, m), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 4.90 (1H, t, J=7Hz), 6.53 (1H, s), 7.0-7.6(17H, m).

16.0g의 에틸 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세테이트를 160ml 메탄옴과 30ml의 2N 수산화나트륨 수용액 혼합물에 첨가하고 또 이혼합물을 30분간 가열 환류시킨다. 냉각후에 결정 침전물을 여과하여 회수하고 또 메탄옴로 세척한다.

결정을 30ml의 물에 현탁시킨다. 이어, 이 현탁액 2N 염산을 사용 pH 3으로 조절한다. 결정 침전물을 여과하여 회수하고 또 건조하여 11.4g (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세산을 수득한다. 융점 150-153℃ (분해)

NMR (DMSOd₆)δ: 1.8-2.4 (2H, m), 2.9-3.4 (2H, m), 4.63 (1H, t, J=7Hz), 6.76 (1H, s), 6-7.6(15H, m), 7.85(1H, s), 8.70-7.6(1H, s).

(2) 30g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세산과 60ml의 메탄옴을 10.5g의 메틸 L-페닐알라닌에이트를 함유하는 100ml 디옥산에 첨가하고 또 이 혼합물을 50℃로 가열해서 전술한 산을 용해한다. 이 용액에 700ml의 디옥산을 첨가하고 또 이 혼합물을 5시간 실온에서 교반한다.

결정침전물을 여과(여과액을 이후 "여과액 I"로 칭한다.)하여 회수하고 또 이같이 수득된 14.3g의 조생성물을 24ml의 메탄옴에 용해한다. 이 메탄옴 용액에 280ml의디옥산을 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 실온에서 교합하고, 또 결정침전물을 여과 (여과액을 이후 "여과액 II"로 칭한다.)회수하여 12.2g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산(l-이성체)메틸 L-페닐알라닌에이트를 수득한다.

-14.0°(C=1, 메탄옴).

12.2g의 전술한 염을 120ml 메탄옴에 용해하고 또 여기에 176ml의 0.1N 염산을 첨가한다. 이 혼합물을 얼음 냉각하에서 2 시간 교반한다. 결정침전물을 여과하여 회수하고 또 메탄옴로 세척한다.

7.5g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산(l-이성체)을 수득한다. 이 좌선이성체의 다른 명칭은 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[((3S)-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산으로 표시하다. 융점 142-143℃ (분해).

-38.8°(C=1, 디메틸포름아미드)

(3) 전술한 제(2)항에서 수득된 야과액 I 및 II를 감압하에서 농축 건고시킨다. 잔유물을 250ml의 메탄옴에 용해하고 또 이어 이 용액에 450ml의 0.1N 염산을 적가한다. 이 혼합물을 얼름 냉각하에서 2 시간 교반한다.

생성된 결정침전물을 여과하여 회수하고 또 메타옴로 세척한후 건조하여 20g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산(과잉량의 d-이성체를 함유)을 수득한다.

이같이 수득된 20.0g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산과 40ml 메탄옴을 7.0g의 메틸 D-페닐알라닌에이트를 함유하는 70ml디옥산에 첨가하고 또 이 혼합물을 50℃로 가열하여 전술한 산을 용해시킨다. 이 용액에 450ml의 디옥산을 첨가한다.

이어, 이 혼합물을 4시간 실온에서 교반하고 또 결정침전물을 여과 회수한다. 이같이 수득된 13.3g의 조생성물을 20ml 메탄옴에 용해하고 또 여기에 260ml의 디옥산을 첨가한다.

이 혼합물을 4시간 실온에서 교반한다. 결정침전물을 여과 회수하여 12.0g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산(d-이성체)메틸 D-페닐알라닌에이트를 수득한다.

+13.9°(C=1, 메탄옴).

12.0g의 전술한 염을 120ml의 메탄옴에 용해하고 또 여기에 174ml의 0.1N 염산을 첨가한다. 이 혼합물을 얼음 냉각하에서 2시간 교반한다. 결정침전물을 여과 회수하고 메탄옴로 세척한다.

7.3g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산(d-이성체)를 수득한다. 이 우선이성체의 다른 명칭은 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[((3R)-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세트산(Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세산으로 표시한다. 용점 143-144℃ (분해).

