JPS62294615A

JPS62294615A - 抗菌剤

Info

Publication number: JPS62294615A
Application number: JP62137562A
Authority: JP
Inventors: Toyoo Oine; 大稲　豊生; Hiroshi Sugano; 菅野　紘; Yoshihisa Yamada; 義久山田; Totaro Yamaguchi; 山口　東太郎; Satoshi Oshima; 大島　慧
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1982-08-07
Filing date: 1987-05-29
Publication date: 1987-12-22
Also published as: ES531296A0; NO161068C; EP0101265B1; DK361587A; JPH0246588B2; US4598154A; EP0101265A3; EP0245619A1; PL249964A1; BG40967A3; PT77166A; PT77166B; DD210053A5; PL139932B1; CS243484B2; US4727071A; ES8506707A1; JPH0360803B2; FI74972B; DE3381734D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗菌剤に関し、更に詳しくは一般式（但し　Ｒ
１は水素原子又は低級アルキル基　Ｒ３はカルボキシ基
又は式−０００−で示される基を表し　ｐｔはＲ３がカ
ルボキシ基である場合にはアセトキシ基又は（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾ基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキ
シメチル基又はカルバモイル基、ｎは整数２又は３を表
す。）で示される７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−オキシイミノ−アセタミド
ツー３−セフェム−４−カルボン酸化合物もしくはその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗菌剤に関
する。

本発明の抗菌剤の有効成分たるセファロスポリン化合物
（１）もしくはその薬理的に許容しうる塩はダラム陽性
菌及びダラム陰性菌を含む広範囲の各種微生物に対し優
れた抗菌活性を有し、抗凹剤として有用な医薬化合物で
ある。例えば、該化合物（１）は前記ダラム陽性菌やダ
ラム陰性菌により惹起される各種感染症治療剤として２
人間、家畜・家禽（例えば、牛、馬、豚、鶏等）の化学
療法剤として、或いは家畜・家禽、魚類等動物飼料の栄
養補給剤として用いることができる。

上記本発明に係る化合物（１）においては、オキシイミ
ノ基の異性配置がＺ（すなわち、シン）配置である化合
物が好ましい。又本発明に係る化合物（１）においては
Ｚ（すなわち、シン）異性体が最良の生物学的性質を有
するが、該異性体（Ｚ配置）はＥ（すなわち、アンチ）
異性体を少量含むものであってもよい。

より具体的には９本発明に係る化合物（１）としては、
一般式（１）において９例えばＲ１が水素原子又はメチ
ル基、エチル基、プロピル基の如き低級アルキル基であ
り、Ｒ２はＲ３がカルボキシ基である場合にはアセトキ
シ基又は（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオ基であるか、或いはＲ３が式＝Ｃｏｏ−で示され
る基では水素原子、ヒドロキシメチル基又はカルバモイ
ル基であり：ｎが整数２又は３である化合物が挙げられ
る。これらのうち好ましい化合物としては、一般式（１
）において　Ｒ１が水素原子又はメチル基であり；Ｒ２
はＲ３がカルボキシ基である場合にはアセトキシ基又は
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ基
であるか、或いはＲ′ｌが式−Ｃｏｏ−で示される基で
ある場合に、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基で
あり；ｎが整数２又は３である化合物が挙げられる。

他の好ましい化合物としては、一般式（１）において、
Ｒ”が水素原子又はメチル基であり；Ｒ″はＲ３がカル
ボキシ基である場合には（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオ基であるか、或いはＲ３が式−Ｃ
ｏＯ−で示される基Ｙは水素原子、３−ヒドロキシメチ
ル基、４−ヒドロキシメチル基又は４−カルバモイル基
であり；ｎが整数２又は３である化合物があげられる。

