CS243484B2 - Method of 7 beta-(z(-2-)2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino/acetamido)-3-cepham-4-carboxyl acids' derivatives preparation - Google Patents
Method of 7 beta-(z(-2-)2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino/acetamido)-3-cepham-4-carboxyl acids' derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS243484B2 CS243484B2 CS831964A CS196483A CS243484B2 CS 243484 B2 CS243484 B2 CS 243484B2 CS 831964 A CS831964 A CS 831964A CS 196483 A CS196483 A CS 196483A CS 243484 B2 CS243484 B2 CS 243484B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- compound
- acid
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 29
- -1 cephalosporin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 abstract 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BHTSKCROAIRAKW-TZHWMEPESA-N (2z)-2-(2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1/C(C(=O)O)=N/OC1CCNC1=O BHTSKCROAIRAKW-TZHWMEPESA-N 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIKNGQPQJCAHO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-5h-tetrazole Chemical compound CN1CN(C)N=N1 BSIKNGQPQJCAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBJTIJUTXNSHP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorofuran Chemical compound FC=1OC(F)=C(F)C=1F ATBJTIJUTXNSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVRFARTWVJNQC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl VGVRFARTWVJNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGBSXRCJMDTJW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-tert-butylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)N1CCC(Br)C1=O SIGBSXRCJMDTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 241000023308 Acca Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940018564 m-phenylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-SECBINFHSA-N methyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- WRMCZHYLTVSDQU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CN=CN=C1 WRMCZHYLTVSDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy derivátů 7 Р[(2)-2-(2-аптпо1Ь»а2о1-4-у1)-2-оху|т1по-ncetnmido]-3-cefem-4-knrboxylových kyselin
Způsob příprevy torivttů 7p ^/-2-/2-amlnotlazol-4-yl/-2-oxyiinooecet8mido4£ _ -3-cefem-4-kerboxylovýcn kyselin obec-- , něho vzorce I
N jT’ C— CONH«*4<
iT-»
5—1 \O
O |
0=0-14-7
I Ř1 kd· R1, r2, íP 1 n malí význam uvedený v popise, podle vynálezu spočívá v tom, Že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V , N-r-C-CONH-ηf r7|MH—<7 II }N
S-UO \COOH o
\o.
I <9H2)n
O=C(4—
R'
C^OCOCHg /V/ kde R’, r a n milí význam uvedený v popise, s derivátem pyridinu obecného
Y vzorce kde Y má význam uveden v popise, nebo s /1-metyl-5-merkn^l^i^/Zt^et^i^E^j^ol^ť^m, nebo s jejich solemi. Popřípadě se získaná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se používej jako entibakteriální prostředky, jako přísady do krmiv nebo jako chemoterapeUtické prostředky při léčení infekčních onemocnění způsobených gгemipoitivnlmi nebo gramn·э1ivlími bakteriemi.
Vynález se týká způsobu výroby nových cefelosporinů obecného vzorce I ,Ν-ϊ-C- CONH—iΛ
NH2—(' J o J---Νχ^Λ·ch2-r \
CH-----X.
i /5*^2 In
O=~cNI /I/ kde
R
R3 «2 znamená vodík nebo nižší alkyl, znamená /1-metyl-1H-tetrazol-5-ylttisskupinu a znamená karboxyskupinu, nebo znamená skupinu obecného vzorce
R3
Y n znamená -CO0” a znamená vodík, hydroxymeeyl nebo karbamoylovou skupinu a znamená celé číslo 2 nebo 3, nebo jejich faimeceuuicky přijatenrých sooí. Cefělosporinových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich -farmacceuicky pMjatenrých sooí se používá jako účinných složek spolu s inertním nosičem v antimikrobiálně účinných farmaceutických prostředcích.
Nové cefalosporiny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné sooi vykažuj antimikrobiální aktivitu proti nejrůznějším mikroorganismům- gramppoztivním i gramnegati vitím bakteriím - a poouívv j se jeko entibakteriální prostředky, přísady do krmiv pro zvířata nebo jako cheιnoitrθapukické prostředky pro teplokrevné živočichy včetně lidí při léčení infekčních onemocnění způsobených uvedenými gramppoitivními a gramnoggaivními bakteriemi.
Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R' znamená vodík, nižší alkyl jako je metyl, etyl nebo propyl, R2 znamená /I-metyl-IH-tetrezd-5-yl/tiitкupinк a R3 znamená karboxylovou skupinu nebo R2 znamená skupinu obecného vzorce
R3 zna^ená -C00 a Y . znamená vodík hydroxymetylovou nebo tor^moylovou stopinu a n je celé číslo 2 nebo 3. Výhodnějšími jsou dou^niny otacntoo vzorce I, kde R' zorněná vodík nebo met^l, R2 znamená ^-metyl-! H-tetrezd-5-yl/tiittopiěk a R3 zorněná kar^xyl^^ skupinu nebo r2 znameM stopinu
Y , R3 znamená skupinu -C00“ a γ je vodík 4-hydroxymetylová, S-hydroxymetylová nebo 4-keгbemiylová skupina, a n je celé číalo 2 nebo 3. Dalšími výhodnými slo^en^ami decn^o vzorce I jsou ty, toe R ' znarnená vodík r2 skupinu dec^ho vzorce
obecného vzorce ~ \_/ , r3 skupinu -000, Y znamená vodík a n Je celé číslo 2. NejvýthdnSjSÍ sloučeninou je levotočivý isomer sloučeniny obecném vzorce I, kde R1 ' znamená vodík, R2 znamená skupinu obecného vzorce ц—, R^ skupinu -COO“, Y je vodík a n má hodnotu 2.
Obecný vzorec I má vždy isomerní konfiguraci oxyiminoskupiny Z /tj, syn-konfiggraci/. Ačkooiv Z-isomery /tj. syn-isomery/, připravené způsobem podle vynálezu . jsou výhodné a vykazují nejlepSí biologické vlastnosti, mohou se vyskytovat s malým množstvím E //tj. anti-isomeru/, který může vznikat isomerací během chemické přípravy.
Sloučeniny podle vynálezu, cefalosporiny obecného· vzorce I, se připravují tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
C—CONH
CH2OCOCH3
COOH /CHz/n /V/
1 kde R· znamená vodík nebo chránící skupinu a R a n mají dříve uvedený význam, nebo sůl uvedené sloučeniny, s pyridinem obecného vzorce
kde Y má dříve uvedený význam, ·; ‘
s /l-meeyl-^-meekaato/tetrazolem nebo jeho solí a ii/ pokud R · znamená chránící skupinu, odštěpí se tato skupina.
V uvedených reakcích se používá nejrůznějSích chránících skupin ke chránění aminoskupiny ve významu $ urvaných v syntéze peptidů. Přtalaty takový^ chráníc^h s^pin, zahrnují nižší alkanoy! jako je formyl, acetyl a pivaloyl-j mono-, di nebo trihalogen-nižší alkenoyl jako je ihlsrjietyl a trifrusrjietyl; nižěí elkoxykarbonyl jako je netoxykarbony!, etoxykarbonyl a terc.butoxykarboinrl; sube^^ov^^ nebo nesubs tipovaný benzyloxykarbonyl jako je benz;^:loxyki^rbo^^L a p-meto:χybenzylosχlcarbosyl; substiruovjný nebo nesubstituovaný fenyl-nižší alkyl jako je p-metoxybenzyl a l^-dimetoxybenzyl; a di- nebo trifenyl-nižěí alkyl jako je benzhydryl a trityl. Wiodnými příklady solí obecného vzorče V a /1 -meeyl-5-merθαto//etrjzolr jsou anorganické sole jeko je sůl sodná, draselná e Organické sole jeko sůl trimetylaminu, trielyaaminr. V popise i v předmětu vynálezu výraz ”levstsCivý” isomer složenin otocný^ vzorců 1 nebo V · kde R* znamená vodík a n je celé číslo 2 vyjadřuje, že absolutní konfigurace sloučeniny na asymetrickém uhlíku je S-konfigurace. Rovněž výraz pravotočivý isomer vyjadřuje, že absolutní konfigurace takové sloučeniny na asymetrickém uhlíkovém atomu je R^l^c^^i^^g^jrece.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V nebo její soli s pyridinovou sloučeninou obecného vzorce .
nebo /1-metyl-5-merkBpto/tetrazolem nebo Jeho solí může být snadno provedena v rozpouštědle.
Vhodnými rozpouštědly jsou vodě, dimetylfomiamid a N^-dimetylacetamid. Je vhodné reakci provádět při tepLotě 0 eŽ 100 °C, výhodně 2° až 80 °C. Rovněž je výtodné pracovat v přítomnost Jodidu sodného, Jodidu draselného, hУ<hΊgeenUličitanš sodného nebo fosfátového tlumivého roztoku.
7 '
Znamená-li R' chránnc skupinu, lze odstranění této C^3^i^i^d.cíí skupiny z produktu provést běžnými postupy Jako je například hydrolýze, solvolýza, působením kyseliny nebo redukcC. Jestliže nappíklad znamená clhrénící skupina RTorntyl, e^cety]., lβic.šuloxykθrbltyl, benztyddyl nebo trityl, mohou být tyto skupiny odstraněny zpracováním produktu kyselinou. Vhodnými kyselinami jsou například kyselina mravenčí, trifšloloct¢)vá, benzentulfl»nfvé, p-tlluensulfc>nfvé, chlorovodíková nebo bromoodíková, zvláště výhodné je kyselině Teto reakce může být provedena v přítomno si nebo nepřítomnoos!
rozpouštědla.
