JPS6228154B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記の一般式（）で示されるセフエ
ム誘導体に関する。 （式中、R₁は水素またはアミノ保護基であ
り； R₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
であり； R₃は水素または生理学的に受容できる塩であ
り； R₄は水素であり； R₅はトリアジニル基であり、該トリアジニル
基は部分的に、または完全に水添されていてもよ
く、また、低級アルキルで置換されており、更
に、ヒドロキシ基、オキソ基およびオキシド基か
ら選択される１個以上の基で置換されており； そして、 −OR₂基はシン−位にある。） R₁がアミノ保護基である場合、必要に応じ
て、保護基を除去して遊離のアミノ基に変換して
もよい。 １〜４個の炭素原子を有するアルキルは例えば
メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどであ
る。 また、R₃が生理学的に受容できる塩である場
合必要に応じて遊離のカルボン酸にかえることも
できるし、あるいはこの逆に、R₃が水素原子で
ある場合、所望により、適当な生理学的に受容で
きる塩に変換することもできる。 アミノ保護基としては、ペプチド化学で知られ
たアミノ保護基〔例えばフーベン−ワイル
（Houben−Weyl）第ZV／１巻第46頁（1974）参
照〕を使用できる。特になかんずくハロゲンある
いはシアノによつて置換されている１〜４個のア
ルキル炭素原子を有するアルキルオキシカルボニ
ル例えばメトキシカルボニル、第三ブチルオキシ
カルボニル、トリクロルエトキシカルボニル、シ
アン−第三ブチルオキシカルボニル、あるいは１
〜４個のアルキル炭素原子を有するアリールアル
キルオキシカルボニル特にフエニルアルキルオキ
シカルボニル（ここでアリール残基はまたさらに
例えばニトロあるいは低級アルキルオキシによつ
て置換されていてよい）なかんずくベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロ−あるいはｐ−メトキ
シ−ベンジルオキシカルボキシ、３，５−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、２−ビフエニル
−(4)−イソプロピル−オキシカルボニル、あるい
はアルキルが１〜４個の炭素原子からなるトリア
ルキルシリル例えばトリメチルシリル、第三ブチ
ルジメチルシリルなどを使用できる。これらの他
に、ベンジル、ベンズヒドリル、クロルアセチ
ル、トリクロルアセチルおよびトリフエニルメチ
ルなども同様に使用できる。 “生理学的に受容できる塩”は例えば、アルカ
リあるいはアルカリ土類イオンなかんずくナトリ
ウム、カリウム、カルシウムあるいはマグネシウ
ムイオン、アンモニウムイオンならびに有機アン
モニウムイオン特に場合によつて置換されている
アルキル化アンモニウムイオン例えばトリエチル
アンモニウムイオンあるいはジエタノールアンモ
ニウムイオン、ならびにモルホリンアンモニウム
イオン、ベンジルアンモニウムイオン、プロカイ
ンアンモニウムイオン、Ｌ−アルギニンアンモニ
ウムイオンおよびＬ−リジンアンモニウムイオン
である。 本発明の式（）の化合物は一般式（） （式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は前記した意味
を表わす、そしてＢは求核基によつて変換され得
る基を表わす）を有するセフエム化合物を塩基の
存在下に一般式Ｈ−SR₅（ここで、R₅は前記に定
義したとうりのものである。）の求核性化合物と
反応させることによつて製造できる。 式において、Ｂは特に１〜４個の炭素原子を
有するアシルオキシなかんずくアセトキシ、ハロ
ゲンなかんずく塩素あるいは臭素、アジド基、カ
ルバモイルオキシ基あるいは２−メルカプト−ピ
