CS243484B2 - Method of 7 beta-(z(-2-)2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino/acetamido)-3-cepham-4-carboxyl acids' derivatives preparation - Google Patents

Method of 7 beta-(z(-2-)2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino/acetamido)-3-cepham-4-carboxyl acids' derivatives preparation Download PDF

Info

Publication number
CS243484B2
CS243484B2 CS831964A CS196483A CS243484B2 CS 243484 B2 CS243484 B2 CS 243484B2 CS 831964 A CS831964 A CS 831964A CS 196483 A CS196483 A CS 196483A CS 243484 B2 CS243484 B2 CS 243484B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
mixture
compound
acid
group
Prior art date
Application number
CS831964A
Other languages
English (en)
Other versions
CS196483A2 (en
Inventor
Toyonari Oine
Hiroshi Sugano
Yoshihisa Yamada
Totaro Yamaguchi
Satoshi Ohshima
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of CS196483A2 publication Critical patent/CS196483A2/cs
Publication of CS243484B2 publication Critical patent/CS243484B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy derivátů 7 Р[(2)-2-(2-аптпо1Ь»а2о1-4-у1)-2-оху|т1по-ncetnmido]-3-cefem-4-knrboxylových kyselin
Způsob příprevy torivttů 7p ^/-2-/2-amlnotlazol-4-yl/-2-oxyiinooecet8mido4£ _ -3-cefem-4-kerboxylovýcn kyselin obec-- , něho vzorce I
N jT’ C— CONH«*4<
iT-»
5—1 \O
O |
0=0-14-7
I Ř1 kd· R1, r2, íP 1 n malí význam uvedený v popise, podle vynálezu spočívá v tom, Že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V , N-r-C-CONH-ηf r7|MH—<7 II }N
S-UO \COOH o
\o.
I <9H2)n
O=C(4—
R'
C^OCOCHg /V/ kde R’, r a n milí význam uvedený v popise, s derivátem pyridinu obecného
Y vzorce kde Y má význam uveden v popise, nebo s /1-metyl-5-merkn^l^i^/Zt^et^i^E^j^ol^ť^m, nebo s jejich solemi. Popřípadě se získaná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se používej jako entibakteriální prostředky, jako přísady do krmiv nebo jako chemoterapeUtické prostředky při léčení infekčních onemocnění způsobených gгemipoitivnlmi nebo gramn·э1ivlími bakteriemi.
Vynález se týká způsobu výroby nových cefelosporinů obecného vzorce I ,Ν-ϊ-C- CONH—iΛ
NH2—(' J o J---Νχ^Λ·ch2-r \
CH-----X.
i /5*^2 In
O=~cNI /I/ kde
R
R3 «2 znamená vodík nebo nižší alkyl, znamená /1-metyl-1H-tetrazol-5-ylttisskupinu a znamená karboxyskupinu, nebo znamená skupinu obecného vzorce
R3
Y n znamená -CO0” a znamená vodík, hydroxymeeyl nebo karbamoylovou skupinu a znamená celé číslo 2 nebo 3, nebo jejich faimeceuuicky přijatenrých sooí. Cefělosporinových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich -farmacceuicky pMjatenrých sooí se používá jako účinných složek spolu s inertním nosičem v antimikrobiálně účinných farmaceutických prostředcích.
Nové cefalosporiny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné sooi vykažuj antimikrobiální aktivitu proti nejrůznějším mikroorganismům- gramppoztivním i gramnegati vitím bakteriím - a poouívv j se jeko entibakteriální prostředky, přísady do krmiv pro zvířata nebo jako cheιnoitrθapukické prostředky pro teplokrevné živočichy včetně lidí při léčení infekčních onemocnění způsobených uvedenými gramppoitivními a gramnoggaivními bakteriemi.
Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R' znamená vodík, nižší alkyl jako je metyl, etyl nebo propyl, R2 znamená /I-metyl-IH-tetrezd-5-yl/tiitкupinк a R3 znamená karboxylovou skupinu nebo R2 znamená skupinu obecného vzorce
R3 zna^ená -C00 a Y . znamená vodík hydroxymetylovou nebo tor^moylovou stopinu a n je celé číslo 2 nebo 3. Výhodnějšími jsou dou^niny otacntoo vzorce I, kde R' zorněná vodík nebo met^l, R2 znamená ^-metyl-! H-tetrezd-5-yl/tiittopiěk a R3 zorněná kar^xyl^^ skupinu nebo r2 znameM stopinu
Y , R3 znamená skupinu -C00“ a γ je vodík 4-hydroxymetylová, S-hydroxymetylová nebo 4-keгbemiylová skupina, a n je celé číalo 2 nebo 3. Dalšími výhodnými slo^en^ami decn^o vzorce I jsou ty, toe R ' znarnená vodík r2 skupinu dec^ho vzorce
obecného vzorce ~ \_/ , r3 skupinu -000, Y znamená vodík a n Je celé číslo 2. NejvýthdnSjSÍ sloučeninou je levotočivý isomer sloučeniny obecném vzorce I, kde R1 ' znamená vodík, R2 znamená skupinu obecného vzorce ц—, R^ skupinu -COO“, Y je vodík a n má hodnotu 2.
Obecný vzorec I má vždy isomerní konfiguraci oxyiminoskupiny Z /tj, syn-konfiggraci/. Ačkooiv Z-isomery /tj. syn-isomery/, připravené způsobem podle vynálezu . jsou výhodné a vykazují nejlepSí biologické vlastnosti, mohou se vyskytovat s malým množstvím E //tj. anti-isomeru/, který může vznikat isomerací během chemické přípravy.
Sloučeniny podle vynálezu, cefalosporiny obecného· vzorce I, se připravují tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
C—CONH
CH2OCOCH3
COOH /CHz/n /V/
1 kde R· znamená vodík nebo chránící skupinu a R a n mají dříve uvedený význam, nebo sůl uvedené sloučeniny, s pyridinem obecného vzorce
kde Y má dříve uvedený význam, ·; ‘
s /l-meeyl-^-meekaato/tetrazolem nebo jeho solí a ii/ pokud R · znamená chránící skupinu, odštěpí se tato skupina.
V uvedených reakcích se používá nejrůznějSích chránících skupin ke chránění aminoskupiny ve významu $ urvaných v syntéze peptidů. Přtalaty takový^ chráníc^h s^pin, zahrnují nižší alkanoy! jako je formyl, acetyl a pivaloyl-j mono-, di nebo trihalogen-nižší alkenoyl jako je ihlsrjietyl a trifrusrjietyl; nižěí elkoxykarbonyl jako je netoxykarbony!, etoxykarbonyl a terc.butoxykarboinrl; sube^^ov^^ nebo nesubs tipovaný benzyloxykarbonyl jako je benz;^:loxyki^rbo^^L a p-meto:χybenzylosχlcarbosyl; substiruovjný nebo nesubstituovaný fenyl-nižší alkyl jako je p-metoxybenzyl a l^-dimetoxybenzyl; a di- nebo trifenyl-nižěí alkyl jako je benzhydryl a trityl. Wiodnými příklady solí obecného vzorče V a /1 -meeyl-5-merθαto//etrjzolr jsou anorganické sole jeko je sůl sodná, draselná e Organické sole jeko sůl trimetylaminu, trielyaaminr. V popise i v předmětu vynálezu výraz ”levstsCivý” isomer složenin otocný^ vzorců 1 nebo V · kde R* znamená vodík a n je celé číslo 2 vyjadřuje, že absolutní konfigurace sloučeniny na asymetrickém uhlíku je S-konfigurace. Rovněž výraz pravotočivý isomer vyjadřuje, že absolutní konfigurace takové sloučeniny na asymetrickém uhlíkovém atomu je R^l^c^^i^^g^jrece.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V nebo její soli s pyridinovou sloučeninou obecného vzorce .
nebo /1-metyl-5-merkBpto/tetrazolem nebo Jeho solí může být snadno provedena v rozpouštědle.
Vhodnými rozpouštědly jsou vodě, dimetylfomiamid a N^-dimetylacetamid. Je vhodné reakci provádět při tepLotě 0 eŽ 100 °C, výhodně 2° až 80 °C. Rovněž je výtodné pracovat v přítomnost Jodidu sodného, Jodidu draselného, hУ<hΊgeenUličitanš sodného nebo fosfátového tlumivého roztoku.
7 '
Znamená-li R' chránnc skupinu, lze odstranění této C^3^i^i^d.cíí skupiny z produktu provést běžnými postupy Jako je například hydrolýze, solvolýza, působením kyseliny nebo redukcC. Jestliže nappíklad znamená clhrénící skupina RTorntyl, e^cety]., lβic.šuloxykθrbltyl, benztyddyl nebo trityl, mohou být tyto skupiny odstraněny zpracováním produktu kyselinou. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina mravenčí, trifšloloct¢)vá, benzentulfl»nfvé, p-tlluensulfc>nfvé, chlorovodíková nebo bromoodíková, zvláště výhodné je kyselině Teto reakce může být provedena v přítomno si nebo nepřítomnoos!
rozpouštědla.