Jeko příklady rozpouštědel Je možno uvést vodu, mmes™!, etan!, kyselinu octovou nebo dloxan. Reakci Je výhodné provádět při tepLotě od -30 do 70 °C, zejména 0 až 30 °C. Ро^^лН se kyselina · jako kyselina, je výhodné reakci provádět v příΙι^ιο^Ι anis^u. Jestliže chránnc! skupině R 1 zněměná benzylfxykarbotyl, p-metoKybennyloKykerbotyl, p-m^ltox^l^ť^r^n^j^]., benzyl nebo 3,4-dimetoxybenzyl, může být teto chránncí skupině odstraněna katalytickou hydrogenací produktu plynným vodíkem v přítomno si katalyzátoru. KatalyticW ^drogena^ se výhodně při teplot 0 až I00 °C zejména ] ež 40 °C ze atmosférického nebo zvýšeného tlaku.
Vhodnými katalyzátory Jsou pallsduum ne uhliíiaanu bernetém, pelladuum ne aktivním uhlí a palladiová íerň. Vhodnými rozpouštědly pro ' tuto rnkci Jsou mmeanol, etanol, tltrθhydrffurln a voda. Jestliže chránící skupina R7 znamená trifu испугу!, pivalo/l, metotykэrbftyl nebo ^o^kar^ty!, mohou být tyto skupiny odstraněny ^^o^zou produktu. Tato hydrolýze se provádí běžnými způsoby, například zpracováním alkaiccým činidlem Jako Je hydroxid sodný nebo zpracováním kyselinou Jako Je kyselina chlorovodíková nebo brfmfvodíková.
Hydrolýzu Ji vhodné provádět při teplotě 0 až 70 °C s výhodfš ] až 30 °C. Jis!;Xíži skupina R? znamená i^l]l□^1^4^<^l^t^X, může být odstraněna zpracov^ím produktu tiomfíovinou v rozp^utědl! Vhodnými rozpouštědly jsou mmes™!, etan^-a voda. Reakci Je výhodné provádět při ^pl^ě 20 až 80 °C, výtod^ 40 až 80 °C.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce V je možno připravit i/ kondenzací sloučeniny obecného vzorce II
/II/ kde R* znamená bránicí skupinu e R1 a n mea* dMve uvedený význam, nebo jejího nativního derivátu se sloučeninou obecného vzorce III
NH2
CH2—OCOCH3 /III/ kde R5 zněměná karboxylovou nebo chráněnou karboxylovou skupinu, nebo solí táto sloučeniny, ze vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde R1
R4,
odstraní se chránící skupina nebo skupiny.
/IV/ ii/ je-li to žádoucí, •7 ipiny uvedené pro mohou být použity i jako chránící skupi^ny ve yýzn^r ve sloučeninách obecných vzorců III а IV znamená chráněnou karboxyChránící sku] mu R4 . Jestliže R' lovou skupinu, má být zou, působením kyseliny nebo redukcí. Příklady takových skupin jsou nižěí alkyl jako meeyl, etyl nebo terc.butyl, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl-nižěí alkyl jako je benzyl, p-metoxybenzyl a p-nitrobenzyl; benzhyddyl, tri-nižší elkylsilyl, jako je trimeeylsi-lyl, a podobně. Jestliže R^ znamená karboxylovou skupiny je výhodné převést sloučeninu obecného vzorce na obecného vzorce II může asymeerického atomu uhlíku teto skupina snadno odstranitelná běžnými způsoby, jako hydrolýII před prováděním kondenzační reakce ne sůl. Jelikož sloučeniexistovat ve formě dvou optických isomerů v důsledku existence ve skupině obecného vzorce
/kde hvězdička znamená označení asymeerického atomu uhlíku/, je možno pro účely vynálezu bu3 optický isomer sloučeniny obecného vzorce II nebo její racemickou moOdfikaci.
Kondenzační·reakce sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce III nebo její solí se může provádět známými způsoby. Například kondenzace sloučeniny obecného vzorce II ve volné formě se sloučeninou obecného vzorce III se provádí v přítomnosti deh^drataCího činidle v rozpouštědle. Příklady vhodných dehydratacích činidel jsou dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyy-N-moofolinokarbodiimid, N-etyl-N*-/Зsdmmetylθminopropyl/kerboSiimid, oxychhorid fosforečný, chlorid fosfority, timy^h^ rid, oxalylchlorid, УřifenllffsfLn a podobně. Jako dehydretační činidlo může být také použito Vilsmeierovo činidlo připravené z dimetylfóraamidu a oxychloridu fosforečného, z dimetylformamidu a oxalyHehloridu, z dimetylforaamidu a fosgenu nebo dimetylformamidu a tifnylerlfriSt. Reakci je výhodné provádět při teplotě od -50 do 50 °C, výhodně -30 až 20 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou dioxan, tetrerlSrffuran, acetoni^H, chloroform, reeylenchroriS, diretySforaarid, N,N-dimetylaceУarid, etylacetát, pyridin, aceton a voda.
Kompenzační reakce reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce II se slfučerinou obecného vzorce III nebo její solí se může provádět buS v přítomnooíti nebo nepřítomnnoti akcep^oru kyseliny v rozpouutědle. r
Vhodnými příklady reaktivních derivátů sloučeniny obecného vzorce II jsou odpovídající halogenidy kyselin /například chlorid, bromid/, směsné anhfdridy /například směsný a—tydríd sloučeniny obecného vzorce II s elkylkarbonátei, aktivní estery /mspříkled p-nitrofenyleeter, 2,4-dinitrofenylester, sukcinimidester, benzootiazooester, 2-pyrrooidoo-1-estter, aoid kyseliny a amidy kyseliny /například imidaoolamid, 4-subssi0uovean--n—dazolamid, triaoolamid/. Vhodnými rozpouštědly jsou dioxan, tetгahrdrofura-, sccSoo-IitriL, chloroform, оп—chooíd, dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylsceOtmid, strlscetát, pyridin, aceton a vodě. Příklady vhodných akceptorů kyselin jsou hydroxidy alkaicckých kovů /například hydroxid draselný a sodnýý, uhličitany nebo hydrogen-UhiδiOtnr elkaicckých kovů /například uhhičitaz sodty, hydгogen-hhíčíOa- sodný, uhhičitaz draselný, hydrogen-hhlčitaz draselný/, trtθllrySвmi-r /například tri metyl amin, Orietylamii-/, NN-ddelkylan—lizy /například Ν,Ν-diieSor.en—li-, pyridin a Ν^Ι^Ι-βογ^Ι!^ /například Výhod-é je provádět reakci při teplotě -50 až 50 $C, výhodě -30 až 20 °C.
Oddtranění chránící skupiny nebo chránící skupin /R^ a/nebo R^/ o takto získané^ produktu může tyt prováděno různými již dříve popsanými způsoby. Například odstranění chránící skupiny R může být provedeno stejným z^sobem jeko odstranění chránící skupi^ *7
R a jestliže chrán—cí skupina karboxylové skupiny znamená Osoc^u^I nebo Ь^1^5^!^1^Гго^Г., je možno tuto skupinu odstranit zpracováním kyselinou. JcssIížs chránící skupina karboxylové skupiny znamená benzyy, p-metoxybenzyl nebo p-ziOrobsnzzr, může být teto skupina odstraněna ketalytcekou hydrogenací plynným vodíkem v přítom-oosi katalyzátoru. Pokud chránící skupina karboxylové skupiny znamená mmeyl nebo etyl, může být teto skupina odstraněna hydrolýzou·
Sloučenino obecného vzorce II může být přípřeveze například reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
c-cojCjHg
N
OH /V./ kde R^ má ^ttve uvedený výztem, se složeninou obecného vzorce
kde X zname^ baloun a R- má dříve uvefoný v/z—^ v pWtomzooti elkaHcké^ čiz^la /zapříkled uhhičitazu draselného/ v rozpouštědle /například diieSyl8ulfoxidu/ při teplotě -0 až 50 °C za vzniku slou^ni-y obecnéta vzorce VII
C — CO2C2Hg
N x
O
CH-------x i /CH2/n
O-C — m '
R-
Ί kde R1, R4 a n nej dříve uvedený význam a pak hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VI. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce II připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
N-π— C— CO2H j i s-U \
OH /VIII/ kde r4 má dříve uvedený význam, a reakcí ' s]^oučenlny otoc^ho . vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce
CO kde n a X maaí ' uvedený význam, v přítomnosti akceptoru kyseld-ny /napMklad hydridu sodného/ při teplotě 10 až 40 °C v rozpouštědle /například dimetyleulfoxidu/. Jak je uvedeno dříve, existuje sloučenina obecného vzorce II ve dvou isomerních formách v důsledku existence asymeerického atomu uhlíku ve skupině obecného vzorce
N-R1 kde χ označuje asymetrický atom uhlíku. Rezolucí je možno ro^dděl^-t tyto jednotlivé optiké i-somery. Nappíkl.ad stou^nina otacrého vzorce II, kde R4 znamená ' vodík n je celé Číslo 2 a r4 znamená toityk může být snadno roz^lena na dva optické . isomery reakcí sloučeniny obecného vzorce II s meeylesterem L- nebo D-fenylalaninu v rozpouštědle /například směsi mmtanolu a dloxanuu', ze vzniku jejich dilstereot8ОДtrních sooí e rozdělením těchto diastereosoomerů na jeilтоtliié složky selektivní rekrystelizací. Při této selektivní rekrystθaizaci se méně rozpustný iilsttřeti8omtr získá ve formě krystalů z reakční směsi a rozpusitnějSí dilsttreoSsomtr zůstává v roztoku. Selektivní rtkrylttaizecí je výhodné provádět při toptoto od 10 do 40 °C.