リジン−Ｎ−オキシド残基を表わし得る。交換し
うる基としての前記ピリジン化合物の使用は
「Tetrahedron Lettere」第23巻（1972）第2345
頁に記載されている。 上記の製造は、一般式（）の化合物１モルを
一般式Ｈ−SR₅の化合物１モルと、反応を妨害し
ない溶媒中で反応させるようにして実施される。 求核性化合物を過剰量使用すると収量に好まし
い効果を与える。その際、対応するアンチ化合物
が微量に出現するならば、これらは慣用の方法例
えば再結晶により除去され得る。 反応を妨害しない溶媒の例は水、アセトン、ク
ロロホルム、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、あるいは反応に不利
に影響しない任意の他の溶媒である。強い極性溶
媒なかんずく水が好都合である。溶媒のうち、親
水性溶媒なかんずくアセトン、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドがまた水との混合物においても使用され得
る。 反応はPH範囲５〜８なかんずく中性PH値で行わ
れる。 化合物（R₃＝水素）あるいは求核性化合物
HS−R₅が遊離の形で使用される場合、反応はな
かんずく塩基例えばアルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、例え
ば重炭酸ナトリウムあるいはカリウムのような無
機塩基、トリアルキルアミンあるいは第三アンモ
ニウム塩基のような有機塩基の存在下に行われ
る。式（）の化合物およびHS−R₅はまた直接
その塩の形なかんずくナトリウム塩あるいはカリ
ウム塩の形で用いられ得る。 反応温度は広範囲に変化してよい。大抵反応は
室温あるいは用いられている溶媒のもしくは溶媒
混合物の還流温度まで加温下に、しかしながら合
目的々にはおよそ80℃をこえない温度で行われ
る。 反応媒質からの式（）の化合物の単離は、得
られる化合物の溶解度に従つた既知の方法により
行われ得る。 従つて例えば反応生成物は場合によつては有機
溶媒を蒸発させて除去したのち水にとり、例えば
過あるいは遠心分離のような相当する精製操作
ののち清澄化された反応混合物に合目的々にはお
よそ化学量論的量で鉱酸を添加することにより遊
離のカルボン酸（R₃＝Ｈ）の形で析出する。鉱
酸としては特に希塩酸あるいは硫酸のような希酸
が適する。また例えばぎ酸あるいはトリフルオル
酢酸のような強い低分子有機酸、あるいはまた例
えばトルエンスルホン酸あるいはナフタレンスル
ホン酸のようなアリールスルホン酸もその使用が
見出された。ときにはまた溶液の凍結乾燥も適当
である。 式（）のアミドセフエム酸は大低の場合無定
形の固体物質としてかもしくは結晶形で析出す
る。これは場合によつてはPH２〜１で抽出するこ
とにより遊離の酸として分離される。抽出剤とし
て種々の水非混和性有機溶媒が使用され得る。例
えば、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素
あるいは例えば酢酸エチルエステルあるいは酢酸
ｎ−ブチルエステルのようなエステル、またメチ
ルイソブチルケトンのようなケトンである。 抽出液から例えば溶媒を蒸発させ、例えばエー
テルで研和することにより、生じる式のアミド
セフエム酸が取得される。 所望ならば、アミノ基の一時的な保護のために
加えられる保護基は、例えばペプチド化学に記載
されているような文献上知られた方法により除去
され得る。例えばR₁がトリフエニルメチル基を
表わす場合は、開裂は酸性媒質中で行われる。ぎ
酸と水から成る混合物特に１：１〜４：１の割合
の水とぎ酸から成る混合物が好都合であることが
実証せられた。 遊離のアミノならびにカルボキシル基を有する
式（）の化合物を単離するには既知の実験室的
方法により行われ得る。例えばトリフエニルメチ
ル基をトリフエニルカルビノールとして除去する
