JPH03232891A - 新規な３―イソオキサゾリジニルセファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は緑膿菌を含む広範囲な細菌に対して高い抗菌活
性を有する新規セファロスポリン化合物に関し、更に詳
しくはセフェム環の３位にイソオキサゾリジン−５−イ
ル基を炭素−炭素結合を介して有するという環集合へテ
ロ環系の構造をもつ新規セファロスポリン誘導体に関す
るものであり、本発明によるセファロスポリン化合物は
細菌感染症に対して優れた治療効果を有する抗菌剤とし
て有用である。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕セフ
ァロスポリン系抗生物質は、細菌感染症の治療に広く使
用されてはいるが、従来公知のセファロスポリン化合物
よりさらに細菌感染症治療の有効性と安全性を高められ
た新規なセファロスポリン類を創製する研究が今なお盛
んに行なわれている。

本発明者らは、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）２−（置換又は非置換ヒドロキシイミノ）−アセチル
４− 基を７−Ｎ−アシル基として有するセファロスポリン類
であって、そのセフェム環の３位に環集合へテロ環系の
構造を形成するように結合する全く新規な種類の側鎖基
としてイソオキサゾリジニル基を導入することにより、
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して強い抗菌効力
を有するものであり、それと共に更に７位の側鎖基を種
々に変換することにより緑膿菌に対してまでも極めて強
い抗菌効力を有することができる一連の新規セファロス
ポリン誘導体を創製することに成功し、本発明を完成し
た。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち、第一の本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１
は水素原子または低級アルキル基を表わし、またはＲ１
は同じ又は相異なる２個の低級アルキル基を表わして式
（Ｉ）中に示されたＮＲ’がジアルキルアンモニウム基
を表わし、＊印の炭素原子の所の立体化学は、尺、旦、
または胆を示し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、ま
たはカルボキシル基で置換された低級アルキル基、ある
いは七ノハロ（低級）アルキル基、ジハロ（低級）アル
キル基、１−力ルボキシ−１−（ジヒドロキシフェニル
）−メチル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基または
低級アルケニル基を表わすか、もしくはＲ２は、１〜３
個の置換基を環上に有してもよいフェニル基、フリル基
、ピリジル基、ピリドニル基、イミダゾリル基及びピリ
ミジル基から選ばれる置換または非置換の芳香族環基又
は複素環式基で置換された低級アルキル基を表わす〕で
示される新規セファロスポリン誘導体およびそれらの薬
理学上許容される塩類に関する。

更に詳しくは、一般式（Ｉ）の本発明化合物において、
Ｒ１は水素原子、またはメチル基、エチル基、プロピル
基などの低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わすことが
できる。また、Ｒ１が低級（Ｃ１〜ＣＧ）アルキル基の
２個を示して式（Ｔ）中に示されたＮＲ’がジ− アルキルアンモニウム基を表わす場合は、ジメチルアン
モニウム基、ジエチルアンモニウム基、ジプロピルアン
モニウム基、エチルメチルアンモニウム基などを表わす
ことができる。式（Ｉ）における＊印の炭素の絶対配置
はＲとＳの形態が可能であるが、本発明化合物はその両
者の何れか一方、あるいはＲ３混成体を包含する。また
、Ｒ２は水素原子、またはメチル基、エチル基、プロピ
ル基などの低級（Ｃｔ〜ＣＧ）アルキル基、あるいはカ
ルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプ
ロピル基などのカルボキシル基で置換された低級アルキ
ル基を表わすことができる。更に、Ｒ２は千ノハロ（低
級）アルキル基、例えばクロロメチル基、ブロモメチル
基、ヨードメチル基、フルオロメチル基、クロロエチル
基、クロロブチル基など、あるいはジハロ（低級）アル
キル基１例えばジクロロメチル基、ジブロモメチル基、
ジフルオロメチル基、ジクロロエチル基、ジクロロブチ
ル基、ジフルオロブチル基などを表わすことができる。

また、Ｒ２は１−力ルボキシ−１−（ジヒドロキシフェ
ニル）−メ７− チル基、特に１−力ルボキシ−１−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−メチル基であることができる。Ｒ２は
炭素数３〜６のシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基、あるい
は低級（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、例えばアリル基及
びペンチル基であることができる。更にまた、Ｒ２は式
−Ｙ−Ｚ　［式中、Ｙは低級（０１〜Ｃ６）アルキル基
、好ましくは６１〜Ｃ４のアルキル基、特にメチル基で
あり、２は芳香族環基、例えばフェニル基、もしくは酸
素原子又は窒素原子の１〜２個をヘテロ原子として含む
５員又は６員の複素環式基、例えばフリル基、イミダゾ
リル基、ピリジル基及びピリミジル基であり、この環式
基の上には種々な置換基を１〜３個置換されていてもよ
い〕で示される置換または非置換の芳香族環基または複
素環式基で置換された低級（Ｃ工〜Ｃ６）アルキル基で
あることも゛できる。ここに言う芳香族環基及び複素環
式基の例は、フェニル基、フリル基、ピリジル基、ピリ
ドニル基、イミダゾリル基及びピリミジル基を包含する
。更に置換された芳香族環基一 又は複素環式基の上の置換基は、メチル基、エチル基、
プロピル基などの低級（ＣＸ〜ＣＳ）アルキル基、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基などの低級アルコキ
シ基、カルボキシル基、オキソ基、ヒドロキシル基、ヒ
ドロキシメチル基などのヒドロキシ低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、置換または置換しないアミノ基
、アジド基、スルフォニル基、アルコキシカルボニル基
、カルバモイル基などであることができる。

上記の式−Ｙ−Ｚの型で示される置換された又は置換さ
れてない芳香族環基又は複素環式基で置換された低級ア
ルキル基である場合の基Ｒ２の好ましい具体例は、フェ
ニルメチル基、（ヒドロキシフェニル）メチル基、（ジ
ヒドロキシフェニル）メチル基、（ヒドロキシ−カルボ
キシ−フェニル）メチル基、（Ｎ−ヒドロキシピリジル
）メチル基、（ピリドニル）メチル基、（ジヒドロキシ
ピリドニル）メチル基、（フルー２−イル）メチル基、
（イミダゾリル）メチル基及び（メチルイミダゾリル）
メチル基を包含する。

９− なお、本発明の化合物に言う低級（Ｃ工〜ＣＧ）アルキ
ル基は、炭素数１〜４のアルキル基であるのが好ましい
。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の具体例としては、
以下の記載に限定されるものではないが、例えば以下に
示す化合物が挙げられる。

（Ｉ）一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル基、Ｒ２がメ
チル基でさらに＊印の炭素の立体化学がＳである化合物
（実施例２）。

（２）一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル基、Ｒ２がメ
チル基でさらに＊印の炭素の立体化学がＲである化合物
（実施例３）。

（３）一般式（Ｉ）においてＲ１がメチル基、Ｒ２が水
素原子でさらに＊印の炭素の立体化学が旦である化合物
（実施例４）。

（４）一般式（Ｉ）において８１が２個のメチル基を示
して即ちＮＲ’がジメチルアンモニウム基、Ｒ２が水素
原子でさらに＊印の炭素の立体化学がＳである化合物（
実施例１０）。