+37.4°(C=1, 디메틸포름아미드)

(4) 2.7g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-히드록시이미노아세트산을 12ml 디메틸술 폭시드에 용해하고 또 여기에 질소가시 환경에서 1.0g의 무수 탄산칼륨을 첨가한다.

이 혼합물을 10분간 실온에서 교반한다.

이 혼합물에 1.2g의 1-메틸-3-브로모-2-피롤리돈을 첨가하고 또 이 혼합물을 5시간 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 100ml의 물에 주입하고 또 결정침전물을 여과하여 회수한다. 결정을 아세트산에틸에 용해하고 또 이 용액을 수세한 후 건조한다. 이 용액을 감압하에서 농축하여 용미를 제거한다.

이어, 잔유물을 이소표로필에테르 중에서 결정화한후 여과 회수하여 2.1g의 에틸 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(1-메틸-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세테이트를 수득한다.

NMR (CDCL₃)δ: 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.0-2.7 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.0-3.6 (2H, m), 4.34(2H, q, J=7Hz), 4.9 91H, t, J=7Hz), 6.54 91H, s), 6.87 (1H, s) 7.0-7.5(15H, m).

2.7g의 에틸 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-메틸-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세테이트를 27ml 메탄옴에 현탄시키고 또 여기에 4.9ml의 2N 수산화나트륨용액을 첨가한다. 이 혼합물을 20분간 가열 환류시킨다. 냉각후 이 혼합물을 감압하에 농축하여 메탄옴을 제거한다.

잔유물을 2N 염산을 사용 pH 3으로 조절하고 또 아세트산에틸로 추출한다.

추출액을 건조하고 또 감압하에 증발시켜서 용매를 제거한다. 이어 이같이 수득된 잔유물을 에테르 중에서 결정화하여 또 여과 회수하여 2.15g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-메틸-2-피롤리돈-3-일)옥시이미노]아세산을 수득한다. 융점 142-145℃ (분해).

NMR (DMSO-d₆)δ: 2.0-2.5 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 4.78 (1H, t, J=8Hz), 6.87 (1H, s), 6.9-7.5(16H, m).

(5) 1.3g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-히드록시이미노아세트산을 10ml의 디메틸포름아미드에 용해하고 또 여기에 0.24g의 수소화나트륨(60%오일 분산액)을 첨가한다. 이 혼합물을 15분간 실온에서 교반한다. 이 혼합물에 0.65g의 3-브로모-2-피페리돈을 첨가하고 또 이 혼합물을 1.5시간 실온에서 교반한다.

반응혼합물을 물에 주입하고 또 아세트산에틸과 테트라히드로푸란(1 : 1)의 혼합물로 세척한다.

수성층을 10% 염산을 사용 pH 3으로 조절하고 또아세트산에틸과 테트라히드로푸란(1 : 1)의 혼합물로 추출한다. 추출액을 건조하고 또 감압하에서 농축 건고시킨다. 이어 잔유물에 에테르를 첨가하고 또 생성된 분말을 여과하여 회수한다.

분말(1.3g)을 실리카겔 크로마토그래피(용매, 메탄올=1 : 4)로 정제하여 0.85g의 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아좀-4-일)-2-[(2-피페이든-3-일)아세트산을 수득한다.

융점 145-150℃ (분해).

Claims

다음 일반식(II)의 화합물 또는 그 반응 유도체를 다음 일반식(III)의 화합물 또는 그 염과 축합반응시켜 다음 일반식(IV)의 화합물을 제고하고, 또 이로부터 보호기를 제거하여 다음 일반식 (I)의 7β-[(Z)-2-(2-아미노티아좀-4-일)-2-옥시이미노-아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기에서, R¹은 수소 또는 저급알킬이고, R²는(1-메틸-1H-테트라좀-5-일)티오 :R³는 카르복식 n은2 또는 3의 정수이거나, 또는 R²는 일반식
의 기, R³는 -COO-이고, Y는 수소, 히드록시메틸 또는 카르밤오일, n은 2의정수이며, R⁴는 보호기를 나타내고 R⁵는R²가 (1-메틸-1H-테트라좀-5-일)티오인 경우 카르복시 또는 보호된 카르복시이고, R²가 일반식
의기인 경우 -COO-이다.