場合には該トリフエニルカルビノールを吸引過
し、次いで溶液を濃縮することにより行われ得
る。 得られる式（）を有する酸はその生理学的に
受容できる塩に変換され得る。特に例えばナトリ
ウム塩のようなアルカリ塩にあるいは有機塩基な
かんずく例えばプロカイン塩のような第三アミン
との塩に変換され得る。 塩への変換は自体知られた方法で一般式（）
のカルボン酸と所望の塩基例えば重炭酸ナトリウ
ムとかあるいは例えば酢酸ナトリウム、プロピオ
ン酸ナトリウム、ヘキサン酸ナトリウム、２−エ
チル−ヘキサン酸ナトリウムあるいは酢酸カリウ
ムのような有機カルボン酸のナトリウム塩とを反
応させることにより行われ得る。 例えば適当な有機溶媒を用いて析出させるかあ
るいは凍結乾燥により塩を直接反応溶液から単離
することも可能である。 求核性化合物、Ｈ−SR₅は公知化合物であり、
文献に記載された方法により製造できる。 出発物質として使用される一般式（）の化合
物は、一般式（） （式中、Ｂ，R₃およびR₄は前記と同じもので
ある。）で示されるラクタムを一般式（） （式中、R₁およびR₂は前記と同じものであ
る。）を有するカルボン酸の反応性誘導体と反応
させることによつて製造できる。 一般式を有するセフエム化合物は、文献上既
知であるか、あるいは文献上の記載により例えば
E.F.Flynn氏著「Cephalosporins and
Penicillins，Chemistry and Biology」1972年版
の記載により得られる。前記刊行物においてアン
チ位

【式】から区別して全く反対に

【式】として示されているシン位のR₂O− 基を有する式の化合物を得るためには、すでに
一般式を有する出発物質がシン化合物として存
在していることに留意するべきである。従つてシ
ン化合物との反応に慣用の穏和な反応条件が保持
されるならば、大低シン型の最終生成物が得られ
る。それでもなお、わずかな量の対応するアンチ
化合物が汚染物として最終生成物中に出現するこ
とがたまたま起り得るが、これは所望ならば例え
ば再結晶のような実験室的に知られている方法に
より分離され得る。 アシル化に用いられる一般式を有するカルボ
ン酸は種々の方法により製造される。 従つて例えばR₁は水素である式の化合物は
チオ尿素と との反応およびそれに続くエステル基のけん化に
より得られ、その際反応は合目的々には化学量論
的量のチオ尿素を用い室温で例えばアセトンのよ
うな含水性溶媒中行われ、反応は２〜３時間以下
（例えば最高で約２〜３時間）で行われるべきで
ある。 アミノ基がR₁によつて置換されている式の
化合物は、２−アミノチアゾール−４−グリオキ
シル−アルキルあるいはアラルキルエステルのα
−カルボニル基を一般式H₂N−OR₂を有するヒド
ロキシルアミン化合物と反応させ続いて得られる
エステルをそれ自体知られた方法でけん化するこ
ともできる。 この反応に用いられるアミノチアゾール−グリ
オキシエステルの製法はドイツ特許出願第
P27109020号明細書に記載されている。反応に必
要なヒドロキシルアミン誘導体は大低知られてい
るかあるいは文献上の記載により容易に製造され
得る。 この両成分の反応はグリオキシル酸誘導体とカ
ルボニル試薬との反応について文献上記載されて
いる条件下に行われる。 一般式において残基R₁が容易に再び除去さ
れ得る保護基を表わす場合、アミノ基へのその導
入はアミノ保護基についてのペプチド化学で知ら
れた方法により行われる〔くわしくはSchr¨ｏder
Ｌ¨ｕbke氏等著「The Peptides」第１巻第３頁
（1965）参照〕。かかる基が例えばトリフエニルメ
チルを表わす場合、その導入はトリフエニルクロ
ルメタンを用いて行われ、その際反応は合目的々
に例えばハロゲン化炭化水素のような有機溶媒中
塩基の存在下に行われる。 ハロゲン化炭化水素としてはこれにはクロロホ
ルムおよび塩化メチレンが好都合であることが判
つた。塩基としては特に例えばトリエチルアミン