（５）一般式（Ｉ）においてＲ１が２個のメチル基を示
０ して即ちＮＲ”がジメチルアンモニウム基、Ｒ２がメチ
ル基でさらに木印の炭素の立体化学がＳである化合物（
実施例８）。

（６）−数式（Ｉ）においてＲ１が２個のメチル基を示
して即ちＮＲ’がジメチルアンモニウム基、Ｒ２がメチ
ル基でさらに＊印の炭素の立体化学がＲである化合物（
実施例９）。

（７）−数式（Ｉ）においてＲ１がメチル基、Ｒ２がカ
ルボキシメチル基でさらに＊印の炭素の立体化学がＳで
ある化合物（実施例５）。

（８）−数式（Ｉ）においてＲ１が２個のメチル基を示
して即ちＮＲ１がジメチルアンモニウム基、Ｒ２がカル
ボキシメチル基でさらに＊印の炭素の立体化学がＳであ
る化合物（実施例１１）。

（９）−数式（Ｉ）においてＲ１がメチル基、Ｒ２が（
Ｉカルボキシ−３−ヒドロキシンエニー４−イル）メチ
ル基でさらに＊印の炭素の立体化学がＲ５である化合物
（実施例１６）。

（Ｉ０）−数式（Ｉ）においてＲ１が２個のメチル基を
示して即ちＮＲ’がジメチルアンモニウム基、Ｒ２が１ （Ｉ−力ルボキシ−３−ヒドロキシンエニー４−イル）
メチル基でさらに＊印の炭素の立体化学がＳである化合
物（実施例１５）。

（］１）−数式（Ｔ）においてＲ１がメチル基、Ｒ２が
（Ｓ）１カルボキシエチル基でさらに＊印の炭素の立体
化学がＳである化合物（実施例６）。

（Ｉ２）−数式（Ｉ）においてＲ１が２個のメチル基を
示して即ちＮＲ１がジメチルアンモニウム基、Ｒ２が（
Ｓ）−１−カルボキシエチル基でさらに＊印の炭素の立
体化学がＳである化合物（実施例１２）。

（Ｉ３）−数式（Ｉ）においてＲ１が２個のメチル基を
示して即ちＮＲ’がジメチルアンモニウム基、Ｒ２が１
−カルボキシ−１−メチルエチル基でさらに木印の炭素
の立体化学がＳである化合物（実施例１３）。

（Ｉ４）−数式（Ｉ）においてＲ１がメチル基、Ｒ２が
（Ｉ，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メ
チル基でさらに＊印の炭素の立体化学がＳである化合物
（実施例７）。

（Ｉ５）−数式（Ｉ）においてＲ１が２個のメチル基を
示して即ちＮＲ’がジメチルアンモニウム基、Ｒ２が（
Ｉ，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチ
ル基でさらに＊印の炭素の立体化学が旦である化合物（
実施例１４）。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物において定義された
Ｒ２と同じ種類の置換基を７−Ｎ−アシル基中のヒドロ
キシイミノ基上に有する既知の化合物の例としては、Ｒ
２が水素原子の場合に相当するＦＫ４８２化合物（’／
、　ＩＮＡＭＯＴＯら、「ジャーナルオブアンチビオチ
クス」４１巻、８２８〜８３０頁、１９８８年）など、
Ｒ２がメチル基の場合に相当するセフメツキシム、セフ
メツキシム、セフメツキシムなど、Ｒ２がカルボキシメ
チル基の場合に相当するセフイキシムなど、Ｒ２が１−
カルボキシエチル基の場合に相当するＭＥ１２８８化合
物（Ｓ、　Ｓ旧ＢＡＨＡＲＡら、「ジャーナルオブ　ア
ンチビオチフス１４３巻、６２〜６９頁、１９９０年）
など、Ｒ２が１−カルボキシ−１−メチルエチル基の場
合に相当するセフタジジムなど、Ｒ２が（Ｉ，５−ジヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル基の場合に
相当するＫＰ−７３６化合物（座間克征ら、特開昭６３
−１．５２３８６号、昭和６３年６月２４日）などが挙
げられる。しかし、３位にインオキサゾリジニル基を炭
素−炭素結合で有する構造をもつセファロスポリン類は
文献未記載である新規化合物である。

第一の本発明による一般式（Ｉ）のセファロスポリン化
合物またはその塩類はいずれも新規化合物であり、ダラ
ム陽性および陰性菌並びに各種の耐性菌を含む広範囲の
病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の抗菌活性を示すために、
この発明の後記の実施例２〜１６の目的化合物について
標準の倍数希釈法で測定した各種の細菌に対する本発明
化合物の最低生長阻止濃度（ＭＩＣ。

ｍｃｇ／ｍ幻を以下の表１に示す。

本発明による一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体又
はその塩は、これを有効成分として用いて、これに種々
の公知の薬理学的に許容できる固体又は液体状の担体と
混合することによって常法で抗菌剤組成物の形に調製で
きる。

従って、第二の本発明によると、第一の本発明による一
般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体またはこれの薬理
学上許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤組成
物が提供される。

一般式（Ｉ）のセファロスポリン化合物の薬理学上許容
される塩は、その化合物のカルボキシル基におけるアル
カリ金属、例えばナトリウム及びカリウム、あるいはア
ルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムと
の塩（カルボキシレート）であるのが好ましい。また、
アルキルアミン、例えばエチルアミンの如きアミン類と
のカルボキシル基における塩基付加塩であることもでき
る。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物やその塩を有効成
分としオ含有する抗菌剤は、従来既知のセファロスポリ
ン類と同様に、適当な液体状担体又１７ は固体状担体を配合することによって主とじで゛、静注
、筋注などの注射剤、カプセル剤、散剤などの経口剤も
しくは直腸投与剤、油脂性座剤、水溶性座剤などの種々
の剤形に調製される。これらの各種製剤は通常用いられ
ている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表
面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助
剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤などを配合して常法
により調製することができる。

次に、本発明による一般式（Ｉ）のセファロスポリン化
合物の製造法について説明する。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の製造には、先づ、セフェ
ム環の３位に炭素−炭素結合で結合して環集合へテロ環
系の構造を形成するように導入された３−イソオキサゾ
リジニル基を有する７−保護アミノ−３−イソオキサゾ
リジニル−３−セフェム−４−カルボン酸化合物を調製
するのが便利である。このために、一般式（ｍ） １８ 〔式中、Ｒ３は一般的な通常のカルボキシル保護基、例
えば加水分解で脱離し易いエステル形成基を意味し、Ｒ
４は一般的な通常のアミノ保護基、例えばフェニルアセ
チル基を意味することができる〕で表わされる３−ビニ
ルセフェム誘導体〔「ジャーナルオブアンチビオチクス
」３８巻、１７３８〜１７５１頁、（Ｉ，９８５年）参
照〕と、一般式（ＩＶ）〔式中、Ｒは２個のアルキル基
を同時に示すことができない以外は前記のＲ１と同じ意
味を持つものであり、即ちＲは水素又は１個の低級アル
キル基である〕で表わされる両極性のニトロン誘導体〔
但しＲが水素の場合は式（ＩＶ）の化合物はホルムアル
ドキシムＣＨ２＝Ｎ−ＯＨの形をとる〕とを環の形成を
伴って付加反応させることにより一般式（Ｖ）〔式中、 Ｒ１ Ｒ３、 Ｒ４および＊印は前述と同じ意味 を持つ〕で表わされる化合物を生成する。本付加反応は
中性付近で行なうのが好ましく、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ランなどの極性有機溶媒あるいは水、あるいはこれらの
混合溶液中で行なわれる。本反応は通常、室温から１０
０℃の温度で行なうのが適している。また本反応に要す
る時間は通常３〜６時間である（後記の実施例１（ａ）
参照）。

