HU184680B

HU184680B - Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives containing amino-thiazolyl group in the side chain

Info

Publication number: HU184680B
Authority: HU
Inventors: Walter Duerckheimer; Dieter Bormann; Eberhard Ehlers; Elmar Schrinner; Rene Heymes
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1977-04-02
Filing date: 1978-03-31
Publication date: 1984-09-28
Also published as: JPS6228154B2; JPH0246037B2; JPS58159498A; ZA781870B; JPS58159497A

Abstract

A találmány (I) általános képletű, az oldalláncban aminotiazolil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására vonatkozik. A képletben R, jelentése hidrogénatom, adott esetben benzilcsoporttal szubsztituáit 1—6 szénatomos alkanoil-csoadott esetben klóratommal, teml-, tenoxi-, karboxi-, metoxi-karbonil- vagy valamely hetero-tio-csoportal szubsztituáit 1—6 szénatomos alkanoil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, adott esetben helyettesített fenil-szulfonil-csoport vagy egy a peptidkémiában ismert amino-védőcsoport, tritilcsoport, R2 jelentése adott esetben fenilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben fenil-csoporttal. karboxil-. észterezett karboxil-. helyettesített benzoil- vagy alifás 1—4 széntomos vagy alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkil-csoport, az alkilrészekben 1—4 szénatomos trialkil-szilil-csoport vagy egy fiziológiailag elfogadható kation, R4 jelentese hidrogénatom, A jelentése acetoxi-metil-, adott esetben amino-kar- bonil-csoporttal szubsztituáit piridinium-mctilvagy egy —CH2—S—R2 általános képletű csoport, ahol R5jelentése tiazolil-, oxazolil-, piridil-, oxadiazo111-, tiadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirimidinil-, benzimidazolil-, purinil-, pirazolopirimidinil-, imidazolil-, triazolopiridazinil-, adott esetben részben hidrogénezett triazinil-, kuma- (1) -1-

Description

R₅jelentése tiazolil-, oxazolil-, piridil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirimidinil-, benzimidazolil-, purinil-, pirazolopirimidinil-, imidazolil-, triazolopiridazinil-, adott esetben részben hidrogénezett triazinil-, kuma-

(I)

-1184 680 rinil-, kinazolinil-, benzoxazolil-, piridazinil-, benzotiazolil-, benzotiadiazinil-, kinolinil-, tetrazolopiridazinil-, triazolopiridinil-, piridotriazinil-, dialkil-foszfono- vagy dialkil-tiokarbamoil-csoport, ahol az alkil-csoportok 1—4 szén- 5 atomosak ahol a felsorolt heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal. amely karboxil-. amino-, alkoxi-karbonil-, furfuril- vagy 1—4 szénatomos alkanoil- vagy aminocsoporttal vagy ha- ₁ θ logénatommal szubsztituálva lehet; 1—4 szénatomos alkenilcsoporttal, fenilcsoporttal, amely halogénatommal, hidroxil- vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituálva lehet; aminocsoporttal, amely piridil-, 1—4 szénatomos alkanoil- vagy ^5 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; hidroxil-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, nitro-, oxo- vagy oxidocsoporttal, halogénatommal, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkiltio- vagy egy 1—4 heteroatomot tartalmazó 20 5-6 tagú heterociklusos csoporttal, amely heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, ahol az alkil-csoportok 1—4 szénatomosak, azzal a megszorítással, hogy jelentése nem lehet szubsztituálatlan vagy alkil- vagy alkenilcsoporttal szubsztituált tiadiazolil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoport vagy szubsztituálatlan benzotiazolilcsoport és

X kénatomot jelent, míg az R₂O-csoport szín-helyzetben van, azzal a megkötéssel, hogy ha A acetoxi-metilcsoportot jelent,

R, jelentése hidrogénatomtól és klóracetilcsoporttól R₂ jelentése hidrogénatomtól és 1—4 szénatomos alkil-csoporttól,

Ra jelentése hidrogénatomtól, alkálifém-, alkáliföldfém-, magnéziumiontól és egy szerves aminbázisból levezethető iontól eltérő.

Az így előállított új vegyületek kiváló antimikrobiális hatást mutatnak.

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására, ahol a képletben

R, jelentése hidrogénatom, adott esetben előnyösen ben/ilcMiporttal x/ubs/tnualt 1- 6 χ/cnatomos alkilcsoport, rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, adott esetben klóratommal, fenil-, ténoxi-, karboxi-, metoxi-karbonil-, tiadiazolil-tio-, benztiazolil-tio-, feniltiadiazolil-tio-, tetrazolil-tio-, tiazolil-tio-, oxadiazolil-tio- vagy piridazinil-tio-csoportal szub’sztituált 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy imidazidinil-karbonil-csoport, ahol a heterociklusok hidroxil-, 0x0-, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve;

R₂ jelentése adott esetben előnyösen fenilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, adott esetben előnyösen fenilcsoporttal, karboxil-, etoxi-karbonil-, biszetoxi-karbonil-, 2-oxo-3-mctoximino-3-karboxi-etil-, adott esetben szulfemoil-csoporttal és halogénatommal helyettesített benzoil- vagy alifás 1—4 szénatomos alkanoil- vagy alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy egy fiziológiailag elfogadható kation,

R₄ jelentése hidrogénatom,

A jelentése acetoxi-metil-, adott esetben aminokarbonilcsoporttal szubsztituált piridinium-metil- vagy egy — CH₂—S—Rj általános képletű csoport, ahol Rsjelentése tiazolil-, oxazolil-, piridil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirimidinil-, benzimidazolil-, purinil-, pirazolopirimidinil-, imidazolil-, triazolopiridazinil-, adott esetben részben hidrogénezett triazinil-, kumarinil-, kinazolinil-, benzoxazolil-, pirida-zinil-, benzotiazolil-, benzotiadiazinil-, kinolinil-, tetrazolopiridazinil-, triazolopiridinil-, piridotriaziníl-, dialkil-foszfono- vagy dialkil-tiokarbamoilcsoport, ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, ahol a felsorolt heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, amely karboxil-, amino-, alkoxi- karbonil-, furfuril- vagy 1—4 szénatog mos alkanoil-aminocsoporttal vagy halogén-atommal szubsztituálva lehet; 2—4 szénatomos alkenilcsoporttal. fenilcsoporttal. amelv halogénatommal, hidroxil- vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituálva lehet; aminocsoporttal, amely piridil-, 1—4 szénatomos alkanoil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; hidroxil-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, nitro-, oxo- vagy oxidocsoporttal, halogénatommal, karboxi-(I—4 széntaomos)-alkiltio- vagy gg egy 1—4 heteroatomot tartalmazó 5—6 tagú heterociklusos csoporttal, amely heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, azzal a megszorítással, hogy jelentése nem lehet szubsztituálatlan vagy alkil- vagy alkenilcsoporttal szubsztituált tiadiazolil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoport vagy szubsztituálatlan benzotiazolilcsoport ~~

X kénatomot jelent, míg az R₂O csoport szín-helyzetben van, azzal a megkötéssel, hogy, ha A acetoxi-metilcsoportot jelent R, jelentése hidrogénatomtól és klóracetilcsoporttól, R₂ jelentése hidrogénatomtól és 1—4 szénatomos alkilcsoporttól. R, jelen50 tése hidrogénatomtól, alkálifém-, alkáliföldfém-, magnéziumiontól és egy szerves aminbázisból levezethető iontól eltérő, és a 7-helyzetű oldallánc tiazolil-csoportjának amino-szubsztituense adott esetben egy morfolino-csoport tagja lehet.

A találmány ertehneben az (1) altalános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítása úgy történhet, hogy

a) valamely (II) általános képletű laktán-vegyiiletet, ahol a képletben X, R₃ és R₄, A és ezen belül R₅ a fenti jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R₃ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, valamely (III) általános képletű karbonsav valamely reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol R, és R₂ a fenti jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R, hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy

184 680

b) valamely (IV) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékot, ahol a képletben R,, R₂, R₃, R₄ és X a fenti jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R₃ észtercsoporttól eltérő jelentésű, és

B egy nukleofil csoporttal kicserélhető csoportot jelent, egy — S—R₅ nukleofil maradékot tartalmazó vegyülettel reagáltatunk, valamely bázis jelenlétében; majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárásváltozat szerint előállított

а) sót a megfelelő szabad, (I) általános képletű karbonsavvá alakítunk, és a kapott savat kívánt esetben tovább észterezzük vagy a kapott sót közvetlenül a megfelelő észterré alakítjuk; és/vagy

б) észtert elszappanosítunk és kívánt esetben egy megfelelő sóvá alakítunk, és/vagy

γ) (I) általános képletű vegyületről az R, védőcsoportot lehasítjuk, és/vagy

ő) (I) általános képletű vegyületet, ahol R, hidrogénatomot jelent, megfelelő karbon- vagy szulfonsav-származékokkal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R, jelentése acil-, alkil-szulfonilvagy fenil-szulfonilcsoport; mimellett az a)—ő) pontok alatt megadott egy vagy több reakció kerülhet alkalmazásra.

Az (I) általános képletű vegyületekben az egyes szubsztituensek előnyösen a következő jelentéseket vehetik fel:

Ri jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített, 1—6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-metoxibenzil-, benzhidril-, tritil- vagy feniletilcsoport, alifás, 1—6 széntomos alkanoilcsoport, előnyösen 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, így például formil-, acetil-, butirilcsoport, ahol egy ilyen alkanoilcsoport még egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, például a következő szubsztituensek valamelyikével:

klóratom, fenil-, fenoxi-, karboxi-, metoxi-karbonil-, tiadiazolil-, benztiazolil-, feniltiadiazolil-, tetrazolil-, tiazolif, oxadiazolil- vagy piridazinil-csoport egy a peptidkémiából ismert amino-védőcsoport [lásd Houben-Weyl, XV/1. 46 (1974)], különösen előnyösen halogénatommal vagy ciano.csoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, például metoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, ciano-terc-butiloxikarbonil- vagy aralkiloxikarbonilcsoport, ahol az alkilrészek 1—4 szénatomosak, különösen feniloxikarbonilcsoport, ahol az arilrész még további szubsztituenseket is hordozhat, például nitro- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, előnyösen benziloxíkarbonilcsoportot, p-nitro- vagy p-metoxi-benziloxikarbonilcsoportot. 3.5-dimetoxi-benziloxikarboniI-. 2-bifenil-í4)-Ízopropiloxi-karbonil- vagy trialkilszililcsoportot, ahol az alhilivs/ 1 4 wn.Uimii·'>. pclil.iul 11 imclilszullii- vagy terc-butil-dimetil-szililcsoportot,

K₂ jelentése lehet például

1—4 szénatomos alkilcsoport, például meti-, etil-, propil-, butilcsoport, előnyösen metil-csoport vagy ahol az alkil-csoportok egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek például fenil- vagy karboxilcsoporttal, vagy R₂ fenilcsoportot jelent.

R₃ jelentése hidrogénatom, egy adott esetben helyettesített, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy egy fiziológiailag elfogadható kation.

R₃ lehet tehát egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, hexilcsoport, ahol ezek az alkilcsoportok egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek például a következő helyettesítők közül választott azonos vagy különböző helyettesítőkkel:

fenil-, karboxil-, észterezett karboxil-, helyettesített benzoil- vgy alifás 1—4 szénatomos alkanoil- vagy alkanoil-oxi-csoport.

Ha R₃ fiziológiailag elfogadható kationt képvisel, jelentése lehet szervetlen fémion vagy szerves ammóniumion. Példaképpen megemlítjük a gyógyászatilag elfogadható alkálifém- és alkáliföldfém-sókat, előnyösen a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsókat, az ammónium-iont, valamint egy adott esetben helyettesített, alkilezett ammónium-iont, például a morfolinium-, benzilammónium, prokainammónium-, L-argininammóniumés L-lizin-ammónium-iont.

R„ jelentése hidrogénatom.

A jelentése acetoxi-metil-csoport, adott esetben aminokarbonilcsoporttal szubsztituált piridinium-metil-csoport vagy egy —CH₂S—R₅ általános képletű csoport, ahol R₅ a korábbi jelentésű.

A találmány szerinti reakcióban felhasznált (II) általános képletű cefem-vegyületek az irodalomból ismertek és az irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók. Ilyen módszerek kerülnek például ismertetésre a következő helyeken:

E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York és London, 1972; vagy ha a (11) általános képletben X oxigénatomot vagy —CH₂— csoportot jelen, J. Amer, Chem. Soc. 96, 7582 és 7584 (Ί974)

A 23 59 402 számú nyilvánosságrahozatali iratban olyan vegyületek kerülnek ismertetésre, ahol a Π általános képletben

A jelentese egy —CH₂—S— heterociklusos csoport es R, észtercsoportot képvisel.

Annak érdekében, hogy olyan I általános képletű vegyületeket kapjunk, ahol az R₂O-csoport szín-helyzetben van, amelyet a jelen leírásban a — C — anti-helyzettöl a

N /

R₂O való megkülönböztetés céljából a — C —

II

N \>R₂ írásmóddal jelölünk, célszerűen figyelni kell arra, hogy már a III általános képletű kiindulási anyag is szín-formában legyen jelen. Ha ezután a reakciót a szín-vegyületek feldolgozásánál szokásos enyhe reakciókörülmények között hajtjuk végre, rendszerint szín-végtermékhez jutunk. Előfordulhat azonban az is, hogy kis mennyiségű megfelelő anti-vegyület is keletkezik, amely szennyezi a végterméket, és kívánt esetben a laboratóriumi technikából ismert módszerekkel, így például átkristályosítással elkülöníthető.

Az acilezéshez felhasznált III általános képletű karbonsavakat különféle módszerekkel állíthatjuk elő.

Igv például olyan ITT általános képletű vegyületeket. ahol Rj hidrogénatomot és R₂ acilcsoportot jelent, úgy állíthatunk elő, hogy tiokarbanndot valamely A általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd az észtercsoportot elszappanosítjuk, A reakciót célszerűen sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamiddal szobahőmérsékleten vég3

184 680 zik, víz-tartalmú oldószerben, így például acetonban, és a reakciókörülmünyeket úgy választják meg, hogy a reakcióidő néhány, például körülbelül 2—3 óra legyen.

Lehetséges az is, hogy egy az aminocsoporton R egyel helyettesített 2-aminotiazol-4-glioxil-alkil vegyület vagy aralkil-észtere α-karboxilcsoportját egy H₂N—OR₂ áltlános képletű hidroxilamin-vegyülettel reagáltatjuk, és ezt követően a kapott észtert önmagában ismert módon elszappanosítjuk.

Az ezekhez a reakciókhoz felhasznált aminotiazol-glikoxilészter előállítása a P 27 10 902.0 számú, német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban kerül ismertetésre. A reakcióhoz szükséges hidroxilamin-származékok ismertek vagy irodalomból ismert módszerekkel előállíthatók.

A két komponens reagáltatása az irodalomból a glioxilsav-származékok és karbonil-reagensek reakciójára ismert körülmények között hajtható végre.

Azok a III általános képletű vegyületek, ahol Rí acilcsoportot jelent, könnyen, jó kitermeléssel előállíthatók úgy, hogy a korábban leírt, ΙΠ/a általános képletű vegyületeket, ahol Z’ rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoportot képvilsel, reakcióképes karbonsav-származékokkal reagáltatjuk.

Előnyösnek mutatkozott savhalogenidek, különösen savkloridok vagy savbromidok felhasználása. Különösen előnyös azonban szimmetrikus vagy aszimmetrikus anhidridek felhasználása. Az acilezés bázisok jelenlétében, így például trietilamin jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten vagy kissé csökkentett hőmérsékleten, a reakciót nem gátló szerves oldószerekben, különösen halogénezett szénhidrogénekben, így például metilénkloridban, kloroformban vagy tetraklóretilénben történik. Végül az észtereket átalakítjuk a megfelelő szabad savakká.

Ha a (III) általános képletben R, jelentésében az acilcsoport alifás acilcsoportot képvisel, amely még egy az Y jelentésében definiált nukleofil maradékkal, így például nitrogén- vagy oxigén-nukleofil maradékkal, különösen pedig egy kén-nukleofil R₅-S-maradékkal szubsztituálva van, ahol R₅ a korábban megadott jelentéseket veheti fel, a korábban leírt acilezést célszerűen aktíváit a-halogén-alkilsavszármazékokkal, így például klór-acctilkloriddal, α-bróm-propionil-kloriddal vagy brómacetil-bromiddal hajthatjuk végre, amelyek az a-helyzetben még egy aril- előnyösen fenilcsoportot hordozhatnak. Ezt követően a halogént egy HS—R₅ általános képletű merkaptánnal reagáltatva egy — SR_s csoportra cseréljük ki.