さらに他の好ましい化合物としては、一般式（１）にお
いて　Ｒ１が水素原子であり　Ｒ２が式−で示される基
であり、Ｙが水素原子、３−ヒドロキシメチル基、４−
ヒドロキシメチル基又は４−カルバモイル基であり、ｎ
が整数２である化合物が挙げられる。またより好ましい
化合物としては一般式（１）において　Ｒ１が水素原子
であり、○−で示される基、Ｙが水素原子、ｎが整数２
である化合物、即ち７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリ
ジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
又はその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。又とりわ
け好ましい化合物としては、一般式（１）において、Ｒ
１が水素源Ｃｏ０−で示される基、Ｙが水素原子、ｎが
整数２である化合物の左旋性異性体、即ち７β−（（Ｚ
）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート又はその薬理的に許
容しうる塩が挙げられる。

本発明に係るセファロスポリン化合物（１）もしくはそ
の薬理的に許容しうる塩は、ストレプトコッカス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属〔例えば、ストレプトコッ
カス・フェカーリス（Ｓ　、　ｆａｅｃａｌｉｓ）　、
ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓ　、　ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ）〕、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ）属〔例えば、スタフィロコッカス・
アウレウス（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）＋スタフィロコッカ
ス・エビデルミデイス（Ｓ、ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｅｓ）
）及びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属〔
例えば、ショートモナス・アエルギノーザ（Ｐ　、　ａ
ｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　＊シュードモナス・ピュチダ（
Ｐ、　Ｐｕｔｉｄａ）、シュードモナス・スタフツェリ
（Ｐ、　５ｔｕｔｚｅｒｉ）　）などに属する広範囲の
種々の細菌に対し優れた抗菌活性を示し、特にダラム陽
性菌及びダラム陰性菌の両方に対し優れた抗菌活性を示
すという特徴がある０例えば、ストレプトコッカス・フ
エカーリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌ
ｉｓ）　ＣＮ　４７８に対する最小発育阻止濃度（Ｍ、
１．Ｃ）（寒天平板希釈法、３７℃で２０時間培養〕を
測定したところ２本発明に係る７β−（（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）　−３
−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（１−異性体）及び７β−（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−メ
チル−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセ
タミド）−３−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン
酸は前記細菌に対しそれぞれ１２．５及びセ５μｇ／−
のＭ、１．Ｃ，を示すのに対し、セフメツキシム（化学
名＝７β−（（Ｚ”）　−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセタミド）−
３−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸）及びセ
フタジジム（化学名ニアβ−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル’）−２−（２−カルボキシプ
ロップ−２−イルオキシイミノ）アセタミド）−３−（
１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート）のＭ、　　１、Ｃ０は前記細菌に対しそれぞ
れ１００μｇ／ｍｅ以上である。

また、。７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕アセタミド）　−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチルツー３−セフェ
ム−４−カルボン酸のスタフィロコッカス・アウレウス
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）　２５
２　Ｒに対する抗菌活性はセフメツキシム及びセフジジ
ムよりも１６倍以上強い。加えて、化合物（１）もしく
はその塩は、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）ＩＩ　Ｃ例
えば、バシラス・サブチリス（Ｂ、　５ｕｂｔｉｌｔＳ
）　）　ｓエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属
〔例えば、エシェリキア・コリ　（Ｅ、　ｃｏｌｉ）　
）、クレブシェラ（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａ）属〔例え
ば、クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅ）　）　ｓエンテロバクタ−（Ｅｎｔｅｒｏｂ
ａｃｔｅｒ）属〔例えば。

エンテロバクタ−・アエロケネス（Ｅ　、　ａｅｒｏｇ
ｅｎｅｓ）、エンテロバクタ−・クロアカニ（Ｅ、　ｃ
ｌｏａｃａｅ　）　）　、セレイシア（５ｅｒｒａｔｉ
ａ）属〔例えば。

セレイシア・マルセ７センス（Ｓ　、　ｍａｒｃｅｓｃ
ｅｎｓ）〕などに属する細菌に対しても優れた抗菌活性
を示す。

さらに５本発明に係るセファロスポリン化合物（１）も
しくはその塩は、シトロバクタ−（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔ
ｅｒ）属、プロテウス（Ｐ　ｒｏｔｅｕｉｓ）属、シゲ
ラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、ヘモフィルス（Ｈａｅ＋ｗ
ｏｐｈｉｌｕｓ）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌ
ａ）属に属する細菌に対しても優れた抗菌活性を示す。