本反応で得られる一般式（Ｖ）で示される化合物は、＊
印の炭素原子の所の立体化学が立体とに体の混合物（脛
混成体）として得られるが、この混合物を選ばれた特定
の種類の有機溶媒例えばジクロロメタンに溶解して可溶
部と不溶部に分けることにより、＊印の炭素原子の所の
立体化学が純粋な単一の立体異性体化合物をそれぞれ単
離することができる。またシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによっても立体と尺体を分離することができる
。

こうして得られた一般式（Ｖ）の化合物（式中、２０− Ｒ＝Ｈ又はアルキル基）は更に必要に応じて、前述の有
機溶媒にとかした溶液中でアルキル化のために、ヨード
低級アルカンと０℃から１００℃の温度で反応させるこ
とができ、これによって一般式（Ｖ）でＲがアルキル基
である場合の化合物、あるいは−般式（Ｖ）に示された
ＮＲがジアルキルアンモニウム基を意味する化合物に変
換することができる。

なお、前記の式（ＴＶ）のニトロン誘導体は、次式Ｒ−
ＮＨ−○Ｈ 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキル基である〕のヒドロ
キシルアミン又はＮ−アルキルヒドロキシアミンの塩酸
塩をジオキサン中でホルムアルデヒドと反応させること
によって調製できる（後記の実施例１（ａ）又は実施例
１６（ｂ）参照）。

上記のように、式（Ｖ）の化合物を、必要に応じてヨー
ド低級アルカンでアルキル化する工程を挿入すると、一
般に、次式 〔式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１は前記と同じ意味を有する
〕の化合物が生成できる。式（Ｖ）又は式（Ｖ′）の化
合物において、Ｒ４は一般的な通常のアミノ基の保護基
であるが、このアミノ保護基（Ｒ４）は、セファロスポ
リン化合物で通常用いられる脱保護方法により７位のア
ミノ基から脱離することができ、これにより、一般式（
ｎ） で表わされるセフェム化合物を得ることができる。

続いて一般式（ＩＩ）のセフェム化合物の７位アミノ〔
式中、Ｒ５は前述の式（Ｉ）の化合物における基Ｒ２と
同じであるか、あるいは基Ｒ２の有する官能基を保護さ
れた誘導体を意味し、Ｒ６は水素原子またはアミノ保護
基例えばトリチル基を表わす〕で示される化合物または
そのカルボン酸基の反応性誘導体とセファロスポリン類
の合成で公知の要領で反応（即ち７−Ｎ−アシル化）せ
しめることによって、一般式（■） 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６および＊印は前述と同
じ意味を持つ〕で示される化合物を得る。

更に、式（■）の化合物において、Ｒ１が水素又はアル
キル基１個である場合には、所望ならば、式（■）の化
合物を、前述の有機溶媒にとかした溶液中でヨード低級
アルカンと０℃から１００℃でアルキル化反応させて、
Ｒ１がアルキル基である化合物あるいはＮＲ１が所望の
ジアルキルアンモニウム基である化合物に変換すること
ができる（後記の実施例８（ａ）、実施例９〜１５、参
照）。

最後に、式（■）の化合物は、これから既知の脱保護方
法で保護基Ｒ３及びＲＧ並びにその他の保護基などを除
去することにより、一般式（Ｉ）で示される新規セファ
ロスポリン化合物を製造することができる。

更に、一般式（Ｉ）の本発明化合物の製造のため３− の刑法としては、先づ既知の方法によって、次の一般式
（■） 〔式中、Ｒ３、Ｒ″−１Ｒ’は前述と同じ意味をもつ〕
の３−ビニルセファロスポリン化合物を合成し、次に式
（■）の化合物を式（ＩＶ）のニトロン誘導体と前述と
同じ要領で付加反応させ、これによって、次の一般式（
ＩＸ） 〔式中、Ｒ３、Ｒ５、ＲＧ及び＊印は前述と同じ意味を
もち、Ｒは水素又は低級アルキル基１個を示す〕の３−
イソオキサゾリジニルセファロスポリン化合物を生成し
、更に所望ならば、式（Ｈの化合物をヨード低級アルカ
ンでアルキル化する工程を行う４− ことによって、前出の一般式（■）の化合物乞調製でき
る（後記の実施例１６（ａ）、（ｂ）参照）。このよう
にして得られた式（■）の化合物も、これから常法で保
護基Ｒ３及びＲ６並びにその他の保護基などを脱離させ
る脱保護を行うことによって、本発明の一般式（Ｉ）の
化合物を製造することができる。

なお、本発明による一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ
２が次式 で示される　（Ｉ，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−
２−イル）メチル基である化合物を製造するに当っては
、当該基の官能基が保護された誘導体として、次式で示
される４−ジフェニルメトキシ−５−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）メ
チル基を基Ｒ５として含有する式（Ｗ）の化合物又は式
（■）の化合物を原料化合物又は中間体として使用する
のが便利である。この場合、生成された式（Ｉ）の化合
物中で前記の（Ｉ，５−ジヒドロキシ−４−ピドンー２
−イル）メチル基は、これの互変異性体である次式 の基の形をとり得る。

上記のようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物が遊離
のカルボキシル基を含む場合には、このカルボン酸化合
物をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩又は水素炭酸塩と水溶液中で反応させることによっ
て、一般式（Ｉ）の化合物の塩（カルボキシレート）を
形成することができる。

２６− 前記の一般式（ＩＩ）の化合物は第一の本発明による３
−イソオキサゾリジニルセファロスポリン誘導体の合成
に重要な中間体である新規化合物である。

したがって、第三の本発明によると、一般式（ＩＩ）〔
式中、Ｒ１、Ｒ３および本部は一般式（Ｉ）で定義した
と同じ意味を表わす〕で表わされる７−アミノ−３−（
２−非置換又は置換−イソオキサゾリジン−５−イル）
−３−セフェム−４−カルボン酸又はそのエステル誘導
体またはその酸付加塩が提供される。第三の本発明の一
般式（Ｉｔ）の化合物の具体例としてＲ１がメチル基、
Ｒ３が４−メトキシベンジル基でさらに＊印の炭素の立
体化学が旦である化合物およびその酸付加塩と、Ｒ１が
メチル基、Ｒ３が４−メトキシベンジル基でさらに＊印
の炭素の立体化学が川である化合物およびその酸付加塩
（後記の実施例１の化合物）と、Ｒ１が水素、Ｒ３が４
−メトキシベンジル基でさらに＊印の炭素の立体化学が
胆である化合物（後記２７− の実施例１７の化合物）とが挙げられるが、第三の本発
明の化合物はこれらの例に限定されるものではない。