A kicserélődési reakció szervetlen vagy szerves oldószerekben, előnyösen vízben, szerves vagy szervetlen bázisok, így például trietilamin vagy nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében, például 10 és 80 °C között, különösen azonban szobahőmérsékleten játszódik le.

Ha a (III) általános képletben R, arilszulfonil-, illetve alkilszulfonilcsoportot jelent, ezeket a III általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy aktíváit alkilszulfonsav- vagy arilszulfonsav-származékokat III/A általános képletű vegyületekkel reagátatunk, majd a kapott vegyületeket elszappanosítjuk. Aktíváit szulfonsavszármazékokként különösen az irodalomból ismert szulfonsavhalogenidek, így például szulfonsavkloridok, valamint a szimmetrikus anhidridek jöhetnek szóba.

A reagáltatást valamely bázis jelenlétében, a reakció szempontjából inért szerves oldószerben hajtjuk végre. Bázisként valamennyi szerves bázist, például N,N-dime4 til-anilint vagy trietilamint használhatunk. A reakció szempontjából inért szerves oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, így például metilénklorid vagy kloroform, vagy tercier amidok, így például dimetilformamid vagy dimetilacetamid. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha a (III) általános képletű vegyületben Rí egy könynyen eltávolítható csoportot képvisel, bevitele az aminocsoportba a peptidkémiában az amino-védőcsoportok bevitelére ismert módszerekkel történhet (lásd Schröder, Lübke: The Peptides, Vol. 1 (1965) 3. oldal). Ha ez a csoport például tritenilmetilcsoport, bevitele trifenil-klór-metánnal történhet, ahol a reakciót célszerűen szerves oldószerben, így például valamely halogénezett szénhidrogénben, valamely bázis jelenlétében végezzük. Halogénezett szénhidrogénként különösen előnyösnek mutatkozott a kloroform és a metilénklorid felhasználása. Alkalmas bázisokat például a tercier aminok, így például trietilamin vagy N-metilmorfolin.

A kiindulási anyagként felhasznált R₅SH általános képletű merkapto-heterociklusos vegyületek az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.

Nemcsak abban az esetben, ha egy az — C —

II

N ^OR₂ csoportot szín-helyzetben tartalmazó kiindulási anyagot kívánunk előállítani, hanem valamennyi további reakciónál is célszerű lehetőség szerint enyhe, kíméletes reakciókörülmények alkalmazása, ahogy ez a területen jártas szakember számára a szín-vegyületekkel kapcsolatban ismert. így például kerülni kell a magas hőmérsékletet, a hosszú reakcióidőt, a savas reakciókomponensek feleslegének alkalmazását, annak érdekében, hogy megakadályozzuk az oximesoport esetleges átalakulását az anti-formába.

A találmány szerinti a) eljárásváltozat során az amidképzéshez felhasznált (III) általános képletű reaktív karbonsavszármazékok az irodalomból ismert eljárásokkal a megfelelő karbonsavakból állíthatók elő. Reaktív származékok például az aktív észterek, így például p-nitrofenilészter, triklórfenilészter, az azidok vagy anhidridek. A karboxilcsoport aktiválásának egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járnak el, hogy a csoportot átalakítják egy aszimmetrikus anhidriddé. A szimmetrikus anhidridek előállítására szolgáló eljárások ismertek az irodalomból és megfelelnek a peptidkémiában általánosan alkalmazott módszereknek. így például a III általános képletű karbonsavakból kondenzációs szerekkel, így Ν,Ν-diszubsztituált karbodiimidekkel, így például diciklohexil-karbodiimiddel a megfelelő belső anhidrideket kapjuk, amelyek ezt követően szerves oldószerekben, a megfelelő II általános képletű amino-cefem-karbonsavakkal kerülnek reagáltatásra.

A (I) általános képletű vegyületek előállítása a II általános képletű vegyületek (III) általános képletű karbonsavakkal végzett acilezése útján különböző kísérleti körülmények között, például különböző oldószerekben hajtható végbe. Oldószerként például szerves oldószereket, így halogénezett szénhidrogéneket, például metilénkloridot vagy kloroformot, vagy vizet, vagy víz és szerves oldószerek elegyeit használhatjuk, ahol az utóbbiakat in-41

184 680 tenzíven össze kell keverni. A reakció megfelelő végrehajtásához célszerű a II általános képletű aminolaktám-származékok oldatbavitele.

Ha olyan (II) általános képletű amino-cefem-észtereket használunk, ahol R₃ egy korábban definiált észtercsoportot jelent, a reakciót előnyösen szerves oldószerekben hajtjuk végre, amelyekben az észter jól oldódik. Ilyen oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid vagy kloroform, de tercier amidok, így például dimetilformamid vagy dimetílacetamid is felhasználhatók.

A fenti említett R₃ észtercsoportok lehetnek például a peptidkémiából könnyen lehasítható karboxil-védőcsoportokként ismert észtercsoportok (lásd például E. Schröder és K. Lübke: The Peptides, 7, Academic press, New York és London, 1965, 52. oldal). Előnyösebb azonban, ha R₃ olyan észtercsoportot képvisel, amely a végtermék terápiás felhasználása szempontjából clőnvfts. Itt sem lehet azonban éles határvonalat vonni, mert például egy benzhidril-észter terápiásán értékes és ugyankkor védőcsoportként is szolgálhat.

Ha (11) általános kepletu amino-cetem-karbonsavakat használunk (R₃ jelentése hidrogénatom), a vegyületeket lúgok hozzáadásával oldatba kell vinni.

A 7-ACS, valamint a 7-aminoÁ³-cefem-4-karbonsavak oldatbavitelére alkalmas bázisok lehetnek szervetlen vagy szerves bázisok egyaránt. így a szerves oldószerek közül különösen alkalmasnak bizonyultak a tercier aminok, így trietilamin, Ν,Ν-dimetilanilin és N-metil-morfolin, a vizes oldatok előállítására különösen az alkálihidrogénkarbonátok, így a nátriumhidrogénkarbonát vagy káliumhidrogénkarbonát, valamint a tercier aminok. A lúgok általában legalább sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk a végrehajtani kívánt reakcióra számítva. Előnyös lehet azonban a bázis kis feleslegének, így körülbelül 0,1—2, különösen 0,2—0,8 mól feleslegének felhasználása is.

Olyan (II) általános képletű vegyületek esetén, amelyek lúg-érzékenyek, a reakció során a bázis folyamatos adagolásával biztosítjuk, hogy az elegy pH-értéke körülbelül 4—8, előnyösen 6—7 legyen.

A (II) általános képletű amíno-laktám-származékok feloldása tág hőmérsékleti határok között hajtható végre. A hőmérséklet azonban célszerűen nem haladja meg a 40 °C hőmérsékletet. Lúg-érzékenv vegvületek esetében ajánlatos a hőmérsékletet megközelítőleg 0 és 15 °C között tartani.

A (II) általános képletű vegyületek oldataihoz vagy adott esetben szuszpenzióihoz hozzáad [tik a (TII) általános képletű karbonsavak aktíváit származékait. A reakciót ismert módon végezzük. Ha reakcioközegként vizet vagy víz és szerves oldószerek elegyek használjuk, előnyös, ha a rekaciót —5 °C és +10 °C között hajtjuk végre. Ha szerves oldószereket használunk, az acilezés 65 °C-ig terjedő, de előnyösen szobahőmérsékleten is végrehajtható.

A reakció lejátszódás szempontjából előnyös, ha a (III) általános képletű aktíváit karbonsav-származékokat felvesszük egy a reakciót nem akadályozó oldószerben és így hígított formában visszük reakcióba. Ha az acilezést vizes közegben végezzük, például vízmentes ketonok, így aceton, metil-etil-keton — intenzív keverés mellett — éterek, például dietiléter vagy diizopropiléter használhatók fel az aktíváit karbonsav-származékok oldószereként.

Ha az acilezés nem-vizes közegben megy végbe, ajánlatos a sav-származék hígításához ugyanazt az oldószert használni, mint magához az acilezési reakcióhoz.

A (III) általános képletű aktíváit karbonsav-származékokat magas kitermelési értékek elérése érdekében legalább sztöchiometrikus mennyiségben használjuk fel. Célszerűen mutatkozhat azonban körülbelül 2—25%-os felesleg alkalmazása is.

Azokat az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A —CH₂Y csoportot jelent, úgy is előállíthatok, hogy I általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése egy —CH₂B csoport, ahol B a bevezetőben megadott jelentéssel bír, nukleofil Y maradékot tartalmazó vegyületekkel reagáltatunk. B jelentése különösen 1—4 szénatoinos aciloxicsoport, előnyösen acetoxicsoport, halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, szidocsoport, karbamoiloxicsoport vagy egy 2-merkapto-piridin-Noxid-csoport. A megnevezett piridin-vegyület kicserélhető csoportként történő felhasználása a Tetrahedron Letters, 23. kötetében (1972), 2345. old. került leírásra.

Nukleofil Y maradékot tartalmazó vegyületekként külön ki kell emelni a HS—R_s általános képletű vegyületeket, a nitrogén-hidrogén-savakat, valamint az adott esetben helyettesített piridin, kinolin- vagy izokinolin-vegyü1 eteket.

A reakció különösen símán játszódik le, ha az I általános képletben R₃ hidrogénatomot vagy egy kationt képvisel.

A szintézis előnyösen úgy hajtható végre, hogy egy mól(IV) általános képletű vegyületet egy mól nukleofil Y maradékot tartalmazó vegyülettel, különösen a korábban előnyösként megemlített vegyületekkel reagáltatunk, valamely a reakciót nem akadályozó oldószerben.

A nukleofil-vegyület, különösen a tiol- vagy piridin, kinolin- vagy izokinolin-komponens felesleges előnyösen befolyásolhatja a kitermelést. Ha ebben az esetben kis mennyiségben a megfelelő anti-vegyületek is keletkeznek, ezek szokásos módon, például átkristályosítással eltávolíthatók.

A reakciót nem akadályozó oldószer például a víz, aceton, kloroform, nitrobenzol, metilénklorid, etilénklorid, dimetilformamid, metanol, etanol, éter, tetrahidrofurán, dimetilszulfoxid vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Előnyösek az erősen poláros oldószerek, különösen a víz. Az oldószerek közül a hidrofil oldószerek, különösen előnyösen az aceton, metanol, etanol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vízzel alkotott elegyeik formájában is felhasználhatók.

A reagáltatást 5—8 pH-tartományban, előnyösen semleges pH-értéknál végezzük.

Ha a (IV) általános képletű vegyület (R₃ = hidrogén) vagy a nukleofil vegyület, különösen a HS—R₅ képletű vegyület szabad formában kerül felhasználásra, a reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében vitelezzük ki. A bázis lehet például alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogénkarbonát, így például nátriumvagy káliumkarbonát, szerves bázis, így trialkilamin vagy egy tercier ammóniumbázis. A (IV) általános képletű vegyületek és a HS—R₅ általános képletű vegyületek közvetlenül, sóik formájában is reagáltathatók egymással.

A reakció hőmérséklete tág határokon belül változtatható. Általában a reakciót szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletének

184 680 megfelelő hőmérsékletig terjedő hőfokon hajtjuk végre; célszerűen azonban a hőmérséklet nem haladja meg a 80 °C-Ot.

Az (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal különíthetők el a reakcióelegyből. Az eljárás megválasztása mindig a kapott vegyület oldhatóságától függően történik.

Például a végtermékek, adott esetben a szerves oldószer lepárlása után felvehetők vízben, majd megfelelő tisztítási műveleteknek, így például szűrésnek vagy centrifugálásnak vethetők alá, végül ásványi savakkal, célszerűen megközelítőleg sztöchiometrikus mennyiségű ásványi sav hozzáadásával a szabad karbonsavak, ahol tehát R₃ hidrogénatomot jelent, kicsaphatok. Ásványi savként különösen alkalmasak a hígított savak, mint a híg sósav vagy kénsav. Erős, kis molekulasúlyú szerves savak, ígypéldául hangyasav vagy trifluorecetsav, vagy arilszulfonsavak, így például toluol- vagy naftalinszulfonsavak is felhasználhatók. Esetenként az oldat liofilizálható is.

Az (I) általános képletű amido-cefem-savak az esetek többségében amorf szilárd anyagok alakjában vagy kristályos formában válnak ki. Általában 2-1-es pH-értéken, adott esetben végrehajtott extrakcióval szabad savak formájában válnak ki. Extrahálószerként különböző vízzel nem elegyedő szerves oldószerek, így például halogénezett szénhidrogének, mint metilénklorid, vagy észterek, mint etilacetát vagy ecetsavas-n-butil-észter, vagy ketonok, így például metil-izobutil-keton használhatók tél.

Az extraktumból az előállított amido-cefemsav-származékokat például az oldószer lepárolásával, majd például éterrel végzett eldörzsöléssel különíthetjük el. Ha kiindulási anyagként a (III) általános képletű karbonsavak szimmetrikus anhidridjeit használjuk, az acilezés során szabaddá vált karbonsav-részt is el kell különíteni, szokásos kísérleti eljárásokkal, amelyek például oldhatóságától, kristályosságától vagy extrahálhatóságától függnek.

Kívánt esetben a védőcsoportok, amelyek az aminotiazol-csoport aminocsoportjának előzetes védelmére szolgálnak, az irodalomból ismert eljárásokkal, így például a peptidkémiában leírt módszerekkel eltávolíthatók. Ha például R, trifenilmetilcsoprtot jelent, a lehasítás savas közegben történhet. Előnyösek erre a célra hangyasav és víz elegyei, különösen 1:1 — 4:1 arányú elegyei, ahol a víz:hangyasav arányt adtuk meg.

A szabad amino- és karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek izolálása ismert eljárásokkal történhet, például a trifenilmetilcsoport trifenilkarbinolcsoport formájában történő lehasítása esetén a trifenilkarbinol leszivatása és az oldat ezt követő bepárlása útján.

A találmány szerinti eljárásnál kapott észterek, amelyek észtercsoportja a karboxilcsoporttal kapcsolatban védő funkciót tölt be, így például a ρ-metoxibenzil-, p-nitrobenzil- vagy terc-butilészter kívánt esetben szintén az irodalomból ismert módszerekkel átalakíthatok a megfelelő I általános képletű szabad karbonsavakká. Mint már említettük, lehetőség van arra is, hogy olyan észtercsoportokat, amelyek egyúttal karboxil-védőcsoportként is szerepelnek, így például a benzhidrilésztert terápiás alkalmazás céljára megtartsunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek szabad α-oximcsoportot tartalmaznak, R₂ jelentése pedig hidrogénatom, a találmány szerinti eljárással például úgy állíthatók elő, hogy a IV általános képletű vegyületekben 6 az acetoxi jelentése B csoportot (R₂ jelentése hidrogénatom) kicseréljük, vagy az I általános képletű vcgyületekből önmagában ismert módon, hidrolízissel vagy hidrogénezéssel lehasítjuk a védőcsoport jellegű R₂ csoportot. így például a terc-butiloxikarbonil-. dibenzil-. karbobenziloxi-, formil-, triklóretoxi-karbonil-, 2-tetrahidro-piranil-, különösen trifenilmetilcsoportot.

A savas hidrolízis például végrehajtható hangyasavval, trifluorecetsavval vagy ecetsavval. Ezek a savak lehetnek vízmentesen vagy alkalmazhatók vizes oldat formájában. A reakcióhoz cink és ecetsav elegye is felhasználható. Előnyösek a savas hidrolízis közegek, így például a trifluorecetsav, vizes hanevasav vagy ecetsav, ha olyan csoportokat kívánunk lehasítani, mint példéul a terc-butoxi-karbonil- vagy trileml-metilcsoport.

Olyan csoportok, mint például a dibenzil- vagy karbobenziloxicsoport előnyösen katalitikus hidrogénezéssel hasíthatok le.

Ha R₂ például klóracetált jelent, a lehasítás történhet tiokarbamiddal, előnyösen semleges vagy savas közegben lásd JAC'S 90 (1968) 45OS. old ).

Az R₂ csoport eltávolításával egyidejűleg a védőcsoport jelentésű R, csoport is eltávolítható, például hidrolízissel, hidrogénezéssel vagy akár tiokarbamiddal. Ugyanez érvényes azokra az R₃ csoportokra, amelyek hidrolitikusan vagy hidrogénezéssel eltávolíthatók. Ha az Rí, R₂ e- R . xcdoisoporlok csak kulonbo/o módón u\ ι >1 il hatók el, a különböző módszereket, például hidrolízist vagy hidrogenezest vagy a különböze hidrolizaloszereket egymás után alkalmazzuk.

A kapott (I) általános képletű savak átalakíthatok fiziológiailag elfogadható sóikká, különösen alkálifém-sóikká, például nátriumsókká vagy szerves bázisokkal alkotott sóikká, előnyösen tercier aminokká, így például a megfelelő prokainsókká.