さらにまた。

セファロスポリン化合物（１）もしくはその塩は生体組
織での吸収性が良く、また治療効果が長時間持続するた
め、スタフィロコッカス・アウレウスやシュードモナス
・アエルギノーザを含む種々の細菌の感染症に対しても
優れた防禦効果を示すという特徴がある。また、化合物
（１）もしくはその塩は種々のβ−ラクタマーゼ産生細
菌に対し安定性が良（、とくにプロテウス・ブルガリス
（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）により産生さ
れるβ−ラクタマーゼに対し安定性が良い。さらに、化
合物（１）もしくはその塩は低毒性であり、高い安定性
を示す。例えば、７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−
イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジ
ニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（
１−異性体）をＳＤ系雌雄性ラット投与量１０００ｍｇ
／Ｋｇで１４日間連続的に皮下投与してもラットの死亡
例はみとめられなかった。

本発明に係るセファロスポリン化合物（１）は医薬とし
て使用する場合、遊離化合物としても。

またその薬理的に許容しうる塩としても使用することが
できる。薬理的に許容しうる塩としては。

例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アル
ミニウム塩の如き非毒性金属塩；トリアルキルアミン（
例えば、トリエチルアミン）の如き非毒性アミンとの塩
蓋塩酸、臭化水素酸の如き無機酸との塩；シュウ酸、酒
石酸の如き有機酸との塩などが挙げられる。これら塩は
１例えば化合物（１）を水性溶媒中室温付近で等量のア
ルカリ試薬又は酸で処理することにより容易に取得する
ことができる。セファロスポリン化合物（１）もしくは
その塩は経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉内
、皮下）にも投与することができる。

本発明に係る化合物（１）もしくはその塩の１日当たり
の投与量は、患者の年齢８体重、状態および疾患の種類
によっても異なるが２通常、１日当りの投与量は体重１
ｋｇ当たり約０．００２〜約０゜２ｇ、好ましくは０．
Ｏ１〜０．０４ｇが適当である。

本発明に係る化合物（１）もしくはその塩を医薬として
使用する場合前記化合物（１）を経口もしくは非経口投
与に適した医薬賦形剤と結合又は混合した医薬製剤とし
て使用することができる。

このような賦形剤としては５例えばゼラチン、ラクトー
ス・グルコース、塩化ナトリウム、デン粉、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物油。

その他通常の賦形剤などを好適に使用することができる
。医薬製剤は錠剤、被覆剤、丸剤、カプセルの如き固型
剤であってもより、溶液、けん濁液、乳液の如き液剤で
あってもよい。これら医薬製剤は殺菌され及び／又は安
定剤、湿潤剤、乳化剤の如き補助剤を含むものであって
もよい。

本発明に係るセファロスポリン化合物（１）は一般式（但しｌ　Ｒ’は保護基を表し　Ｒ１及びｎは前記と同
一意味を有する。）で示される化合物もしくはその反応性誘導体と一般式（但し　Ｒ５はＲ２がアセトキシ基又は（１−メチル−
ＩＨ−テトラソ゛−ル−５−イルンチオ基である場合に
はカルボキシ基又は保護されたカルボ合には式−０００
−で示される基を表し　Ｂｔ及びＹは前記と同一意味を
有する。）で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応させて一
般式（但し　Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ％及びｎは前記と同一意
味を有する。）で示される化合物とし５次いで該化合物（ＩＶ）から保
護基を除去することにより製することができる。

また、化合物（１）のうち一般式（但し　Ｒ６は（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ−基を表
し、Ｒ’、Ｒ３，Ｙ及びｎは前記と同一意味を有する。