あるいはＮ−メチルモルホリンのような第三アミ
ンがあげられ得る。 基

【式】をシン型で包含している出発物 質の製造に際してのみならず、また他のすべての
反応に際しても、シン型のオキシム基が何らかの
理由によつてアンチ型に変化することを回避する
ために、シン化合物との反応についての専門家に
とつて文献上知られているような、例えば何ら高
めない温度、何ら長期化しない反応時間、酸性反
応成分の実質的過剰の不存在等のような可能な限
り穏和で慎重な反応条件を用いるのが合目的々で
ある。 式の化合物とのアシル化反応に用いられるア
ミド形成能のある一般式 を有するカルボン酸の反応性誘導体は文献上既知
の方法によりカルボン酸から得られる。反応性誘
導体の例としては活性化エステル例えばＰ−ニト
ロフエニルエステル、トリクロルフエニルエステ
ル、アジドあるいは無水物があげられる。カルボ
キシル基の好ましい活性化法は、これを対称型無
水物に変換することにある。対称型無水物の製法
は文献上知られておりペプチド化学に一般的に用
いられる方法に相当する。例えば一般式のカル
ボン酸から例えばＮ，Ｎ−ジ置換カルボジイミド
例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような
縮合剤を用いて内部無水物を得、続いてこれを有
機溶媒中で式のアミノセフエムカルボン酸と反
応せしめる。 式のカルボン酸を用いて式の化合物をアシ
ル化することによる一般式の化合物の製造は
種々の実験条件下例えば種々の溶媒を使用して行
われ得る。溶媒としては例えばハロゲン化炭化水
素例えば塩化メチレンあるいはクロロホルムのよ
うな有機溶媒が適するが、しかしまた水、あるい
は水混和性有機溶媒と水との混合物も適する。良
好な反応進行のためには式のアミノラクタム誘
導体が溶液状態となつていることが合目的々であ
る。 一般式（R₃＝水素）を有するアミノセフエ
ムカルボン酸を使用する場合、化合物は塩基の存
在下に溶液となされねばならない。 ７−ACSならびに多数の７−アミノ−Δ^３−
セフエム−４−カルボン酸の溶解に適した塩基と
して無機あるいは有機塩基があげられる。従つて
有機溶媒中における溶液を調製するには特にトリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンあるい
はＮ−メチルモルホリンのような第三アミンが、
そして水溶液を調製するには特に重炭酸ナトリウ
ムあるいは重炭酸カリウムのような重炭酸アルカ
リ、ならびに第三アミンが良いことが判つた。塩
基は所望される反応に基づいて一般に少くとも化
学量論的量で加えられる。例えば約0.1〜２モル
特に約0.2〜0.8モル過剰の塩基は好都合であり得
る。 塩基に対して感じ易い式の化合物の際は反応
進行に応じて塩基を連続的に添加することにより
PHを約４〜８なかんずく６〜７に一定に保持せし
める。 式を有するアミノラクタム誘導体の溶解は広
い温度範囲で行われ得る。しかしながら合目的々
には約40℃を越えるべきではない。塩基に対して
感受性の誘導体では約０〜15℃の温度範囲を選択
するのが好ましい。 溶液中あるいは場合によつては懸濁液中に存在
している式のアミノセフエム誘導体に一般式
を有するカルボン酸の活性化誘導体を加える。反
応は自体知られた方法で行われる。水あるいは水
と有機溶媒からなる混合物を反応媒質として使用
する際は温度を約−５℃〜＋10℃に保持するのが
好ましい。有機溶媒を使用する際はアシル化はま
た約65℃までなかんずく室温で行われ得る。 より良好な反応の実施のために式の活性化カ
ルボン酸誘導体を反応を妨害しない溶媒中にとり
希釈した形で加える。アシル化を水性媒質中で行
う場合、例えばアセトンあるいはメチルエチルケ
トンのような無水ケトン、あるいははげしい撹拌
下に例えばジエチルエーテルあるいはジイソプロ
ピルエーテルのようなエーテルが活性化カルボン