A sókká történő átalakítás ismert módon úgy hajtható végre, hogy valamely (I) általános képletű karbonsavat egy kívánt bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal vagy szerves karbonsavak nátriumsóival, például nátriumacetáttal, nátriumpropionáttal, nátriumhexanoáttal, nátrium-2-etil-hexanoáttal vagy káliumacetáttal reagáltatunk.

Lehetséges az is, hogy a sókat közvetlenül izoláljuk a reakcióelegyből, például valamely alkalmas szerves oldószerrel való kicsapással vagy liofilizálással.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R₃ észtercsoportot, különösen fiziológiailag elviselhető észtercsoportot jelent, előállíthatók úgy, hogy megfelelően észterezett (II) általános képletű kiindulási anyagokat használunk, de úgy is, hogy a karboxilcsoportot szabad formában vagy só formájában tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal észterezzük A fiziológiailae elfogadható eszteresoportok előállítása és az észtercsoportok variálása szempontjából egyszerű végrehajthatosaga miau előnyős lehel az utólagos észterezés.

Például utólagos reakcióval jutunk észterekhez, ha sókat. clőnvösen trietilammóniumsókat vaev alkálifém-sókat, előnyösen nátríumsókat reaktív halogén-alkil-vegyüIcl.lkcl IL'S l'cIJ.Ull kl· 'I.llk li I' 1 < '111.1 i k 11 |.'i l.ilkil-vegyületekkel vagy trialkilammónium-alkil-vegyületekkcl, különösen a megfelelő klornietil-, brommetil-, jodetil- vagy trietilammóniummetil-vegyületekkel reagáltatunk. Reaktív halogén-alkil-vegyületekként például a halogénetoxikarbonil-vegyületek, így például a klórme-61

184 680 til-acetát, klórmetil-propionát vagy pivalinsav-klór-metilészter vagy az ω-halogénmetil-ketonok, így például ω-bróm-acetofenon, klóraceton, az aril-magban, így például a fenil-magban szubsztituált ω-bróm-acetofcnon, például 5-szulfamil-4-klór-a>-bróm-acetofenon jöhet számításba, de halogén-alkilkarbonsav-származékok, így klór-etsav, brómecetsav, brómecetsav-észterek, például kis szénatomszámú alkil- és benzilészterek, például p-metoxi-benzilészter is felhasználhatók. Reaktív halogénmetil-származékként értékesek a halogén-metil-ketonok, amelyekben a 2-alki-csoport alkoxikarbonil-, oximino-, oxido- vagy alkoximino-csoportokkal egyvagy többszörösen helyettesítve van, mint például a 1-klór-(3-metoximino-3-karbetoxi)-aceton vagy az 1-bróm-3-metoximino-3-karbetoxi-aceton, vagy a bróm-3-oxido-3-karbetoxi-aceton.

További reaktív halogén-alkil-származékok az alkiljodidok, így például a metiljodid, etiljodid vagy izopropiljodid, valamint a megfelelő bromidok.

Adott esetben helyettesített észterek előállíthatok diazoalkánokkal, így például diazometánnal, diazoetánnal vagy diaril-metil-diazometánnal történő reagáltatással is. Alkalmas diaril-metildiazometán például a difenil-metil-diazometán.

Egy további észterezési eljárás szerint egy megfelelő alkálifém-sót, előnyösen alkoholban, így például metanolban valamely alkilszulfokloriddal, így például metilszulfonilkloriddal reagáltatunk.

Az I általános képletű cefem-vegyületek sóit alkilhalogenidekkel célszerűen a reakciót nem gátló oldószerben, így például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban vagy dimetilszulfoxidban reagáltatjuk. A reakció tág hőmérsékleti határok között végrehajtható, például dolgozhatunk 0—80 °C-on, előnyös azonban a 30—50 °C hőmérséklet-tartomány. A reakció hőmérsékletének megválasztása a halogén-alkil-vegyületek aktivitásának függvényében történik.

A halogénalkil-vegyületet jó kitermelés elérése céljából legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. Kedvező azonban bizonyos esetekben legfeljebb 5 ekvivalensei mennyiségű felesleg alkalmazása.

A találmány szerinti eljárással előállított, fiziológiailag elviselhető észterek meglepő antibakteriális aktivitást mutatnak in vivő és in vitro alkalmazása esetén, parenterálisan vagy orálisan adagolva egyaránt.

Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí acilcsoportot képvisel, a megfelelő cefem-vegyületek szabad aminocsoportjának utólagos acilezésével állíthatjuk elő. Az utólagos acilezést a reakciót nem akadályozó oldószerben, így például valamely halogénezett szénhidrogénben, így metilénkoridban vagy kloroformban hajtjuk végre, az oldószer által meghatározott hőmérséklettartományban, aktíváit karbonsav-származékokkal. Aktíváit karbonsav-származékként különösen előnyösnek mutatkoztak a sav-halogenidek, így például savkloridok vagy savbromidok, valamint a szimmetrikus vagy aszimmetrikus anhidridek. Ha savhalogenideket használunk, a jó kitermelés biztosítása érdekében előnyös bázisok hozzáadása.

A hőmérséklet-tartomány körülbelül —50 °C és az oldószer forráspontja között fekhet, előnyösen azonban —30 és +40 °C között dolgozunk. Különösen előnyös a 0—25 °C közötti hőmérséklet-tartomány.

Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom vagy valamely alkálifém, ajánlatos az anhidridet nagy feleslegben, például 1—5 mól feleslegben vagy akár oldószerként is használni. Egy alternatív, igen jól bevált módszer szerint az (I) általános képletű savakat vagy sókat átalakítjuk a megfelelő szilil-észterekké, majd acilezzük és a szililcsoportot lehasítjuk.

Ha savhalogenideket használunk, előnyös a jelenlevő nedvesség azeotrópos desztillálással történő eltávolítása közvetlenül a reagáltatást megelőzően.

Olyan karbonsavakként, amelyek különösen alkalmasak az acilezés céljára példaképpen a következőket említjük meg: adott esetben helyettesített arilkarbonsavak, így például benzoesav, p-klór-benzoesav, p-szulfamoil-benzoesav, m-szulfamoil-benzoesav, 4-klór-5-szulfamoilbenzoesav, adott esetben helyettesített arilecetsavak, így például fenilecetsav, p-nitrofenil-ecetsav, 3-metoxifenil-ecetsav, 2,4-diklór-fenil-ecetsav, p-amidinofenil-ecetsav, valamint az adott esetben helyettesített ariloxi-fenoxiecetsavak, így például a fenoxiecetsav, p-hidroxi-fenoxiecetsav, p-metoxi-fenoxiecetsav, p-oxidazol-fenoxiecetsav, vagy a 3,5-dinitro-fenoxi-ecetsav, adott esetben helyettesített tiofenoxiecetsav, így például tiofém-3-oxiecetsav, valamint a megfelelő S-analógok, így például a feniltioecetsavak, adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkilkarbonsavak, például ecetsav, propionsav vagy vaj sav, klórecetsav, brómecetsav, a-bróm-propionsav, az alkoxi-részben 1—5 szénatomos alkoxi-ecetsavak, így például a metoxiecetsavak vagy butoxiecetsavak, valamint az analóg merkapto- és amino-vegyületek, mint például az alkiltio-ecetsavak vagy alkil- vagy dialkilamino-ecetsavak.

Ha «-halogén-karbonsavakat használunk fel. amelyek a Hal—CH—COOH általános képlettel jellemezhetők, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R₂₂ hidrogénatomot, 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy árucsoportot, különösen fenilcsoportot képvisel, a halogénatom egy az Y helyettesítővel kapcsolatban definiált nukleofil maradékkal, például kén- vagy oxigén-tartalmú nukleofil maradékkal nukleofil maradékra, különösen egy HS—R₅ általános képletű merkapto vegyülettel egy S-nukleofil maradékra (— SR₅) cserélhető ki, ahol R₅ a bevezetőben megadott jelentéseket veheti fel.

Az R, alifás acilcsoportban a halogénatom kicserélése egy nukleofil maradékkal az R₃ csoporttól függően szerves vagy szervetlen oldószerekben hajtható végre. Ha R₃hidrogéntomot vagy egy kationt jelent, a kicserélést célszerűen vizes oldatban, egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, így például trietilamin vagy alkálikarbonátok vagy -bikarbónátok, így például nátriumkarbonát jelenlétében. Ha R₃ észtercsoportot képvisel, a reakció sikerrel végrehajtható szerves oldószerekben. így halogénezett szánhidrogénekben, mint például metilénkloridban vagy kloroformban, vagy amidokban, így például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban vagy szulfoxidokban, így például dimetilszulfoxidban, szerves bázisok, így trialkilaminok, különösen trietilamint vagy Ν,Ν-dimetilanilin jelenlétében.

A reagáltatást széles hőmérsékletttarományban végezhetjük, előnyösen azonban mintegy 10 és 40 °C, különösen 15 és 30 °C között dolgozunk,

-7184 680

A találmány szerint lehetséges a) — e) eljárási lépések a kívánt végterméktől függően kombinálhatok egymással, és a sorrend gyakran felcserélhető. így például eljárhatunk úgy, hogy a cefem-gyűrű 3-helyzetében végrehajtjuk a nukleofil kicserélődést, majd a karboxilcsoportot észterezzük, végül acilezzük az aminotiazolcsoportot, de lehetőség van arra is, hogy először a tiazol-gyűrű aminocsoportját acilezzük, majd az észterezést ezután hajtjuk végre. Ezek a minden szakember számára kézenfekvő felcserélést lehtőségek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.

Ha R4 egy korábban ismertetett, rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen metoxicsoporttá átalakítható csoportot képvisel, ez az átalakítás az irodalomból ismert eljárásokkal hajtható végre (lásd 20 40 790 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat).

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek értékes kemoterápiás szerek, amelyek meglepően erős antimikrobiális hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben egyaránt, váratlanul hatásosak penicillináz-képző Staphylococcus-okkal szemben és részben fungicid hatást is mutatnak.

A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek például figyelemreméltó aktivitásukkal tűnnek ki egy sör olyan baktériummal szemben, amelyek ellen az ismert cefalosporin-vegyületek nem hatásosak.

Miután az (I) általános képletű vegyületek kedvező toxikológiai és farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, értékes hatóanyagok fertőzéses megbetegedések kezelésére szolgáló készítményekben.

A találmány mikrobiális fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A találmány szerint előállított hatóanyagok más hatóanyagokkal, például egy sor penicillin-származékkal, amínoglikoziddal, cefalosporinnal, vagy a szisztemikus bakteriális fertőzést befolyásoló egyéb vegyületekkel kombinálva is felhasználhatók, így például alkalmazhatók lázcsillapítókkal, fájdalomcsillapítókkal együttesen is. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása történhet orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán. Az egy vagy több I álalános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő,

IQ hogy a hatóanyagokat egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy Wgítóanyaggal, például töltőanyagokkal, emulgeátorokkal, sikosító anyagokkal, íz-korrigáló anyagokkal, színezékekkel vagy pufferekkel összekeverjük, és alkalmas készítménnyé, például tabletta, drazsé, kapszula formájában vagy parenterális adagolásban alkalmas oldat vagy szuszpenziós formájában kiszereljük. Hordozó- vagy hígítóanyagként például a következők használhatók; tragant, tejcukor, talkum, agar-agar, poliglikol, etanol és víz. Parenterális adagolásra általában előnyösen vizes szuszpenziókat vagy oldatokat használunk. Lehetőség van arra is, hogy a hatóanyagokat önmagukban, hordozó- vagy hígítóanyagok nélkül szereljük ki alkalmas formába, például kapszulák formájába.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas dózisai

0,4—20 g/nap, előnyösen 0,5—4 g/nap tartományban vannak, körülbelül 60 kg testsúlyú felnőtt esetében.

Egyszeri vagy többszöri dózisok is alkalmazhatók, ahol egy dózis általábn 50—100 mg, előnyösen 100— —500 mg hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti eljárással a kiviteli példákban felsorolt vegyületeken felül még a következő, a táblázatban felsorolt I általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol a szubsztituenseket az (I) általános képletre hivatkozva adjuk meg, és az —OR₂ csoport szín-helyzetben áll. A táblázat adatai csak tájékoztatásul, nem az pltalmi kör alátámasztására szolgálnak.

Rí	r₂	Rj	R4	X	A
—H	-ch₃	—H	—H	-S-	(1)
—H	-ch₃	—H	—H	-S-	(2)
—H	—ch₃	—H O	—H	-S—	(3)
—H	-ch₃	CHjOC—C(CH₃)j	—H	-s-	(2)
—H	—ch₃	—H	—H	-S—	(4)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(5)
—H	-c₃h₃	—H	—H	-s-	(5)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(6)
—H	-ch₃	—H	H	-s—	(7)
—H	-CHj	—H	—H	-s-	(8)
—H	-ch₃	—H	—H	-s—	(9)
—H	-CHj-CHj-CH₃	—H	—H	-s-	(10)
—H	-ch₃	—H	—H	—s—	—H
—H	-ch₃	Na	—H	-s-	—H
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(11)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(12)
—H	-ch₃	—H O	—H	—s-	(13)
—H	-ch₃	CHjOC—CH,	—H	-s-	(13)
—H	-ch₃	—H	—H	—s—	(14)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(14)
—H	n—C4H,	—H	—H	-s-	(14)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(15)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(16)
—H	-CjH₅	—H	—H	—s-	(16)

-8184 680

Rí

Ra

R, X A

O

—H	-CH₃	CH₂-O- C - C(CHa)a	—H	-S-	(16)
		0 1
—H	-CHa	CHa—OC CHa	—H	-S-	(16)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(17)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(18)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(19)
—H	-CHa	—H	—H	-s—	(20)
—H	—CjHj	—H	—H	-s-	(21)
—H	-CH₃	—H	—H	-s—	(22)
		O
—H	-CHa	CHaOC-CHa	—H	-s-	(23)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(23)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(24)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(25)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(26)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(27)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(28)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(29)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(30)
—H	-CHa	(421)	—H	-s-	(30)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(31)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(32)
—H	-c₂H_s	—H	—H	-s-	(32)
		0
		1
—H	-CHa	CHaOC - C(CHa)a	—H	-s—	(32)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(33)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(34)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(35)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(36)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(37)
—H	-CHa	—H	—H	-s—	(38)
—H	-CHa	—H	—H	-S-	(39)
—H	-CHa	—H (422)	—H	—s—	(39)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(40)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(41)
—H	—n—C₄—H,	—H	—H	—s—	(42)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(43)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(43)
		0
		1
—H	—CH,	CHaOC-CHa	—H	-s-	(43)
—H	- CaHa	—H	—H	-s-	(43)
		0
—H	-CHa	CHaOC-C(CHa)a	—H	-s-	(43)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(44)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(45)
-H	-CHa	—H	—H	-s-	(46)
		O 1
—H	-CHa	CH,OC—CHa	—H	-s-	(46)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(47)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(48)
—H	- n—CaHa	—H	—H	-s-	(49)
—H	-CHa	—H	—H	—s—	(50)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(51)
—H	-CHa	—H	—H	-s-	(52)
—H	-CHa	—H	—H	-S-	(53)
—H	—CHa	—H	—H	—s—	(54)
—H	-CHa	—H	—H	—s-	(55)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(56)
—H	-CH,	—H	—H	-s—	(57)
—H	- CH₃	—H	—H	—s—	(58)
—H	-CHa	—H	—H	—s-	(59)

-9184 680

R.	Rí	R,	R.	X	A
—Η	-CH,	—H	—H	-S-	(60)
—Η	-CH,	—H	—H	—s—	(61)
—Η	-CH,	—H O	—H	-s-	(62)
—Η	-CH,	CHiOC—CH,	—H	-s-	(63)
-Η	-c,h₇	—H	—H	-s-	(64)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(65)
-Η	-CH,	(421)	—H	-s-	(66)
—Η	—CH,	—H	—H	-s—	(67)
—Η	-CH,	—H	—H	—s—	(68)
-Η	-CH,	—H 0	—H	-s—	(69)
-Η	-CH,	CH₂OC—C(CH,),	—H	—s—	(69)
-Η	-CH,	—H	—H	—s—	(70)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(71)
-Η	—Π—C4H9	—H	—H	—s—	(71)
-Η	-CH,	—H	—H	-S—	(72)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(73)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(74)
-Η	- n—C,H,	—H	—H	-s-	(74)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(75)
-Η	-CH,	(422)	—H	-S—	(75)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(76)
—Η	-CH,	—H O	—H	-s-	(77)
—Η	-CH,	CH,OCCH,	—H	-s-	(78)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(79)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(80)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(81)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(82)
—Η	-CH,	—H	—H	—s—	(83)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(84)
—Η	-CH,	—H O	—H	-s-	(85)
-Η	—CH,	CHjOC—C(CH,),	—H	-s-	(85)
—Η	-CH,	—H	—H	-s—	(86)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(87)
-Η	-CH,	—H O	—H	-s—	(88)
-Η	-CH,	CH,OC CH,	—H	-s-	(88)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(89)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(90)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(91)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(92)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(93)
-Η	-CH,	—H	—H	-S-	(94)
—Η	-CH,	—H	—H	-S—	(95)
—Η	—C,H,	—H	—H	—s—	(95)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(96)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(97)
-Η	-CH,	—H O	—H	-S-	(98)
-Η	-CH,	CH,OCCH,	—H	-s-	(99)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(100)
—Η	-CH,	—H	—H	—s-	(101)
—Η	—n-C₄H₇	—H	—H	-s-	(101)
-Η	-CH,	—H	—H	-S-	(102)
-Η	—C,H,	—H	—H	-s-	(102)
-Η	—n—C,H₇	—H O	—H	-s-	(102)
-Η	-CH,	CH,OC—C(CH,),	—H	-s-	(103)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(104)