本発明は、更に以下の実施例および参考例で詳しく説明
されるが、これらの例は単なる例示であって本発明を限
定するものではない。本発明の範囲を逸脱しない範囲で
種々の変形および修正が可能であることは言うまでもな
い。

失胤旌よ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（旦）−２−メチ
ルイソオキサゾリジン−５−イルツー３−セフェム−４
−カルボン酸４−メトキシベンジルエステルおよび（６
Ｒ，７Ｒ）　−７アミノー３−（（Ｒ）−２−メチルイ
ソオキサゾリジン−５−イル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸　４−メトキシベンジルエステルの製造。

（ａ）公知の（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミ
ド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジルエステル３．７２　ｇ、酢酸ナトリウム
９８４■および３８％ホルマリン１　、２６ｍ１ｌをジ
オキサン７５ｍΩに懸濁し、これにＮ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩１゜Ｏｇを８０％エタノール水にとか
した溶液を徐々に加え、９０℃で３時間加熱する。この
際、ホルムアルデヒドとＮ−メチルヒドロキシルアミン
との反応によりニトロン誘導体が生成し、さらにこの誘
導体がセフェム化合物の３位ビニル基に付加する反応が
起きた。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮乾
固し、そして残渣をジクロロメタンにとかし、炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮する。得られた固体
残渣にジエチルエーテルを加えて溶解し、溶液から不溶
物を濾別し濾液を濃縮して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェ
ニルアセトアミド−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキ
サゾリジン−５−イル〕−３−セフェムー４−カルボン
酸　４−メトキシベンジルエステル２．０　ｇを得た。

さらに前記の不溶物をクロロホルム−メタノール（９６
：　４）にとかし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒クロロホルム−メタノール＝９６：４）で
精製してさらに（Ｓ）−異性体０．５ｇおよび（旦）−
異性体０．９　ｇを得た。

（ｂ）五塩化リン１．４３　ｇをジクロロメタン２０ｍ
Ｑに懸濁させ、更にその懸濁液に５℃でピリジン５４４
■を加えて１時間撹拌した。得られた反応液に前項（ｂ
）で得られた（６Ｒ，，７Ｒ）−７−フェニルアセトア
ミド−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−
５−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸　４−メト
キシベンジルエステル１．２ｇを加え、８〜１０℃で１
．５時間ｚ日− 反応させた。反応液をさらに一３５℃に冷却した後メタ
ノール９．２ｍＱを加え、その混合物を一１５℃で１．
５時間撹拌した。これを氷冷した飽和食塩水５０１とジ
クロロメタン５０ｍＱに加えた。これらの工程により、
フェニルアセチル基の脱離反応が完了した。反応液□か
ら、水層を分離し水冷下に炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和し、その後、得られた水溶液をジクロロメタンで抽
出した。ジクロロメタン抽出液を無水硫酸す１〜リウム
で乾燥後に減圧濃縮して、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−（（Ｓ）　’−２−メチルイソオキサゾリジン−
５−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸　４−メト
キシベンジルエステル８１１■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　４０６　（Ｍｌ”）ＮＭＲ（δ
−ＣＤＣ１３）：　２．６７’（ＮＭｅ）、　４．７１
（Ｈ−７）。

４．８９（）ｌ−６）、　５．２５（イソオキサゾリジ
ン−５）。

（ｃ）前項（ｂ）と同様の脱７−Ｎ−アシル化法により
フェニルアセチル基を脱離させると、（Ｒ）−異性体、
即ち（６Ｒ，７Ｋ）−７−フェニルアセトアミド−３−
（（Ｒ）−２メチルイソオキサゾリジン−５−イル〕−
３−セフェム３０− ４−カルボ・ン酸　４−メトキシベンジルエステル３９
８■より、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（（Ｒ
）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル〕−３−
セフェムー４−カルボン酸　４−メトキシベンジルエス
テル２４０■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　４０６　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、　ＣＤＣｌ５）：　２．６７（ＮＭｅ）、　４．６７
（Ｍ、−７）。

４．９０（Ｈ−’６）、　Ｅ）、５３（イソオキサゾリ
ジン−５）。

去１目」Ｗ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）＝３−［（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン
−５−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウ
ム塩の製造 （ａ）実施例１（ｂ）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−
アミノ−３−（（ジ）−２−メチルイソオキサゾリジン
−５−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸　４−メ
トキシベンジルエステル８１０■、公知の（Ｚ）−２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸８８８■およびヒドロキシベンゾトリ
アゾール２９８■をジメチルホルムアミド１０ｍＱに溶
かし、得られた溶液を５℃に冷却した。この溶液に縮合
剤としてジシクロへキシルカルボジイミド４５４■を加
え２５℃で２時間反応させセフェム化合物の７−Ｎ−ア
シル化を行った。その反応液を減圧濃縮して溶媒を除去
し、残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、溶液から不溶物
を濾別した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧濃縮して固体を得た。こ
の固体をクロロホルムにとかし、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム）により精製
して（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２（メトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）　−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオ
キサゾリジン−５−イル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸　４−メトキシベンジルエステル１．４３　ｇを得
た。

（ｂ）前項（ａ）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（
Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール３３− ４−イル）アセトアミド）−３−（（Ｓ）−２−メチル
イソオキサゾリジン−５−イルゴー３−セフェム−４−
カルボン酸４−メトキシベンジルエステル１５０■にア
ニソール０．１５ｎ＋Ｑとトリフルオロ酢酸１　、５ｍ
Ｑを５℃で加え１時間反応させた。４−メトキシベンジ
ル基の脱離反応が起り、またアミノ保護基のトリチル基
が部分的に脱離された。この反応液にイソプロピルエー
テルを加え減圧濃縮した。得られたあめ状の残渣にイソ
プロピルエーテルをさらに加えて固体を得た。これを５
０％蟻酸に溶解してその溶液を５０℃にて１時間加熱し
て反応させると、保護基のトリチル基の脱離が完了した
。その反応液から不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮し、得
られたあめ状残渣をクロロホルムで粉末化した。この粉
末を水に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液により、
ｐＨ７に調整した後、アンバーライトＸＡＤ−２レジン
のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題の
（６Ｒ，７幻−７−〔（ス）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−
５−イル〕−３−セフェム−４−Ｍ カルボン酸のナトリウム塩４２■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　４９１　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ２０）：　２．７４および２．８４（ＮＭｅ）、
　５．０３および５．３０（イソオキサゾリジン−５）
。

５．２６（Ｈ−６）、５．８２および５．８３（Ｈ−７
）。

夫巖孤主 （６Ｒ，７尺）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４〜イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（（Ｒ）−２メチルイソオキサゾリジン−
５−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩の製造 実施例１（ｃ）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミ
ノ−３−［（Ｒ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５
−イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸　４−メトキ
シベンジルエステル２２３■と公知の（Ｚ）　−２−メ
トキシイミノ＝（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸２４４■から、実施例２（ａ）と同様なセフ
ェム化合物の７−Ｎ−アシ５ ル化反応の工程により、　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ス
）−２−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−［（Ｒ
）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イルゴー３−
セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステ
ル３８２■を得た。この生成物を実施例２（ｂ）と同様
な要領で脱保護反応にかけ、更に炭酸水素ナトリウム処
理を含めて実施例２（ｂ）の後段の工程と同様に処理す
ると、標題の（卵、７幻−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド）−３−（（Ｒ）−２−メチルイソオキサ
ゾリジン−５−イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸
のナトリウム塩１４８■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　４９１　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ２０）：　２．７３および２．８０（ＮＭｅ）、
　５．０および５．３１（イソオキサゾリジン−５）。