Jeko příklady rozpouštědel Je možno uvést vodu, mmes™!, etan!, kyselinu octovou nebo dloxan. Reakci Je výhodné provádět při tepLotě od -30 do 70 °C, zejména 0 až 30 °C. Ро^^лН se kyselina · jako kyselina, je výhodné reakci provádět v příΙι^ιο^Ι anis^u. Jestliže chránnc! skupině R 1 zněměná benzylfxykarbotyl, p-metoKybennyloKykerbotyl, p-m^ltox^l^ť^r^n^j^]., benzyl nebo 3,4-dimetoxybenzyl, může být teto chránncí skupině odstraněna katalytickou hydrogenací produktu plynným vodíkem v přítomno si katalyzátoru. KatalyticW ^drogena^ se výhodně při teplot 0 až I00 °C zejména ] ež 40 °C ze atmosférického nebo zvýšeného tlaku.
Vhodnými katalyzátory Jsou pallsduum ne uhliíiaanu bernetém, pelladuum ne aktivním uhlí a palladiová íerň. Vhodnými rozpouštědly pro ' tuto rnkci Jsou mmeanol, etanol, tltrθhydrffurln a voda. Jestliže chránící skupina R7 znamená trifu испугу!, pivalo/l, metotykэrbftyl nebo ^o^kar^ty!, mohou být tyto skupiny odstraněny ^^o^zou produktu. Tato hydrolýze se provádí běžnými způsoby, například zpracováním alkaiccým činidlem Jako Je hydroxid sodný nebo zpracováním kyselinou Jako Je kyselina chlorovodíková nebo brfmfvodíková.
Hydrolýzu Ji vhodné provádět při teplotě 0 až 70 °C s výhodfš ] až 30 °C. Jis!;Xíži skupina R? znamená i^l]l□^1^4^<^l^t^X, může být odstraněna zpracov^ím produktu tiomfíovinou v rozp^utědl! Vhodnými rozpouštědly jsou mmes™!, etan^-a voda. Reakci Je výhodné provádět při ^pl^ě 20 až 80 °C, výtod^ 40 až 80 °C.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce V je možno připravit i/ kondenzací sloučeniny obecného vzorce II
/II/ kde R* znamená bránicí skupinu e R1 a n mea* dMve uvedený význam, nebo jejího nativního derivátu se sloučeninou obecného vzorce III
NH2
CH2—OCOCH3 /III/ kde R5 zněměná karboxylovou nebo chráněnou karboxylovou skupinu, nebo solí táto sloučeniny, ze vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde R1
R4,
odstraní se chránící skupina nebo skupiny.
/IV/ ii/ je-li to žádoucí, •7 ipiny uvedené pro mohou být použity i jako chránící skupi^ny ve yýzn^r ve sloučeninách obecných vzorců III а IV znamená chráněnou karboxyChránící sku] mu R4 . Jestliže R' lovou skupinu, má být zou, působením kyseliny nebo redukcí. Příklady takových skupin jsou nižěí alkyl jako meeyl, etyl nebo terc.butyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl-nižěí alkyl jako je benzyl, p-metoxybenzyl a p-nitrobenzyl; benzhyddyl, tri-nižší elkylsilyl, jako je trimeeylsi-lyl, a podobně. Jestliže R^ znamená karboxylovou skupiny je výhodné převést sloučeninu obecného vzorce na obecného vzorce II může asymeerického atomu uhlíku teto skupina snadno odstranitelná běžnými způsoby, jako hydrolýII před prováděním kondenzační reakce ne sůl. Jelikož sloučeniexistovat ve formě dvou optických isomerů v důsledku existence ve skupině obecného vzorce
/kde hvězdička znamená označení asymeerického atomu uhlíku/, je možno pro účely vynálezu bu3 optický isomer sloučeniny obecného vzorce II nebo její racemickou moOdfikaci.
Kondenzační·reakce sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce III nebo její solí se může provádět známými způsoby. Například kondenzace sloučeniny obecného vzorce II ve volné formě se sloučeninou obecného vzorce III se provádí v přítomnosti deh^drataCího činidle v rozpouštědle. Příklady vhodných dehydratacích činidel jsou dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyy-N-moofolinokarbodiimid, N-etyl-N*-/Зsdmmetylθminopropyl/kerboSiimid, oxychhorid fosforečný, chlorid fosfority, timy^h^ rid, oxalylchlorid, УřifenllffsfLn a podobně. Jako dehydretační činidlo může být také použito Vilsmeierovo činidlo připravené z dimetylfóraamidu a oxychloridu fosforečného, z dimetylformamidu a oxalyHehloridu, z dimetylforaamidu a fosgenu nebo dimetylformamidu a tifnylerlfriSt. Reakci je výhodné provádět při teplotě od -50 do 50 °C, výhodně -30 až 20 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou dioxan, tetrerlSrffuran, acetoni^H, chloroform, reeylenchroriS, diretySforaarid, N,N-dimetylaceУarid, etylacetát, pyridin, aceton a voda.
Kompenzační reakce reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce II se slfučerinou obecného vzorce III nebo její solí se může provádět buS v přítomnooíti nebo nepřítomnnoti akcep^oru kyseliny v rozpouutědle. r
Vhodnými příklady reaktivních derivátů sloučeniny obecného vzorce II jsou odpovídající halogenidy kyselin /například chlorid, bromid/, směsné anhfdridy /například směsný a—tydríd sloučeniny obecného vzorce II s elkylkarbonátei, aktivní estery /mspříkled p-nitrofenyleeter, 2,4-dinitrofenylester, sukcinimidester, benzootiazooester, 2-pyrrooidoo-1-estter, aoid kyseliny a amidy kyseliny /například imidaoolamid, 4-subssi0uovean--n—dazolamid, triaoolamid/. Vhodnými rozpouštědly jsou dioxan, tetгahrdrofura-, sccSoo-IitriL, chloroform, оп—chooíd, dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylsceOtmid, strlscetát, pyridin, aceton a vodě. Příklady vhodných akceptorů kyselin jsou hydroxidy alkaicckých kovů /například hydroxid draselný a sodnýý, uhličitany nebo hydrogen-UhiδiOtnr elkaicckých kovů /například uhhičitaz sodty, hydгogen-hhíčíOa- sodný, uhhičitaz draselný, hydrogen-hhlčitaz draselný/, trtθllrySвmi-r /například tri metyl amin, Orietylamii-/, NN-ddelkylan—lizy /například Ν,Ν-diieSor.en—li-, pyridin a Ν^Ι^Ι-βογ^Ι!^ /například Výhod-é je provádět reakci při teplotě -50 až 50 $C, výhodě -30 až 20 °C.
Oddtranění chránící skupiny nebo chránící skupin /R^ a/nebo R^/ o takto získané^ produktu může tyt prováděno různými již dříve popsanými způsoby. Například odstranění chránící skupiny R může být provedeno stejným z^sobem jeko odstranění chránící skupi^ *7
R a jestliže chrán—cí skupina karboxylové skupiny znamená Osoc^u^I nebo Ь^1^5^!^1^Гго^Г., je možno tuto skupinu odstranit zpracováním kyselinou. JcssIížs chránící skupina karboxylové skupiny znamená benzyy, p-metoxybenzyl nebo p-ziOrobsnzzr, může být teto skupina odstraněna ketalytcekou hydrogenací plynným vodíkem v přítom-oosi katalyzátoru. Pokud chránící skupina karboxylové skupiny znamená mmeyl nebo etyl, může být teto skupina odstraněna hydrolýzou·
Sloučenino obecného vzorce II může být přípřeveze například reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
c-cojCjHg
N
OH /V./ kde R^ má ^ttve uvedený výztem, se složeninou obecného vzorce
kde X zname^ baloun a R- má dříve uvefoný v/z—^ v pWtomzooti elkaHcké^ čiz^la /zapříkled uhhičitazu draselného/ v rozpouštědle /například diieSyl8ulfoxidu/ při teplotě -0 až 50 °C za vzniku slou^ni-y obecnéta vzorce VII
C — CO2C2Hg
N x
O
CH-------x i /CH2/n
O-C — m '
R-
Ί kde R1, R4 a n nej dříve uvedený význam a pak hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VI. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce II připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
N-π— C— CO2H j i s-U \
OH /VIII/ kde r4 má dříve uvedený význam, a reakcí ' s]^oučenlny otoc^ho . vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce
CO kde n a X maaí ' uvedený význam, v přítomnosti akceptoru kyseld-ny /napMklad hydridu sodného/ při teplotě 10 až 40 °C v rozpouštědle /například dimetyleulfoxidu/. Jak je uvedeno dříve, existuje sloučenina obecného vzorce II ve dvou isomerních formách v důsledku existence asymeerického atomu uhlíku ve skupině obecného vzorce
N-R1 kde χ označuje asymetrický atom uhlíku. Rezolucí je možno ro^dděl^-t tyto jednotlivé optiké i-somery. Nappíkl.ad stou^nina otacrého vzorce II, kde R4 znamená ' vodík n je celé Číslo 2 a r4 znamená toityk může být snadno roz^lena na dva optické . isomery reakcí sloučeniny obecného vzorce II s meeylesterem L- nebo D-fenylalaninu v rozpouštědle /například směsi mmtanolu a dloxanuu', ze vzniku jejich dilstereot8ОДtrních sooí e rozdělením těchto diastereosoomerů na jeilтоtliié složky selektivní rekrystelizací. Při této selektivní rekrystθaizaci se méně rozpustný iilsttřeti8omtr získá ve formě krystalů z reakční směsi a rozpusitnějSí dilsttreoSsomtr zůstává v roztoku. Selektivní rtkrylttaizecí je výhodné provádět při toptoto od 10 do 40 °C.