-10184 680

Rí	R,	r₃	Rt	X	A
-Η	-ch₃	—H	—H	-S-	(105)
-Η	-ch₃	—H	—H	-S-	(106)
-Η	-ch₃	—H	—H	-S—	(107)
—Η	—ch₃	(422)	—H	-S-	(107)
-Η	-ch₃	—H O ch₃ 1 —CHjO—c— c-ch₃	—H	-S—	(108)
-Η	—ch₃	—H	-S—	(109)
		ch₃
-Η	-c₃h₅	—H	—H	-S-	(110)
—Η	—ch₃	—Η	—H	—S—	(110)
—Η	_ch₃	—H	—H	-S-	(111)
-Η	-ch₃	—H	—H	—s-	(112)
		O H
-Η	-ch₃	CH₃OCCH₃	—H	-s-	(112)
-Η	—nC₃H₇	—H	—H	-S-	(112)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(113)
—Η	-ch₃	—H	—H	—s-	(114)
-Η	—ch₃	—H	—H	-s-	(115)
-Η	-C₃	(42)	—H	-s-	(115)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(116)
—Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(117)
-Η	-c₃h₅	—H	—H	-s-	(118)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(119)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	020)
—Η	-ch₃	—H	—H	—s-	(121)
-Η	-ch₃	—H	—H	-S-	(122)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(123)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(124)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(125)
-Η	—ch₃	—H	—H	-s-	(126)
		O 1
—Η	—ch₃	CH₃OCCH₃	—H	—s—	(127)
-Η	—ch₃	—H	—H	-s-	(128)
—Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(129)
-Η	—n—C4H9	—H	—H	-s-	(129)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(130)
—Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(131)
-Η	-C₃H_s	—H	—H	-s-	(131)
—Η	—n—C4H9	—H	—H	-s-	(131)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(132)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(133)
—Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(134)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(135)
		O
-Η	-ch₃	CH₃OC-CH₃	—H	-s-	(135)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(136)
-Η	-ch₃	—H	—H	—s—	(137)
-Η	-c₃h₅	—H	—H	-s-	(137)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(138)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(139)
—Η	- CHa	—H	—H	-S—	(140)
—Η	-ch₃	—H	—H	-s—	(141)
		0 1
-Η	-ch₃	CH₃OC-C(CH₃)₃	—H	-s-	(142)
-Η	—ch₃	—H	—H	-s-	(143)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(144)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(145)
		O 1
—Η	—ch₃	CH₃OCCH₃	—H	-s-	(144)
—Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(146)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(147)
-Η	-c₃h.	—H	—H	-s-	(147)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s—	(148)

-11184 680

R.	r₂	R,	R4	X	A
-Η	—CH,	—H	—H	-S-	(149)
—Η	-ch,	—H	—H	—S-	(150)
-Η	-ch.	(422)	—H	-s-	(151)
-Η	-c,h,	—H	—H	—s—	(151)
-Η	- CH,	—H	—H	-s-	(152)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(153)
—Η	- CH,	—H	—H	-s-	(154)
		O
-Η	- CH,	CH,OC— C(CH,),	—H	-s-	(154)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	055)
—Η	-CH,	—H	—H	—s-	(156)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(157)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(158)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(159)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(160)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(161)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	062)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	063)
—Η	-CH,	—H	—H	—s—	(164)
-Η	—CH,	—H	—H	-s-	(165)
-Η	-CH,	(422)	—H	-s-	(165)
—Η	-CH,	—H	—H	-s—	066)
—Η	-CH,	—H	—H	—s-	(167)
-Η	—n—C,H₇	—H	—H	-s-	(167)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(168)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(169)
—Η	C,H₇	—H	—H	—s—	(169)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(170)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(171)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(172)
-Η	-CH,	—H	—H	-S-	(173)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(174)
-Η	—CH,	—H	—H	-s-	(175)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(176)
—Η	-CH,	—H	—H	—S—	(177)
-Η	- n—C,H,	—H	—H	-s-	(177)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(178)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(179)
—Η	-CH,	—H	—H	—S-	(180)
-Η	-CH,	—H	—H	-S-	(181)
—Η	-CH,	(421)	—H	-s-	(181)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(182)
—Η	-CH,	—H	—H	-s—	(183)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(184)
		O 1
—Η	-CH,	CH—0—COC_AH_S I	—H	—s—	(185)
		1 ch₃
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(186)
-Η	-CH,	—H	—H	—s-	(187)
—Η	-C₆H₅	—H	—H	—s-	(188)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(189)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(190)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(191)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(192)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(192)
—Η	-CH,	—H	—H	—s—	(193)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(194)
—Η	-CH,	—H	—H	-s—	(195)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(196)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(197)
—Η	—C,H,	—H	—H	-s-	(198)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(199)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(200)
-Η	—CH,	—H	—H	-s-	(201)
—Η	-CH,	—H	—H	-s-	(202)
—Η	—CH,—CH,—CH,	—H	—H	-s-	(202)
-Η	-CH,	—H	—H	-s-	(203)

-12184 680

R.	R₃	r₃	R,	X	A
		0 1
-Η	-CHj	CH₂-OC -CH₃	—H	-S-	(203)
-Η	—ch₃	—H	—H	-s—	(204)
-Η	-ch₃	ch₂co₃h	—H	-s-	(204)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(205)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(206)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(207)
-Η	-ch₃	(422)	—H	—s—	(207)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(208)
-Η	-ch₃	CH₂CO₂H	—H	-s-	(208)
-Η	-c₃h₃	—H	—H	-S-	(208)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(209)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(210)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(211)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(212)

ο

—H	—ch₃	CH₃OC-C(CH₃)₃	—H	-S-	(213)
—H	—ch₃	—H	—H	-s-	(214)
—H	-ch₂	—H	—H	-s-	(215)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(216)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(217)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(218)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(219)
—H	-ch₂	—H	—H	-s-	(220)
—H	-ch₃	—H	—H	-s—	(221)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(222)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(223)
—H	—ch₃	—H	—H	-s-	(224)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(225)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(226)
—H	-ch₂	—H	—H	-s-	(227)
—H	-ch₃	—H	—H	_s-	(228)
—H	—ch₂-ch₃	—H	—H	-s—	(227)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(229)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(230)
—H	—ch₃	—H	—H	-s—	(231)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(232)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(233)
—H	—ch₃	—H	—H	-s-	(234)
—H	-ch₃	—H	—H	-s-	(235)
—H	-CHj	—H	—H	-s—	(236)

—H	-CHj	CHj-OC-CHj	—H	-S—	(237)
—H	-CHj	(421)	—H	-S-	(238)
—H	-CHj	-CHjCOOH	—H	-s-	(239)
—H	fenil	—H	—H	-s-	(240)
—H	- CHj-CHj-CHj	—H	—H	-s-	(223)
—H	-CHj	—H	OCHj	-s-	(241)
—H	-CHj	—H	OCHj	-s-	(225)
—H	-CHj	—H	—H	-s—	(242)
—H	-CHj	—H	—H	-s-	(243)
—H	-CHj	—H	—H	-s-	(244)
—H	-CHj	—H	—H	—s-	(245)
—H	-CHj	—H	—H	-s-	(246)
—H	-CHj	—H	—H	-s-	(247)
—H	-CHj	—H	—H	-s-	(248)
—H	-CHj	—H	OCHj	-s-	(247)
—H	fenil	—H	—H	-s-	(249)
—H	-CHj-CHj-CHj	—H	—H	-s-	(244)
(423)	-CHj	—H	—H	-S-	(250)
—H	-CHj	—H	OCHj	-s-	(251)
—H	—CHj—CHj	—H	OCHj	-s-	(252)
—H	—CHj—CH—CHj	—H	—H	-s-	(253)
—H	-CHj	—H	—H	-s-	(254)
—H	-CHj	—H	—H	-s-	(255)
—H	-CHj	—H	—H	-s-	(256)

-13184 680

R.	R_a	Ra	R«	X	A
—Η	-CH₃	—H	—H	-S-	(257)
-Η	-CHa	—H	—H	—s—	(258)
—Η	-CHa	—H	—H	—s—	(259)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(260)
—Η	-CHa	—H	—H	-s—	(261)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(262)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(263)
-Η	-CHa	(421) 0	—H	-s-	(256)
-Η	-CHa	CHa—O—C—CHa	—H	-s—	(264)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(265)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(266)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(264)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(253)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(267)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(268)
—Η	-CHa	—H	—H	—s-	(269)
—Η	-CHa	—H	—H	—s-	(270)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(271)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(272)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(273)
—Η	-CHa	—H	—H	—s—	(274)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(264)
(423)	-CHa	—H	—H	-s-	(267)
(424)	-CHa	—H	—H	_s-	(275)
—Η	-CHa	—CHa—COOH	—H	-s—	(256)
—Η	-CHa	—H	—H	—s—	(276)
—Η	-CHa	—H O CHa	—H	-S-	(277)
—Η	fenil	—CHa—O—C—C—CHa 1 CHa	—H	—s—	(264)
-Η	-CHj	—H	—H	-s-	(278)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(279)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(280)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(281)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(282)
—Η	-CHa	—H	—H	—s—	(283)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(284)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(285)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(286)
-Η	-CHa	—H	—H	—s—	(251)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(287)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(288)
—Η	-CHa	—H	—H	-S-	(289)
—Η	-CHa	—H	—H	—s—	(290)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(291)
-Η	-CHa	—H 0 CHa -CHa-O-C -C-CHa 1 CHa	OCHa	-S-	(292)
—D	-CHa	—H	-s-	(275)
—Η	-CHa	—H	—H	—s-	(293)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(294)
-Η	- CHa-CH-CHa	—H 0	—H	-s-	(295)
—Η	-CHa	-CHa-O-C-CHa	—H	-s-	(295)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(296)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(297)
—Η	—CHa—CHa—CHa	—H	—H	-s-	(293)
-Η	-CHa	—H	—H	-S-	(298)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(299)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(300)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(301)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(302)
-Η	-CHa	—H	—H	-s—	(303)

-14184 680

R, Rí Ra R. X * A

—H	- CH,	—H	—H	-S-	(304)
—H	-CH,	—H	OCH,	—s—	(305)
—H	-CH,	—H	—H	—S-	(306)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(307)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(308)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(309)
—H	-CHa-CH-CH₂	—H O CH,	—H	-s-	(310)
—H	- CH,	—CHa—O—C —C—CHa I CHa	—H	-s-	(311)
—H	—CH,	—CHa—COOH	—H	-s-	(312)
(423)	- CH,	—H	—H	-s-	(313)
—H	- CH,	—H	OCH,	-s—	(314)
—H	—CH,	—H	—H	—s—	(315)
—H	- CH,	—H	—H	-s—	(316)
—H	—CH,	—H	—H	-s—	(317)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(318)
—H	—CH,	—H	—H	-s—	(319)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(320)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(321)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(322)
—H	- CH,	—H	—H	—s—	(323)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(324)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(325)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(326)
—H	—CH,	—H	—H	-s—	(327)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(328)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(329)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(330)
—H	—CH,	—H	—H	—s-	(331)
—H	—CH,	—H	—H	-s-	(332)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(333)
—H	—CH,	—H	—H	-s-	(334)
—H	—CH,	—H	—H	-s-	(335)
—H	—CH,	—H	—H	-s-	(336)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(337)
—H	—CH,	—H	—H	-S-	(338)
—H	—CH,	—H	—H	-s—	(339)
—H	—CH,	—H	—H	-s-	(340)
—H	- CH,	—H	—H	-s-	(341)
—H	- CHa	—H	—H	-s-	(342)
—H	-CH,	—H	—H	—s—	(343)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(344)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(345)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(346)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(347)
—H	-CH,	—H	—H	-s—	(348)
—H	-CH,	—H	—H	-s—	(349)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(350)
—H	—CH,	—H	—H	-s-	(351)
—H	-CH,	—H	—H	-S-	(352)
—H	-CH,	(422)	—H	-s—	(353)
—H	-CH,	CHj—O—C-CHa O CH,	—H	-s-	(318)
—H	—CH,	\| —CHa—O—C —C—CHa Ó CH,	—H	—s—	(354)
—H	—CHa—CHa—CH,	—H	—H	-s-	(355)
—H	fenil	—H	—H	-s-	(330)
—H	—CH,—CHa	—H	—H	-s-	(346)
—H	-CH,	—H	OCH,	-s-	(333)
—H	—CH,	—H	—H	-s-	(325)
—H	-CHa	—H	—H	—S—	(342)
—H	-CH,	-CHa-COOH	—H	-s-	(356)
—H	-CH,	—H	—H	-s-	(357)

-15184 680

Rí	Rí	Ra	R<	X	A
—Η	- CHa	—H	—H	-S-	(358)
-Η	- CHj	—H	—H	-S—	(359)
—Η	- CHi	(421)	—H	-s-	(360)
-Η	—CHa	—H	—H	-s-	(361)
-Η	-CHi	—H	—H	-s—	(362)
-Η	-CHi-CHj	—H	—H	-S—	(363)
-Η	—CHj	—H	—H	-s-	(364)
—Η	-ch₃	—H	—H	-s—	(365)
—Η	- CHa	—H	—H	-s-	(366)
-Η	- CHa	—H	—H	-s—	(367)
—Η	- CH₃	—H	—H	-s—	(368)
-Η	-CH1-CH1-CH3	—H	—H	-s—	(361)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(369)
-Η	—CHa	—H	—H	-S-	(370)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(371)
—Η	-CHa	—H	—H	-s—	(372)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(373)
—Η	-CHa	—H	—H	-s-	(374)
—Η	-CHa	—H 0	—H	-s-	(375)
—Η	-CHa	—CHj—O-C—CHa O CHj	—H	-s—	(366)
-Η	-CHa	-CHjO-C-C-CHa CHa	—H	-s-	(367)
-Η	-CHa	—H	OCHj	-s-	(363)
(423)	-CHa	—H	—H	-s—	(363)
(425)	-CHa	—H	—H	-s-	(376)
-Η	-CHa	—H	—H	-s-	(363)
-Η	-CHa	CHaCOaH	—H	-s-	(59)
(423)	-CHa	—H O	—H	-s-	(59)
(423)	-CHa	CHaOCCHa	—H	-s-	159)
—Η	-CHa	CHa-C -C-COiCiHa 0 N-OCHa	—H	-S-	(377)
(423)	-CHa	—H	OCHj	-s-	(377)
(426)	-CHa	—H	—H	-s—	(378)
—Η	-CHa	—H	OCHj	-s-	(5)
-Η	-CHa	—H	OCHa	-s-	(379)
—Η	-CHa	—H.	OCHj	-s—	(380)
-Η	-CHa	—H	OCHj	-S-	(381)
—Η	-CHa	—H	OCHa	-s—	(382)
-Η	-CHa	—H	OCHa	-s—	(383)
—Η	. -CHa	—H	OCHa	-s-	(51)
—Η	-CHa	—H	OCHa	-s-	(75)
—Η	-CHa	—H	OCHa	-s—	(87)
-Η	-CHa	—H	OCHa	-s-	(384)
—Η	—CHa	—H	OCHa	-s—	(385)
-Η	-CHa	—H	OCHa	-s-	(132)
—Η	-CHa	—H	OCHj	-s—	(71)
-Η	-CHa	—H	OCHj	-s-	(74)
-Η	-CHa	—H	OCHa	-s-	(202)
-Η	-CHa	—H	—H	-0	CHjOCOCHj
-Η	-CHa	—H	—H	-0	(386)
—Η	-CHa	—H	—H	NH	CHaOCOCHj
—Η	—CH,	—H	—H	NH	(264)
-Η	-CHa	—H	—H	CHa	CHaOCOCHj
-Η	-CHa	—H	OCH,	-s-	—CHa—O—C—CHa 1 0
(423)	fenil	—H	—H	-s—	—CHj—0—C—CH_a 1 0
—Η	p-klór-fenil	—H	—H	-s—	—CHj—O—C— CHa