Cefalosporiny obecného vzorce I podle vynálezu e jejich farmaceuticky přijatelné sole vykázuj amttmikkoIbální aktivitu vůči různým včetně rodu Streptococcus /například St. f^ceUs, St. pneumttnaa/, Staphyloctccut /například S. ureus, S. epidermiclis/ a Pseudon^^ /například /Ps. ^r^^osa, Ps. putida, Ps. ^utreel/ a zejména jsou . lntimikrtbiálnj účinné proti grlmmotitivním a grltnegativnít bakteriím. Napřtal^ 7h-{/Z/-2-22latinttiaztl-4-ll/---[/2-lyгroiiton--lyt/olyimint] -plriiiniotetyl/-Зctetet-4-karbtxylát'/l-toomer/ a 71 ^-^/-^/2-8^^0^880^-4-^1/-^-[/1 -metyl-2-plrrtlidon---yl/-·oxyimitoJ acetlmiiit---[/1-metll-1 H-tetrezol-5-ll/ttometllJ ---ctfem-4-klrbtxyltiá kyselina vykazuj minimminí inhibiční konce^^ci /M.I.C./ zřeáovací metoda na ι^γ^ taltivace 20 hodin při 37 °C /12,5 a vůči Streptococcus feecalis CN 478, zatímco M.I.C. ctftatntximl /chemický název 7/3--/Z/-2-/2-θminotilzot-4-ll/22-teetoDyι,imint/acetэmidi’-3-[/1 -meeyl-1H-tetrazot-5-ll/ttomttll]--ceetem-4-k:lrbtxylová kyseeina/ a ce^^idlmu /chemický název: 7β-^[í/Z/-^2^-2;-a^mino^:Laz^]^-4-i1//-2^,/2-klrbtxyprtp-2-yltxyimint2tcttamiit] -3-/1-plriiiniometyl/---cefem-4-klrbotχlát/ je vůči těmto organonům vySSÍ než Ю0 ^g/ml.
AntinllcrobiáH aktivitě 7β -{/^2//22-^/^-md^notiezOL-4-y1/-2-[/2-^pyrrol:^d^on-3-y^L/^ox^imino ecetariido}-3-[/1-metyl-1H-tetrezoO-5-yl/iOometyl]-3-cefem-4-kerio:xylové kyseliny vůči Steptylococcua eureus 252R Je rovněž více než lókrát vyS<^^í než účinnost celtnenoxi^mu a ceftezidinu. Mimoto sloučenina obecného vzorce I e její sůl vykazují entimikrobiální. ekkivitu vůči bakteriím kmene Bcdlus /například B. subiiiis/, Escheeichie /například E. coli/, Kl^deHe /například K. pneummniee, Eiterobaoter /například E. aerogenes, E. c^acca/ a Serratia /například S. mercescem/.
Cefalosporiny obecného vzorce I podle vynálezu mohou dále vykazovat entimikrlbbálií aktivitu vůči kpenům С^тЬес^!', Próteus, Shigeeia, Hemmopilus a Sa^oonne· Cefelntporii vzorce I a jeho sůl jsou mimoto chiaaateeistické tím, že ma:í ochranný účinek vůči mikrobiálním infekcím působeným různými bakteriemi včetně Steptylococcus aureus ' a esruginnsa, způsobený Jejich vysokou absorpční schopnootí nebo dlouhodobým terapeutcckým působením v živých tkáních: toto je způsobeno jejich velkou slaHitou vůči různým miCrl>organSmmйm produkuuícím β -lekaemázu, zejména proti /j-Lakt^t^m^i^i^i^m produkovaným Próteus vulgerie:'mají také melou toxicitu. Například žádná krysa nezahynule po podání Ίβ-{/Ζ/-2-/2-amiootijzol-4-yl/-2-[//-pyrrllidoo-3-y/0oχyimino] ecetamido}-3-/1-pyrldioilm·tyl/'-3'-ctfem-4-kjrbnχflátu /l-isomee/ samečkovi krysy SD subkutánně v dávce 1 000 mg^kg po dobu 14 dní.
. C·felntpnrionvá sůl obecného vzorce I připravená podle vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, se mohou pouHvat pro farmaceutický účely. FarmaactlicCy přijatelné sod sloučeniny obecného vzorce I zahrnuj například ne toxické kovové soU, jako jsou sod sodné, draselné, vápenaté nebo hlinité, emo^ové sod, sod s ne toxickými aminy jako jsou trjθCkyjamiiy /například trietyjθmio e prnkcjro', sod s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková.e bromovvoíková, sod s organickými kyselinami jako je ^avdová neto vinná a pndnbné sod. Tyto sod je možno snadno připravit reakcí sloučeniny'obecného vzorce I se stech! (metrickým ekvimolárním mužstvím přísluSného alCjdckého činidla nebo kyseliny při teplotě ldpooídвjjcí asi teplotě místnoosi ve vodném rozponu těd le. Cefalotporii obecného vzorce I a jeho sůl se mohou podávat bu3 ' orálně nebo pвrtnttráloě /například iitraolskuláriё, tlbkutánni/.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její sod je prommědvá a závisí na stavu pacienta, jeho imonnooSi a závežnoosi nntmoncOni. Obecně však je výhodnou dávkou tinlčeniiy obecného vzorce I nebo její sod dávka asi 0,00/ až 0,/ g, zejména 0,01 až . 0,04 g, ne kg , tělesné ilmonnonSi za den. Sloučenin obecného vzorce I a jejich sooí se kromě toho může pouuívat ve formě farmaceutických prostředků ·obisaiUjcíci uvedenou sloučeninu spolunebo ve směěi s farmaceutickými txcipitoty vhodnými, pro orální nebo parenterální podánn. Vhodné txcipitoty zahrnuj například želatinu, laCtnsl, glukosu, chlorid sodty, škrob, stea^t .. hořečnatý, mmatek, rostdnný olej a j:^r^é známé txcipitity používané v lékařetví. Farmθactlické prostředky mohou být v pevné formě, například tablety, potahované tablety, piiuiCy nebo kapsle, nebo mohou být v kapalné formě, jako například roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou se sterilovat j/otbn mohou dále obsahovat pomocné přísady, například stabilizační, samčecí nebo ти^абп/ látky.
Vynález blíže objasňuje oá8teduljcí příklady konkrétního provedeni V popise a předmětu vynálezu znamená výraz nižší alkyl vždy azylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Přiklad . L /AotimiCrnbiáloí aktivita Lo vitro/
Stanoví se. minLmminC íoííMčoí koncentrace /MIC, <ugmm/ zkoušené sloučeniny standardní zř^ovecí metody na agarový^ deskách /podle standardní metody sjpol^nooti Japan of Ch<nιlm0hit8ay/. Používaným prostředím při této zkoušce je Multltr-Hintooův agar /MHA·, Nissui/.
| Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I. Tabulka I | |||
| Testovaný mikroorganismus | sloučenina dle vynálezu | MIC ^ug/ml/ cefmenoxim 2/ | ceftazidim 3/ |
| Staphylococcus aureus Terajime | Qt18 | 1 ,56 | 12,5 |
| Staphylococcus aureus 252R | 25 | >100 | >100 |
| Streptococcus faecalis CN-478 | ’2,5 | >100 | >100 |
| Bacillus subtilis ATCC 6633 | 0,2 | 1 ,56 | 3,13 |
| Klebsiella pneumoniae 5038 | = 0,05 | 0,1 | 0,1 |
| Enterobacter cloacae TU-680 | = 0,05 | 0,1 | 0,2 |
| Serratia marcescens 7006 | 0,05 | 0,2 | 0,2 |
| Pseudomonas eeruginosa 4096 | 0,39 | 6,25 | 0,78 |
| Pseudomonas putida ATCC 12633 | 1 ,56 | 100 | 12,5 |
Vysvětlivky:
4/: 70-{/Z/-2-/2-aminotÍ8zol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]acetamido}-3-/1-pyridiniometyl/-3-cefem-4-karboxylát /1-isomer/
2/: Chemický název = 7/í-[/Z/-2-/2-aminotiazol-4-yl/-2-metoxyimino/acetamido]-3-[/1-metyl-1H-tetrazol-5-yl/tiometyl]-3-cefem-4-kerboxylová kyselina
3/: Chemický název = Ί/ί-[/Z/-2-/2-aminotiazol-4-yl/-2-/2-kerboxy-prop-2-yloxyimino/acetGmidoj-3-/1-pyridiniometyl/-3-cefem-4-karboxylát
Příklad II /Ochranný účinek před bakteriální infekcí myší/
Použije se 10 myších samců o hmotnosti 20 + 1 g pro každou zkoušenou dávku. Myším se intraperitoneálně podá množství bakterií postačující к zabití všech nelíčených myší během 24 hodin. Všechny bakterie se suspendují v 6% muciňu. Zkoušená sloučenina se podává intramuskulárně jednu hodinu po infikování. Po 7 dnech od infikování se spočítají myši, které přežily. Stanoví se střední účinná dávka /Εϋ^θ, mg/kg/ zkoušené sloučeniny.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 spolu s MIC /^Ug/ml/ testované sloučeniny, které se stanoví stejným způsobem jako při testu uvedeném v příkladu I.