Cefalosporiny obecného vzorce I podle vynálezu e jejich farmaceuticky přijatelné sole vykázuj amttmikkoIbální aktivitu vůči různým včetně rodu Streptococcus /například St. f^ceUs, St. pneumttnaa/, Staphyloctccut /například S. ureus, S. epidermiclis/ a Pseudon^^ /například /Ps. ^r^^osa, Ps. putida, Ps. ^utreel/ a zejména jsou . lntimikrtbiálnj účinné proti grlmmotitivním a grltnegativnít bakteriím. Napřtal^ 7h-{/Z/-2-22latinttiaztl-4-ll/---[/2-lyгroiiton--lyt/olyimint] -plriiiniotetyl/-Зctetet-4-karbtxylát'/l-toomer/ a 71 ^-^/-^/2-8^^0^880^-4-^1/-^-[/1 -metyl-2-plrrtlidon---yl/-·oxyimitoJ acetlmiiit---[/1-metll-1 H-tetrezol-5-ll/ttometllJ ---ctfem-4-klrbtxyltiá kyselina vykazuj minimminí inhibiční konce^^ci /M.I.C./ zřeáovací metoda na ι^γ^ taltivace 20 hodin při 37 °C /12,5 a vůči Streptococcus feecalis CN 478, zatímco M.I.C. ctftatntximl /chemický název 7/3--/Z/-2-/2-θminotilzot-4-ll/22-teetoDyι,imint/acetэmidi’-3-[/1 -meeyl-1H-tetrazot-5-ll/ttomttll]--ceetem-4-k:lrbtxylová kyseeina/ a ce^^idlmu /chemický název: 7β-^[í/Z/-^2^-2;-a^mino^:Laz^]^-4-i1//-2^,/2-klrbtxyprtp-2-yltxyimint2tcttamiit] -3-/1-plriiiniometyl/---cefem-4-klrbotχlát/ je vůči těmto organonům vySSÍ než Ю0 ^g/ml.
AntinllcrobiáH aktivitě 7β -{/^2//22-^/^-md^notiezOL-4-y1/-2-[/2-^pyrrol:^d^on-3-y^L/^ox^imino ecetariido}-3-[/1-metyl-1H-tetrezoO-5-yl/iOometyl]-3-cefem-4-kerio:xylové kyseliny vůči Steptylococcua eureus 252R Je rovněž více než lókrát vyS<^^í než účinnost celtnenoxi^mu a ceftezidinu. Mimoto sloučenina obecného vzorce I e její sůl vykazují entimikrobiální. ekkivitu vůči bakteriím kmene Bcdlus /například B. subiiiis/, Escheeichie /například E. coli/, Kl^deHe /například K. pneummniee, Eiterobaoter /například E. aerogenes, E. c^acca/ a Serratia /například S. mercescem/.
Cefalosporiny obecného vzorce I podle vynálezu mohou dále vykazovat entimikrlbbálií aktivitu vůči kpenům С^тЬес^!', Próteus, Shigeeia, Hemmopilus a Sa^oonne· Cefelntporii vzorce I a jeho sůl jsou mimoto chiaaateeistické tím, že ma:í ochranný účinek vůči mikrobiálním infekcím působeným různými bakteriemi včetně Steptylococcus aureus ' a esruginnsa, způsobený Jejich vysokou absorpční schopnootí nebo dlouhodobým terapeutcckým působením v živých tkáních: toto je způsobeno jejich velkou slaHitou vůči různým miCrl>organSmmйm produkuuícím β -lekaemázu, zejména proti /j-Lakt^t^m^i^i^i^m produkovaným Próteus vulgerie:'mají také melou toxicitu. Například žádná krysa nezahynule po podání Ίβ-{/Ζ/-2-/2-amiootijzol-4-yl/-2-[//-pyrrllidoo-3-y/0oχyimino] ecetamido}-3-/1-pyrldioilm·tyl/'-3'-ctfem-4-kjrbnχflátu /l-isomee/ samečkovi krysy SD subkutánně v dávce 1 000 mg^kg po dobu 14 dní.
. C·felntpnrionvá sůl obecného vzorce I připravená podle vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, se mohou pouHvat pro farmaceutický účely. FarmaactlicCy přijatelné sod sloučeniny obecného vzorce I zahrnuj například ne toxické kovové soU, jako jsou sod sodné, draselné, vápenaté nebo hlinité, emo^ové sod, sod s ne toxickými aminy jako jsou trjθCkyjamiiy /například trietyjθmio e prnkcjro', sod s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková.e bromovvoíková, sod s organickými kyselinami jako je ^avdová neto vinná a pndnbné sod. Tyto sod je možno snadno připravit reakcí sloučeniny'obecného vzorce I se stech! (metrickým ekvimolárním mužstvím přísluSného alCjdckého činidla nebo kyseliny při teplotě ldpooídвjjcí asi teplotě místnoosi ve vodném rozponu těd le. Cefalotporii obecného vzorce I a jeho sůl se mohou podávat bu3 ' orálně nebo pвrtnttráloě /například iitraolskuláriё, tlbkutánni/.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její sod je prommědvá a závisí na stavu pacienta, jeho imonnooSi a závežnoosi nntmoncOni. Obecně však je výhodnou dávkou tinlčeniiy obecného vzorce I nebo její sod dávka asi 0,00/ až 0,/ g, zejména 0,01 až . 0,04 g, ne kg , tělesné ilmonnonSi za den. Sloučenin obecného vzorce I a jejich sooí se kromě toho může pouuívat ve formě farmaceutických prostředků ·obisaiUjcíci uvedenou sloučeninu spolunebo ve směěi s farmaceutickými txcipitoty vhodnými, pro orální nebo parenterální podánn. Vhodné txcipitoty zahrnuj například želatinu, laCtnsl, glukosu, chlorid sodty, škrob, stea^t .. hořečnatý, mmatek, rostdnný olej a j:^r^é známé txcipitity používané v lékařetví. Farmθactlické prostředky mohou být v pevné formě, například tablety, potahované tablety, piiuiCy nebo kapsle, nebo mohou být v kapalné formě, jako například roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou se sterilovat j/otbn mohou dále obsahovat pomocné přísady, například stabilizační, samčecí nebo ти^абп/ látky.
Vynález blíže objasňuje oá8teduljcí příklady konkrétního provedeni V popise a předmětu vynálezu znamená výraz nižší alkyl vždy azylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Přiklad . L /AotimiCrnbiáloí aktivita Lo vitro/
Stanoví se. minLmminC íoííMčoí koncentrace /MIC, <ugmm/ zkoušené sloučeniny standardní zř^ovecí metody na agarový^ deskách /podle standardní metody sjpol^nooti Japan of Ch<nιlm0hit8ay/. Používaným prostředím při této zkoušce je Multltr-Hintooův agar /MHA·, Nissui/.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I. Tabulka I
Testovaný mikroorganismus sloučenina dle vynálezu MIC ^ug/ml/ cefmenoxim 2/ ceftazidim 3/
Staphylococcus aureus Terajime Qt18 1 ,56 12,5
Staphylococcus aureus 252R 25 >100 >100
Streptococcus faecalis CN-478 ’2,5 >100 >100
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,2 1 ,56 3,13
Klebsiella pneumoniae 5038 = 0,05 0,1 0,1
Enterobacter cloacae TU-680 = 0,05 0,1 0,2
Serratia marcescens 7006 0,05 0,2 0,2
Pseudomonas eeruginosa 4096 0,39 6,25 0,78
Pseudomonas putida ATCC 12633 1 ,56 100 12,5
Vysvětlivky:
4/: 70-{/Z/-2-/2-aminotÍ8zol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]acetamido}-3-/1-pyridiniometyl/-3-cefem-4-karboxylát /1-isomer/
2/: Chemický název = 7/í-[/Z/-2-/2-aminotiazol-4-yl/-2-metoxyimino/acetamido]-3-[/1-metyl-1H-tetrazol-5-yl/tiometyl]-3-cefem-4-kerboxylová kyselina
3/: Chemický název = Ί/ί-[/Z/-2-/2-aminotiazol-4-yl/-2-/2-kerboxy-prop-2-yloxyimino/acetGmidoj-3-/1-pyridiniometyl/-3-cefem-4-karboxylát
Příklad II /Ochranný účinek před bakteriální infekcí myší/
Použije se 10 myších samců o hmotnosti 20 + 1 g pro každou zkoušenou dávku. Myším se intraperitoneálně podá množství bakterií postačující к zabití všech nelíčených myší během 24 hodin. Všechny bakterie se suspendují v 6% muciňu. Zkoušená sloučenina se podává intramuskulárně jednu hodinu po infikování. Po 7 dnech od infikování se spočítají myši, které přežily. Stanoví se střední účinná dávka /Εϋ^θ, mg/kg/ zkoušené sloučeniny.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 spolu s MIC /^Ug/ml/ testované sloučeniny, které se stanoví stejným způsobem jako při testu uvedeném v příkladu I.