-16184 680

Rí Ra R3 R4 X A

—H	fenil	CHa -CHa-O-C-C-CHa	—H	-S—	—CHa—O—C—CHa 1 0 - CHa-O-C- CHa 1 0 —CHa—O—C—CHa
—H	fenil	0 CHa —H	—H	-S-
(424)	-ch₃	—H	—H	-s-
—H	p-metoxi-fenil	—H	—H	—s—	0 -CHa
(425)	- CH₃	—H	—H	-s-	- CHa-0-C- CHa
(427)	-CHa	—H	—H	-s-	0 —CHa—O—C—CHa # 0 -CHa
—H	-CHa	—H	OCHa	-s-
—H	-CHa	0 CHa -CHjO-C-C-CHa	OCHa	-s-	Y -CHa-O-C-CHa 1 0 -CHa-O-C-CHa 1 0 -Cl
—H	-CHa	CHa —CHaCOOH	—H	—S-
—H	-CHa	O CHa -CHaO-C- C-CHa	—H	—s-
—H	—CHa—CHa	CHa —H	—H	-S-	-Cl
—H	—CHa-CHa	—H	—H	-s—	-OCHa
—H	-CHa	0 CHa i -CHaO-C-C-CHa	—H	-s-	-OCHa
—H	- CaH,	CHa -CHa-COOH	—H	—s-	-CHa-O-C-CHa 1 0 —CHa—O—C—CHa
—H	- CaHa	—CHa—COOH	—H	-s-
—H	—CHa—CH=CHa	-CHa-COOH	—H	-s-	0 -CHa-O-C-CH,
—H	fenil	-CHa-COOH	—H	-s-	1 0 -CHa-O-C-CHa
—H	-CHa	-CHa-COOH	—H	-s-	0 -CHa-S-C-CHa
—H	-CHa	CHa —CHa—O—C—C—CHa	—H	-S-	0 -CHj- S-C-CH,
—H	-CHa	• I 0 CHa -CHa-COOH	—H	-s-	1 0 - CHa-S-CaH,
—H	-CHa	—CHa—0—C—CHa	—H	-s-	-CHa-O-C-CHa
—H	-CHa	# 0 (423)	— H	-s —	1 0 -CHa-O-C-CHa 1 0 -CHj-O-C-CHj
—H	-CHa	(421)	—H	-s-
—H	-CHa	0 1 -CHa-C-C-COCaHs	—H	-s-	O —CHa—0—C—CHa 1 0
		0 N \ OCHa

-17184 680

R,	Rí	r₃	R,	X	A
		O
—Η	—CH,	—CH₂—C—C -COCA 1 1	—H	—S—	—CHi-O_C-CH₃
		0 N ' OCH,COOH			o
-Η	—CH,	O 1 —CH,—C -C - COC,H, 1 1 0 N \ o	—H	-s	-ch₃-o-c-ch₃
				o
		\| C,H,-CH—COOH
-Η	-CH,-COOCH,	O 1 -CH,-C-C-COC,H, 1 1 0 N \ och₃	—H	-s-	-ch,-o-c-ch,
				o
		COOCH,
-Η	-ch,	—CH,—COOH	—H	-s-	—CH,—O-C- NH, 1 o
—Η	—ch₃	0 ch₃ 1 / —CHjO—C— C-CH₃ \ ch₃	—H	—s-	—ch,-o-c-nh,
				o
-Η	fenil	—CH,—COOH	—H	—s-	—CH,—O—C—NH, II o
-Η	—ch,—cooh	—CH,—COOH	—H	-s-	—CH,—0—C—NH,

O 1
—H	-ch₃	-CH-O-C-O-C,H₅ 1	-CH,	—S—	- CH,- 0-C- CH,
—H	-ch₃	CH, —CH,—0—CH,	—H	-S-	O —CH,—O—C—CH,
—H	-ch₃	0 II —CH—0—C—O—C,H, 1	—OCH,	—s—	O —CH,—O-C—CH, II
—H	-c₃h₅	1 CH, o 1 —CH-O-C — O—C ,H, I	OCH,	—s-	II o —CH,—0—C—CH, 1 o —CH,—O—C—CH,
—H	-ch₃	1 h₃ c —ch₃-c-c-ch₃ 1 1 o o -ch,-c-c-co,c₆h, 1 1 0 0 —H	—H	-s-
—H	-ch₃	—H	-s-	O —CH,—0—C—CH,
—H	fenil	—H	-s-	0 —CH,-O-C-CH,
—H	fenil	(422)	—H	-s-	0 —CH,—0—C—CH,
		CH,			0
—H	- CH,-COOH	j -CH,O-C-C-CH,	—H	-s-	—CH,—O—C—CH,
—H	—H	O CH, —H	—H	-s-	Ö —CH,—0—C—CH,
		CH,			0
—H	—H	\| -CH,O-C-C-CH,	—H	—S-	—CH,—0—C—CH,

-18184 680

R.	R₂	Ra	Ra	X	A
-Η	-Η	(422)	—H	—S—	-CH₂-O-C-CHj o
-Η	-Η	—H	OCHj	-S-	-CH₂-O-C-CHj 0
-Η	(428)	—H	—H	-s-	-CHj-O-C-CHj o
-Η	(429)	—H	—H	-s-	-CH₂-O-C-CHj 0
-Η	-CHCH₂-SO₃H	—H	—H	-S-	-CH₂-O-C-CHj II 0
-Η	-ch₂_so₂nh₂	—H	—H	-s-	-CH₂-O-C-CHj II 0
-Η	(428)	—H	—H	—s-	-CH₂-O-C-CHj II 0
-Η	(428)	—H	—H	-s-	-CH₂-S-C-CHj II 0
-Η	-CH₂-COOC₂H_s	—H	OCHj	-s-	-CHj-O-C-NHj o
N₃-CH₂-C- II ο	-ch₃	—H	—H	-s-	-CH₂-O-C-CHj II o
(430)	-ch₃	—H	—H	-s-	(264)
NCS—CHj—C — II ο	—ch₃	—H	—H	—s—	—CH₂-S—C— CHj II 0
(431)	-ch₃	—H	—H	-s-	(377)
-Η	-ch₃	-CH-O-C -OCjHj 1 1 CHj 0	—H	-s-	(2)
-Η	-ch₃	(422)	—H	-s-	(377)
-Η	-ch₃	(422)	—H	—S—	(264)
-Η	—H	(422)	—H	—s—	(377) O II
—Η	—H	(422)	—H	-s-	-CHj-S-C-CHj
—Η	—H	(422)	—H	-s-	(264)
-Η	—H	(422)	—H	-s-	-CH₂-O-C-CHj 1 0
(432)	-ch₃	—H	—H	-s—	—CH₂-O—C— CHj H O
(433)	(422)	—H	—H	-s-	-CH₂-O-C-CHj 1 o
(434)	-CHj	(422)	—H	-s-	(264)
(431)	-CHj	(422) CHj	—H	-s-	-CH₂-O-C-CHj II 0
(431)	-ch₃	\| -CH₂-O-C-C-CHj 1 1 O CHj	—H	-s-	-CH₂-O-C-CHj n o
(431)	-CHj	-ch₂-cooh	—H	-s-	-CHj-O-C— CHj « o
(435)	-CHj	—H	—H	—s—	-CH₂-O-C-CHj 0
(436)	-CHj	—H	—H	—s-	—CHj—O—C—CHj O
(437)	-CHj	—H	—H	-s-	—CH,—O—C—CHj II 0
(438)	-CHj	—H	—H	-s-	-CH₂-O-C-CHj I o

-19184 680

Rí	r₂	Ra	Ra	X	A
-Η	benzil	—H	—H	-S-	-CHa-O-C-CHa 0
-Η	benzil	—H	—H	-s-	-CHa-S-C-CHa O
-Η	benzil	—H	—H	—s-	(387)
—Η	benzil	(422)	—H	-S-	(264)
-Η	p-nitro- benzil	—H	—H	-s-	-CH,—O-C-CHa O N—N
-Η	p-nitro-benzil	—H 0 CH₃	—H	-s-	-CHa-S--CHa s
-Η	p-nitro-benzil	-CHaO-C-C-CHa ^Ha	—H	-s-	- CHa- S- C- CHa 8 0
—Η	p-klór-benzil	—H	—H	-s-	- CHa-O-C- CHa o
—Η	pklórbenzil	—H	—H	-s-	(2)
-Η	p-metil-benzil	—H	—H	-S—	-CHa-O-C-CHa 0
—Η	m-metil-benzil	—H	—H	—S—	-CHa-O-C-CHa 0
-Η	(439)	—H	—H	-s-	-CHa-O-C-CHa O
-Η	(439)	—H	—H	—s—	(388)
-Η	(440)	—H	—H	-s-	-CHa-O-C-CHa 1 0
-Η	(440)	-CH₂-COOH	—H	-s-	-CHa-O-C-CHa 0
-Η	(440)	—H	—H	-s-	-CHa-S-C-CHa o
-Η	(441)	—H	—H	-s-	—CHa—O—C—CHa 1 O
—Η	(442)	—H	—H	-s-	—CHa—O—C—CHa O
-Η	(443)	—H	—H	-s-	-CHa-O-C-CHa a 0
-Η	(444)	—H	—H	-s-	-CHa-O-C-CHa 1 o
—Η	(445)	—H	—H	-s—	-CHa—O—C—CHa o
-Η	(446)	—H	—H	-s-	—CHa—Ο—C—CHa o
CI-CHj-C- Ο	p-klór-benzil	—H	—H	-s-	-CHa-O—C— CHa o
Cl-CHa-C — 1 0 Cl-CHa-C —	p-nitro-benzil	_CHi—O—C —CH_a 1 0	—H	-s—	-CHa-O-C-CHa 1 0
Ο	p-metil-benzil	—H	—H	—s-	—CHa—s—C—CHa o
C₆H₅-O-CH₂-C- 1 ο	benzil	—H	—H	-s—	—CHa-O-C-CHa 1 o
CA-C-CH»-C- 1	p-klór-benzil	—H	—H	-s-	(389)

-20184 680

Rí	r₂	Ra	R.	X	A
C₆H—O-CH₂-C- 0
(439)	—H	—H	-s-	-CH₂-O-C-CH₃ H 0

C«H_S—O—CHj—ΟΙ O	(441)	—K	—Η	—s-	-CH₃-O-C-CH₃
				o
C₆H₅-O-CH₂-C-
1	(446)	—H	—H	-s-	-CH₂-O-C-CH₃
o	χ<Ή₃			0


(C₆H₅)₃-C-	(440)	-Q-ch₃	—H	-s-	-CH₃-O-C-CH₃
		ch₃			0
(C₆H₃)₃-C	p-metil-benzil	—H	—H	-s-	-CH₂-S-C-CH₃ II o
(C₆H₅)₃-C-	(444)	—Η	—H	-s-	-CH₂-S-C-CH₃
					o
—H	(440)	(421)	—H	-s-	-ch₂-o-c-ch₃ II 0
—H	p-klór-benzil	-CH-CO₂CH₃	—H	-s-	-ch₃-o-c-ch₃
		1 OCH,			o
—H	(439)	-ch₂-cooh	—H	-s-	-ch₂-o-c-ch₃
					o
—H	p-metil-benzil	-CHi-CCl	—H	-s-	-ch₂-o-c-ch₃
					o
—H	(442)	-ch₂-cooh	—H	-s-	-ch₂-o-c-ch₃ II 0
—H	(443)	-ch₂- 0 -no₃	—H	-S-	-CH₂-O-C-CH₃
					o
		xCH₃
—H	(446)	-^c<-CH₃ ch₃	—H	-s-	-ch₂-o-c-ch₃ I o
		ch₃
—H	(445)	-ch₂-o-c-c ch₃	—H	-s-	-ch₃-o-c-ch₃
		0 ^CH>			o
		x-CH₃
—H	-ch₃	-^c^-CH₃	—H	—s—	(390)
		th,
ci-ch₂-c-	-ch₂-ch=ch₂	—H	—H	-s-	390)
O
—H	-ch₂-cooh	-H	—H	-s-	(391)
	ch₃			•
	/
—H	-c	-CH₂-0-C-CH₃	—H	-s-	(391)
	\
	ch₃	o
—H	—H	—H	—H	-s-	(391)
—H	-CH₂ - COOC₂H_s	-ch₂ —cooc₂h₅	—H	-s-	(391)
—H	p-nitro-benzil	—Η	—H	-s-	(392)
(C„H_s)₃-C-	—ch₂-ch₃	—H	—H	-s-	(392)
c.h₅-ch₃-ch₃-	-CH—COOH	—H	—H	-s-	(393)
	C₂H_s
—H	-ch₃	-CHa-O-C-CeHs H	—H	-s-	(393)
		o
Br—CH₂—C —	-ch₂—ch₂-ch₂-ch₃	—H	—H	-s-	(394)
O		ch₃
	/
—H	(442)	-CH	—H	-S-	(395)

\ ch₃

-21184 680

Rí	Rí	r₃	R«	X	A
-Η	—CH₂-ciklohexil	—H	—H	-S-	(395)
C.H₃-CH₂O-C-	ch₃	—H	—H	-S-	(395)
1		ch₃
ο		/
—Η	-ch₃	—ch₃-o-c-c-ch₃	—H	-s-	(396)
		l \
		o ch₃
Cl—CH₂—C —	-ch₂-ch₂-ch₃	—H	—H	-S—	(397)
0
-Η	-ch₃	—H	—H	-S—	(397)
		/CH₃
—Η	-ch₃-ch=ch₃	~^cvch,	—H	-s-	(397)
	,ch₃	CHa
	/
-Η	—CH	-ch₂-o-c-ch₃	—H	-s-	(398)
	\	1
	CH₃	o
-Η	-CH-COOH	—Η	—H	-s-	(348)
	CHj
-Η	-CH₃-CO₃C(CH₃)₃	—H	—H	-s-	(399)
(C₆H_S)₃—C—	p-klór-benzil	—H	—H	-s-	(399)
—Η	-ch₃	—H	—H	—s-	(400)
—Η	-ch₃ch=ch₃	(421)	—H	-s-	(400)
—Η	—H	—H	—H	-s-	(401)
-Η	(445)	—H	—H	-s—	(401)
C1-CH.-C-	-ch₃	—H	—H	-s-	(402)
0
—Η	—ch₂-ch₃	—H	—H	-s-	(403)
	_zch₃	_ZCH, -c£ch₃
-Η	-^CVCH₃	—H	-s-	(403)
	CHi	ch₃
-Η	-ch₃-ch-ch₃	-CH-CO₃CH₃	—H	-s-	(404)
		1 OCHa
-Η	—CHj—CH=CH—COjH	—H	—H	-s-	(404)
-Η	-ch₃	—CHj—O—C—CH₃	—H	-S-	(405)
		O
-Η	-ch₃	ΓΗ ch₂-o-c-c<ch₃o ^CH>	—H	-s-	(406)
—Η	-CH-COOH 1	—H	—H	-s—	(406)
	c₃h,	,CH,
-Η	-CHj-CH₃	-^c\ch₃ CHj	—H	-s-	(407)
—Η	—H	—H	—H	-s-	(407)
Cl CHj-C- 1 Ο	—CHj-CH=CH₃	—H	—H	-s-	(407)
-Η	- CH,	—H	—H	-s-	(407)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(408)
	,ch₃
	/	/CH₃
—Η	-C	CHj-O-C-C^cHj	—H	—s—	(408)
	\ ch₃	O ^CH>
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(409)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(410)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(411)
-Η	-ch₃	—H	—H	-s-	(412)
—Η	—CH₃	—H	—H	-S-	(413)
-Η	-CHj-COOH	—H	—H	-s-	(414)
—Η	-ch₃	—H	—H	-s—	415)
—Η	—CH-C₆H_s I	-CHj-COOH	—H	-s-	(415)
	1 ch₃
-Η	-ch₃	' —H	—H	-s-	(416)

-221

184 680

	r₂	r₃	r₄	X	A
H-C-	-ch₂-ch=ch₂	—H	—H	—S-	(416)
O
—H	- CH₃	—H	—H	-S-	(417)
—H	-CH₂-CH₂-CH₃	-CH₂-C-O-CH₃ II o _xch₃	—H	-S-	(417)
—H	-ch₃	-c-ch₃ ^X’CH₃	—H	-S-	(418)
—H	(444)	—H	—H	-s—	(418)
—H	-ch₃	/CHs CH₂—O—C—c£-_CH₃o ^CHl	—H	—s—	(419)
—H	—CH₂-benzil	—H	—H	-s-	(419)
—H	—ch₂—ch₃/CH₃	-CH(C₆H₅)₃	—H	-s-	(420)
(C₆H_S)₃-C-	^xch₃	—H	—H	-s-	(420)

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen jelentősek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, acilcsoport, előnyösen R₅-S-acetil-, fenoxiacetil- vagy feniltioacetilcsoport, R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, R₃ hidrogénatomot, egy kationt, előnyösen egy alkálifém-iont, előnyösen nátrium-iont vagy egy észtercsoportot, előnyösen aciloximetil-, karboxialkil- vagy ftalidcsoportot képvisel, R₄ jelentése hidrogénatom, X jelentése kénatom és A acetoximetil- vagy egy —SR₅ csoportot képvisel, ahol R₅ a korábban megadott előnyös jelentéseket veheti fel.