５．２４および５．２５（Ｈ−６）　。

５．８１（Ｈ−７）。

失凰桝ｔ （６に、岨）−７−［（ス）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトア
ミド）−３−［（Ｓ）３日− −２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル〕−３−セ
フェムー４−カルボン酸ナトリウム塩の製造。

実施例１（ｂ）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−［（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−
イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸　４−メトキシ
ベンジルエステル４８７■と公知の（Ｚ）−２−（トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオ
キシイミノ）酢酸８０５■から、実施例２（ａ）と同様
なセフェム化合物の７−Ｎ−アシル化反応の工程により
、（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−メチルイソオキ
サゾリジン−５−イル）−７−［（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチル
オキシイミノ）アセトアミド）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸　４−メトキシベンジルエステル９２６■を得
た。この生成物の１５０■を実施例２（ｂ）と同様に脱
保護反応にかけ、更に炭酸水素ナトリウム処理を含めて
同様に後処理すると、標題の（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（
幻−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−［（Ｓ）−２
−メチルイソオキサゾリジン−５−イルゴー３−セフェ
ム−４−カルボン酸のナトリウム塩４５■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　４７７　（ＭＷ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ２０）：　２．７９および２．８９（ＮＭｅ）、
　５．０８および５．３３（イソオキサゾリジン−５）
。

５．２７（Ｈ−６）、　５．８５および５．８６（Ｉ（
−７）。

尖庭■且 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ
）アセトアミド〕−３−［（Ｓ）−２−メチルイソオキ
サゾリジン−５−イルゴー３−セフェム−４−カルボン
酸のニナトリウム塩の製造。

実施例１（ｂ）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−
イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベ
ンジルエステ５１− ル３３０■と公知の（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸４４３■から、実施例２（ａ）
と同様なセフェム化合物の７−Ｎ−アシル化反応の工程
により、（６Ｒ，７Ｋ）−７−（（ス）−２−（（ｔ−
ブトキシカルボニル）メトキシイミノ）−２−（（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
）−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５
−イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシ
ベンジルエステル６１０■を得た。この生成物の９３■
を実施例２（ｂ）と同様に脱保護反応にかけ、更に炭酸
水素ナトリウム処理を含めて、同様に後処理すると、標
題の（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（ス）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−［（Ｓ）−２−メチルイソ
オキサゾリジン−５−イルゴー３−セフェム−４−カル
ボン酸の二ナトリウム塩３３　ｍｇを得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　５５７　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ２０）：　２．６７および２．７４（ＮＭｅ）、
　４．９６および５．２６（イソオキサゾリジン−５）
。

５．２５（Ｈ−６）、　５．８４および５．８５（＋（
−７）。

矢Ｊｉｌｔ庁 （６Ｒ，７Ｒ）−７〜（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）　−２−（（Ｓ）−１−カルボキシ
エトキシ）イミノ〕アセトアミド）−３−（（Ｓ）−２
−メチルイソオキサゾリジン−５−イルゴー３−セフェ
ム−４−カルボン酸のニナトリウム塩の製造。

実施例１（ｂ）で得られた（６Ｒ，７幻−７−アミノ−
３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イ
ルゴー３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベン
ジルエステル１２２■と公知の（ス）−２−（（（Ｓ）
−１−ジフェニルメチルオキシカルボニルエトキシ）イ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸２００■から、実施例２（ａ）と同様なセフェ
ム化合物の７−Ｎ−アシル化反応の工程により、（６Ｒ
，７幻−７−（（ス）−２−［（（≦）−１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルエトキシ）イミノ）−２−［（２
−１〜リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド））−３−［（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン
−５−イルツー３−セフェム−４−カルボン酸　４−メ
トキシベンジルエステル２６５■を得た。この生成物の
８０■を実施例２（ｂ）と同様に脱保護反応にかけ、更
に同様に後処理すると、標題の（６尺、　７Ｒ）−７−
（（Ｚ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［（（Ｓ）−１−カルボキシエトキシ）イミノ）］ア
セトアミド）−３−（（Ｓ）２−メチルイソオキサゾリ
ジン−５−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸のニ
ナトリウム塩２３■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍＨｚ　５７１　（Ｍ）Ｉ”）ＮＭＲ（
δ、　Ｄ２０）：　２．６６および２．７３（ＮＭｅ）
、　４．９６および５．２７（イソオキサゾリジン−５
）。

５．２６（）Ｉ−６）、　５．８４および５．８５（Ｈ
−７）。

矢１皇ユ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（Ｉ，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリン−５
−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム塩
の製造。

４１一 実施例１　（ｂ）で得られた（６１’ｌ、　７幻−７−
アミと訃（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５
−イルツー３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシ
ベンジルエステル９５■と公知の（Ｚ）−２−（［４−
ジフェニルメトキシ−５−（４−メトキシベンジルオキ
シ）ピリジン−■−オキシドー２−イル）メトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸２００■から、実施例２（ａ）と同様な７−Ｎ−
アシル化反応の工程により、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（
Ｚ）−２−（（４−ジフェニルメトキシ−５（４−メト
キシベンジルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イ
ル）メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル））アセトアミド−３−［（Ｓ）−２
−メチルイソオキサゾリジン−５−イル］−３−セフェ
ムー４−カルボン酸　４−メトキシベンジルエステル２
３３■を得た。この生成物の８０■を実施例２（ｂ）と
同様な方法によりトリフルオロ酢酸／アニソールで処理
し、さらに蟻酸で処理して脱保護反応を行った。その後
、実施例２（ｂ）の後段の工程と同様に後処理を行うと
、標題の（６１？、　７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）　−２−［（Ｉ，５−
ジヒドロキ３− シー４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノ〕アセト
アミド）−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリン
−５−イルツー３−セフェム−４−カルボン酸のナトリ
ウム塩１８■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍＨｚ　６１６　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ２０）：　２．６６および２．７４（ＮＭｅ）、
　４．９２および５．２３（イソオキサゾリジン−５）
。

５．１５（Ｈ−６）、　５．７７および５．７８（Ｈ−
７）。

尖亀桝旦 （６Ｒ，７幻−７−〔（幻−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（（旦）−２゜２−ジメチルイソオキサシリジ
ニウム−５−イルツー３−セフェム−４−カルボン酸の
製造。

（ａ）実施例２で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（
Ｚ）−２（メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（（Ｓ
）−２−メチルイソ− オキサゾリジン−５−イルツー３−セフェム−４−カル
ボン酸　４−メトキシベンジルエステル８３■をメタノ
ール２ｍＱおよびクロロホルム２社の混合溶媒に溶かし
、得られた溶液にヨードメタン（メチル化剤）１５０■
を加え室温にて撹拌した。用いた出発化合物のイソオキ
サゾリジン環の窒素原子に第２のメチル基が導入される
メチル化反応が起きた。反応終了後に反応液から減圧下
に溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗うことに
より生成した、４級アンモニウムヨーシト誘導体９６■
を粉末として得た。