I
243484 1 0
Tabulka 2
Testovaný mikroorganismus EDjq /mg/kg/ sloučenina dle vynálezu cefmenoxim 2/ ceftazidiin 3/
Staphylococcus 1.71 5,32 7,85
eureus Smith /1,56/ /1,56/ /12,5/
Escherichia coli 0,05 0,16 0,08
КС-14 /0,05/ /0,025/ /0,05/
Serratia mercescescens 0,14 0,88 0,54
7006 /0,05/ /0,2/ /0,2/
Citrobecter freundii 0,06 0,19 0,15
916 /0,1/ /0,05/ /0,39/
Enterobacter aerogenes 1,37 23,85 26,38
816 /0,39/ /1,56/ /6,25/
Vysvětlivky:
м: Čísla v závorkách znamenají MIC /minimální inhibiční koncentraci, £ig/ml/ každé testovaná sloučeniny
1/ - 3/: stejný význam jako u tabulky 1.
Přikladl
1/ V 60 ml tetrahydrofuranu se suspenduje 3,2 g /Z/-2-/2-tritylaminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino] octové kyseliny a přidá se 2,05 g terč, butyl-7-aminocefalosporanátu, 1,27 g 1-hydroxybenzotriazolu a 1,93 g dicyklohexylkarbodiimidu· Směs se míchá při teplotě místnosti tři hodiny. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v etylacetátu a roztok se promyje 1% kyselinou chlorovodíkovou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Etylacetátový roztok se vysuěí a za sníženého tlaku se odpaří do sucha. Takto získaný zbytek se pak přečistí chromatografií na silikagelu /rozpouštědlo: chloroform : metanol v poměru 98,5:1,5/. Ve formě bledě žlutého práSku se získá 4,3 g terč, butyl 7β-(/Ζ/-2-/2-tritylaminotiazol-4-yl/-2-[/pyrroiidon-3-yl/oxyimino]acetemido cefelosporanátu.
Teplota tání: 135 až 145 °C ^rozklad/
NMR /CDCl^/ o : 1,52 /9Н, s/, 2,02 /ЗН, в/, 2,2 až 2,7 /2Н, m/, 3,0 až 3,5 /4Н, m/,
5,6 až 6,0 /1Н, m/, 6,70 /1Н, s/, 6,9 až 7,5 /17Н, m/, 8,4 až 8,7 /1Н, Široký/
2/ Ke směsi 20 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml enisolu se přidá'1,0 g terč.butyl 70- ^Z/-2-/2-tritylaminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]acetamido}cefalosporanátu a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Zahuštěním směsi za sníženého tlaku se odstraní kyselina trifluoroctové. Ke zbytku se přidá eter a vzniklý prášek se odfiltruje. PráSek se suspenduje v 10 ml vody a přidá se hydrogenuhličitan sodný pro rozpuštění práSku. Roztok se promyje etylacetátem a chromátografuje se na sloupci neiontové polymerní pryskyřice Amberlite XAD-2 /obchodní značka fy. Rohm & Haas Co., USA/ za použití vody Jako elučního činidla. Frakce obsahující cefalosporinový derivát se oddělí, a zahustí za sníženého tlaku, čímž se odstraní rozpouštědlo. Pak se к získanému zbytku přidá aceton a vyloučený prášek se odfiltruje. Získá se 320 mg bezbarvého prášku 70- {/Z/-2-/2-aminitiazol-4-yl/-2-r/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino] ecetamido| cefalosporanátu • sodného.
NMR /D20/ : 2,10 /3H,s/, 2,2 ež 2,7 /2Н, m/, 3,15 ež 3,85 /4Н, m/,, 4,6 ež 5,00 /2Н, ш/, 5,01 /1Н, t, J = 7Hz/, 5,16 /1Н, d, I = 5Hz/, 5,77 /1Н, d, J » 5Hz/, 6,98 /1Н, s/
3/ Směs 13 g jodidu sodného a 4 nl vody se míchá při 80 °C. К této směsi se přidá
3,6 g pyridinu a 3,2 g 70-{/Z/-2-/2-emínotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyiminoJecetamidojcefelosporanové kyseliny a směs se míchá při 75 až 80 °C jednu hodinu. Po zchladnutí se směs nalije do 150 ml vody a zahustí do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody a pH roztoku se upraví na 1 až 2N kyselinou chlorovodíkovou. Nerozpustná látka se odfiltruje, filtrát se promyje etylacetátem, hodnota pH se upraví na 6 2N roztokem hydroxidu sodného a celkový objem se za sníženého tlaku upraní ne 30 ml. Takto získaný roztok je chromatografován na sloupci neiontová polymerní pryskyřice Dieion HP-20 /obchodní značky, výrobek fy Mitsubishi Chemical Industries Ltd·, Japonsko/· Sloupec se promyje vodou, pak se provede sluce 20% vodným metanolem. Frakce obsahující cefalosporin se spojí a zahustí do sucha ze sníženého tlfiku. К získanému zbytku se přidá aceton a vzniklý prášek se odfiltruje· Získá se 0,67 7/?-{/Z/-2-/2-eminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]acetamidoJ-3-/1-pyridinio-metyl/-3-cefem-4-karboxylátu.
Teplota tání nad 250 °C.
NMR /D2O/ δ ; 2,2 až 2,7 /2Н, ш/, 3,1 ež 3,7 /4Н, ш/, 4,9 až 5,5 /4Н, m/, 5,80 /1Н, d, J = 5Hz/, 6,92 /1Н, s/, 7,8 až 9,1 /5Н, m/ / a/|° + 13,4 °/c = 1,0, H2O/
Příklad 2
1/ 4,0 g kyseliny /Z/-2-/2-trityleminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]octOvé se rozpustí ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu a 10 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a pak se přidá 1,27 g 1-hydroxybenzotriazolu a 1,93 & dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 2 hodiny při 0 až 5 °C a pak se přidá do 30 ml směsi Ν,Ν-dimetylacetamidu a vody /obsah vody 15 %/ obsahující 2,12 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 4 g trietylaminu. Přidávání se provádí za chlazení ledem. Směs se pak míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Nerozpustné látky se odfiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo oddestilováním za sníženého tlaku. Zbytek se vlije do 300 ml vody. pH směsi se upraví hydrogenuhličitaném sodným na hodnotu 8, promyje se etylacetátem, pH se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 a provede se extrakce etylacetáteňu Extřakt se vysuěí a zakoncentruje dosucha za sníženého tlaku. К získanému zbytku se přidá éter a vzniklý prášek se oddělí filtrací. Získá se 3,1 g 70-{/Z/-2-/2-tritylaminotiazol-4-yl/-2-[72-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]-acetamido} cefalosporanové kyseliny.
NMR /DMSO-d6/ : 2,03 /ЗН, s/, 2*1 až 2,5 /2Н, m/, 3,0 až 3,7 /4Н, m/, 4,4 až 5,2 /4Н, m/, '5,5 až 5,9 /1Н, m/, 6,71 /1Н, s/, 7,0 ež 7,6 /15Н, m/, 7,84 /1Н, s/, 8,80 /1Н, široký s/, 9,50 /1Н, široký d/
2/ 40 ml 80% vodné kyseliny mravenčí se přidá к 3,0 g 70-{/Z/-2-/2-trityleminotiezol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino] acetamido}cefalosporanové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Nerozpustné látky se odfiltrují e filtrát se zakoncentruje dosucha ze sníženého tleku. Ke zbytku se přidá vodě a vodná směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a promyje se sterem. Teto vodná směs se chromatogrefuje ne sloupci neionogenní polymerní pryskyřice Dieion HP-20 /obchodní značka, výrobek fy Mitsubishi Chemical Industries Ltd·, Japonsko/, jako eluční Činidlo se použije voda. Frakce obsahující cefalosporin se spojí a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Získá se 1,5 g 7n-(/Z/-2-/2-aminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino] acetamido) cefeloaporenátu sodného.