Találmányunk további részleteit a következő kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a példákra korlátoznánk. A következő példákban, amennyiben másként nem említjük, mindig súlyrészről, súlyszázlékról, illetve súlyarányokról van szó.

A példákban megadott Rf-értékeket vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel, a Merck, Darmstadt cég 60 F 254 jelű kovasavgél lapjainak felhasználásával határoztuk meg.

1. példa

7-j3-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(4-metil-3-oxi-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

2,5 g (5 mmól) 7-0-[a-szín-metoximino-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamodo]-cef-3-em-formiátot és 0,8 g (6 mmól) 2-merkapto-4-metil-3-oxi-l,3-tiazolt a szükséges mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal együtt feloldunk 50 ml vízben. 50 ml aceton hozzáadása után a reakcióelegyet 4 órán át 64 °C-on tartjuk, miközben a pH értéket 6,5 és 7,0 között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 20 °C-ra, az acetont vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldat pH értékét 2 n vizes sósavoldattal 3,2-re állítjuk be. Az oldatot 3x30 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist az etilacetát feleslegétől vákuumban megszabadítjuk, majd vízzel 100 ml térfogatra hígítjuk, és 0 °C-on a pH értéket 2 n vizes sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten foszforpentoxid felett szárítjuk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,16 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (0-laktám-sáv)

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 6,8 ppm (szingulett, IH, a)); ő — 7,7 ppm (dublett, IH, b)); δ = 9,6 ppm (dublett, IH, —C—N—)

Ο H

2. példa

7j3-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(3-oxi-4-fenil-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 7-(3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)acct-amido]-cef-3-em-4-karbonsav víz és etanol 1:1:1 arányú adduktumának 2,6 g-nyi (5 mmól) mennyiségét és

1,5 g (7,5 mmól) 2-merkapto-3-oxi-4-fenil-l,3-tiazolt a szükséges mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal együtt feloldunk 50 ml vízben és az elegyet 12 órán át 64 °C-on tartjuk, miközben a reakcióelegy pH értéke 6,0 és 7,0 között van. A reakció termékének feldolgozása és elkülönítése az 1. példa szerint történik. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,45 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (0-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 6.8 ppm (szingulett. IH. af): δ = 8,13 ppm (szingulett, IH, b)); δ = 9,6 ppm (dublett, IH, —C—N—) il I

Ο H

3. példa

7-&-fa-szín-Metoximbio-cí-(2-amino-tiazol-4-il)-aceiamido]-3-[4-(4-klórfenil)-3-oxi-l,3,-tiazol-2-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

1,86 g (8 mmol) 4-(4-klórténil)-2-merkapto-3-oxi-l,3-tiazol felhasználásával az 1. példa szerint járunk el. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 64 °C-ra melegítjük. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,50 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1755 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 6,8 ppm (szingulett, IH, a)); δ = 8,3 ppm (szingulett, IH, b)); δ = 9,65 ppm (dublett, IH, —C-NH-) o

-231

184 680

4. példa

7-0-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(4-terc-butil-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

2,0 g (4 mmól) 7-)3-[a-szín-metoximino-a-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav formiátot 30 ml 2:1 arányú víz—aceton elegyben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,7 g (4 mmól) 4-terc-butil-2-merkapto-l,3-tiazolt és annyi 2 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, amennyi egy egységes oldat létrejöttéhez szükséges. Ezután az oldat pH értékét szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-ra állítjuk be és az elegyet a pH érték állandóan tartása mellett 5 órán át 50—60 °Con tartjuk. Az acetont 40 °C-on vákuumban ledesztilláljuk, a mardékot szűrjük és a vizes oldat pH értékét jéghűtés mellett 2 n vizes sósav-oldattal 2,0-ra állítjuk be. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és ismét feloldjuk 2 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban. A vizes oldatot aktív szénnel derítjük, majd pH értékét 2 n vizes sósavoldattal 2-re állítjuk be. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,55 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (β-Iaktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,2 ppm (szingulett, 9H, —C(CH₃)₃); δ = 3,8 ppm (szingulett, 3H, —N—OCH₃); δ = 6,43 ppm (szingulett, 1H, c)); δ = 6,67 ppm (szingulett, 1H, d)); δ = 7,16 ppm (2H, —NH₂)

5. példa

7-0-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-oxi-pirid-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

1,5 g (3,3 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazoI-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és ekvimoláris mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 50 ml vízben. A kapott oldathoz hozzáadjuk 457 mg (3,6 mmól) 2-rherkapto-piridin-N-oxid és 303 mg (3,6 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 30 ml vízzel készült oldatát, és a pH értéket kívánt esetben 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 6,8—7,2-re állítjuk be. Az oldatot keverés és a pH érték állandó szinten tartása mellett 4 órán át 50 °C-on tartjuk. Ezután lehűtjük 20 °C-ra, pH értékét 2 π vizes sósavoldattal 5-re állítjuk be, etilacetáttal extraháljuk, és végül a vizes fázist 2 n vizes sósav-oldattal 2,0 pH értékig megsavanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, 37 °Con káliumhidroxid felett szárítjuk. 385 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,11 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1768 cnr'OS-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,92 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 5,20 ppm (dublett, 1H, 6-CH-); δ = 5,81 ppm (kvartett, 11H, 7—CH—); δ = 3,70 ppm (2—CH₂—) δ = 4,07 ppm (C₃—CH₂—S—);

δ = 6,79 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,24 ppm (2H, —NH₂);

δ = 7,42 ppm (multiplett, 3H, e)); δ = 8,35 ppm (multiplett, 1H, f)); δ = 9,64 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—).

példa

7-0-[<x-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(3-metil-l-oxi-pirid-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 508 ml (3,6 mmól) 2-merkapto-3-metil-piridin-N-oxidot használunk. A reakeióelegyet 7 órán át 60 °C-on tartjuk. Az izolált nyers terméket 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban való feloldással, a vizes oldat 8 pH értéken etilacetáttal végzett extrahálásával és 2 n vizes sósavoldattal végrehajtott ismételt kicsapással tisztítjuk. 496 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,13 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1759 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,37 ppm (szingulett, 3H, CH₃ — pír); ő = 3,83 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 5,05 ppm (dublett, 1H, 6-CH-); δ = 5,70 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,72 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 9,56 ppm (dublett, 1H -C0-NH-);

7. példa

7-@-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(4-metil-l-oxi-pirid-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el. de kiindulási anyagként 508 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-4-metil-piridin-N-oxidot használunk. A reakeióelegyet 4 oran át 60 C-on tartjuk. Elkülönítés után 512 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf 0,12 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1766 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMS0, 60 MHz):

δ = 2,32 ppm (szingulett, 3H, CH₃,—pir); δ = 3,87 ppm (szingulett, 3H, = N—OCH₃); ő = 5,19 ppm (dublett, 1H, 6— CH—); δ = 5,76 ppm (kvartett, 1H, 7-CH—j; δ = 6,76 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,04 ppm (multiplett, 1H el): δ = 7,23 ppm (2H, —NH₂);

δ = 7,46 ppm (szingulett, 1H, hjj; δ = 8,16 ppm (dublett, 1H, i)); δ = 9,57 ppm (dublett, 1H, -CO—NH-).

8. példa

7-0-[ct-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazoT4-il)-acetamido]-3-[2-(4-piridil)-I,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 644 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(4-piridil)-l,3,4-oxadiazolt használva, a reakeióelegyet 6,5 órán át 60 °C-on tartjuk. Elkülönítés után 478 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

R_f:0 ,59 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1767 cm ¹ (Ó4aktam-sav) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,84 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 6,76 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,87 ppm (multiplett, 2H, j)); δ = 8,82 ppm (multiplett, 2H, k)); δ = 9,60 ppm (dublett, 1H, -CO-NH-).

-241

184 680

9. példa

7-@-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-tienil)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 663 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(2-tieniI)-l,3,4-oxadiazolt használunk. A rekacióelegyet 7,5 órán át 80 °C-on tartjuk. 609 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,19 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1767 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,89 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); ő = 5,17 ppm (dublett, 1H, 6-CH-); δ = 5,78 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,76 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,18 ppm (2H, —NH₂);

δ = 7,30 ppm (multiplett, 1H, 1)); δ = 7,88 ppm (multiplett, 2H, m)); δ = 9,62 ppm (dublett, 1H, -C0-NH-)

10. példa

7^-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamidoJ-3-(2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometiljcef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 479 mg (3,6 mmól) 2-amino-5-merkapto~l,3,4-tiadiazolt használunk. A reakcióelegyet 10 órán át 70 °C-on tartjuk. Izolálás után 804 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,21 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1758 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,82 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 5,09 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,73 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,73 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 6,9 ppm — 7,5 ppm (4HNH₂); δ = 9,53 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—).

11. példa

7-d-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(4-piridil)-],3,4-tiadiazol-5-il-tiometiljcef-3-em-4-karbonsav g (4 mmól) 7-/3 [a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acet-amido] -cef-3 -em-4- karbonsav tormiatot ekvimoláris mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása mellett feloldunk 20 ml vízben. Az oldathoz hozzáadjuk 1 g (5,2 mmól) 5-merkapto-2-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol 20 ml 1:1 arányú víz—aceton eleggyel készült oldatát, és a reakcióelegyet 24 órán át 50 °C-on tartjuk, miközben a pH értéke 7,5-en van. Az acetont vákuumban 40 °C-on ledesztilláljuk, a vizes oldatot szűrjük és a pH értéket 1 n vizes sósavoldattal 2,8-ra állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 880 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,44 (n-butanol:víz:etanol:jégecet=5:2:l,5:l,5) IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d_e-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,86 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 6,75 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,8 ppm (multiplett, 2H, n)); δ = 8,77 ppm (multiplett, 2H, k)).

12. példa

7-8-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetainido]-3-f2-(3-piridil)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 11. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,0 g (5,2 mmól) 5-merkapto-2-(3-piridíl)-l,3,4-tiadiazolt használunk. 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,44 (n-butanol: víz: etanol :jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,9 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 6,75 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 8,5-9,1 ppm (multiplett, 4H, o)); δ = 9,6 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—).

13. példa

7f-[a-szín-Metoximino-a-(2-ammo-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(lH-l,3,4-triazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

17,2 g (40 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és ekvimoláris mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 500 ml vízben. A kapott oldathoz 4,5 g (40 mmól) 2-merkapto-lH-l,3,4-triazolt adunk számított mennyiségű, 70 ml vízben feloldott nátriumhidrogénkarbonáttal együtt és a reakcióelegyet 6,5 órán át 60 °C-on tartjuk, miközben nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával biztosítjuk, hogy az oldat pH értéke 6—7 legyen. A reakcióelegyet liofilizáljuk, a maradékot felvesszük kis mennyiségű vízben és a pH értéket 2 n vizes sósav oldattal 2-re állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban való feloldással, majd 2 n vizes sósav-oldattal végzett ismételt kicsapással tisztítjuk. A terméket 37 °C-on káliumhidroxid felett szárítva és vákuumban izolálva 6,58 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,30 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1754 cm^-1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,59 ppm (2H, 2-CH₂-);

δ = 3,83 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 4,03 ppm (AB-spektrum,

2H, C3-CH₂—S—); δ = 5,06 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,68 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,74 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,14 ppm (2H, -NH₂);

δ = 8,30 ppm (szingulett, 1H, p)); δ = 9,50 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—).

14. példa

7-^-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-trifluormetil-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el. de kiindulási anyagként 493 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2 trifluormetil-lH-1,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 6,5 órán át 60 °Con tartjuk. 275 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,58 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1764 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,88 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 5,14 ppm (dublett, 1H, 6—CH—) δ = 5,77 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,77 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 9,59 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—).

-251

184 680

15. példa

7-fi-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-acetamido-IH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 6. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 569 mg (3,6 mmól) 2-acetamido-5-merkapto-lH-l,3,4-triazolt használunk, a reakcióelegyet 9 órán át 60 °C-on tartva. 459 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,25 (etilacetátrmetanol.’jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1763 cm’ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d„-DMS0, 60 MHz):

δ = 2,08 ppm (szingulett, 3H,—CO—CH₃); δ = 3,64 ppm (2—CH₂—);

δ = 3,85 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 4,05 ppm (2H, -C3-CH₂-S-); δ = 5,13 ppm (dublett, IH, 6—CH—); δ = 5,75 ppm (kvartett, IH, 7—CH—); δ = 6,77 ppm (szingulett, IH, a)); δ = 9,60 ppm (dublett, IH, -CO-NH—); δ = 11,46 ppm (szingulett, IH, r)).

példa

7-@-[a-szín-Metoximino-ai-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-furil)-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 603 mg (3,6 mmól) 2-(2-furil)-5-merkapto-lH-l,3,4-triazolt használunk. 10 ml aceton hozzáadása után a reakcióelegyet 8 órán át 60 °C-on tartjuk. Az izolált nyersterméket aceton—víz 1:1 arányú elegyében eldörzsölve tisztítjuk. 268 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,27 (aceton : jégecet = 10 : 1)

δ = 3,79 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 4,21 ppm (AB-spektrum, 2H,—C3—CH₂—S—); δ = 5,12 ppm (dublett, IH, 6—CH—); ő = 5,73 ppm (kvartett, IH, 7—CH—); δ = 6,65 ppm (multiplett, IH, s));

δ = 6,72 ppm (szingulett, IH, a)); δ = 7,10 ppm (multiplett, 3H, —NH₂ és t)); δ = 6,84 ppm (multiplett, IH, u)); δ = 9,55 ppm (dublett, IH —NH—CO—).

17. példa

7-@-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(3-piridil)-lH-l,3,4-tiazol-5-il-dometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példában leírt eljárás szerint 9,1 g (18,2 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamidoj-cefalosporánsavat és 4,2 g (23,6 mmól) 5-merkapto-2-(3-piridil)-lH-l,3,4-triazolt számított mennyiségű nátrium-hidrogénkarbonáttal 300 ml vízben oldjuk és

2,5 órán át 55 °C-on tartjuk. Az izolált nyersterméket 200 ml etilacetátban eldörzsölve tisztítjuk. 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,35 (aceton : jégecet = 10 : 1)

δ = 3,60 ppm (2H,2—CH₂—);

δ = 3,76 ppm (szingulett, 3H, = N—OH₃); δ = 4,21 ppm (AB-spektrum, 2H — C3—CH₂—S—); δ = 5,05 ppm (dublett, IH, 6—CH—); δ = 5,65 ppm (kvartett, IH, 7—CH—); δ = 6,67 ppm (szingulett, IH, a));

δ = 7,12 ppm (2H, —NH₂);

δ = 7,46 ppm (multiplett, IH, v)); δ = 8,28 ppm (multiplett, IH, z)); δ = 8,64 ppm (multiplett, IH, aa)) δ = 9,13 ppm (szingulett, IH, ab)); ő = 9,54 ppm (dublett, IH, —CO—NH—)

78. példa

7-@-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(4-piridil)-lH-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3 em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 641 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(4-piridil)-lH-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 7 órán át 60 °C-on tartjuk. 903 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,33 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1759 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,71 ppm (2—CH₂—);

= 3,87 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH₃);

= 4,33 ppm (AB-spektrum, 3H, —C3—CH₂—S—); δ = 5,13 ppm (dublett, IH, 6-CH-); δ = 5,76 ppm (kvartett, IH, 7—CH—); δ = 6,74 ppm (szingulett, IH, a)); δ = 7,19 ppm (2H, —NH₂);

δ = 7,92 ppm (multiplett, 2H, n)); δ = 8,71 ppm (multiplett, 2H, k)); δ = 9,57 ppm (dublett, IH, -C0-NH-)

79. példa

7f3-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-terc-butil-lH-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 4. példa szerint járunk el. de kiindulási anyagként 630 mg (4 mmól) 2-terc-butil-5-merkapto-lH-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 12 oran at 50—60 “C között tartjuk. 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,50 (n-butonol:víz:etanol:jégecet = 4:2:1,5:1,5) IR-spektrum (Ktír): 1765 cm'¹ (/3-laktam-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,2 ppm (szingulett, 9H, —C(CH₃)₃); ő = 3,8 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); ő = 6,7 ppm (szingulett, IH, a))