（ｂ）上記の粉末９６ｍｇをジクロロメタン０．５ｍＱ
に溶かし、その溶液にアニソール０．２ｍＱの存在下に
５℃でトリフルオロ酢酸０．５ｍＱを加え、１時間反応
させた。その反応液へイソプロピルエーテルを加えた後
減圧濃縮した。得られたあめ状残渣に更にイソプロピル
エーテルを加え、生じた沈殿を濾取した。得られた沈殿
を５０％蟻酸水溶液にとかし、その溶液を５０℃で１時
間加熱して脱保護反応を完了させた。その反応液を冷却
した後不溶物を濾別５ し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮物にクロロホル
ムを加えて粉末化し、この粉末を水に懸濁し炭酸水素ナ
トリウム水溶液によりｐＨ７に調整し、この水溶液をア
ンバーライトＸＡＤ〜２カラムクロマトグラフィーによ
り精製した。標題の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（（Ｓ）−２，２−ジ
メチルイソオキサシリジニウム−５−イル〕−３−セフ
ェムー４カルボン酸２９■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　４８３　（Ｍｌ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ２０）：　３．６１（Ｎ”Ｍｅ）、　３．６２（
Ｎ”Ｍｅ）。

５．２８（Ｈ−６）、　５゜６９（イソオキサゾリジン
−５）。

５．８５（Ｈ−７）。

尖廠孤主 （呼、訓）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（（且）−２゜２−ジメチルイソオキサシリジ
ニウム−５−イル〕−３セフェムー４−カルボン酸の製
造。

４６ 実施例３で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド）−３−［（Ｒ）−２
−メチルイソオキサゾリジン−５−イルツー３−セフェ
ム−４−カルボン酸　４メトキシベンジルエステル４５
■を実施例８の前段の工程（ａ）と同様にヨードメタン
と反応させて４級アンモニウム化誘導体を生成させた。

その生成物を実施例８の後段の工程（ｂ）と同様に脱保
護すると、標題の（錐、７幻−７−〔（ス）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル−２−（メトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルイ
ソオキサシリジニウム−５−イルツー３−セフェム−４
−カルボン酸１０■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　ｌ＆３　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ２０）：　３．６２（Ｎ”Ｍｅ）、　３．６４（
Ｎ”Ｍｅ）。

５．２８（Ｈ−６）、　５．６３（イソオキサゾリジン
−５）、　５．８８（Ｈ−７）。

４７− 去】０ＩＡ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセト
アミド）−３−［（Ｓ）−２，２−ジメチルイソオキサ
シリジニウム−５−イル］−３−セフェムー４−カルボ
ン酸の製造。

実施例４の前段の工程で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−３−
（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル〕
−７−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸　４−メトキシ
ベンジルエステル１５０■を実施例８の前段の工程（ａ
）と同様にヨードメタンと反応させて４級アンモニウム
化誘導体を生成させた。その生成物を実施例８の後段の
工程（ｂ）と同様に脱保護して標題の（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［（ス）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド）−３−（
（ｓ）−ｚ、２−ジメチルイソオキサシリジニウム−５
−イルツー３−セフェム−４−カルボン酸３０■を得た
。

ＦＡＢＮＳ：　ｍ／ｚ　４６９　（ＭＨ＋）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ２０）：　３．６１．（Ｎ”Ｍｅ）、　３．６２
（Ｎ＋Ｍｅ）。

５．２８（Ｈ−６）、　５．６８（イソオキサゾリジン
−５）、　５．８７（Ｈ−７）、。

大海側Ｕ」 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ
）アセトアミド〕３−［（Ｓ）−２，２−ジメチルイソ
オキサシリジニウム−５−イルツー３−セフェム−４−
カルボン酸の製造。

（ ０ＯＮａ 実施例５の前段の工程で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　−７
−（（Ｚ）−２，−［（ｔ−ブ１〜キシカルボニル）メ
トキシイミノ〕２−（（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド））−３−（（Ｓ）−２−メ
チルイソオキサゾリジン４９ ５−イルツー３−セフェム−４−カルボン酸　４−メト
キシベンジルエステル９３■を実施例８の前段の工程（
ａ）と同様にヨードメタンと反応させて４級アンモニウ
ム化誘導体を生成させた。その生成物を実施例８の後段
の工程（ｂ）と同様に脱保護して標題の（６Ｒ２７Ｒ）
−７−［：（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）−２（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド
〕−３＝（（Ｓ）−２，２−ジメチルイソオキサシリジ
ニウム−５−イルクー３−セフエｔ＼−４−カルボン酸
のナトリウム塩３８■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　５４９　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、　Ｄ２０）：　３．６１（Ｎ”Ｍｅ）、　３．６２（
Ｎ”Ｍｅ）。

５．２７（Ｈ−６）、　５．６９（イソオキサゾリジン
−５）、　５．８８（Ｈ−７）。

失庭鍬Ｕ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（（ｓ）−１−カルボキシ
エトキシ）イミノ〕アセトアミド）−３−［（Ｓ）　−
２，２−ジメチルイソオキサシリジニウム−５−イルツ
ー３−セフェム−４−カルボン酸の製造。

０ 実施例６の前段の工程で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　−７
（（Ｚ）＝２〜［：（（Ｓ）−１−ジフェニルメトキシ
カルボニルエトキシ）イミノ）−２−〔（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド））−３−
［（ｓ）−ｚ−メチルイソオキサゾリジン−５−イルツ
ー３−セフェム−４−カルボン酸　４−メトキシベンジ
ルエステル９５■を実施例８の前段の工程（ａ）と同様
にヨードメタンと反応させて４級アンモニウム化誘導体
を生成させた。

この生成物を実施例８の後段の工程（ｂ）と同様に脱保
護して標題の（卵、７Ｋ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）　−２−１：（（Ｓ）−
１−カルボキシエトキシ）イミノ〕アセトアミド）　−
３−（（Ｓ）−２，２−ジメチルイソオキサシリジニウ
ム−５−イルツー３−セフェム４−カルボン酸のナトリ
ウム塩３５■を得た。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　５６３　（ＭＨ”）１ ＮＭＲ（δ、　ｏ２ｏ）：　　３．６１（Ｎ”Ｍｅ）ｙ
　３．６２（Ｎ”Ｍｅ）。

５．２９（Ｈ−６）、　５．７０（イソオキサゾリジン
−５）。

５．８９（Ｈ−７）。

ヌ膚目帽即 （岨、　７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（Ｉ−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ）イミノ〕アセトアミド）−３−［（Ｓ）
−２，２−ジメチルイソオキサゾリウム−５−イルツー
３−セフェム−４−カルボン酸の製造。