I
243484 1 0
Tabulka 2
| Testovaný mikroorganismus | EDjq /mg/kg/ sloučenina dle vynálezu | cefmenoxim 2/ | ceftazidiin 3/ |
| Staphylococcus | 1.71 | 5,32 | 7,85 |
| eureus Smith | /1,56/ | /1,56/ | /12,5/ |
| Escherichia coli | 0,05 | 0,16 | 0,08 |
| КС-14 | /0,05/ | /0,025/ | /0,05/ |
| Serratia mercescescens | 0,14 | 0,88 | 0,54 |
| 7006 | /0,05/ | /0,2/ | /0,2/ |
| Citrobecter freundii | 0,06 | 0,19 | 0,15 |
| 916 | /0,1/ | /0,05/ | /0,39/ |
| Enterobacter aerogenes | 1,37 | 23,85 | 26,38 |
| 816 | /0,39/ | /1,56/ | /6,25/ |
Vysvětlivky:
м: Čísla v závorkách znamenají MIC /minimální inhibiční koncentraci, £ig/ml/ každé testovaná sloučeniny
1/ - 3/: stejný význam jako u tabulky 1.
Přikladl
1/ V 60 ml tetrahydrofuranu se suspenduje 3,2 g /Z/-2-/2-tritylaminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino] octové kyseliny a přidá se 2,05 g terč, butyl-7-aminocefalosporanátu, 1,27 g 1-hydroxybenzotriazolu a 1,93 g dicyklohexylkarbodiimidu· Směs se míchá při teplotě místnosti tři hodiny. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v etylacetátu a roztok se promyje 1% kyselinou chlorovodíkovou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Etylacetátový roztok se vysuěí a za sníženého tlaku se odpaří do sucha. Takto získaný zbytek se pak přečistí chromatografií na silikagelu /rozpouštědlo: chloroform : metanol v poměru 98,5:1,5/. Ve formě bledě žlutého práSku se získá 4,3 g terč, butyl 7β-(/Ζ/-2-/2-tritylaminotiazol-4-yl/-2-[/pyrroiidon-3-yl/oxyimino]acetemido cefelosporanátu.
Teplota tání: 135 až 145 °C ^rozklad/
NMR /CDCl^/ o : 1,52 /9Н, s/, 2,02 /ЗН, в/, 2,2 až 2,7 /2Н, m/, 3,0 až 3,5 /4Н, m/,
5,6 až 6,0 /1Н, m/, 6,70 /1Н, s/, 6,9 až 7,5 /17Н, m/, 8,4 až 8,7 /1Н, Široký/
2/ Ke směsi 20 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml enisolu se přidá'1,0 g terč.butyl 70- ^Z/-2-/2-tritylaminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]acetamido}cefalosporanátu a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Zahuštěním směsi za sníženého tlaku se odstraní kyselina trifluoroctové. Ke zbytku se přidá eter a vzniklý prášek se odfiltruje. PráSek se suspenduje v 10 ml vody a přidá se hydrogenuhličitan sodný pro rozpuštění práSku. Roztok se promyje etylacetátem a chromátografuje se na sloupci neiontové polymerní pryskyřice Amberlite XAD-2 /obchodní značka fy. Rohm & Haas Co., USA/ za použití vody Jako elučního činidla. Frakce obsahující cefalosporinový derivát se oddělí, a zahustí za sníženého tlaku, čímž se odstraní rozpouštědlo. Pak se к získanému zbytku přidá aceton a vyloučený prášek se odfiltruje. Získá se 320 mg bezbarvého prášku 70- {/Z/-2-/2-aminitiazol-4-yl/-2-r/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino] ecetamido| cefalosporanátu • sodného.
NMR /D20/ : 2,10 /3H,s/, 2,2 ež 2,7 /2Н, m/, 3,15 ež 3,85 /4Н, m/,, 4,6 ež 5,00 /2Н, ш/, 5,01 /1Н, t, J = 7Hz/, 5,16 /1Н, d, I = 5Hz/, 5,77 /1Н, d, J » 5Hz/, 6,98 /1Н, s/
3/ Směs 13 g jodidu sodného a 4 nl vody se míchá při 80 °C. К této směsi se přidá
3,6 g pyridinu a 3,2 g 70-{/Z/-2-/2-emínotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyiminoJecetamidojcefelosporanové kyseliny a směs se míchá při 75 až 80 °C jednu hodinu. Po zchladnutí se směs nalije do 150 ml vody a zahustí do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody a pH roztoku se upraví na 1 až 2N kyselinou chlorovodíkovou. Nerozpustná látka se odfiltruje, filtrát se promyje etylacetátem, hodnota pH se upraví na 6 2N roztokem hydroxidu sodného a celkový objem se za sníženého tlaku upraní ne 30 ml. Takto získaný roztok je chromatografován na sloupci neiontová polymerní pryskyřice Dieion HP-20 /obchodní značky, výrobek fy Mitsubishi Chemical Industries Ltd·, Japonsko/· Sloupec se promyje vodou, pak se provede sluce 20% vodným metanolem. Frakce obsahující cefalosporin se spojí a zahustí do sucha ze sníženého tlfiku. К získanému zbytku se přidá aceton a vzniklý prášek se odfiltruje· Získá se 0,67 7/?-{/Z/-2-/2-eminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]acetamidoJ-3-/1-pyridinio-metyl/-3-cefem-4-karboxylátu.
Teplota tání nad 250 °C.
NMR /D2O/ δ ; 2,2 až 2,7 /2Н, ш/, 3,1 ež 3,7 /4Н, ш/, 4,9 až 5,5 /4Н, m/, 5,80 /1Н, d, J = 5Hz/, 6,92 /1Н, s/, 7,8 až 9,1 /5Н, m/ / a/|° + 13,4 °/c = 1,0, H2O/
Příklad 2
1/ 4,0 g kyseliny /Z/-2-/2-trityleminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]octOvé se rozpustí ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu a 10 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a pak se přidá 1,27 g 1-hydroxybenzotriazolu a 1,93 & dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 2 hodiny při 0 až 5 °C a pak se přidá do 30 ml směsi Ν,Ν-dimetylacetamidu a vody /obsah vody 15 %/ obsahující 2,12 g kyseliny 7-aminocefalosporanové a 4 g trietylaminu. Přidávání se provádí za chlazení ledem. Směs se pak míchá při stejné teplotě 1,5 hodiny. Nerozpustné látky se odfiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo oddestilováním za sníženého tlaku. Zbytek se vlije do 300 ml vody. pH směsi se upraví hydrogenuhličitaném sodným na hodnotu 8, promyje se etylacetátem, pH se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 a provede se extrakce etylacetáteňu Extřakt se vysuěí a zakoncentruje dosucha za sníženého tlaku. К získanému zbytku se přidá éter a vzniklý prášek se oddělí filtrací. Získá se 3,1 g 70-{/Z/-2-/2-tritylaminotiazol-4-yl/-2-[72-pyrrolidon-3-yl/oxyimino]-acetamido} cefalosporanové kyseliny.
NMR /DMSO-d6/ : 2,03 /ЗН, s/, 2*1 až 2,5 /2Н, m/, 3,0 až 3,7 /4Н, m/, 4,4 až 5,2 /4Н, m/, '5,5 až 5,9 /1Н, m/, 6,71 /1Н, s/, 7,0 ež 7,6 /15Н, m/, 7,84 /1Н, s/, 8,80 /1Н, široký s/, 9,50 /1Н, široký d/
2/ 40 ml 80% vodné kyseliny mravenčí se přidá к 3,0 g 70-{/Z/-2-/2-trityleminotiezol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino] acetamido}cefalosporanové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Nerozpustné látky se odfiltrují e filtrát se zakoncentruje dosucha ze sníženého tleku. Ke zbytku se přidá vodě a vodná směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a promyje se sterem. Teto vodná směs se chromatogrefuje ne sloupci neionogenní polymerní pryskyřice Dieion HP-20 /obchodní značka, výrobek fy Mitsubishi Chemical Industries Ltd·, Japonsko/, jako eluční Činidlo se použije voda. Frakce obsahující cefalosporin se spojí a zahustí dosucha za sníženého tlaku. Získá se 1,5 g 7n-(/Z/-2-/2-aminotiazol-4-yl/-2-[/2-pyrrolidon-3-yl/oxyimino] acetamido) cefeloaporenátu sodného.