20. példa

7-8-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-amino-2-trifluormetil-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

7-í3-[a-szín-metoximino-fY-í2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav, víz és etanol 1:1:1 arányú adduktumanak 2,5 g (5 nimol)-nyi mennyiséget 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd számított mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával oldatba visszük. Az oldatot a pH 6,8-7,0 közötti konstans értéken tartása mellett 8,5 órán át 70 °C-on tartjuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, 50 ml etilacatátot rétegzünk fölé és pH értékét 2 n vizes sósav-oldattal 5,7-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2x30 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes tázist vákuumban megszabadítjuk a maradék etilacetáttől és 0 °C-on a pH értéket 2 n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be. A csapdékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,35 (n-butanol:jégecet:víz = 6:2:2)

IR-spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

-261

184 680

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 6,25 ppm (2H, —N—NH₂); δ = 6,8 ppm (szingulett, 1H, a)]; δ = 9,55 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—)

27. példa

7-p-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[l-amino-2-(2-hidroxifenil)-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

A 20. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,25 g (6 mmól) l-amino-2-(2-hidroxifenil)-5-merkapto-1,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 70 °C-on tartjuk, 6,2 pH értéknél etilacetáttal extraháljuk és 2 n sósav-oldattal 1,5 pH értékre állítjuk be. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,28 (n-butanol:jégecet:víz = 6:2:2)

IR-spektrum (KBr): 1770 cm¹ (/3-laktárn-sáv) NMR-spektrum (d_e-DMSO, 60 MHz):

δ = 6,8 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 6,9-8,0 ppm (multiplett, 4H, ac)); δ = 9,65 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—)

22. példa

7-@-[oc-szín-Metoximino-a-(2-aminO'tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-etil-l-(]-pirrolil-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

A 20. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,15 g (6 mmól) 2-etil-5-merkapto-l-(l-pirrolil)-l,3,4-triazolt használunk. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,37 (n-butanol: jégecet: víz = 6:2:2)

IR-spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 6,25 ppm (tiplett, 2H, ac)]; δ = 6,7 ppm (szingulett, 1H, a)]; δ = 7,1 ppm (triplett, 2H, ad); δ = 9,55 ppm (dublett, 1H, -CO-NH-)

23. példa

7-fi-[a-szín-Metoximino-OÍ-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-etil-l-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

A 20. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,34 g (6 mmól) 2-etil-l-(2,5-dimetil-pirrol-l-iI)-5-merkapto-l,3,4-triazolt használunk. 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,43 (n-butanol:jégecet:víz = 6:2:2)

δ = 5,95 ppm (szingulett, 2H, af)); δ = 6,75 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 9,6 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—)

24. példa

7-fi-[ot-szín-Metoximino-(x-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-hidroxifenil)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 20. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

970 mg (6 mmól) 2-(2-hidroxifenil)-5-merkapto-l,3,4-oxadiazolt használunk. 740 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf; 0,56 (n-butanol:jégecet:víz = 6:2:2)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 6,8 ppm (szingulett, 1H, a));

δ = 6,8-7,8 ppm (multiplett, 4H, ac)); δ = 9,6 ppm (dublett, 1H, -CO-NH-)

25. példa

7-3-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-metil-l,3,4-tiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 529 mg (4,6 mmól) 5-merkapto-l-metil-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 50—60 °C-on tartjuk és az izolált nyersanyagot etilacetáttal eldörzsölve tisztítjuk. 395 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,07 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1752 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d„-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,54 ppm (szingulett, 3H, —N—CH₃); δ = 3,83 ppm (szingulett, 3H,=N—OCH₃); δ = 5,10 ppm (dublett, 1H, 6—CH—) δ - 5,72 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); ő = 6,72 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,16 ppm (2H, —NH₂);

δ = 8,55 ppm (szingulett, 1H, p)); δ = 9,55 ppm (dublett, 1H, -CO-NH-) példa

7-fi-[a-szín-Metoximino-CÍ-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-metil-2-trifluormetil-l,3,4-triazol-5-ibtiometilj-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 732 mg (4 mmól) 5-merkapto-l-metil-2-trifluormetil-1,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 6,5 órán át 60 °C-on tartjuk. 556 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,42 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1766 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,52 ppm (2—CH₂);

δ = 3,64 ppm (szingulett, —N—CH₃); δ = 3,80 ppm (szingulett, =N—OCH₃); δ = 4,04 ppm (AB-spektrum, 2H —C3—CH₂—S—); δ = 5,07 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,72 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,69 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,13 ppm (2H, —NH₂);

ő = 9,51 ppm (dublett, 1H, -CO-NH—);

példa

7-β- [a-szín-Metoximino-a- (2-amino-tiazol-4-iÍ)-acetamido]-3-[l-metil-2-(3-piridil)-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 663 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-l-metil-2-(3-piridil)1,3,4-triazolt használunk. A rekacióelegyet 9 órán át 60 ^c C-on tartjuk és az izolált nyersanyagot 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban való ismételt feloldással és 2 n vizes sósav-oldattal végzett kicsapással tisztítjuk. 201 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,02 (etilacetil:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1762 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,61 ppm (szingulett, 3H, = N—CH₃); δ = 3,85 ppm (szingulett, 3H =N—ÜCH₃); δ = 5,13 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,76 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,76 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,57 ppm (multiplett, 1H, v));

-271

184 680 δ = 8,14 ppm (multiplett, 1H, z)); δ = 8,80 ppm (multiplett, 2H, ag)) δ = 9,58 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—)

28. példa

7-B-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[l-metil-2-(4-piridil)-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 691 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-l-metil-2-(4-piridil)1,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 2 órán át 65 °C-on tartjuk és az izolált nyersanyagot In vizes nátriumhidrogénoldattal történő ismételt feloldással és 2 n vizes sósavval való kicsapással tisztítjuk. 349 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,11 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1766 cm^-' (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,66 ppm (szingulett,—NCH₃); δ = 3,87 ppm (szingulett, =N—OCH₃); δ = 5,12 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,74 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,74 ppm (szingulett, 1H, a)); ő = 7,18 ppm (2H, —NH₂);

δ = 7,73 ppm (multiplett, 2H, n)); δ = 8,77 ppm (multiplett, 2H, k)); δ = 9,61 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—);

29. példa

7-8-[a-szín-Metoximino-a.-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-furil)-l-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 652 mg (3,6 mmól) 2-(2-furil)-5-merkapto-l-metil-1,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át 60—65 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban való feloldással, etilacetáttal végzett extrahálással és a vizes fázisból 2 n vizes sósav-oldattal való ismételt kicsapással tisztítjuk. 486 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,29 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d_f)-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,64 ppm (szingulett, 3H, —NCH₃); δ = 3,78 ppm (szingulett, 3H, =N—0CH₃); δ = 5,05 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,69 ppm (kvartett. 1H, 7—CH—);

Ő = 6,68 ppm (szingulett, 2H, a), s); δ = 7,08 ppm (multiplett, 3H, —NH₂ + u)); δ = 7,86 ppm (multiplett, 1H, t)); δ = 9,51 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—)

30. példa

7-@-[ot-szín-Metoximino-OÍ-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-fl-metil-2-(2-tienil)-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 29. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 709 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-l-metiI-3-(2-tíenil)-l,3,4-triazolt használunk. 799 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,38 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1763 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,69 ppm (szingulett, 3H, —NCH₃);

δ = 3,82 ppm (szingulett, 3H, =N—0CH₃); ő = 4,32 ppm (AB-spektrum, 2H, —C3—CH₂—S—); δ = 5,12 ppm (dublett, 1H, 6-CH-); δ = 5,73 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,72 ppm (szingulett, 1H, a));

δ = 7,19 ppm (multiplett, 3H, —NH₂ + 1)); δ = 7,63 ppm (multiplett, 1H, ah)); δ = 7,78 ppm (multiplett, 1H, aj)); ő = 9,56 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—) példa

7-i3-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l,3-dimetil-l,2,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 584 mg (4,6 mmól) l,3-dimetil-5-merkapto-l,2,4-triazolt használunk. A reacióelegyet 5,5 órán át 50—55 °C-on tartjuk és az izolált nyersanyagot etilacetáttal eldörzsölve tisztítjuk. 542 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,27 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR spektrum (KBr): 1758 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,20 ppm (szingulett, 3H, ak)); δ = 3,66 ppm (szingulett, 3H, —NCH₃); δ = 3,85 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH₃); δ = 5,10 ppm (dublett, 1H, 6-CH-); δ = 5,76 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); ő = 6,73 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,17 ppm (2H, —NH₂); ő = 9,53 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—)

32. példa

7-8-[a-szín-Metoximino-ot-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(pirid-2-i}-amino)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiomc:il)cef3-em4-karbonsav

A 2. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,05 g (5 mmól) 5-merkapto-2-(pirid-2-il-amino)-l,3,4-tiadiazolt használunk. A reakcióelegyet 7 órán át 70 °Con tartjuk és az izolált nyersanyagot Soxhlet-készülékben etanollal extraháljuk. Maradékként 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,35 (n-butanol:iégecet:víz = 6:2:2)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm^-1 (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 6,8 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,75 ppm (triplett, 1H, al)); δ = 8,3 ppm (dublett, 1H, am)); δ = 9,5 ppm (dublett, 1H, —CO—NH)

33. példa

7-@-[a-szín-Metoximino-a-(2-ammo-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(2-tienil)-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, azonban a reakcióelegyet

4,5 órán át 70 °C-on tartjuk. A kapott nyersanyagot etilacetáttal eldörzsölve tisztítjuk. 1,24 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,37 (etilacetát.metanol-.jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1761 cm¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,63 ppm (2—CH₂—);

δ = 3,81 ppm (szingulett, 3H, =N—OH₃); δ = 4,19 ppm (AB-spektrum, 2H, —C3—CH₂—S—); δ = 5,06 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,70 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—);

-281 δ = 6,68 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,14 ppm (triplett, 3H, —NH₂ + 1)); δ = 7,62 ppm (dublett, 2H, m)); δ = 9,50 ppm (dublett, 1H, -NH-CO-)

34. példa

7-0-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazoT4-il)-acetamido]-3-[2-(2-furil)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil)-cef-3

-em-4-karbonsav

1,5 g (3,14 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-ami no-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót az 5. példában leírt módon 1,7 g (10 mmól) 2-(2-füril)-5-merkapto-l,3-4-oxadiazollal és ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal 50 ml vízben oldjuk, és 4,5 órán át 65 °C-on tartjuk. A kapott nyers terméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk és vákuumban, káliumhidroxid felett 37 °C-on szárítjuk. 698 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,45 (aceton : jégecet = 10 : 1)

δ - 3,83 ppm szingulett, 3H, =N—0CH₃); δ = 5,12 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,75 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6.73 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 6,78 ppm (triplett, 1H, s)); δ = 7,16 ppm (2H, —NH₂);

δ = 7,28 ppm (dublett, 1H, u)); δ = 8,04 ppm (dublett, 1H, t)) δ = 9,56 ppm (dublett, 1H, -NH-CO-)

35. példa

7-S-[n-szíti-Metnximino-(v-(2-amirio-tiazfíl-4->l)-acetamido]-3-(]-etil-2-trifluormetil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-ceJ-3-eni-4-kuibunsav

1,5 g (3,14 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót az 5. példában leírt eljárás szerint 709 mg (3,6 mmól) I-etil~5-merkapto-2-trifluormetil-l,3,4-triazollal és ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal 50 ml vízben oldunk és 1,5 órán át 67 °C-on, 7 pH-értéken tartjuk. A kapott nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk és vákuumban, káliumhidroxid felett, 37 °C-on szárítjuk. 387 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,50 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1764 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,29 ppm (triplett, 3H, —M-C-CH₃); δ = 3,85 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH₃); δ = 4,14 ppm (kvartett, 2H, —N—CH₂—C);

Ő = 5,14 ppm (dublett, 1H, 6-CH-); δ = 5,76 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,74 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,18 ppm (2H, —NH₂):

β = 9,56 ppm (dublett, 1H, -NH-CO-)

36. példa

7-fi-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-acetamidometil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav

1,5 g (3,14 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-o:-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 699 mg (3,7 mmól) 2-acetamidometil-5-merkapto-1,3,4-tiadiazollal és ekvivalens mennyiségű nátriumhid184 680 ₂ rogénkarbonáttal 50 ml vízben oldunk és az 5. példa eljárása szerint 6 órán át 65 °C-on tartjuk. A nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk.

g Rf : 0,32 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d<,-DMSO, 60 MHz): δ = 1,88 ppm (szingulett, 3H, CH₃—CO—N); δ = 3,86 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH₃);

= 4,56 ppm (dublett, 2H, an));

δ = 5,12 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); ő = 5,77 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,74 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,12 ppm (2H, —NH₂);

δ = 8,73 ppm (triplett, 1H, —C—N—C—C);

II o

ő = 9,56 ppm (dublett, 1H —NH—C—)

II o

37. példa

7-B-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[l-etil-2-(3-piridilfl,3,4-triazol-5-il-tiometil}-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 742 mg (3,6 mmól) l-etil-5-merkapto-2-(3-piridil)-l,3,430 triazolt használunk. 675 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,19 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1765 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,16 ppm (triplett, 3H, N—C—CH₃);

δ = 3,81 ppm (szingulett, 3H, =N—0—CH₃); δ = 3,92 ppm (kvartett, 2H, —N—CH₂—C); δ = 4,14 ppm (AB-spektrum, 2H, —C3—CH₂—S—); δ = 5,12 ppm (dublett, 1H, 6—CH—);

δ = 5,75 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,73 ppm (szingulett, 1H, a)); ő = 7,16 ppm (szingulett, 2H. —NH₂); δ = 7,57 ppm (multiplett, 1H, ao)); δ = 8,08 ppm (multiplett, 1H, ar));

δ = 8,76 ppm (multiplett, 2H, ap));

ő = 9,54 ppm (dublett, 1H, -MH-C—)

O

38. példa

7-B-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[l-metil-2-(4-szulfamailfenil)-l,3,4-triazol-5-d-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

1,82 g (4 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino55 -tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat 30 ml vízben, számított mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával oldunk. 1,35 g (5 mmól) l-metil-5-merkapto-2-(4-szulfamoilfenil)-l,3,4-triazolt és számított mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot 30 ml vízben hozzáadunk, amennyiben szükséges a reakcióelegyet 7,0-7,3 pH-értékre beállítjuk és 8 órán át 65 °C-on tartjuk. Lehűlés után a pH-értéket 2 n sósav hozzáadásával 2-re beállítjuk, a kicsapott oldatott szűrjük és etilacetáttal mossuk. A nyersterméket etanollal való eldörzsöléssel tisztítjuk. 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

-291

184 680

Rf: 0,32 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,5.ppm (szingulett, 3H, —NCH₃); δ = 3,8 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH₃); δ = 5,1 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,7 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,7 ppm (szingulett, 1H, a));' δ = 7,2 ppm (2H, —MH₂);

δ = 7,47 ppm (2H, -SO₂NH₂);

δ = 7,93 ppm (multiplett, 4H, as)) δ = 9,5 ppm (dublett, 1H, —C—NH—)

II o

39. példa

7-0-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[l-allil-2-(4-szulfamoilfenil)-l,3,4-triazol-5-iltiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

A 38. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,48 g (5 mmól) l-allil-5-merkapto-2-(4-szulfamoilfenil)-1,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 10 órán át 60 °C-on tartjuk. 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,42 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,83 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH₃); δ = 4,7-5,2 ppm és

5,5-6,1 ppm (multiplett, 5H,—CH₂—CH=CH₂) δ = 6,67 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,41 ppm (szingulett, 2H, —SO₂NH₂); δ = 7,87 ppm (multiplett, 4H, as))

40. példa

7-@-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(4-szulfamoilfenil)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

A 38. példa szerint járunk el. de kiindulási anyagként 1,39 g (5 mmól) 5-merkapto-2-(4-szulfamoilfenil)-l,3,4-tiadiazolt használunk. A reakcióelegyet 8 órán at 55—60 °C-on tartjuk. Az izolált nyersanyagot 1 n nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk és 2 n sósavban történő ismételt kicsapással tisztítjuk. 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf = 0,45 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1755 cm” (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

Ő = 3,87 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH₃); δ — 6,8 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,5 ppm (2H, -SO₂NH₂);

δ = 7,0 ppm (multiplett, 4H, as)); δ = 9,5 ppm (dublett, 1H, —C—NH—)

O

41. példa

7-$-[a-szín-Metoximino-ct-{2-amino-tiazoT4-il)-acetamido]-3-[2-(4-sziilfamoilfenil)-l,3,4-oxidazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

A 40. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,3 g (5 mmól) 5-merkapto-2-(4-szulfámoilfenil)-l,3,4-oxadiazolt használunk. 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,40 (n-butanil:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1758 cm¹ (/3-laktám-sáv)

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,85 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH₃); δ = 6,75 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,48 ppm (2H, -SO₂NH₂);

δ = 8,0 ppm (multiplett, 4H, as)); δ = 9,45 ppm (dublett, 1H, —C—NH—) °

42. példa

7-@-[ot-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[4-(3-piridil)-tiazol-2-il-tÍometil]-cef-3-em-4-karbonsav

1,82 g (4 mmól) 7-/3-[a-szin-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal 50 ml vízben oldunk. 0,97 g (5 mmól) 4-(3-piridil)-2-merkaptotiazol és ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása után az elegyet 6 órán át 65 °C-on tartjuk. Lehűlés után az elegyet szűrjük és 2 n sósav hozzáadásával a pH-értéket 3,2-re állítjuk be. A kicsapott csapadékot etilacetáttal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Alkohollal való eldörzsölés után 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,49 j^i-butanol: víz: etanol: jégecet = 5:2:1,5:1,5) Olvadáspont: > 250 °C (bomlik)

IR-spektrum (KBr): 1768 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO):

δ = 3,83 ppm (N—OCH₃); δ - 6,67 ppm (szingulett, tiazol-gyűrű protonja); δ = 7,25—9,15 ppm (4H, több multiplett, piridil-gyűrű protonjai);

δ = 8,2 ppm (1H, szingulett, merkaptotiazolproton); δ = 9,5 ppm (dublett, 1H, -C0NH-);

43. példa

7-3-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(5-karboximetilén—4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

1,82 g (4 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat körülbelül 50 ml vízben oldunk és nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítünk.