）で示されるセファロスポリン化合物は、−形式％式％（但し　ｐｌは水素原子又は保護基を表し　Ｒ１及びｎ
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物もしくはその塩と一般式（但し、Ｙは
前記と同一意味を有する。）で示されるピリジン化合物
もしくは（１−メチル−５−メルカプト）テトラゾール
又はそれらの塩とを反応させ　Ｒｆｆが保護基である場
合にはさらに該保護基を除去することによっても製する
ことができる。

上記製法において、保護基Ｒ４又はＲ１としては、ペプ
チド合成化学分野でアミノ基の保護基として通常用いら
れる保護基であればよく１例えば酸処理、還元、加溶媒
分解、加水分解の如き通常の処理により容易に除去しう
る保護基を用いるのが好ましい。一方、化合物（ＩＩ［
）又は（ｍＶ）においてＲ５が保護されたカルボキシ基
である場合。

カルボキシ基の保護基としては加水分解、酸処理、還元
の如き通常の処理により容易に除去しうる保護基を用い
るのが好ましい。又　Ｒ５がカルボキシ基である場合に
は、化合物（Ｉ［［）は当該縮合反応に先だってその塩
に変換するのが好ましい。

化合物（ＩＩ）には一般式（但し、＊は炭素原子が不斉炭素原子であることを意味
し　Ｒ１及びｎは前記と同一意味を有する。）で示される基が不斉炭素原子を有するため２個の光学異
性体が存在するが、化合物（ＩＩ）は光学異性体及びラ
セミ体のいずれも本発明の口約に使用することができる
。さらに９本願明細書及び特許請求の範囲において、化
合物（１）、　　（１−ａ）、　　（ｎ）、　　（ｒ’
／）又は（Ｖ）のうちＲ１が水素原子でありｎが２であ
る化合物の左施性異性体とは前記化合物の不斉炭素原子
の絶対配置がＳ−配置であることを意味し、また布施性
異性体とは前記化合物の不斉炭素原子の絶対配置がＲ−
配置であることを意味する。

化合物（Ｉ［）もしくはその反応性誘導体と化合物（Ｉ
ＩＩ）もしくはその塩との縮合反応は常法により容易に
実施するることができる。例えば、遊離の化合物（ｎ）
と化合物（Ｉ［［）との縮合反応は適当な溶媒中、脱水
剤（例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド；ジメチ
ルホルムアミドとオキシ塩化リンスはジメチルホルムア
ミドとシュウ酸クロリドから調整されるヴイルスマイヤ
ー試薬）の存在下、−５０℃〜５０℃で実施するのが好
ましい。

また、化合物（ｎ）の反応性誘導体（例えば。

酸ハライド、混酸無水物、活性エステル１酸アジド、酸
アミド）と化合物（Ｉ［［）もしくはその塩との縮合反
応は適当な溶媒中、脱酸剤（例えば、水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、Ｎ、
Ｎ−ジアルキルアニリン。

ピリジン）の存在もしくは非存在下−５０℃〜５０℃で
実施するのが好ましい。

かくして得られる化合物（ＩＶ）から保護基を脱離する
には１例えば加水分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如
き常法により容易に実施することが（但し、Ｙは前記と
同一意味を有する）で示されるピリジン化合物又は（１
−メチル−５−メルカプト）テトラゾール或いはそれら
の塩との反応は適当な溶媒中、０℃〜１００℃でヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム、炭酸水素ナトリウム又は
リン酸緩衝溶液の存在下に実施するのが好ましい。

かくして得られる化合物において　Ｒ？が保護基である
化合物の保護基の除去は上記化合物（■）から保護基を
除去する方法と同様にして実施することができる。

なお１本発明に係る化合物（Ｎを製するに際し用いられ
る化合物（１１）も新規化合物であり。

例えば一般式（但しｌ　Ｒ’は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物と一般式（但し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ′及びｎは前記と
同一意味を有する。）で示される化合物とを適当な溶媒（例えば、ジメチルス
ルホキシド）中アルカリ試薬（例えば、炭酸カリウム）
の存在下１０℃〜５０℃で反応させて一般式（但し、Ｒ１，Ｒ４及びｎは前記と同一意味を有する。