3/ Produkt získaný v odstavci 2/ se zpracuje stejným postupem jeko v příkladu 1, síekk.'se 7 -{/Z/-2-/2-8minotiazol-4-yl/-2-4/2-pyrrolidon-3-yl/o^imino]-ecetBnildo} -3-/1-p -pyridini ornáty l/^-cefaiíM-karboxylátu.
Příklad 3
18,2 g fosforo/ychloridu se přidá po kapkách k 9,2 ml dimetyfnrmlamiOu za chlazení ledem, směs se pak míchá 30 minut při teplotě 25 až 35 °C. Po ochlazení na 0 °C se př|dá I00 ml, chloroformu ke cměei a адёе se °álc chlatH na -35 °C. Při tcpLotě -35 až -25 °C ae ke směsi po kapkách př|dá'roztok 20 g /Z/---/--triOyiвiiirtiizor-4A·yO-2-[/--p0rrrl0dod-3-yln/0yiπLiвo] octové kyseliny /1-isomee/ e 5,6 ml trieOyaaminu ve 160 ml Ν,Ν-dimetolacetemidu, a směs se při této teplotě míchá 20 minut. Pak se za míchání přikope k reakční směsi při teplotě -35 až -20 °C roztok 7-iiinoccfilotporinnvé kyseliny /roztok se připraví mícháním směsi '>6 g Y-aminocefelosporanové kyseliny, 48 g trimetylclh.or8ilcdu, 35,6 ml ^riHnu a 160 ml NjN-Hmetylecetem^u při 10 až 20 °C po dvě hodity/. 20 minut se míchá při této teplotě a pak se reakční směs vlije do 2 litrů ledové vody e intenzívně ae míchá. &roa<talická sraženina se odfiltruje, protyje se vodou, etylacetáeem a eterem e pék se sudí ve vakuu. Získá se 26,5 g 7p{/Z/-2-/2-tr^.OlaaiiirtiiZpr-4-yl---[/-ρOyrrlιOiOin-3-/r/o2midlno] acetam0ro}elC8rs80oeinové kyseliny /1-isomee/ ve formě bezbarvého prážku.
JMR /DMSO-06/ó ϊ 2,06 /38, s/, 2,1 až 2,5 /2H, m\ 3,1 až 3,4 /2И, 3,45 /1И, d, . J = 18Hh/, 3,75 /1И, d, J = 18Ни/, 3,75 /1И, d, J » 18Ни/, 4,6 až 5,02 ! /3И, ·/, 5,17 /1И, d, J = 5НИ/, 5,6 až 5,9 /1И, 6,81 /1И, s/, 7,1 až
7,6 /15^, 7,97 /1И, s/, 8,88 /1И, br, s/, 9,64 /1И, d, J = 6Иг/ 1 4
2/ 67,5 g jodidu sodného a 10,9 g pyridinu se přidá ke směsi 18 ml vody a 18 ml 0imetylnom!lami0u a směs se zahřívá na 80 °C. Ke směsi se přidá 11,5 g 71-(/^-2-/^^1^1aminitiaazl-44yO/-2- [/--porrolOOonзЗoyO/oxyimino]вctaamidr}· ccfclotporailnvé kyseliny /-idoornou/. Směs se míchá při 80 °C 35 minut. · Po zchladnutí se přitá 90 ml letové voty k reakční a směě'sc pro^je ctylacctátem. Pak se reakční směs odppří za sníženého tlaku /odstraní se etyleceeát/ a pK se upraví na hodnotu 2 10%kyoseinos chlorovodíkovou. Ky^lická sraženina se ' odlítaje, promyje se vodou a suSÍ ve vakuu. Ve formě světle žlutého prážku se získá 11,9 g 7β-{/Z/---/--tilOyCθiiintlezrl-4-ol/-2-/-2-oyrroiOdc>i_ -3-oln/:oΛiidr] aeetemido--^-^^1 -ρoridinrometol/-ЗcClfem-4-karbr/olttt /1 -isomee/.
3/ 5^ g 7//--/Ž/---/2-tritylamino-tizrol44oyl-.-2---2-pyori0rdin-3-yr/ooyimino| acetamidor-3-/1-poridinromctol/-Зeeleom-4-karbr/ylttt /1-iármee/ získaného výže, se rozpustí v 90 ml 80% kyseliny . mraven^· foztok se míchá při teplotě metnooti jednu hodinu. roztok se konc cepuje za sníženého tlaku, přidá se 200 ml vody. Nerozpustný mateiál se odlisuje. Vodný filtrát se promrje etylacetátem, zahussí se za snížehého tlaku, čímž se odstraní e^^cstět, a pak se nanese na kolonu naplněnou 200 ml ncinnr6cnní absorpční prottyřiec /výrobek fy Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Dlením ^--2()0/. Po prostí kolony, vodou se provede eluce 20% vodným metanolem. Eluiát se zahltí za sníženého tlaku, ' ke zbytku se přidá aceton a výsledná sraženina se odlítaje. Ve formě evětležlutého prážku se ’ z^to 1,6 g 7//-{/Z/-2--2i8minrtiizrl-4-yl/-2/22-OyrrolirinзЗoylr/oyiminr]tectemidoj -3-/1 -poгidlnioietyl/-ЗcCleei-4-karbr/yltts /1 -ímísc/.
Tento levot^vý isom^j1 je jinak nazýván jako 7'-{/Z/---/2-aiiioriθzzr-4-yO/---[3ЗS/---porrrlodrd-3-yln/O|iiinr]ceetiildon-3-/1-poridinlnietyl/-ЗcCleei-4-karbrx/Oát.
NMR /D20/ <5 : 2,2 až 2,7 /2И, Í, 3,1 až 3,8 /4И, m', 5,05 /1И, t, J,= 7Иг/, 5,28 /1И, d, J = 5Ни/, 5,36 /1J, d, J = 14Ии/, 5,63 /1И, d, J = 14Ни/, 5,87 /1И, d, J = 5Hz/, 6,98 /1И, 3/, 8,10 /2И, t, J = 7,5N^/, 8,57 /1И, t, J = 7,5Их/,
8,98 /1И, d, J = 7,5Иг/ •Z' « /*° -38,0¾ c - 1 , И^О/
PříkUd 4
2,5 g kyseliny 7β-{//^n2-/2ntriPylaiiiOrniazorl44nP/-2- /2-pprrrlidrnn3nplOoзpii:Lnr] aceiamifo)cafalo8poranrvé /1-Ssoiee/ získané způsobem podle příkladu 3 odst. 1 se rozpuuSí v 50 ml 80% kyseliny mravenčí a roztok se míchá při teploté místnoosi jednu hodinu. Nerozpustné látky se of/Linují.Filtrát se zahustí oa sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a vodná směs se . neuurelizuje hydrogenuUйičitinem sodným. Pak se směs promyje etplacetátem, zahuusí se za sníženého tlaku a zavede na kolonu naplněnou 200 ml neionogenní absorpčmí prpslkpřice /Disim ΏΡ22/. Po proclí sloupce vodou se dále postupuje způsobem popsaným v příkladu 3-/3/. Získá se 1,0 g 7/ol/1/-2-/2-emioOieeol-4-yP/-2-[/2n npprrrlfdon-Зpyl/opyiιiino]ccttaπlifr}cefe0O8poranátu sodného /1-ssomer/ ve formě světležlutého práěku. Tento levotočivý isomer je jinak nazýván jako 7p-{///-2-02-aiinotiaooln4-yl/n2n 173S/n2-pprгrlfdrnn3n.plnoo:pLiilinr] acetamidojcefalosporanát sodný.
NMR /DgOOb : 2,12 /3H, a/, 2,3 ež 2,6 /2H, m\ 3,2 ež 3,9 /4H, 4,75 /1H, d,
J - 13Hh/, 4,95 /1H, d, J = 13Hh/, 5,10 /1H, t, J = 7^/, 5,25 /1H, d, J = 5HH/, 5,85 /1H, d, /J = 5Hh/, 7,08 /1H, s/ ·
Získaný produkt se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1, získái.se 7/s{/Z/-2-/2-aminooiezoo-4-yl/-2-[/2-pyrrodidon33-yo/oxyiininoJ /em-44kerbooxlát.
Příklad 5 Směs 950 mg 7h-{///-2-0naeiinrtiazrl-4pyl/-2-2/p-pyrrofrdon-p-yr/p^iimiro]cattaiifr}ca/alosprrθnrvé kyseliny, 730 mg isrnikot0n8iidu, 4,5 g jodidu sodného a 3 ml vody se míchá 6 hodin při 65 ež 70 °C. Po oc№azení se přidá 20 ml vody k reakční smět i a nerozpustné látky se rrf/Ltгují. Filtrát se nenese na kolonu naplněnou 100 ml naionnganní, ebsorpční pryskyřice /Disim H?-20/. Koloně se promyje vodou, pak se eluuje 20% vodným mmtanolem, e eluát se oeЪuut:£ za sníženého tlaku. Ve formě světležlutého prášku se získá 175 mg 7 3- jí///o2-2n-miiriLвzrl-4-plno2- 2nP-ρyrrifrdon-p-yr/oxyiiioo]eeeteiidor-p-/4nk8rbamool-11pypifinirieaťP/n3-cefemn4nkarbr:tylátu.