実施例１（ｂ）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ
−３−（（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−
イルツー３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシベ
ンジルエステル１２２■と公知の（Ｚ）−２−［：（］
−］ジフェニルメトキシカルボニルー１メチルエトキシ
）イミノ）−２−（２−１−クチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸２０４■を、実施例２（ａ）の方法と同
様にしてカップリングして（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ
）−２−（（Ｉ−ジフェニルメトキシカルボニル−１−
メチルエトキシ）イミノ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（（Ｓ
）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル〕−３−
セフェムー４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステ
ル２６６■を得た。この化合物の９３■を実施例８の前
段の工程（ａ）と同様にヨードメタンと反応させて４級
アンモニウム化誘導体を生成させた。この生成物を実施
例８の後段の工程（ｂ）と同様に脱保護して標題の（６
に、岨）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（Ｉ−カルボキシ−１−メチルエ
トキシ）イミノ〕アセトアミド）　−３−（（Ｓ）−２
，２−ジメチルイソオキサゾリウム−５−イル〕−３−
セフェムー４−カルボン酸のナトリウム塩３６■を得た
。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　５７７　（ＭＨ”）ＮＭＲ（δ
、Ｄ２０）：　３．６１（Ｎ”Ｍｅ）、　３．６２（Ｎ
”Ｍｅ）。

５．２８（Ｈ−６）、　５．６９（イソオキサゾリジン
−５）、　５．８７（Ｈ−７）。

失胤鯉貝 ５３− （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｉ，５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル）メトキシイミノ）アセトアミド
）−３−［（Ｓ）−２，２−ジメチルイソオキサゾリニ
ウム−５−イル〕−３−セフェムー４カルボン酸のナト
リウム塩製造。

実施例７の前段の工程で得られた（６Ｒ，７Ｒ）−７−
（（Ｚ）−２−（（４−ジフェニルメトキシ−５−（４
−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド−
２−イル）メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル））アセトアミド−３−（（Ｓ
）−２−メチルイソオキサゾ−リジン−５−イル〕−３
−セフェムー４−カルボン酸４−メトキシベンジルエス
テル９０■を実施例８との前段の工程（、）と同様にヨ
ードメタンと反応させて４級アンモニウム化誘導体を生
成した。このＦｌｌｌ− 生成物を実施例８の後段の工程（ｂ）と同様に処理する
と、標題の（６匙、７静−７−（（ム）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ｆ（Ｉ，５−ジヒド
ロキシ−４−ピリドン−２−イル）メトキシイミノ〕ア
セトアミド）−３−（（Ｓ）−２，２−ジメチルイソオ
キサゾリニウム−５−イル〕−３−セフェムー４−カル
ボン酸１５■を得た（この生成物はその互変異体も含む
）。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　６０８　（Ｍ）ｌ”）ＮＭＲ（
δ、Ｄ、Ｏ）：　３．６１（Ｎ”Ｍｅ）、　３．６３（
Ｎ”Ｍｅ）。

５．１６（Ｈ−６）、　５．６６（インオキサゾリジン
−５）、　５．８０（Ｈ−７）。

失ｌ涯旦 （６Ｒ，７Ｒ）−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（Ｉ−カルボキシ−３−ヒドロ
キシフェン−４−イル）メトキシイミノ〕アセトアミド
）−３−（（Ｓ）−２，２−ジメチルイソオキサゾリニ
ウム−５−イ／Ｉ／］−３−セフェムー４−カルボン酸
ナトリウム塩の製造。

実施例１（ｂ）で得られた（６に、岨）−７−アミノ−
３−［（Ｓ）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イ
ル］−３−セフェムー４−カルボン酸４−メトキシベン
ジルエステル５３■と後記の参考例１で製造された（Ｚ
）−２−（（３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）−フェン−４−イル〕メトキシ
イミノ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸９２■から、実施例２（ａ）と同様にセフ
ェム化合物の７−Ｎ−アシル化反応を行うことにより、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（（Ｉ−（４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシフ
ェン−４−イル）メトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−３−［（幻−２−メ
チルイソオキサゾリジン−５−イル）−３−セフェム−
４−カルボン酸　４−メトキシベンジルエステル７０５
６− ■を得た。この化合物を実施例８の前段の工程（ａ）と
同様にヨードメタンと反応させて４級アンモニウム化誘
遵体を生成した。この生成物を実施例８の後段の工程（
ｂ）と同様に処理すると、標題の（６Ｒ２７Ｒ）−（（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（Ｉカルボキシ−３−ヒドロキシフェン−４−イル）
メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−［（Ｓ）−２，
２−ジメチルイソオキサゾリニウム−５−イル］−３−
セフェムー４−カルボン酸のナトリウム塩２４■を得た
。

ＦＡＢＭＳ：　ｍ／ｚ　６４１　（ＭＰ）ＮＭＲ（δ、
Ｄ２０）：　３．６０（Ｎ”Ｍｅ）、　３．６４（Ｎ”
Ｍｅ）。

５．０７　（Ｈ−６）　、　５．６２　（イソオキサゾ
リジン−５）、５．７３（）Ｉ−７）。

夫厳鮮用 （卵、７幻−（（ス）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（（Ｉ−カルボキシ−３−ヒドロキシ
フェン−４−イル）メトキシイミノ〕アセトアミド）　
−３−（（Ｒ５）−２−メチルイソオキサゾリン−５−
イルゴー３−セフェム−４−カルボン酸のニナトリウム
塩の製造。

５７− （ａ）後記の参考例１で得られた（ス）−２−（（３−
ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）フェン−４−イル〕メトキシイミノ）　−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸３１５
■、公知の７アミノー３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸　４−メトキシベンジルエステル２１０■お
よびヒドロキシベンゾドリアゾール６７■をジメチルホ
ルムアミド２ｍｆｌに溶かし、その溶液を５℃に冷却し
た。この溶液にジシクロへキシルカルボジイミド３４■
を加え、２５℃で２．５時間反応させてセフェム化合物
の７−Ｎ−アシル化を行った。反応液から溶媒を留去し
、残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、得られた溶液から
不溶物を濾別した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に、その乾燥された溶液
から溶媒を留去し更に残留物にヘキサンを加えると固体
を得た。クロロホルムにとかしてその溶液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム）
により精製すると、７−　（（Ｚ）−２−（：（３−ヒ
ドロキシ−１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル）フェン−４−イル）メトキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸　４−メ
トキシベンジルエステル２８０■を得た。

（ｂ）前項（ａ）の生成物エステルの２５９■、酢酸ナ
トリウム３１■および３８％ホルマリン３９．２μＱを
ジオキサン０．８−およびエタノール０　、４ｍＱの混
合溶媒に懸濁し、その懸濁液にＮ−メチルヒドロキシア
ミン塩酸塩３１．８■のエタノール０．４ｍＱおよび水
０．１＋＋＋Ｑの混合溶液を徐々に加え、９０℃で３時
間加熱して実施例１（ａ）と同様に反応を行った。その
反応液から不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。得られ
た残渣をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウム
水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水９− 硫酸ナトリウムで乾燥後に溶液から溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、７−（（ス）−２−（（３−ヒドロキシ−１
−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）フェン−
４−イル）メトキシイミノ）　−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（（
Ｒ３）−２−メチルイソオキサゾリジン−５−イル）−
３−セフェム−４−カルボン酸　４−メトキシベンジル
エステル５８■を得た。この生成物を実施例２（ｂ）の
工程と同様にアニソールとトリフルオロ酢酸による処理
と蟻酸処理により通常の脱保護に付し、更に同様に後処
理すると、標題（７）（６Ｒ，７Ｒ）−（（Ｚ）−２−
（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（（Ｉ−カ
ルボキシ−３−ヒドロキシフェン−４−イル）メトキシ
イミノ〕アセトアミド）　−３−（（Ｒ５）−２−メチ
ルイソオキサゾリン−５−イルゴー３−セフェム−４−
カルボン酸のニナトリウム塩１９■を得た。ＦＡＢＭＳ
：　ｍ／ｚ　６４９　（ＭＷ”）。