酸誘導体の溶媒として使用され得る。 アシル化が非水性媒質中で行われる場合、アシ
ル化に使用されるのと同じ溶媒を酸誘導体の希釈
に用いることが好ましい。 式を有する活性化酸誘導体は高収量達成のた
めには少くとも化学量論的量で用いられる。約５
〜25％の過剰は合目的々であることが証明され得
る。 別法として、本願発明の化合物は、第３位に置
換トリアジニル基を有する一般式（）のラクタ
ムを一般式（）のカルボン酸反応性誘導体と反
応させることによつても製造できる。 本発明による一般式（）の化合物は価値ある
化学療法剤であつて、グラム陽性およびグラム陰
性細菌に対して驚くほど強い抗菌作用を有し、ペ
ニシリナーゼ形成性ぶどう球菌に対して予期しな
いほど良く奏効し、そしてまた一部制菌作用を示
す。 一般式（）を有する化合物は、既知のセフア
ロスポリンがほとんど効力がない系列の細菌に対
して注目に値いする抗微生物活性においてすぐれ
ている。 抗菌作用の比較データ 本発明による一般式（）の化合物の抗菌作用
を関連化合物である、特開昭51−149296号明細書
に記載の化合物の抗菌作用と比較する試験を行つ
た。 以下の表は、特開昭51−149296号の実施例61お
よび62に記載の化合物と、本発明の化合物である
実施例１および実施例２の化合物を用いて行つ
た、各種の菌に対するMueller−Hinton液体培地
中における連続稀釈試験による最小発育阻止濃度
（MIC；mg／）を示すものである。

【表】 式（）の化合物はさらに、好ましい毒物学的
および薬理学的性質を示すので、これらは感染性
疾患の治療に対する価値ある抗微生物作用を表わ
す。 本発明による生成物はまた他の有効成分例えば
ペニシリン、アミノグリコシド、セフアロスポリ
ン、アミノグリコシドの系列あるいは、例えば解
熱剤、鎮痛剤あるいは消炎剤のような細菌感染の
系列に影響する化合物と組み合せて使用され得
る。 一般式（）の化合物は経口、筋肉内あるいは
静脈内に投与され得る。 一般式（）の化合物の１種もしくはそれ以上
を有効成分として包含している医薬製剤は、一般
式（）を有する化合物を１種もしくはそれ以上
の薬理学的に受容され得る担体物質あるいは希釈
剤、例えば充てん剤、乳化剤、滑沢剤、味覚矯正
剤、着色物質あるいは緩衝物質と混合し、例えば
錠剤、糖依錠、カプセルのような適当なガレヌス
製剤あるいは非経口投与に適した溶液もしくは懸
濁液となすことにより調製され得る。担体あるい
は希釈剤としては例えばトラガカント、乳糖、タ
ルク、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび
水があげられる。非経口投与にはなかんずく懸濁
液あるいは溶液があげられる。作用物質をそのま
まで担体あるいは希釈剤なしで適当な形例えばカ
プセル中にて投与することも可能である。 一般式の化合物の適当な用量は体重およそ60
Kgの成人につき１日当りおよそ0.4〜20ｇなかん
ずく0.5〜４ｇである。１回量あるいは一般に数
回量で投与され得、その際１回量は作用物質をお
よそ50〜1000mgの量なかんずく100〜500mgの量で
包含しうる。 以下、実施例をあげて本発明の式（）の化合
物の製造を例証する。 実施例 １ ７−β−〔２−（２−アミノ−チアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセトア
ミド〕−３−（４−エチル−６−ヒドロキシ−５
−オキソー１，２，４−トリアジン−３−イル
−チオメチル）−セフア−３−エム−４−カル
ボン酸の製造 ７−β−〔２−（２−アミノ−チアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセトアミ
ド〕−セフアロスポラン酸2.3ｇ（５ミリモル）を
当モル量の炭酸水素ナトリウムと共に水50ml中に
溶解させる。これに水30ml中の４−エチル−６−
ヒドロキシ−３−メチカプト−５−オキソ−１，