Teplota tání 163 ež !66 °C /rozkl./
NMR /CFijCO.g)/ó : 2,5 až 3,0 /2H, í, 3,5 až 4,0 /4H, m/, 5,2 ež 5,5 /3H, m/ 5,5 až 5,8 /1H, m, 5,9 až 6,2 /1H, í, 7,35 /1H, S/, 8,4 ež 8,7 /2H, í, 9,1 až 9,4 /2H, m/
Příklad 6
Smts 960 mg 7/1-{///-2-0naaiinrtiazrl-4-yl/-2-2/pppyrrflronn-У-rl/oxiimrno] θaetamfdr}ca/alosporenrvé kyseliny, 650 mg hydrox2y[liayPpypifinu, 4,5 jodidu sodného a 3 ml vody se míchá při 65 ež 70 °C 7 hodin. Pak se reakřní směs zpracuje s^jrým způsnbam jako v příkladu 5. Ve foraě světležlutého práŠku se získá 150 7A'-{///-2-/2-aiinoriθ 20^4-^1/,-2- [/2—pprrrlfdoin·3-y/0oxyiiinr^ acetamidor-n-4-hydronypitai-11nppidinirιieatp/np-caf amn4n^k^8!^bo^^^látu.
Teplota tání 162 až 184 °C /rozklad/ .
NMR /DgQ/ 8 :
2,3 ež 2,7 /2H, 3,1 až . 3,7 /4И, 4,8 ež 5,0 /2H, m\ 5,03 /2H, s/, 5,24 /1H, d, J = 5Hz/, 5,3 až 5,6 /1H, to', 5,83 /1H, d, J = 5Hz/, 6*81 /1H, s/, 7,8 ež 8,2 /2H, m\ 8,6 až 9,0 /2H, m
Příklad - 7 .
Směs 960 mg 7h-{/Z/-2-/2-aminotiazól-4-yl/-2-[/2-pyirolidon-3-yl/oxyÍBiino]acetamido]'cefaloaporanové kyasliny, 650 mg l-hylra/ymtylpyrlUnu, 4,5 jolilu solného a 3 ml voly se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 5. Získá se 83 mg 7p-[/Z/-2-22-amiolti]zol-4-yl/-2- [/2'p)lřrollOon-3-yO/УiminlnoJcee]mmlOo] 3-/3-tydro/imetyl-1 -pirilioiometyl/^-aefem-4-kerbo2/lLátu.
Teplota tání 128 ež 135 °C /rozklad/
NMR [DgO/ δ : 2,1 až 2,8 . /2H,m 3,1 až 3,8 /4H, m\ 4,86 /2И, s/, 4,9 až 5,1 /2H, m,
5,27. /1Н, d, J » 5Hh/, 5,3 ež 5,6 /1H, tV, 5,83 /1H, l, J = 5Hh/, 6,96 [ /1H, s/, 7,7 až 8,2 /1H, m\ 8,3 ež 8,6 /1H, m\ 8,6 až 9,1 /1H, m
Způsobem popsaným v předcházzjících příklalech se připraví nássedující sloučeniny:
β-{ /Z/22/22jaminiУiezll-4-y//-2-[/УlrroL'dUl0oз-l-yl/l2minino] cey jemiUl}-3- [/1 -mejyl-1H-te1Уrazol-5-ll/-iimmjtyO]з3..jejmm-4-karbo/rlZt solný
NMR /DMS0-l6[ : :2,1 až 2,5 /2H, m\ 3,1 ež 3,5 /2H, m\ 3,94 /3H, н/, 4,2 ež 4,5 /2H, m\
4,6 až 4,8 /1H, m\ 5,03 /1H, l, J = 5Hz/, 5,5 ež 5,8 /1H, 6,76 /1H, s/, 7,3 /2H, široký н/, 8,00 /1H, s/, . 9,55 /1H, široký/
7P-{/Z/-2-2 lže amino 1^ζο1-4-11/22-[/2-^μο1 1^^3^ VoiyindnoO jajtjmidu} -Зз/[-pyliduoiomejyl/-3ccejom-4-kjrbo/rlát /l-esomer/ /jirý název tohoto pravotočivého isomeru je 7 -^/Z/-2-/2-]minolУezoll44yl/-2- /3Я/^[^·^|)lr^l^oiUO^I^-:[0o]^lLmL^i^l acet^ntů^-^/1 -^rMMomeetlA^-c efem-^-karboo/lát/
NMR [D2O/ δ : . 2,1 až 2,7 /2H, m\ 3,1 až 3,7 /4H, m\ 4,9 až 5,5 ./4H, m\ 5,79 /1H, l, J = SHh/, 6,92 /1H, s/, 7,8 ež 9,1 /5H, í [ a /2° + 45..7° /c = 1, H2O/
7β- {/Z/з2з/2-jmlLюil.y]ol-44yyL[.2- [/1 зB·jyl-2зylrrlludόn-3-y/0olymιLonoO ecjtemid<o-3з -[/1 -me jyl-1 HзtjУr]zolз5зll/'ilomety0]з3l jeeml-4-lcaгbl/ylZУ solný
NMR /DgO/δ : 2,1 ež 2,7S/2H, m\ 2,89 /3H, н/, 3,2 ež 3,8 /4H, í, 4,05 /3^/,
4,05 až 4,3 /2H, m1, 4,9 až 5,3 /2H, m', 5,73 /1H, l, J = 5Hz/, 7,00 /1H, s I
7|f-3/Z[-2з/2-]miniOУa]oi·L-4зl/-2- [/[pi^rtton^-yyoxyimino] sc etamito} -3- [/1 -mm eylз1H-tjУrazllз5-ll/iiiιnety0]зЗa j¢eml-4-k]rbi;/ylZt solný
NMR /DgO/δ : 1,5 až 2,3 /4H, m\ 3,0 až 3,4 _ /2H, m\ 3,4 ež 3,6 /2И, m/', 3,90 /3H, m\
4,0 až 4,2 /2H, m', 5,03 /1H, l, J = 5Hz/, 5,63 /1H, l, J » 5H2í/, 5,85 /1H, s/
Příprava výchozích látek
1/ 15,8 g jtll-/Z/2-[-/2-tri]ylвoinojiizз4зlly2/-2-Url/MLmУiooэajУZУj se rozpustí v 70 ml limety ^ulio/llu e přilá se 5,8 g bezvolého uhličitanu lraselného. Směs se míchá při teplotě míetnoosi 20 minuy. Přilá se k ní 6,6 . g 3зbrom-2-yy mil donu a směs se 20 holin míchá 'při teplotě místnooti. Směs se pak vlije lo 800 ml voly e krystalická sraženina se ldlilУrjje a promj volou. Kr^t^ltaly se rozpou^í v chloroformu, promilí se volou a pak se usuší.. Pak se chlorofomuvý roztok zbaví rozpouštědla odpařením ze sníženého tlaku Ke zbytku se přilá 100 ml jtllαceУZtu e nechá se směs stát při teplotě místnost. Získaná krystalická sraženina ee od^ltnuje a suší. Získá se 16,0 g etyl-/Z/-2-22-rritylamiroyiazll-4-ll322-2/У-py:lriuidinзЗ-yl/olyimino] ace^^.
1,30 /3H, t, J = 7Hz/, 2,1 až 2,6 /2H, m 3,1 ež 3,6 /2H, m\ 4,34 /2H, q, J = 7Hz/, 4,90 /1H, t, J = 7Hz/, 6,53 /1H, ·/, 7,0 ež 7,6 /17H, rn
Teplota tání 209 až 210 °C.
NMR /CDCC/
16,0 g se přidá do se refluxu/e 30 minut. Po zchladnuUí se krystalická sraženina llfiltruJ a promyj se metanolem. Krystaly se suspen^n^í ve 30 ml vody. Pak se hodnota pH suspenze upraví na 3 2N kyselinou chllt/vlfíkovou. Krystalická sraženina se Ζ^Ι^ή/ι é suSÍ. Získá se 11,4 g /Z/-2-/2-titlllвiioltilzoll4-yl/-2- /2-plrrllfdoo-3-y/0o:yiiminl octové kyseliny.
etyl-/Z/-2-/2-tritilamiootiazoli4-yl/-2- [^-pyrrolddon-^-yl/xxyirnOnoJacetátu směsi 160 ml mmtanolu a 30 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a směs
Teplota tání 150 až 153 °C /rozklad/ .