3/ Produkt získaný v odstavci 2/ se zpracuje stejným postupem jeko v příkladu 1, síekk.'se 7 -{/Z/-2-/2-8minotiazol-4-yl/-2-4/2-pyrrolidon-3-yl/o^imino]-ecetBnildo} -3-/1-p -pyridini ornáty l/^-cefaiíM-karboxylátu.
Příklad 3
18,2 g fosforo/ychloridu se přidá po kapkách k 9,2 ml dimetyfnrmlamiOu za chlazení ledem, směs se pak míchá 30 minut při teplotě 25 až 35 °C. Po ochlazení na 0 °C se př|dá I00 ml, chloroformu ke cměei a адёе se °álc chlatH na -35 °C. Při tcpLotě -35 až -25 °C ae ke směsi po kapkách př|dá'roztok 20 g /Z/---/--triOyiвiiirtiizor-4A·yO-2-[/--p0rrrl0dod-3-yln/0yiπLiвo] octové kyseliny /1-isomee/ e 5,6 ml trieOyaaminu ve 160 ml Ν,Ν-dimetolacetemidu, a směs se při této teplotě míchá 20 minut. Pak se za míchání přikope k reakční směsi při teplotě -35 až -20 °C roztok 7-iiinoccfilotporinnvé kyseliny /roztok se připraví mícháním směsi '>6 g Y-aminocefelosporanové kyseliny, 48 g trimetylclh.or8ilcdu, 35,6 ml ^riHnu a 160 ml NjN-Hmetylecetem^u při 10 až 20 °C po dvě hodity/. 20 minut se míchá při této teplotě a pak se reakční směs vlije do 2 litrů ledové vody e intenzívně ae míchá. &roa<talická sraženina se odfiltruje, protyje se vodou, etylacetáeem a eterem e pék se sudí ve vakuu. Získá se 26,5 g 7p{/Z/-2-/2-tr^.OlaaiiirtiiZpr-4-yl---[/-ρOyrrlιOiOin-3-/r/o2midlno] acetam0ro}elC8rs80oeinové kyseliny /1-isomee/ ve formě bezbarvého prážku.
JMR /DMSO-06/ó ϊ 2,06 /38, s/, 2,1 až 2,5 /2H, m\ 3,1 až 3,4 /2И, 3,45 /1И, d, . J = 18Hh/, 3,75 /1И, d, J = 18Ни/, 3,75 /1И, d, J » 18Ни/, 4,6 až 5,02 ! /3И, ·/, 5,17 /1И, d, J = 5НИ/, 5,6 až 5,9 /1И, 6,81 /1И, s/, 7,1 až
7,6 /15^, 7,97 /1И, s/, 8,88 /1И, br, s/, 9,64 /1И, d, J = 6Иг/ 1 4
2/ 67,5 g jodidu sodného a 10,9 g pyridinu se přidá ke směsi 18 ml vody a 18 ml 0imetylnom!lami0u a směs se zahřívá na 80 °C. Ke směsi se přidá 11,5 g 71-(/^-2-/^^1^1aminitiaazl-44yO/-2- [/--porrolOOonзЗoyO/oxyimino]вctaamidr}· ccfclotporailnvé kyseliny /-idoornou/. Směs se míchá při 80 °C 35 minut. · Po zchladnutí se přitá 90 ml letové voty k reakční a směě'sc pro^je ctylacctátem. Pak se reakční směs odppří za sníženého tlaku /odstraní se etyleceeát/ a pK se upraví na hodnotu 2 10%kyoseinos chlorovodíkovou. Ky^lická sraženina se ' odlítaje, promyje se vodou a suSÍ ve vakuu. Ve formě světle žlutého prážku se získá 11,9 g 7β-{/Z/---/--tilOyCθiiintlezrl-4-ol/-2-/-2-oyrroiOdc>i_ -3-oln/:oΛiidr] aeetemido--^-^^1 -ρoridinrometol/-ЗcClfem-4-karbr/olttt /1 -isomee/.
3/ 5^ g 7//--/Ž/---/2-tritylamino-tizrol44oyl-.-2---2-pyori0rdin-3-yr/ooyimino| acetamidor-3-/1-poridinromctol/-Зeeleom-4-karbr/ylttt /1-iármee/ získaného výže, se rozpustí v 90 ml 80% kyseliny . mraven^· foztok se míchá při teplotě metnooti jednu hodinu. roztok se konc cepuje za sníženého tlaku, přidá se 200 ml vody. Nerozpustný mateiál se odlisuje. Vodný filtrát se promrje etylacetátem, zahussí se za snížehého tlaku, čímž se odstraní e^^cstět, a pak se nanese na kolonu naplněnou 200 ml ncinnr6cnní absorpční prottyřiec /výrobek fy Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Dlením ^--2()0/. Po prostí kolony, vodou se provede eluce 20% vodným metanolem. Eluiát se zahltí za sníženého tlaku, ' ke zbytku se přidá aceton a výsledná sraženina se odlítaje. Ve formě evětležlutého prážku se ’ z^to 1,6 g 7//-{/Z/-2--2i8minrtiizrl-4-yl/-2/22-OyrrolirinзЗoylr/oyiminr]tectemidoj -3-/1 -poгidlnioietyl/-ЗcCleei-4-karbr/yltts /1 -ímísc/.
Tento levot^vý isom^j1 je jinak nazýván jako 7'-{/Z/---/2-aiiioriθzzr-4-yO/---[3ЗS/---porrrlodrd-3-yln/O|iiinr]ceetiildon-3-/1-poridinlnietyl/-ЗcCleei-4-karbrx/Oát.
NMR /D20/ <5 : 2,2 až 2,7 /2И, Í, 3,1 až 3,8 /4И, m', 5,05 /1И, t, J,= 7Иг/, 5,28 /1И, d, J = 5Ни/, 5,36 /1J, d, J = 14Ии/, 5,63 /1И, d, J = 14Ни/, 5,87 /1И, d, J = 5Hz/, 6,98 /1И, 3/, 8,10 /2И, t, J = 7,5N^/, 8,57 /1И, t, J = 7,5Их/,
8,98 /1И, d, J = 7,5Иг/ •Z' « /*° -38,0¾ c - 1 , И^О/
PříkUd 4
2,5 g kyseliny 7β-{//^n2-/2ntriPylaiiiOrniazorl44nP/-2- /2-pprrrlidrnn3nplOoзpii:Lnr] aceiamifo)cafalo8poranrvé /1-Ssoiee/ získané způsobem podle příkladu 3 odst. 1 se rozpuuSí v 50 ml 80% kyseliny mravenčí a roztok se míchá při teploté místnoosi jednu hodinu. Nerozpustné látky se of/Linují.Filtrát se zahustí oa sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a vodná směs se . neuurelizuje hydrogenuUйičitinem sodným. Pak se směs promyje etplacetátem, zahuusí se za sníženého tlaku a zavede na kolonu naplněnou 200 ml neionogenní absorpčmí prpslkpřice /Disim ΏΡ22/. Po proclí sloupce vodou se dále postupuje způsobem popsaným v příkladu 3-/3/. Získá se 1,0 g 7/ol/1/-2-/2-emioOieeol-4-yP/-2-[/2n npprrrlfdon-Зpyl/opyiιiino]ccttaπlifr}cefe0O8poranátu sodného /1-ssomer/ ve formě světležlutého práěku. Tento levotočivý isomer je jinak nazýván jako 7p-{///-2-02-aiinotiaooln4-yl/n2n 173S/n2-pprгrlfdrnn3n.plnoo:pLiilinr] acetamidojcefalosporanát sodný.
NMR /DgOOb : 2,12 /3H, a/, 2,3 ež 2,6 /2H, m\ 3,2 ež 3,9 /4H, 4,75 /1H, d,
J - 13Hh/, 4,95 /1H, d, J = 13Hh/, 5,10 /1H, t, J = 7^/, 5,25 /1H, d, J = 5HH/, 5,85 /1H, d, /J = 5Hh/, 7,08 /1H, s/ ·
Získaný produkt se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1, získái.se 7/s{/Z/-2-/2-aminooiezoo-4-yl/-2-[/2-pyrrodidon33-yo/oxyiininoJ /em-44kerbooxlát.
Příklad 5 Směs 950 mg 7h-{///-2-0naeiinrtiazrl-4pyl/-2-2/p-pyrrofrdon-p-yr/p^iimiro]cattaiifr}ca/alosprrθnrvé kyseliny, 730 mg isrnikot0n8iidu, 4,5 g jodidu sodného a 3 ml vody se míchá 6 hodin při 65 ež 70 °C. Po oc№azení se přidá 20 ml vody k reakční smět i a nerozpustné látky se rrf/Ltгují. Filtrát se nenese na kolonu naplněnou 100 ml naionnganní, ebsorpční pryskyřice /Disim H?-20/. Koloně se promyje vodou, pak se eluuje 20% vodným mmtanolem, e eluát se oeЪuut:£ za sníženého tlaku. Ve formě světležlutého prášku se získá 175 mg 7 3- jí///o2-2n-miiriLвzrl-4-plno2- 2nP-ρyrrifrdon-p-yr/oxyiiioo]eeeteiidor-p-/4nk8rbamool-11pypifinirieaťP/n3-cefemn4nkarbr:tylátu.