）で示される化合物とし２次いで該化合物（■）を加水分
解することにより製することができる。また、化合物（
ｎ）は化合物（Ｖｌ）を加水分解して一般式（但し　Ｒ４は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とし５次いで該化合物（１１）と一般式（但し、Ｒ’、ｎ及びＸは前記と同一意味を存する。）で示される化合物とを適当な溶媒（例えば、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド）中膜酸剤（例えば
、水素化ナトリウム）の存在下１０℃〜４０℃で反応さ
せることによっても製することができる。なお、前記し
た如く、化合物（ＩＩ）は一般式（但し、＊は炭素原子が不斉炭素原子であることを意味
しｌ　Ｒ’及びｎは前記と同一意味を有する。）で示される基が不斉炭素原子を有するため、２個の光学
異性体を含むものである。これら光学異性体は当該化合
物を光学分割することにより、各光学異性体に分離する
ことができる。例えば、化合物（ｎ）においてＲ１が水
素原子、ｎが整数２゜Ｒ４がトリチル基である化合物は
、該化合物（■）のラセミ体をＬ−又はＤ−フェニルア
ラニンメチルエステルと適当な溶媒（例えば、メタノー
ルとジオキサンとの混１）中で反応させて当該化合物の
ジアステレオマーを形成させ１次いで該ジアステレオマ
ーを分別再結晶し難溶性塩を結晶として、又易溶性塩を
溶液中から各々係数することにより、各成分に分離する
ことができる。

尚、本明細書において、低級アルキル基とは炭素数１〜
４のアルキル基を意味する。

実験例１（抗菌活性、　ｉｎ　　ｖｉｔｒｏ　　）下記検体化合
物の最小発育阻止濃度（Ｍ、Ｉ。

Ｃ０，μｇ／ｍｌ）をミューラー・ヒントン寒天（Ｍｕ
ｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ　ａｇａｒ）　（Ｍ　ＨＡ　
：　二７スイ社製）培地を使用して寒天平板希釈法（日
本化学療法学会標準法）により測定して求めた。その結
果は上記第１又は２表に示す通りである。

□ヒ１、　　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−Ｃ（２− ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）　−３−（Ｌ−ピリジニオメチル）−３
−セフェム−４−カルホキシレー）（Ｊ−異性体）２、　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２− ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート３、　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２− ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラン酸（ｌ−異性体）・ナトリウム塩４、　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル”）−２−（（２−ピロリドン−３〜イル）
オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラン酸・ナトリウム塩５、　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２− ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（（１−メチル −ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩６、　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２− ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（４−カルバモイル−１−ピリジニオメチル）−３− セフェム−４−カルボキシレート７、　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−’（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕アセクミド）−３−（４−ヒドロキシメチル−１−ピリジニオメチル）−３ −セフェム−４−カルボキシレート８、　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２− ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）　−３−（３−ヒドロキシメチル−１−
ピリジニオメチル）− ３−セフェム−４−カルボキシレート９、　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（１− メチル−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）　−３−（（１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール− ５−イル）チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩１０、　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（２− ピペリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）　−３−（（１−メチル−ＬＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩セフメツキシムニアβ−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセタミド〕−３＝〔（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール −５−イル）チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸セフタジジム：７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２− （２−カルボキシプロツブ−２−イルオキシイミノ）アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート実験例２（マウスにおける細菌感染症防禦効果）雄性マウス（１
群：１０匹１体重：２０±Ｉｇ　）に非治療対象マウス
を２４時間以内に死亡させるに十分な各種細菌を腹腔内
に接種した。これら細菌は６％ムチン加生理食塩液にけ
ん濁して接種した。菌接種１時間後に検体化合物を筋肉
内投与し、菌接種７日後の生存率より、検体化合物の５
０％有効ｉｉ　（Ｅ　Ｄ　ｓｏ、　ｍｇ／ｋｇ）をプロ
ピ・７ト（Ｐ　ｒｏｂｉｔｏ）法によって求めた。結果
は下記第３表に示す通りである。尚、検体化合物は実験
例１と同じであり、また第３表中には実験例１と同様に
して測定した検体化合物のＭ、１．Ｃ，（μｇ／ｍｌ）
も併記した。