NMR /DMSO-d6/ : 1,6 až 2,4 /2H, m\ 2,9 ež 3·,4 /2H, m\ . 4,63 /1H, t, J = 7Hz/, 6,76 /1H, s/, 6,9 až 7,6 /15H, m, 7,85 /1H, a/, 8,70 /1H, široký s/
2/ 30 g /Z/-2-22t·tttleliiOlOilzlol44yyl2-2-[/2ttrlгo1l0oз-tlyl/txiimio/0cclové kyši líny a 60 ml mmtanolu se přidá ke 100 ml dioxanu, . ' který obsahuje 10,5 ÍC metyl-JL.feintelaiOLoátu a směs se zalrfívá na 50 °C, aby se tyseMoa t^pps^la. К roztoku se přidá 700 ml dioxanu a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin, Krystalická sraženina se oddilttu/e /nitrát se označí /ako iiltrát I/, a 14,3 g takto získaného surového produktu se rozpuusí ve 24 ml etanolu. К mmtanolovému roztoku se přidá 280 ml Směs se míchá při teplotě místnoosi 4 hodiny a krystalická sraženina se oddiltru/e /filtrát se označí /ako iiltrát II/. Získá se 12,2 g /7/-2-/2ttrltylamOnltilZll-4-ll/-2-[//2-plrtllifln-3-yl/o^^l^mino; octové kyseliny /1-ssomer/ ve formě soH s mej^y-L-i^enyl^aili^nn^áte^m.
/ a/β* -14,0° /c = 1, meeanoo/
12,2 g této soH se tlzpuutí ve 120 ml metanolu, přidá se 176 ml 0,1 N kyseliny chlltov/fíkové. Směs se míchá 2 hodiny za chlazení ledem. Krystalická sraženina se Udil* tru/e a promyje se metanolem. Získá se 7,5 g /Z/-2-/2-trilllθiioltilzoll4-yl/-2-VV2-pltrolfdlo-3-yl0oxyiminll octové kyseliny /1-ss<mme/. Jiný název této sloučeniny, J/ího ^votonvé^ toommru, /e /Z/-2-/2-tritylamOnltiEιzll-4-ll/-2/2//ЗS/-2-lttl01floo-3-ll/oxyimino] octová kyselina.
T^jtoto tání 142 až 143 °C /rozklad/ /a /p^ -38,8° /c = 1, dimetylformamid/
3/ Filtráty I a II získané v odstavci 2 se zahustí do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpuusí ve 250 ml metanolu a pak se po kapkách přidá 450 ml Om1N kyseliny chlorovldíklvé. Směs se míchá 2 hodiny za chlazení ledem. Vzniklá krystalická sraženina se o:di.ltru/er prom/ se metanolem a . suěš. Získá se 20 g /Z/-2-/2-tritylemioltiezll-4-yl/-2-[/2-lyrloll¢:nnзЗ-yl/oyyimOnollOclové kystilny /obsahuj převážně d-isomer. 20,0 g takto získané kyseliny /Z/-2-/2-tlyiilaiiOltilzol-4-yl/-2- /pyrr/lfdoo-3-y/0oyymι0nloctové/ a 40 ml mmtanolu se přidá k 70 ml dioxanu lbзtαhUícího 7,0 g mmlyl-D-flnllallOioátu a směs se zahMvá na 50 °C к roz^ětění toto ^^ζ^<^1·;ο1· 450 ml dtoxanu se pak přidá к tomuto roztoku. Pak se směs míchá při teplotě ιΪ3^0!Η. 4 hodiny.a krystalická sraženina se llfiltruJ. Získá se 13,3 g surového produktu, který se tlzpuutí ve 20 ml metanolu, přidá se pak 260 ml dioxanu. Směs se míchá při teplotě místoolti 4 hodiny· Kryetblická sraženina se odfiltruj. Získá se 12,0 g s61iimlyl-D··floylllaoioátu s /d-tlomlrem/ /Z/~ -2-/2-tlytllDmOnotlazll44lyl/-r-í/2lpt/rolldon-3-yl/olimmOюJ octové kysmilný.
/ a/p5 +13 >9° /c = 1 , meeanoo/
12,0 g této soli se rozpustí ve 120 ml metanolu a přidá se 174 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 2 hodiny za chlazení ledem. Krystalická sraženina se odfiHuje a promele se metanolem. Získá se 7,3 /Z/-2-/2-tritylainoetazoel4-yll-2-f/2-pyrrolidon-3-yleo:yyiminoj octové kladiny /d-isomer/. Jiný název tohoto pravotořivého iaomeru Je /Z/-2-/2-trityaainotaвeo-4-yll/-2-'//ЗR2-2-Irrroodieon--yll0oyyillino octová kyselino. *
Teplota tání 143 až 144 °C /rozklad / a/p5 *37,4° /c » 1 dmety^ormemd
4/2,7 g etyl-/Z/-2-22ttritylamieoiaaeol-4-yl2-hy|^drdeoyyimineacatátu se rozpustí ve 12 mi dimetylaulfoxidu a pod atmooférou dusíku se přidá 1,0 g bezvodého udičitanu draselného. Srnža ao míchá při teplotě matnooti 10 mirnit. Ke směsi se přidá 1,2 g b-meej^]^-3-brom-2-pyrrolidonu a smiSe se míchá 5 hodin při teplotě místnost. Reakčrní směs se vlije do 100 m vody a krystalická sraženina se eldiltruja· Kry tály se rozpuutí v etylacetátu, roztok se promuje vodou a pek vysuší. Roztok se za sníženého tlaku Zbaví rozpouutiádla. Pak se zbytek krystalizuje s is^c^p^opyl^é^i^i^i^i^m a zfiltraje. Získá se 2,1 g etyl-/Z/-2-22tt]tУtylaminetαasol44yyl/-.2/1/1-aeУyl-2-yyrodieon-Зyyleoy/iπline' acetátu.
NMR /CDCj ; 1,30 · /3H, t, J = 7Hz/, 2,0 až 2,7 /2H, d, 2,88 /3H, s/, 3,0 až 3,6 /2H, d, 4,34 /2H, q, J - 7Hz/, 4,92 /1H, t, J - 7Hz/, 6,54 /1H, s/, 6,87 /1H, s/, 7,0 až 7,5 /15H, m
2,7 g atyl-/Z/-2-/2-tгtУyαaиinoeiazoe-4-yl/-2-[ /1 - ,meayl-2-pyrroliden-3-yl/oJyimine] acetátu se suspenduje ve 27 mL metanolu, a přidá se 4,9 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se refluxuje 20 minut. Po ochlazení se směs zahuutí za sníženého tlaku, čímž se odstraní metami· pH zbytku ae upraví na 3 2H kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se atylacatátem. Extrakt se suší a ^spouštěd^ se odstraní ze sníženého tlaku. Pak zbytek krystelisuje s ' éterem a odfiltruje se. Získá se 2,15 g /Z/-2-/2-trityαaminoeiвzd-4-yУ/-2- [/!-eeyl-2-pyrrdidon-3-yl/oJyrimine octové kyseliny.
Teplota tání 142 až 145 °C /rozklad
NMR /DMS)-dd/ δ :2,0 až 2,5 /2H, d, 2,77 /3H, s/, 3,1 až 3,4 /2H, d, 4,78 /1H, t, J = 8Hz/, 6,87 /1H, s/, 6,9 až 7,5 /16H, d . 5/ 1,3 g kyseliny /Z/-2-/2-tritylami]e>ii8ed-4yyl2-hyldrάeoyyimineectevé se rozpuutí v 10 ml dimeaylfeгmamidu a přidá se 0,24 g hydridu sodného /60% dejové disperze/. Směs se míchá pH teplotě^si^H 15 minut. Ke směěi se přidá 0,65 g 3-brem-2-piparidenu a směs se míchá při teplotě mstnoU. 1,5 hodiny. Reakční smšs se vlije do vody a' promuje směsí etylacetátu a te^l^ia^ky^droH^nu /1:1/. Vodná vrstva se upr^i^-vzí ne pH 3 10% Mydlinou chlorovodíkovou a extrahuje se směsí atylacatátu a tetrahydrofuranu /1:1/. Extrakt se vysuší ' a zalhiutí do sucha se sníženého tlaku. Pak se ke zbytku přidá eter e vzniklý prážek se odfiltruje. Prážek /1,3 g/ čistí chromatoerafií na silikagalu /^spouStěd^ metanol : chloroform = 1:4/. Získá se 0,85 g /Z/-2-/2-tгityleminetiαzel-4-y1/-2-' /2-pipariden-3-yl/olιyrimine' octové křeeliny.