Teplota tání 163 ež !66 °C /rozkl./
NMR /CFijCO.g)/ó : 2,5 až 3,0 /2H, í, 3,5 až 4,0 /4H, m/, 5,2 ež 5,5 /3H, m/ 5,5 až 5,8 /1H, m, 5,9 až 6,2 /1H, í, 7,35 /1H, S/, 8,4 ež 8,7 /2H, í, 9,1 až 9,4 /2H, m/
Příklad 6
Smts 960 mg 7/1-{///-2-0naaiinrtiazrl-4-yl/-2-2/pppyrrflronn-У-rl/oxiimrno] θaetamfdr}ca/alosporenrvé kyseliny, 650 mg hydrox2y[liayPpypifinu, 4,5 jodidu sodného a 3 ml vody se míchá při 65 ež 70 °C 7 hodin. Pak se reakřní směs zpracuje s^jrým způsnbam jako v příkladu 5. Ve foraě světležlutého práŠku se získá 150 7A'-{///-2-/2-aiinoriθ 20^4-^1/,-2- [/2—pprrrlfdoin·3-y/0oxyiiinr^ acetamidor-n-4-hydronypitai-11nppidinirιieatp/np-caf amn4n^k^8!^bo^^^látu.
Teplota tání 162 až 184 °C /rozklad/ .
NMR /DgQ/ 8 :
2,3 ež 2,7 /2H, 3,1 až . 3,7 /4И, 4,8 ež 5,0 /2H, m\ 5,03 /2H, s/, 5,24 /1H, d, J = 5Hz/, 5,3 až 5,6 /1H, to', 5,83 /1H, d, J = 5Hz/, 6*81 /1H, s/, 7,8 ež 8,2 /2H, m\ 8,6 až 9,0 /2H, m
Příklad - 7 .
Směs 960 mg 7h-{/Z/-2-/2-aminotiazól-4-yl/-2-[/2-pyirolidon-3-yl/oxyÍBiino]acetamido]'cefaloaporanové kyasliny, 650 mg l-hylra/ymtylpyrlUnu, 4,5 jolilu solného a 3 ml voly se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 5. Získá se 83 mg 7p-[/Z/-2-22-amiolti]zol-4-yl/-2- [/2'p)lřrollOon-3-yO/УiminlnoJcee]mmlOo] 3-/3-tydro/imetyl-1 -pirilioiometyl/^-aefem-4-kerbo2/lLátu.
Teplota tání 128 ež 135 °C /rozklad/
NMR [DgO/ δ : 2,1 až 2,8 . /2H,m 3,1 až 3,8 /4H, m\ 4,86 /2И, s/, 4,9 až 5,1 /2H, m,
5,27. /1Н, d, J » 5Hh/, 5,3 ež 5,6 /1H, tV, 5,83 /1H, l, J = 5Hh/, 6,96 [ /1H, s/, 7,7 až 8,2 /1H, m\ 8,3 ež 8,6 /1H, m\ 8,6 až 9,1 /1H, m
Způsobem popsaným v předcházzjících příklalech se připraví nássedující sloučeniny:
β-{ /Z/22/22jaminiУiezll-4-y//-2-[/УlrroL'dUl0oз-l-yl/l2minino] cey jemiUl}-3- [/1 -mejyl-1H-te1Уrazol-5-ll/-iimmjtyO]з3..jejmm-4-karbo/rlZt solný
NMR /DMS0-l6[ : :2,1 až 2,5 /2H, m\ 3,1 ež 3,5 /2H, m\ 3,94 /3H, н/, 4,2 ež 4,5 /2H, m\
4,6 až 4,8 /1H, m\ 5,03 /1H, l, J = 5Hz/, 5,5 ež 5,8 /1H, 6,76 /1H, s/, 7,3 /2H, široký н/, 8,00 /1H, s/, . 9,55 /1H, široký/
7P-{/Z/-2-2 lže amino 1^ζο1-4-11/22-[/2-^μο1 1^^3^ VoiyindnoO jajtjmidu} -Зз/[-pyliduoiomejyl/-3ccejom-4-kjrbo/rlát /l-esomer/ /jirý název tohoto pravotočivého isomeru je 7 -^/Z/-2-/2-]minolУezoll44yl/-2- /3Я/^[^·^|)lr^l^oiUO^I^-:[0o]^lLmL^i^l acet^ntů^-^/1 -^rMMomeetlA^-c efem-^-karboo/lát/
NMR [D2O/ δ : . 2,1 až 2,7 /2H, m\ 3,1 až 3,7 /4H, m\ 4,9 až 5,5 ./4H, m\ 5,79 /1H, l, J = SHh/, 6,92 /1H, s/, 7,8 ež 9,1 /5H, í [ a /2° + 45..7° /c = 1, H2O/
7β- {/Z/з2з/2-jmlLюil.y]ol-44yyL[.2- [/1 зB·jyl-2зylrrlludόn-3-y/0olymιLonoO ecjtemid<o-3з -[/1 -me jyl-1 HзtjУr]zolз5зll/'ilomety0]з3l jeeml-4-lcaгbl/ylZУ solný
NMR /DgO/δ : 2,1 ež 2,7S/2H, m\ 2,89 /3H, н/, 3,2 ež 3,8 /4H, í, 4,05 /3^/,
4,05 až 4,3 /2H, m1, 4,9 až 5,3 /2H, m', 5,73 /1H, l, J = 5Hz/, 7,00 /1H, s I
7|f-3/Z[-2з/2-]miniOУa]oi·L-4зl/-2- [/[pi^rtton^-yyoxyimino] sc etamito} -3- [/1 -mm eylз1H-tjУrazllз5-ll/iiiιnety0]зЗa j¢eml-4-k]rbi;/ylZt solný
NMR /DgO/δ : 1,5 až 2,3 /4H, m\ 3,0 až 3,4 _ /2H, m\ 3,4 ež 3,6 /2И, m/', 3,90 /3H, m\
4,0 až 4,2 /2H, m', 5,03 /1H, l, J = 5Hz/, 5,63 /1H, l, J » 5H2í/, 5,85 /1H, s/
Příprava výchozích látek
1/ 15,8 g jtll-/Z/2-[-/2-tri]ylвoinojiizз4зlly2/-2-Url/MLmУiooэajУZУj se rozpustí v 70 ml limety ^ulio/llu e přilá se 5,8 g bezvolého uhličitanu lraselného. Směs se míchá při teplotě míetnoosi 20 minuy. Přilá se k ní 6,6 . g 3зbrom-2-yy mil donu a směs se 20 holin míchá 'při teplotě místnooti. Směs se pak vlije lo 800 ml voly e krystalická sraženina se ldlilУrjje a promj volou. Kr^t^ltaly se rozpou^í v chloroformu, promilí se volou a pak se usuší.. Pak se chlorofomuvý roztok zbaví rozpouštědla odpařením ze sníženého tlaku Ke zbytku se přilá 100 ml jtllαceУZtu e nechá se směs stát při teplotě místnost. Získaná krystalická sraženina ee od^ltnuje a suší. Získá se 16,0 g etyl-/Z/-2-22-rritylamiroyiazll-4-ll322-2/У-py:lriuidinзЗ-yl/olyimino] ace^^.
1,30 /3H, t, J = 7Hz/, 2,1 až 2,6 /2H, m 3,1 ež 3,6 /2H, m\ 4,34 /2H, q, J = 7Hz/, 4,90 /1H, t, J = 7Hz/, 6,53 /1H, ·/, 7,0 ež 7,6 /17H, rn
Teplota tání 209 až 210 °C.
NMR /CDCC/
16,0 g se přidá do se refluxu/e 30 minut. Po zchladnuUí se krystalická sraženina llfiltruJ a promyj se metanolem. Krystaly se suspen^n^í ve 30 ml vody. Pak se hodnota pH suspenze upraví na 3 2N kyselinou chllt/vlfíkovou. Krystalická sraženina se Ζ^Ι^ή/ι é suSÍ. Získá se 11,4 g /Z/-2-/2-titlllвiioltilzoll4-yl/-2- /2-plrrllfdoo-3-y/0o:yiiminl octové kyseliny.
etyl-/Z/-2-/2-tritilamiootiazoli4-yl/-2- [^-pyrrolddon-^-yl/xxyirnOnoJacetátu směsi 160 ml mmtanolu a 30 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a směs
Teplota tání 150 až 153 °C /rozklad/ .