〔（注）：第３表中のカッコ内の数値は検体化合物の最
小発育阻止濃度（Ｍ、１．Ｃ，μｇ／ｍｌ）を表す。〕〔目的化合物（１）の調製〕（１−ａ）　　オキシ塩化リン１８．２ｇをジメチルホ
ルムアミド９．２艷に水冷・かくはん下に滴下し。

該混合物を２５℃〜３５℃で３０分間かくはんする。該
混合物を０℃に冷却後、クロロホルム１００１Ｉｄを加
え、更に一３５℃に冷却する。この混合物に（Ｚ）−２
−（２−）フチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸（
／！−異性体）２０ｇ及びトリエチルアミン５．６−〇
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド１６〇−溶液を一３５℃〜
−２５℃で滴下し、同温で２０分間かくはんする。反応
混合’Ｊａｔｒに７−アミノセフ１０スボランＨ１６ｇ
を含むトリメチルクロロシラン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセタミドの混合物をを一り５℃〜−ｔ２０°Ｃ
でか（はん下に滴下する。混合物を同温で２０分間かく
はんした後、該混合物を氷水中に注入する。析出沈澱を
ろ取し、水、酢酸エチル、エーテルで順次洗浄後減圧乾
燥することにより、７β−（（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロ
スポラン＃（ｊＰ−異性体）　２６．５ｇを無色粉末と
して得る。

（１−ｂ）　　ヨウ化ナトリウム６７．５ｇ及びピリジ
ン１０．９ｇを水１８−とジメチルホルムアミド１８−
との混液に加え、該混合物を８０℃に加熱する。

混合物に７β−（（Ｚ）−２−（２−１リチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−
イル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラン酸
（ｌ−異性体）　１１．５ｇを加え。

該混合物を８０℃で３５分間かく拌する。冷後。

反応混合物に氷水を加え、該混合物を酢酸エチルで洗浄
する。混合物を減圧下に濃縮して酢酸エチルを留去した
後１０％塩酸で液性をｐＨ２とする。析出晶をろ取し、
水で洗浄後乾燥することにより７β−＋　（Ｚ）−２−
（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−
４−カルホキシレー）　（／−異性体）　１１．９ｇを
淡黄色粉末として得る。

（１−ｃ）　　　７β−（（Ｚ）−２−（２−１−ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル’）−２−（（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）　−３
−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（Ｉ！−異性体）　５．５ｇを８０％ギ酸
水溶液９０艷に溶解し、該溶液を室温で１時間かく拌す
る。反応液を減圧下に濃縮後残金に水を加える。不溶物
をろ去し、ろ液を酢酸エチルで洗浄後減圧下に濃縮して
酢酸エチルを留去する。残香（水溶液）を非イオン性吸
着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０．三菱化成社
製）カラムに導通ずる。カラムを水で洗浄後２０％メタ
ノール水溶液で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固す
る。残香をアセトンで粉末とし、ろ取することにより７
β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレート（ｔｌ−異性体）　１
．６ｇを淡黄色粉末として得る。

本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）　−２−（（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノ〕アセタミド−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（α）”−３８，０’　　（Ｃ＝１．水）（２）　オキ
ザリルクロリド１．８１ｇをジメチルホルムアミド１．
１５−含有クロロホルム４５Ｉｎ１？Ｓ液に一５℃〜０
°Ｃで加え、該混合物を同温で１５分間か（はんする。