失に孤Ｈ （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（竪）−イソオキ
サゾリジン−５−イルゴー３−セフェム−４−カルボン
酸　４−メトキジベンジルエステルの製造 （ａ）ヒドロキシルアミン塩酸塩８９０■を８０％エタ
ノール水溶液２０ｍ１２にとかし、水酸化ナトリウム５
０８■および３８％ホルマリン１　、０ｍｆｌを５℃で
加えた。

この８０％エタノール水溶液に、公知の（６Ｒ，７Ｒ）
−７−フェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸　４−メトキシベンジルエステル１
．２ｇをジオキサン１５ｍＱにとかした溶液を室温で加
えた。

これを８０℃の温度で５時間反応させ環状付加反応を行
った。反応液から不溶部を濾別し、濾液を減圧濃縮し、
残渣をクロロホルムにとかし、飽和食塩水で洗浄した。

クロロホルム溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮して固体を得た。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
、クロロホルム−メタノール＝９：１）にかけると、（
６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−〔（翌
）−イソオキサゾリジン−５−イル〕−３−セフェムー
４−カルボン酸　４−メトキシベンジルエステル１２０
■を得た。

（ｂ）前記の（ａ）で得られた化合物１２０■を用いて
、実施例１（ｂ）と同様の脱Ｎ−アシル化を行って標題
の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（Ｒ３）−イソ
オキサゾリン５−イル］−３−セフェムー４−カルボン
酸　４−メトキシベンジルエステル８０■を得た。

参考盤よ （Ｚ）−２−（［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−フェン−４−イル〕メト
キシイミノ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸の製造。

（但しＴｒはトリチル基を示す。） （ａ）３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル安息香酸
（別名：ボルブエニシノール）８４０■、４−メトキシ
ベン、ジルクロリド８ＧＯ■、臭化ナトリウム１．７０
ｇおよび炭酸カリウム６９０■をジメチルスルホキシド
１０ｍＱに溶かし室温にて２４時間撹拌して反応を行っ
・た。得られた反応液を酢酸エチルと水の混合液に注ぎ
、１０％塩酸で中和後に酢酸エチル層を分離した。この
酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し次に溶媒を減圧
除去した。得られた固体残渣をシリカゲルカラムク口々
トゲラフイー（展開溶媒、クロロホルム−メタノール＝
９８．５：　、１．５）により精製し３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキメチル安息香酸　４メトキシベンジルエス
テル６８５■を得た。

（ｂ）得られた３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル
安息香酸　４−メトキシベンジルエステル１．１５　ｇ
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド７１５■およびトリフェ
ニルホスフィン９９０■のテトラヒドロフラン（Ｔ）Ｉ
Ｆ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート７７０■の
Ｔ）ＩＦ　５　ｍＱの溶液を加え、室温にて　５時間撹
拌して反応させた。その後、反応液を減圧下に濃縮した
。

得られた固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、次式 で示されるアルコキシフタルイミド誘導体８０４■を得
た。

（Ｃ）このアルコキシフタルイミド誘導体３９４■のＴ
ＨＦｌ、５ｍｆｌ溶液に、１００％抱水ヒドラジン４５
■のメタノール０　、２ＷＩＱ溶液を徐々に加え３０分
撹拌した。

反応混合物に水冷下で１５％塩酸０’、２２ｍΩを加え
、２０分撹拌し、その後１０％苛性ソーダ水溶液でＰＨ
７に調整した。この反応液から不溶物を濾別し、得られ
た中性の濾液に（２−トリチルアミノチアゾ−４−イル
）グリオキシル酸３３１■を加えた。得られた混合物を
１．５時間撹拌した後に、得られた反応液から溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチルと水の混合液レヒ溶かし、飽和
度酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ８に調整した。水層を
１０％塩酸でｐＨ２に調整した後に、その水層を酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出液から溶媒を留去して
標題の（Ｚ）−２−（［３−ヒドロキシ−１−（４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル）フェン−４−イル〕
メトキシイミノ）−’２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸３５０■を得た。

ＳＩＭＳ：　７００（ＭＨ＋）。

６５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を表わ
   し、またはＲ＾１は同じ又は相異なる２個の低級アルキ
   ル基を表わして式（ I ）中に示されたＮＲ＾１がジア
   ルキルアンモニウム基を表わし、＊印の炭素原子の立体
   化学は、￥Ｒ￥、￥Ｓ￥、または￥ＲＳ￥を示し、Ｒ＾
   ２は水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基で
   置換された低級アルキル基、あるいはモノハロ（低級）
   アルキル基、ジハロ（低級）アルキル基、１−カルボキ
   シ−１−（ジヒドロキシフェニル）−メチル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルキル基または低級アルケニル基を表
   わすか、もしくはＲ＾２は、１〜３個の置換基を環上に
   有してもよいフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピリ
   ドニル基、イミダゾリル基及びピリミジル基から選ばれ
   る置換または非置換の芳香族環基又は複素環式基で置換
   された低級アルキル基を表わす〕で示される新規セファ
   ロスポリン誘導体およびそれらの薬理学上許容される塩
   類。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を表わ
   し、またはＲ＾１は同じ又は相異なる２個の低級アルキ
   ル基を表わして式（ I ）中に示されたＮＲ＾１がジア
   ルキルアンモニウム基を表わし、＊印の炭素原子の立体
   化学は、￥Ｒ￥、￥Ｓ￥、または￥ＲＳ￥を示し、Ｒ＾
   ２は水素原子、低級アルキル基、またはカルボキシル基
   で置換された低級アルキル基、あるいはモノハロ（低級
   ）アルキル基、ジハロ（低級）アルキル基、１−カルボ
   キシ−１−（ジヒドロキシフェニル）−メチル基、炭素
   数３〜６のシクロアルキル基または低級アルケニル基を
   表わすか、もしくはＲ＾２は、１〜３個の置換基を環上
   に有してもよいフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピ
   リドニル基、イミダゾリル基及びピリミジル基から選ば
   れる置換または非置換の芳香族環基又は複素環式基で置
   換された低級アルキル基を表わす〕で示される新規セフ
   ァロスポリン誘導体およびそれらの薬理学上許容される
   塩類を有効成分として含有する抗菌剤。 ３、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１および＊印は請求項１に記載されたと同
   じ意味を表わし、Ｒ＾３は水素原子又は通常のカルボキ
   シル保護基であるエステル形成基を表わす〕で示される
   ７−アミノ−３−（２−置換又は非置換−イソオキサゾ
   リジン−５−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸誘
   導体およびその塩類。