NMR /DMSO-d6/ : 1,6 až 2,4 /2H, m\ 2,9 ež 3·,4 /2H, m\ . 4,63 /1H, t, J = 7Hz/, 6,76 /1H, s/, 6,9 až 7,6 /15H, m, 7,85 /1H, a/, 8,70 /1H, široký s/
2/ 30 g /Z/-2-22t·tttleliiOlOilzlol44yyl2-2-[/2ttrlгo1l0oз-tlyl/txiimio/0cclové kyši líny a 60 ml mmtanolu se přidá ke 100 ml dioxanu, . ' který obsahuje 10,5 ÍC metyl-JL.feintelaiOLoátu a směs se zalrfívá na 50 °C, aby se tyseMoa t^pps^la. К roztoku se přidá 700 ml dioxanu a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin, Krystalická sraženina se oddilttu/e /nitrát se označí /ako iiltrát I/, a 14,3 g takto získaného surového produktu se rozpuusí ve 24 ml etanolu. К mmtanolovému roztoku se přidá 280 ml Směs se míchá při teplotě místnoosi 4 hodiny a krystalická sraženina se oddiltru/e /filtrát se označí /ako iiltrát II/. Získá se 12,2 g /7/-2-/2ttrltylamOnltilZll-4-ll/-2-[//2-plrtllifln-3-yl/o^^l^mino; octové kyseliny /1-ssomer/ ve formě soH s mej^y-L-i^enyl^aili^nn^áte^m.
/ a/β* -14,0° /c = 1, meeanoo/
12,2 g této soH se tlzpuutí ve 120 ml metanolu, přidá se 176 ml 0,1 N kyseliny chlltov/fíkové. Směs se míchá 2 hodiny za chlazení ledem. Krystalická sraženina se Udil* tru/e a promyje se metanolem. Získá se 7,5 g /Z/-2-/2-trilllθiioltilzoll4-yl/-2-VV2-pltrolfdlo-3-yl0oxyiminll octové kyseliny /1-ss<mme/. Jiný název této sloučeniny, J/ího ^votonvé^ toommru, /e /Z/-2-/2-tritylamOnltiEιzll-4-ll/-2/2//ЗS/-2-lttl01floo-3-ll/oxyimino] octová kyselina.
T^jtoto tání 142 až 143 °C /rozklad/ /a /p^ -38,8° /c = 1, dimetylformamid/
3/ Filtráty I a II získané v odstavci 2 se zahustí do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpuusí ve 250 ml metanolu a pak se po kapkách přidá 450 ml Om1N kyseliny chlorovldíklvé. Směs se míchá 2 hodiny za chlazení ledem. Vzniklá krystalická sraženina se o:di.ltru/er prom/ se metanolem a . suěš. Získá se 20 g /Z/-2-/2-tritylemioltiezll-4-yl/-2-[/2-lyrloll¢:nnзЗ-yl/oyyimOnollOclové kystilny /obsahuj převážně d-isomer. 20,0 g takto získané kyseliny /Z/-2-/2-tlyiilaiiOltilzol-4-yl/-2- /pyrr/lfdoo-3-y/0oyymι0nloctové/ a 40 ml mmtanolu se přidá k 70 ml dioxanu lbзtαhUícího 7,0 g mmlyl-D-flnllallOioátu a směs se zahMvá na 50 °C к roz^ětění toto ^^ζ^<^1·;ο1· 450 ml dtoxanu se pak přidá к tomuto roztoku. Pak se směs míchá při teplotě ιΪ3^0!Η. 4 hodiny.a krystalická sraženina se llfiltruJ. Získá se 13,3 g surového produktu, který se tlzpuutí ve 20 ml metanolu, přidá se pak 260 ml dioxanu. Směs se míchá při teplotě místoolti 4 hodiny· Kryetblická sraženina se odfiltruj. Získá se 12,0 g s61iimlyl-D··floylllaoioátu s /d-tlomlrem/ /Z/~ -2-/2-tlytllDmOnotlazll44lyl/-r-í/2lpt/rolldon-3-yl/olimmOюJ octové kysmilný.
/ a/p5 +13 >9° /c = 1 , meeanoo/
12,0 g této soli se rozpustí ve 120 ml metanolu a přidá se 174 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 2 hodiny za chlazení ledem. Krystalická sraženina se odfiHuje a promele se metanolem. Získá se 7,3 /Z/-2-/2-tritylainoetazoel4-yll-2-f/2-pyrrolidon-3-yleo:yyiminoj octové kladiny /d-isomer/. Jiný název tohoto pravotořivého iaomeru Je /Z/-2-/2-trityaainotaвeo-4-yll/-2-'//ЗR2-2-Irrroodieon--yll0oyyillino octová kyselino. *
Teplota tání 143 až 144 °C /rozklad / a/p5 *37,4° /c » 1 dmety^ormemd
4/2,7 g etyl-/Z/-2-22ttritylamieoiaaeol-4-yl2-hy|^drdeoyyimineacatátu se rozpustí ve 12 mi dimetylaulfoxidu a pod atmooférou dusíku se přidá 1,0 g bezvodého udičitanu draselného. Srnža ao míchá při teplotě matnooti 10 mirnit. Ke směsi se přidá 1,2 g b-meej^]^-3-brom-2-pyrrolidonu a smiSe se míchá 5 hodin při teplotě místnost. Reakčrní směs se vlije do 100 m vody a krystalická sraženina se eldiltruja· Kry tály se rozpuutí v etylacetátu, roztok se promuje vodou a pek vysuší. Roztok se za sníženého tlaku Zbaví rozpouutiádla. Pak se zbytek krystalizuje s is^c^p^opyl^é^i^i^i^i^m a zfiltraje. Získá se 2,1 g etyl-/Z/-2-22tt]tУtylaminetαasol44yyl/-.2/1/1-aeУyl-2-yyrodieon-Зyyleoy/iπline' acetátu.
NMR /CDCj ; 1,30 · /3H, t, J = 7Hz/, 2,0 až 2,7 /2H, d, 2,88 /3H, s/, 3,0 až 3,6 /2H, d, 4,34 /2H, q, J - 7Hz/, 4,92 /1H, t, J - 7Hz/, 6,54 /1H, s/, 6,87 /1H, s/, 7,0 až 7,5 /15H, m
2,7 g atyl-/Z/-2-/2-tгtУyαaиinoeiazoe-4-yl/-2-[ /1 - ,meayl-2-pyrroliden-3-yl/oJyimine] acetátu se suspenduje ve 27 mL metanolu, a přidá se 4,9 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se refluxuje 20 minut. Po ochlazení se směs zahuutí za sníženého tlaku, čímž se odstraní metami· pH zbytku ae upraví na 3 2H kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se atylacatátem. Extrakt se suší a ^spouštěd^ se odstraní ze sníženého tlaku. Pak zbytek krystelisuje s ' éterem a odfiltruje se. Získá se 2,15 g /Z/-2-/2-trityαaminoeiвzd-4-yУ/-2- [/!-eeyl-2-pyrrdidon-3-yl/oJyrimine octové kyseliny.
Teplota tání 142 až 145 °C /rozklad
NMR /DMS)-dd/ δ :2,0 až 2,5 /2H, d, 2,77 /3H, s/, 3,1 až 3,4 /2H, d, 4,78 /1H, t, J = 8Hz/, 6,87 /1H, s/, 6,9 až 7,5 /16H, d . 5/ 1,3 g kyseliny /Z/-2-/2-tritylami]e>ii8ed-4yyl2-hyldrάeoyyimineectevé se rozpuutí v 10 ml dimeaylfeгmamidu a přidá se 0,24 g hydridu sodného /60% dejové disperze/. Směs se míchá pH teplotě^si^H 15 minut. Ke směěi se přidá 0,65 g 3-brem-2-piparidenu a směs se míchá při teplotě mstnoU. 1,5 hodiny. Reakční smšs se vlije do vody a' promuje směsí etylacetátu a te^l^ia^ky^droH^nu /1:1/. Vodná vrstva se upr^i^-vzí ne pH 3 10% Mydlinou chlorovodíkovou a extrahuje se směsí atylacatátu a tetrahydrofuranu /1:1/. Extrakt se vysuší ' a zalhiutí do sucha se sníženého tlaku. Pak se ke zbytku přidá eter e vzniklý prážek se odfiltruje. Prážek /1,3 g/ čistí chromatoerafií na silikagalu /^spouStěd^ metanol : chloroform = 1:4/. Získá se 0,85 g /Z/-2-/2-tгityleminetiαzel-4-y1/-2-' /2-pipariden-3-yl/olιyrimine' octové křeeliny.