混合物に（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕酢酸（ｌ−異性体）　４．９０ｇ及びトリ
エチルアミン０．９７ｇのクロロホルム４５ｍ１溶液を
一３０℃で加え、同温で５分間かく拌する。この混合物
に７β−アミノ−３−（ｌ−ピリジニオメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレートのクロロホルムと容ン
夜（この溶液は前記セフェム化合物・２塩酸塩５．８ｇ
をクロロホルム４５ｍＡにけん濁し、該けん）・１液に
、０−ビス（トリメチルシリル）アセタミド１２．７ｍ
ｌを加えて前記塩を溶解させることにより３１’ｌ　梨
する）を−３０℃〜−１０’Ｃで加える。混合物を同温
で３０分間かく拌後、減圧下にンａ縮乾固する。

残香に８０％ギ酸水溶液１００−を加え、該混合物を室
温で１時間かく拌する。混合物に水を加え。

不溶物をろ去する。ろ液を酢酸エチルで洗浄後減圧下に
濃縮乾固する。残香を水に溶解し、該溶液を非イオン性
吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０．三菱化成
社製）カラムに導通する。カラムを水で洗浄後２０％メ
タノール水溶；夜で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮乾
固する。残香をアセトンで粉末とし、ろ取することによ
り、７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕アセタミドｌ　−３−（１−ピリジニオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート（ｌ−異性体
）　２．２２ｇを得る。

本島の物理化学的性質は上記（１−ｃ）で得た標品と一
致した。

（３−ａ）　　（Ｚ）　−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−
イル）オキシイミノ〕酢Ｈ３、２ｇをテトラヒドロフラ
ン６０　ｍｌにけん３５し、８亥けん濁：夜に７一アミ
ノセファロスポランｆｉｔｅｒｔ、−ブチルエステル２
．０５ｇ、　　１−ヒドロキンベンゾトリアゾール１．
２７ｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド１　、９３
ｇを加え室温で３時間かく拌する。不溶物をろ去し。

ろ液を減圧下に濃縮する。残香を酢酸エチルに溶解し、
該溶液を１％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水及び水で
順次洗浄する。酢酸エチル液を乾燥後減圧下に濃縮乾固
する。残香をシリカゲルクロマトクラフィー（溶媒、ク
ロロホルム：メタノール＝９８．５　：　１．５）で精
製することにより、７β−（（Ｚ）−２−（２−１−リ
チルアミノチアゾールー４−イル）−２−（（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）セファ
ロスポラン酸ｔｅｒｔ、−ブチルエステル４．３ｇを淡
黄色粉末として得る。

Ｍ、ｐ、１３５　１４５℃（分解）（３−ｂ）　　　７β−（（Ｚ）−２−（２−）リチル
アミノチアゾールー４−イル）−２−（（２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロス
ポランＨｔ　ｅ　ｒ　ｔ　、−ブチルエステル１゜０ｇ
をトリフルオロ酸Ｍ２０ｍｌ及びアニソールｌｕｇの混
液に加え、該混合物を室温で２０分間かく拌する。混合
物を減圧下に濃縮してトリフルオロ酢酸を留去する。残
香にエーテルを加え、析出粉末をろ取する。粉末を水に
けん濁し、該けん濁液に炭酸水素ナトリウムを前記粉末
が溶解する迄加える。得られる溶液を酢酸エチルで洗浄
後、非イオン性吸着樹脂（商品名：アンバーライトＸＡ
Ｄ−２、ローム・アンド・ハス社製）カラムに導通ずる
。溶出液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残香にア
セトンを加え、析出粉末をろ取することにより、７β−
（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕ア
セタミド）セファロスポラン酸・ナトリウム塩３２０ｍ
ｇを無色粉末として得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．２−２．７（２Ｈ，ｍ）、
３．１５−３．８５（４Ｈ，ｍ）、　４．６−５．００
　（２Ｈ，ｍ）　、　５．０１　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）　、　５．１６　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
）　、　５．７７　（１８，ｄ、　Ｊ＝５ｆｌｚ）　、
　６．９８　（ＩＨ，５）（４）　ヨウ化ナトリウム１
３　ｇ及び水４　ｍｌの混合物を８０℃でかくはんし、
該混合物にピリジン３．６ｇ及び７β−（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾ−ルー４−イル）−２−（（２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）セフ
ァロスポラン酸３．２ｇを加え７５℃〜８０℃で１時間
かくはんする。冷後１反応混合物を水に性別し、該混合
物を減圧下ｃｉ濃縮乾固する。残香を水に溶解し、該溶
液を２Ｎ塩酸でｐＨ１とする。