２，４−トリアジン623mg（3.6ミリモル）および
当モル量の炭酸水素ナトリウムの溶液に加え、必
要ならば1N炭酸水素ナトリウム溶液を添加する
ことによりPH6.8〜7.2に調整する。この溶液を撹
拌下にPHを一定に保持して４時間60℃に加温す
る。20℃に冷却後2n塩酸を用いてPH５に調整
し、酢酸エチルで抽出し続いて水相を2n塩酸を
用いてPH2.0に酸性化する。沈澱を過し水洗し
そして真空下に37℃で水酸化カリウムで乾燥す
る。上記表題の化合物602mgが単離される。 Rf：0.18（酢酸エチル：メタノール：氷酢酸＝
20：10：１） IR（KBr）：1766cm^-1（β−ラクタムの吸収帯） NMR（d₆−DMSO，60MHz） δ＝1.14ppm（ｔ，3H，−Ｎ−Ｃ−CH₃） δ＝3.77ppm（ｓ，＝Ｎ−OCH₃） δ＝4.07ppm（ｑ，−Ｎ−CH₂−Ｃ） δ＝5.07ppm（ｄ，1H，６−CH−） δ＝5.74ppm（ｑ，1H，７−CH−） δ＝6.69ppm（ｓ，1H，

【式】 ） δ＝7.14ppm（ｓ，幅広い、2H，−NH₂） δ＝9.53ppm（ｄ，1H，−CO−NH−） 実施例 ２ ７−β−〔２−（２−アミノ−チアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセトア
ミド〕−３−（６−ヒドロキシ−４−メチル−５
−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル
−チオメチル）−セフア−３−エム−４−カル
ボン酸の製造 ７−β−〔２−（２−アミノ−チアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ−アセトアミ
ド〕−セフアロスポラン酸2.3ｇ（５ミリモル）を
当モル量の炭酸水素ナトリウムと共に水50ml中に
溶解させる。これに水30ml中の６−ヒドロキシ−
３−メルカプト−４−メチル−５−オキソ−１，
２，４−トリアジン572mg（3.6ミリモル）および
当モル量の炭酸水素ナトリウムの溶液に加え、必
要ならば1N炭酸水素ナトリウム溶解を添加する
ことによりPH6.8〜7.2に調整する。この溶液を撹
拌下にPHを一定に保持して４時間60℃に加温す
る。つぎに上記のチオール200mg（1.26ミリモ
ル）をもう一度加えそして65℃でさらに６時間加
熱する。20℃に冷却後2n塩酸を用いてPH５に調
整し、酢酸エチルで抽出し続いて水相を2n塩酸
を用いてPH2.0に酸性化する。沈澱を過し水洗
しそして真空下に37℃で水酸化カリウムで乾燥す
る。 標記化合物818mgが分取される。 Rf：0.19（酢酸エチル：メタノール：氷酢酸＝
20：10：１） IR（KBr）：1760cm^-1（β−ラクタムの吸収帯） NMR（d₆−DMSO，60MHz） δ＝3.28ppm（Ｓ，−Ｎ−CH₃） δ＝3.82ppm（Ｓ，＝Ｎ−OCH₃） δ＝5.10ppm（ｄ，1H，６−CH−） δ＝5.73ppm（ｑ，1H，７−CH−） δ＝6.72ppm（Ｓ，1H，

【式】 δ＝7.16ppm（幅広い、2H，−NH₂） δ＝9.54ppm（ｄ，1H，−CO−NH−）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式（）で示されるセフエム誘導
   体。 （式中、R₁は水素またはアミノ保護基であ
   り； R₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   であり； R₃は水素または生理学的に受容できる塩であ
   り； R₄は水素であり； R₅はトリアジニル基であり、該トリアジニル
   基は部分的に、または完全に水添されていてもよ
   く、また、低級アルキルで置換されており、更
   に、ヒドロキシ基、オキソ基およびオキシド基か
   ら選択される１個以上の基で置換されており； そして、 −OR₂基はシン−位にある。）