Claims (1)
- P ŘEDMÉT VYNÁLEZU1. Způsob -přípravy derivátů 7β-[/Z/-2-/2-aminotiazel-4-yl/22eoyyimine-acatamido]-3-Caf(m-4-karbeχylevých kyselin obecného vzorce I /11 kdeR1R*R3 znamená znamená znamenáR2 znamenáR3 znamená číslo 2 vodík nebo ei Сд alkyl, /1-metyl-lH-tetrezol-5-yl/tiskkupinu a karboxylovou skupinu, nebo σΥ ,skupinu -COO“ a Ϊ znamená vodík, hydroxyzetyl nebo karbemoy! a n je celé nebo 3, jejich farmaceuticky přijetenrých solí, vyzrazující se /ím, že se nechá reagovat nebo sloučenina obecného vzorce VN~ji—C—CONH<r7nh—(π \J N o\CHI /,СН2/пO=C—N—''IЯ1N^~-CH2OCOCH3COOH /V/7 1 kde R ' znamená vodík nebo chránící skupinu a R její sůl s derivátem pyridinu obecného vzorce a n majj dříve uvedený význam, nebo kde Y má dříve uvedený význam, nebo s /1-ettyl-5-etгkapto//ttrвzllee, nebo jejich solemi, a znamenn-li R*7 chránncí skupinu, odštěpí se /ato chrámci skupina a je-li /o žádoucí, převede se sloučenina na svo^ farmaceuticky přijatelnou sůl
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8222823 | 1982-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196483A2 CS196483A2 (en) | 1985-08-22 |
| CS243484B2 true CS243484B2 (en) | 1986-06-12 |
Family
ID=10532181
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835791A CS236798B2 (en) | 1982-08-07 | 1983-08-04 | Processing of cefalosporine |
| CS831964A CS243484B2 (en) | 1982-08-07 | 1983-08-04 | Method of 7 beta-(z(-2-)2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino/acetamido)-3-cepham-4-carboxyl acids' derivatives preparation |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835791A CS236798B2 (en) | 1982-08-07 | 1983-08-04 | Processing of cefalosporine |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4598075A (cs) |
| EP (2) | EP0101265B1 (cs) |
| JP (3) | JPS5951292A (cs) |
| KR (1) | KR870001440B1 (cs) |
| AT (2) | ATE54450T1 (cs) |
| AU (1) | AU562248B2 (cs) |
| BG (3) | BG37838A3 (cs) |
| CA (1) | CA1231940A (cs) |
| CS (2) | CS236798B2 (cs) |
| DD (1) | DD210053A5 (cs) |
| DE (2) | DE3381734D1 (cs) |
| DK (2) | DK358983A (cs) |
| ES (3) | ES524775A0 (cs) |
| FI (1) | FI74972C (cs) |
| GR (1) | GR78864B (cs) |
| IE (1) | IE55406B1 (cs) |
| IL (1) | IL69246A (cs) |
| NO (1) | NO161068C (cs) |
| PH (1) | PH18498A (cs) |
| PL (2) | PL140023B1 (cs) |
| PT (1) | PT77166B (cs) |
| SU (2) | SU1227116A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA835411B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL69246A (en) * | 1982-08-07 | 1986-07-31 | Tanabe Seiyaku Co | 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS60132983A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-07-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法 |
| JPS6178792A (ja) * | 1984-09-26 | 1986-04-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法 |
| JPS6185392A (ja) * | 1984-10-03 | 1986-04-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン化合物の新規製法 |
| JPS61143381A (ja) * | 1984-12-14 | 1986-07-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性チアゾ−ル酢酸誘導体の製法 |
| JPS61143380A (ja) * | 1984-12-14 | 1986-07-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体の製法 |
| JPS61143379A (ja) * | 1984-12-14 | 1986-07-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体の製法 |
| CA1263399A (en) * | 1984-12-19 | 1989-11-28 | Hoffmann-La Roche Limited | Process for the manufacture of aminothiazole acetic acid derivatives |
| JPS61171464A (ja) * | 1985-01-23 | 1986-08-02 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | オキシイミノ酪酸誘導体の製法 |
| JPS63107989A (ja) * | 1986-06-04 | 1988-05-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物 |
| IL82738A0 (en) * | 1986-06-16 | 1987-12-20 | Tanabe Seiyaku Co | Cephalosporin compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AT389701B (de) * | 1987-10-08 | 1990-01-25 | Tanabe Seiyaku Co | Neue cephalosporinverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| JP4773154B2 (ja) * | 2005-07-29 | 2011-09-14 | 小澤物産株式会社 | レバー式カップリング |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| GB1536281A (en) * | 1975-06-09 | 1978-12-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephem compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| IE44888B1 (en) * | 1976-03-09 | 1982-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef |
| DE2760484C2 (cs) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| FR2384782A1 (fr) * | 1977-03-25 | 1978-10-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| SE448379B (sv) * | 1978-03-31 | 1987-02-16 | Roussel Uclaf | O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra |
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| EP0059486B1 (en) * | 1978-07-17 | 1985-10-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation |
| US4284631A (en) * | 1978-07-31 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them |
| GB2028305A (en) * | 1978-08-03 | 1980-03-05 | Hoechst Ag | Cephem derivatives and processes for their manufacture |
| GB2061276B (en) * | 1979-10-25 | 1983-05-25 | Squibb & Sons Inc | Imidazole and tetrazole derivatives of 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)cephalosporins |
| US4271157A (en) * | 1980-02-28 | 1981-06-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| US4416879A (en) * | 1980-09-08 | 1983-11-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| IL69246A (en) * | 1982-08-07 | 1986-07-31 | Tanabe Seiyaku Co | 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS59155391A (ja) * | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規セファロスポリン誘導体 |
-
1983
- 1983-07-15 IL IL69246A patent/IL69246A/xx unknown
- 1983-07-15 IE IE1648/83A patent/IE55406B1/en unknown
- 1983-07-20 AU AU17104/83A patent/AU562248B2/en not_active Ceased
- 1983-07-21 US US06/516,053 patent/US4598075A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-25 ZA ZA835411A patent/ZA835411B/xx unknown
- 1983-07-27 JP JP58138674A patent/JPS5951292A/ja active Granted
- 1983-08-01 GR GR72100A patent/GR78864B/el unknown
- 1983-08-02 FI FI832770A patent/FI74972C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 CA CA000433824A patent/CA1231940A/en not_active Expired
- 1983-08-03 BG BG061975A patent/BG37838A3/xx unknown
- 1983-08-03 BG BG067044A patent/BG40967A3/xx unknown
- 1983-08-03 BG BG065072A patent/BG42835A3/xx unknown
- 1983-08-04 CS CS835791A patent/CS236798B2/cs unknown
- 1983-08-04 KR KR1019830003647A patent/KR870001440B1/ko not_active Expired
- 1983-08-04 CS CS831964A patent/CS243484B2/cs unknown
- 1983-08-05 DK DK358983A patent/DK358983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-05 ES ES524775A patent/ES524775A0/es active Granted
- 1983-08-05 DE DE8787103997T patent/DE3381734D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-05 EP EP83304527A patent/EP0101265B1/en not_active Expired
- 1983-08-05 AT AT87103997T patent/ATE54450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 PH PH29359A patent/PH18498A/en unknown
- 1983-08-05 EP EP87103997A patent/EP0245619B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-05 PL PL1983249964A patent/PL140023B1/pl unknown
- 1983-08-05 SU SU833631901A patent/SU1227116A3/ru active
- 1983-08-05 PT PT77166A patent/PT77166B/pt unknown
- 1983-08-05 NO NO832828A patent/NO161068C/no unknown
- 1983-08-05 DE DE8383304527T patent/DE3377213D1/de not_active Expired
- 1983-08-05 DD DD83253755A patent/DD210053A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 PL PL1983243329A patent/PL139932B1/pl unknown
- 1983-08-05 AT AT83304527T patent/ATE35413T1/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-27 SU SU843697655A patent/SU1324586A3/ru active
- 1984-04-04 ES ES531296A patent/ES531296A0/es active Granted
- 1984-08-17 ES ES535281A patent/ES535281A0/es active Granted
-
1985
- 1985-01-18 US US06/692,497 patent/US4598154A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-03-04 US US06/835,886 patent/US4727071A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-17 US US06/920,180 patent/US4742174A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-05-29 JP JP62137563A patent/JPS62294681A/ja active Granted
- 1987-05-29 JP JP62137562A patent/JPS62294615A/ja active Granted
- 1987-07-10 DK DK361587A patent/DK361587D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0251299B1 (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| CS243484B2 (en) | Method of 7 beta-(z(-2-)2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino/acetamido)-3-cepham-4-carboxyl acids' derivatives preparation | |
| DK159156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf | |
| DK161832B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-sulfo-2-azetidinonderivater eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf | |
| US4067978A (en) | Pharmaceutical compositions of α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins | |
| JPH0222076B2 (cs) | ||
| HUT53653A (en) | Process for producing cefalosporin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| FI73689C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridincefalosporiner. | |
| GB2083461A (en) | 7-beta-(alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-3-((1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and c1-c6 alkyl derivatives thereof | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| CS236491B2 (en) | Method of cephalosporines preparation | |
| KR20000057283A (ko) | 세팔로스포린 유도체 | |
| JPS5953277B2 (ja) | 抗菌剤の製造方法 | |
| EP0630899A1 (en) | Cephem compound, process for producing the same, and medicine containing the same | |
| EP0000272B1 (en) | 7-acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BE1007544A3 (fr) | Derives de thioalkylthiocarbacephalosporines. | |
| SE448238B (sv) | Nya 1-oxadetiacefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav, antibakteriell komposition innehallande dem samt anvendning av dem for att hemma bakterietillvext in vitro | |
| EP0081971A2 (en) | Novel cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| US4160829A (en) | Antibacterial 1,2,4-oxadiazolylacetamido cephalosporins | |
| EP0026811A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0000285B1 (en) | 7-acylamino-3-((3-(carboxymethyl) thio-1 h-1,2,4-triazol-5-yl) thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and compositions containing them | |
| JPS59152385A (ja) | ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体 | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| KR20020068508A (ko) | 7-아실아미노-3-헤테로아릴티오-3-세펨 카르복실산 항생제및 그의 전구약물 |