不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで洗浄後２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液でＰＨ６とする。この溶液を減圧下に
′ａ、縮して全景３０−とする。得られる溶液を非イオ
ン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０．三菱
化成社製）カラムに導通する。カラムを水で洗浄後、２
０％メタノール水溶液で溶出する。溶出液を減圧下に；
つ縮乾固する。

残香にアセトンを加え、析出粉末をろ取することにより
、７β−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート０．６７ｇを粉末
として得る。

Ｍ、ｐ、　　＞２５０°Ｃ〔α〕。＋１３．４　’　　（Ｃ＝１．０．　　水）上
記（１）〜（４）記載方法に準じて下記目的化合物を得
る。

（５）　　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラン酸くｌ−
異性体）・ナトリウム塩本左旋性異性体の絶対配置に基
く表示：（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（（３Ｓ）−２−
ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセクミド）セ
ファロスポラン酸・ナトリウム塩ＮＭＲ（Ｄｚ　Ｏ）　　δ：２．１２（３Ｈ，ｓ）＋２．３−２．６（２Ｈ，ｍ）、
３．２−３．９（４Ｈ，ｍ）、４．７５（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝１３１１ｚ）、４．９５（１１（、ｄ、Ｊ＝１３１１
ｚ）、５．１０（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２５（
１ｔ１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８５（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０８（ＬＨ，５）（６）　　７β−（（Ｚ）−２−＜２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミドｌ　−３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（ｄ−
異性体）本右旋性異性体の絶対配置に基く表示：（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（（３Ｒ）−２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（α）　”＋　　４５．７°（Ｃ＝１．水）（７）　　
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕アセタミド）　−３−Ｃ（１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチルツー３−セフェム−４
−カルボン酸・ナトリウム塩ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ：２．１−２．５（２Ｈ，ｍ）、３．１−３．５（２Ｈ，
ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．２−４．５（２Ｌｍ
）　、４．６−４．８（ＬＨ，ｍ）、５．０３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５−５．８（ＬＨ，ｍ）、６．
７６（ＩＨ，ｓ）、７．３（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、
８．００（ＩＨ，ｓ）、９．５５（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）
（８）７−β（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕アセタミド）　−３−（４−カルバモイル−
１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレートＭ、ｐ、　　　１６３−１６６℃（分解）（９）７β−
（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセ
タミド）　−３−（４−ヒドロキシメチル−１−ピリジ
ニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートＭ、ｐ、１６２−１８４℃（分解）（１０）７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕アセタミド）−３−（３−ヒドロキシメチ
ル−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレートＭ、Ｐ、　　１２８−１３５℃（分解）（
１１）７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（（１−メチル−２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕アセタミド）　−３−（（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチルツ
ー３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩ＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ：２．１−２．７（２Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、
３．２−３．８（４）！ｖ＋）、４．０５（３Ｈ，ｓ）
、４．０５−４．３（２ｔｌ、ｍ）、４．９−５．３（
２Ｈ，ｍ）、５．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、７
．０Ｏ（ＩＩＩ、５）（１２）７β−（（Ｚ）−２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピペリドン
−３−イル）オキシイミノ〕アセクミド＞　−３−（（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ルツー３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩ＮＭＲ（Ｄｉ　Ｏ）δ：

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾３
はカルボキシ基又は式−ＣＯＯ＾−で示される基を表し
、Ｒ＾２はＲ＾３がカルボキシ基である場合にはアセト
キシ基又は（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオ基、Ｒ＾３が式−ＣＯＯ＾−で示される基であ
る場合には式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
れる基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基又は
カルバモイル基、ｎは整数２又は３を表す。）で示され
る７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−オキシイミノ−アセタミド〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸化合物もしくはその薬理的に許容し
うる塩を有効成分としてなる抗菌剤。