Claims (1)

  1. P ŘEDMÉT VYNÁLEZU
    1. Způsob -přípravy derivátů 7β-[/Z/-2-/2-aminotiazel-4-yl/22eoyyimine-acatamido]-3-Caf(m-4-karbeχylevých kyselin obecného vzorce I /11 kde
    R1
    R*
    R3 znamená znamená znamená
    R2 znamená
    R3 znamená číslo 2 vodík nebo ei Сд alkyl, /1-metyl-lH-tetrezol-5-yl/tiskkupinu a karboxylovou skupinu, nebo σΥ ,
    skupinu -COO“ a Ϊ znamená vodík, hydroxyzetyl nebo karbemoy! a n je celé nebo 3, jejich farmaceuticky přijetenrých solí, vyzrazující se /ím, že se nechá reagovat nebo sloučenina obecného vzorce V
    N~ji—C—CONH<
    r7nh—(π \J N o
    \
    CH
    I /,СН2/п
    O=C—N—''
    I
    Я1
    N^~-CH2OCOCH3
    COOH /V/
    7 1 kde R ' znamená vodík nebo chránící skupinu a R její sůl s derivátem pyridinu obecného vzorce a n majj dříve uvedený význam, nebo kde Y má dříve uvedený význam, nebo s /1-ettyl-5-etгkapto//ttrвzllee, nebo jejich solemi, a znamenn-li R*7 chránncí skupinu, odštěpí se /ato chrámci skupina a je-li /o žádoucí, převede se sloučenina na svo^ farmaceuticky přijatelnou sůl
CS831964A 1982-08-07 1983-08-04 Method of 7 beta-(z(-2-)2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino/acetamido)-3-cepham-4-carboxyl acids' derivatives preparation CS243484B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8222823 1982-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS196483A2 CS196483A2 (en) 1985-08-22
CS243484B2 true CS243484B2 (en) 1986-06-12

Family

ID=10532181

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS835791A CS236798B2 (en) 1982-08-07 1983-08-04 Processing of cefalosporine
CS831964A CS243484B2 (en) 1982-08-07 1983-08-04 Method of 7 beta-(z(-2-)2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino/acetamido)-3-cepham-4-carboxyl acids' derivatives preparation

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS835791A CS236798B2 (en) 1982-08-07 1983-08-04 Processing of cefalosporine

Country Status (23)

Country Link
US (4) US4598075A (cs)
EP (2) EP0245619B1 (cs)
JP (3) JPS5951292A (cs)
KR (1) KR870001440B1 (cs)
AT (2) ATE35413T1 (cs)
AU (1) AU562248B2 (cs)
BG (3) BG42835A3 (cs)
CA (1) CA1231940A (cs)
CS (2) CS236798B2 (cs)
DD (1) DD210053A5 (cs)
DE (2) DE3377213D1 (cs)
DK (2) DK358983A (cs)
ES (3) ES524775A0 (cs)
FI (1) FI74972C (cs)
GR (1) GR78864B (cs)
IE (1) IE55406B1 (cs)
IL (1) IL69246A (cs)
NO (1) NO161068C (cs)
PH (1) PH18498A (cs)
PL (2) PL139932B1 (cs)
PT (1) PT77166B (cs)
SU (2) SU1227116A3 (cs)
ZA (1) ZA835411B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60132983A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法
JPS6178792A (ja) * 1984-09-26 1986-04-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法
JPS6185392A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd セフアロスポリン化合物の新規製法
JPS61143379A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
JPS61143380A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
JPS61143381A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd 光学活性チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
CA1263399A (en) * 1984-12-19 1989-11-28 Hoffmann-La Roche Limited Process for the manufacture of aminothiazole acetic acid derivatives
JPS61171464A (ja) * 1985-01-23 1986-08-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd オキシイミノ酪酸誘導体の製法
JPS63107989A (ja) * 1986-06-04 1988-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物
IL82738A0 (en) * 1986-06-16 1987-12-20 Tanabe Seiyaku Co Cephalosporin compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT389701B (de) * 1987-10-08 1990-01-25 Tanabe Seiyaku Co Neue cephalosporinverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP4773154B2 (ja) * 2005-07-29 2011-09-14 小澤物産株式会社 レバー式カップリング

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
DE2760484C2 (cs) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
FR2384782A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
SE448379B (sv) * 1978-03-31 1987-02-16 Roussel Uclaf O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra
AR228726A1 (es) * 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
DE2967356D1 (en) * 1978-07-17 1985-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
GB2028305A (en) * 1978-08-03 1980-03-05 Hoechst Ag Cephem derivatives and processes for their manufacture
GB2061276B (en) * 1979-10-25 1983-05-25 Squibb & Sons Inc Imidazole and tetrazole derivatives of 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)cephalosporins
US4271157A (en) * 1980-02-28 1981-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
US4416879A (en) * 1980-09-08 1983-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59155391A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規セファロスポリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0101265A2 (en) 1984-02-22
US4598075A (en) 1986-07-01
US4742174A (en) 1988-05-03
DK361587A (da) 1987-07-10
CS236798B2 (en) 1985-05-15
EP0245619B1 (en) 1990-07-11
EP0101265B1 (en) 1988-06-29
ES8603496A1 (es) 1985-12-16
DE3381734D1 (de) 1990-08-16
DD210053A5 (de) 1984-05-30
PL139932B1 (en) 1987-03-31
FI74972B (fi) 1987-12-31
PT77166A (en) 1983-09-01
PT77166B (pt) 1986-01-28
SU1324586A3 (ru) 1987-07-15
ES531296A0 (es) 1985-08-01
IL69246A0 (en) 1983-11-30
ES8502121A1 (es) 1984-12-16
JPH0246588B2 (cs) 1990-10-16
AU1710483A (en) 1984-02-09
DK361587D0 (da) 1987-07-10
IE831648L (en) 1984-02-07
KR870001440B1 (ko) 1987-08-06
DK358983D0 (da) 1983-08-05
ES524775A0 (es) 1984-12-16
JPS5951292A (ja) 1984-03-24
IE55406B1 (en) 1990-09-12
NO161068B (no) 1989-03-20
IL69246A (en) 1986-07-31
GR78864B (cs) 1984-10-02
KR840005816A (ko) 1984-11-19
FI832770A (fi) 1984-02-08
US4598154A (en) 1986-07-01
SU1227116A3 (ru) 1986-04-23
JPS62294681A (ja) 1987-12-22
CS196483A2 (en) 1985-08-22
DE3377213D1 (en) 1988-08-04
ATE35413T1 (de) 1988-07-15
EP0101265A3 (en) 1985-04-10
PL243329A1 (en) 1985-02-13
JPS62294615A (ja) 1987-12-22
BG40967A3 (en) 1987-03-14
PH18498A (en) 1985-08-02
FI74972C (fi) 1988-04-11
CA1231940A (en) 1988-01-26
FI832770A0 (fi) 1983-08-02
NO161068C (no) 1989-06-28
ES535281A0 (es) 1985-12-16
DK358983A (da) 1984-02-08
PL140023B1 (en) 1987-03-31
JPH0360803B2 (cs) 1991-09-17
ATE54450T1 (de) 1990-07-15
NO832828L (no) 1984-02-08
ES8506707A1 (es) 1985-08-01
ZA835411B (en) 1984-03-28
EP0245619A1 (en) 1987-11-19
AU562248B2 (en) 1987-06-04
BG37838A3 (en) 1985-08-15
PL249964A1 (en) 1985-05-07
BG42835A3 (en) 1988-02-15
JPH0145473B2 (cs) 1989-10-03
US4727071A (en) 1988-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0251299B1 (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
CS243484B2 (en) Method of 7 beta-(z(-2-)2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino/acetamido)-3-cepham-4-carboxyl acids&#39; derivatives preparation
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
US4067978A (en) Pharmaceutical compositions of α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins
US4760060A (en) 3-heteroaralkylthio carbacephem compounds and antibacterial pharmaceutical composition
DK161832B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
HUT53653A (en) Process for producing cefalosporin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4061748A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
FI73689C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridincefalosporiner.
GB2083461A (en) 7-beta-(alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-3-((1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and c1-c6 alkyl derivatives thereof
US4117126A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
EP0630899A1 (en) Cephem compound, process for producing the same, and medicine containing the same
EP0000272B1 (en) 7-acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE1007544A3 (fr) Derives de thioalkylthiocarbacephalosporines.
CS236491B2 (en) Method of cephalosporines preparation
SE448238B (sv) Nya 1-oxadetiacefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav, antibakteriell komposition innehallande dem samt anvendning av dem for att hemma bakterietillvext in vitro
US4160829A (en) Antibacterial 1,2,4-oxadiazolylacetamido cephalosporins
EP0000285B1 (en) 7-acylamino-3-((3-(carboxymethyl) thio-1 h-1,2,4-triazol-5-yl) thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
JPS59152385A (ja) ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体
KR870001441B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조방법
KR20020068508A (ko) 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산 항생제및 그의 전구약물
JP2002187896A (ja) ホスホノ基を有するセフェム化合物
US20100130509A1 (en) Novel antibiotics
HU191661B (en) Process for preparing 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance
JPS603315B2 (ja) 新規セフアロスポリン化合物