1,15 g (5 mmol) 4-hidroxi-2-merkapto-6-metil-pirimidin-5-il-ecetsavetilésztert 0,5 g nátriumhidrogénkarbonáttal, 50 ml víz hozzáadásával, kevés acetonban oldunk és a cef-3-em oldatához hozzáadjuk. Az elegyet 10 óra hosszat 55—60 °C-on keverjük. Lehűlés után az anyagot szűrjük és 1 n sósavval frakcionáltan kicsapjuk. 5—3,5 pH-értéknél a termék 1,1 g-ját kapjuk. Alkoholban felvéve és az oldhatatlan anyagoktól leszűrve 0,85 g tiszta terméket kapunk.

Rf ; 0,50 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) Olvadáspont: > 220 °C (bomlik)

IR-spektrum (KBr): 1763 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

1720 cm'¹ (-COOC₂H_SNMR-spektrum (d₆-DMSO):

δ = 9,6 ppm (1H, dublett, —CONH—); δ = 6,76 ppm (1H, szingulett, tiazol-gyűrű protonja); δ = 4,1 ppm (2H, kvartett, —COO—CH₂—); δ = 3,9 ppm (3H, szingulett, =NOCH₃); δ = 3,5 ppm (2H, szingulett, —CH₂—COO—); δ = 1,2 ppm (3H, triplett, — COO—CH₂—CH₃).

-301

184 680

44. példa

7-@-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-ll)-acetamido]-3-(4-hidroxi-3-karboximetilén-6-metil-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

1,82 g (4 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat 20 ml vízben, számított mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával, oldunk. 1,1 g (6 mmól) [2-merkapto-4-hidroxi-6-metil-pirimidiI-(5)]-ecetsav és 0,5 g nátriumhidroxid 10 ml vízben való oldatát adjuk hozzá. 20 órán át 50—60 °C-on keverjük, a pH-értéket 7—7,5-ön tartva. Lehűlés után az anyagot leszűrjük és 1 n sósavval való savanyítás után frakcionáltan kicsapjuk. 4,3 és 2,8 pHérték között 0,7 g tiszta terméket kapunk.

Rf : 0,49 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) Olvadáspont: 230 °C (bomlik)

IR-spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (/3-laktám) NMR-spektrum (d₆-DMSO):

δ = 2,2 ppm (3H, szingulett, —CH₃); δ = 3,4 ppm (2H, szingulett, —CH₂COO—); δ = 3,86 ppm (3H, szingulett, =NOCH₃); δ = 6,76 ppm (IH, szingulett, tiazol-gyűrű prontonia).

45. példa

7-&-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamiőo]-3-(4-karboximetil-I,3-tiazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

2,3 g (5 mmól) 7-/?-[a-szín-metoxirnino- Y-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal 50 ml vízben oldunk.

mólekvivalens nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása mellett 0,9 g (5 mmól) 2-merkapto-l,3-tiazol-4-il-ecetsavat vízben oldunk és hozzáadjuk a cefalosporin fenti módon elkészített oldatát A reakcióelegyet 7—7.2 pHértéken, 60 °C-on 7 órán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni es 2 n vizes sosav-oldat hozzaadasavai pH-ertekét 2,5-re állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, etilacetáttal és vízzel mossuk és szárítjuk. 1,39 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,34 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1762 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO):

δ = 3,7 ppm (2H, szingulett, — CH₂—COO—); δ = 3,83 ppm (3H, szingulett, =NOCH₃); δ = 5,1 ppm (IH, dublett, 6—CH—); δ = 5,73 ppm (IH, kvartett, 7—CH—); ő = 6,7 ppm (IH, szingulett, aminotiazol-gyűrű protonja);

δ = 7,17 ppm (2H, —NH₂);

δ = 7,4 ppm (IH, szingulett, merkaptotiazol-gyűrű protonja);

δ = 9,55 ppm (IH, dublett, -NH-CO-) példa

7-d-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(fi-metoxikarbonil-propionil-amido)-tiadiazol-5-il-tiometll]-cef-3-em-4-karbonsav

1,5 g (3,3 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat ekvimoláris mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal együtt feloldunk 50 ml vízben. A kapott oldathoz hozzáadjuk 889 mg (3,6 mmól) 2-(/3-metoxi-karbonil-propionil-amido)-5-merkapto-tiadiazol és 303 mg (3,6 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 30 ml vízzel készült oldatát és amennyiben szükséges, az oldat pH-értékét 1 n vizes riátriumhidrogénkarbonát-oldat segítségével 6,8—7,2-re állítjuk be. A reakcióelegyet 5 órán át 65 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az oldatot felülrétegezzük etilacetáttal és 2 n vizes sósavoldattal 4 ρΗ-értékig savanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, kis mennyiségű etilacetáttal, majd vízzel mossuk és vákuumban 37 °C-on káliumhidroxid felett szárítjuk. 1,1 g 7-/3-[a-szín-metoximinoa-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-((3-metoxikarbonil-propionil-amido)-tiadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, mely 100 °C-on bomlik.

Rf: 0,34 és 0,15 (ecetsavetilészter:metanol:jégecet =

20:10:1)

A vegyületnél a szín- és anti-izomer 2:1 arányú keverékéről van szó

IR-spektrum (KBr): 1762 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO):

δ = 2,68 ppm (-CO-CH₂-CH₂-COOC-); δ = 3,44 ppm (2-CH₂—); ő = 3,62 ppm (—CO—OCH₃, szingulett); δ = 3,81 és 3,95 ppm (szingulett, =N—OCH₃); δ = 4,32 ppm (AB-spektrum, 2H, C3—CH₂—S—); δ = 5,12 ppm (dublett, IH, 6—CH—); δ = 5,74 ppm (kvartett, IH, 7-CH-); δ = 6,73 ppm (szingulett, szin-=CH-tiazol); δ = 7,17 ppm (2H, —NH₂); δ = 7,44 ppm (szingulett, anti-=CH-tiazol); δ = 9,56 ppm (dublett, IH, -CO-NH-) példa

7-8-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetm«zűto/-3-/2-ö3-karboxil-propionilamido)-l,3,4-tiadiazol-3-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

1,5 g (3,3 mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat ekvimoJáris mennyiségű nátriumhidrogénkarbonsavval 50 ml vízben feloldunk. A kapott oldathoz hozzáadjuk 839 mg 13,6 mmól) 5-merkapto-2-(/3-karboxi-propionilamido)1,3,4-tiadiazol és 303 mg (3,6 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 30 ml vízzel készült oldatát és amennyiben szükséges, az oldat pH-értékét 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 6,8—7,2-re állítjuk be. A reakcióelegyet keverés közben 4 órán át 60 °C-on tartjuk, ügyelve arra, hogy a pH-érték állandó maradjon. Lehűlés után a pH-t2 n vizes sósavoldattal 5-re állítjuk be, az elegyet etilacetáttal extraháljuk és a vizes fázist 2 n vizes sósavoldattal 2 ρΗ-értékig savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban való ismételt feloldással és 2 n vizes sósav-oldattal végrehajtott ismételt kicsapással tisztítjuk. A kapott terméket vákuumban káliumhidroxid felett 37 °C-on szárítjuk. 550 mg 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[2-(/3-karboxil-propionilamido)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

Rf: 0,37 (acetomjégecet = 10:1)

0,35 (ecetsavetilészter:izopropanol:víz = 20:15:10)

Az anyag 290 °C-on még nem olvad

IR-spektrum (KBr): 1761 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO):

δ = 3,82 ppm (szingulett, 4H

-N-CO-CH₂—CH; —CO-);

δ = 5,08 ppm (dublett, IH, C—6—H); ő = 5,71 ppm (kvartett, IH, C—); δ = 6,75 ppm (szingulett, IH, =CH-tiazol); δ = 9,56 ppm (dublett, IH, —CO—NH—C—7)

-311

184 680

48. példa

7-(3-ía-szín-Metoximino-OÍ-(2-amino-tiazoT4-il)-acetűw/7o/-3-/2-(/3-karbometoxipropionilamido)-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

500 mg (mmól) 7-/3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal 20 ml vízben oldunk. 296 mg (1,3 mmól) 2-(/3-karbometoxipropionilamido)-5-merkapto-lH-l,3,4-triazol és az ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása után a reakcióelegyet 7 órán át a semlegeshez közel pH-értékben, 60 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot hagyjuk lehűlni, 2x20 ml etilacetáttal extraháljuk és a vizes oldatot 2 n vizes sósavoldattal 2 pH-értékig savanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 37 °C-on káliumhidroxid felett szárítjuk. 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,39 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm^-1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMS0, 60 MHz):

δ = 2,59 ppm (szingulett, 4H, — CO—CH₂—CO); δ = 3,56 ppm (szingulett, 3H, —C—OCH₃);

II o

δ = 3,88 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH,); δ = 5,13 ppm (dublett, 1H, 6-CH-); δ = 5,72 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,77 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 9,57 ppm (dublett, 1H, —CO—NH—); δ = 11,47 ppm (szingulett, 1H, r))

49. példa

7-8-(n-szm-Metnximmo-n-(2-amino-tia7ol-4-il)-acetamido]-3-(dimetil-tiofoszfotiometü)-cef-3-em-4-karbonsav

1,5 g (3,3 mmól) 7-j3-[a-szín-metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat ekvimoláris mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal 50 ml vízben oldunk. A kapott oldathoz hozzáadjuk 598 mg (3,6 mmól) dimetil-ditio-foszfinsavas-nátrium-monohidrát 30 ml vízzel készült oldatát és/» reakcióelegy pH-értékét vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8—7,2-re állítjuk be. Az oldatot a pH-állandó értéken tartása mellett 4 órán át 60 °C-on tartjuk. Lehűlés után a pH-értéket 2 n vizes sósavoldattal 2-re állítjuk be, a csapadékot kiszűrjük és vízzel klorid-mentesre mossuk. Vákuumban 32 °C-on káliumhidroxid felett végzett szárítással 520 mg cím szerint vegyületet kapunk.

Rf: 0,59 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1769 cm* (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

Ő = 1,97 és 2,18 ppm (dublett, 6H, P(CH₃)₂); δ = 3,64 ppm (2—CH₂—); δ = 3,84 ppm (szingulett, 3H, =N—OCH₃); ő = 4,03 ppm (—C3—CH₂—S—) δ = 5,20 ppm (dublett, 1H, 6—CH—); δ = 5,81 ppm (kvartett, 1H, 7—CH—); δ = 6,79 ppm (szingulett, 1H, a)); δ = 7,25 ppm (2H, —NH₂); ő = 9,58 ppm (dublett, 1H, —NH—CO-);

50. példa

7-$-[a-szín-Metoximino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-iltiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

A 45. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 0,8 g (5 mmól) l-karboximetil-5-merkapto-tetrazolt használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 60 °C-on tartjuk 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,47 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 5:2:1,5:1,5) IR-spektrum (KBr): 1765 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO):

δ = 3,86 ppm (3H, szingulett, =NOCH₃); δ = 5,33 ppm (2H, szingulett, —CH₂COO—); δ = 6,75 ppm (1H, szingulett, Tiazol-gyűrű protonja); δ = 7,22 ppm (2H, —NH₃);

δ = 9,55 ppm (1H, dublett, —NH—CO—);

51. példa

7-(5-[a-szín-Propoximino-a-(2-aminotiazol-4-il)-acel·omidoj-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

1. Lépés

37,7 g (0,08 mól) a-szín-propoximino-a-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav 120 ml kloroformmal készült oldatát keverés közben 9,7 g (0,047 mól) diciklohexil-karbodiimid 70 ml kloroformmal készült +5 ^uC-ra lehűtött oldatához csepegtetjük keverés közben. 2 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után a kivált diciklohexil-karbamidot elválasztjuk. A —10 °C-ra lehűtött szűrlethez keverés közben 10,9 g (0,04 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 13,8 ml (0,1 mól) trietilamin 160 ml metilénkloriddal oldatát csepegtetjük. Szobahőmérsékleten végzett 3 órás keverés után az elegyet óvatosan megsavanyítjuk 100 ml 1 n vizes sósav-oldattal, a kivált 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kiszűrjük, a szűrletet vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml dioxánban, az oldatot kevés szénnel derítjük, szűrjük, majd hozzáadunk 100 ml étert és 12,3 ml dietilamint. Jéggel végzett hűlés hatására 14 g a-szil-propoxímino-a-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav-dietilaminsó kristályosodik ki. A dietilaminsót kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Leszívatás és szárítás után 28 g nyers dietilaminsót kapunk. A sót ekvivalens mennyiségű 1 n vizes sósav-oldat hozzáadása mellett metilénkloridban megbontjuk, a metilénklorid-oldatot elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, szénnel derítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve és megszárítva, 19,8 g 7-/3-[a-szin-propoximino-a-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

2. Lépés

4,4 g (0,006 mól) 7-/3-[a-szin-propoximino-a-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 20 ml 80%-os vizes hangyasavoldatban és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 20 ml víz hozzáadása után a trifenilkarbinolt kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és vákuumban foszfonpentoxid felett szárítjuk.

2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 120 °C felett bomlik.

-321

184 680

NMR-spektrum (d₆-DMSOj: δ = 1,23 ppm (3H, t, C-CH₃); δ = 2,05 ppm (3H, s, COCH₃); δ - 3,55 ppm (2H, s, 2—CH₂); δ = 4,10 ppm (2H, 9, O-CH₂-); δ = 4,83 ppm (2H, 9,3—C—CH₂—O); δ = 5,15 ppm (1H, d, 6-H); δ = 5,78 ppm (1H, 9, 7-H); δ = 6,72 ppm (1H, s, aromás, H); δ = 7,18 ppm (2H, s, —NH₂); δ = 9,53 ppm (1H, d, -CONH-)

52. példa

743-[a-Aminotiazol-4-il-oi-szin~propoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

1. Lépés

37.7 g (0,08 mól) a-szin-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsavat a 45. példa 1. lépésével analóg módon 10,9 (0,04 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavvaI kapcsolunk. 19,8 g 7-/3-[a-szin-propoximino-a:-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamodo]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

2. Lépés

4,4 g (0,006 mól) 7-0-[a-szin-propoximino-a-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat a 45. példa 2. lépésével analóg módon detritilezzük. 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 120 °C felett bomlik.

NMR-spektrum (d₆-DMSO): ő = 0,9 ppm (3H, t, -CH₂-OCH₃); δ = 1,63 ppm (2H, m, —CH₂—CH₃); δ = 2,05 ppm (3H, s, CO-CH₃); δ = 3,55 ppm (2H, s, 2-CH₂); δ = 4,0 ppm Í2H. t. O—CH₂-CH₂): δ = 4,83 ppm (2H, 9, 3-C-CH₂-O-); δ = 5,13 ppm (1H, d, 6—H); δ = 5,77 ppm (1H, 9, 7—H); δ = 6,70 ppm (1H, s, aromás, H); δ = 7,17 ppm (2H, s, —NH₂); δ = 9,50 ppm (1H, d, CONH—)

53. példa

7-$-[a-(2-Aminotiazol-4-il)-a-szin-butoximino-acetami-do]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

1. Lépés

31,6 g (0,065 mól) a-szin-n-2-butoximino-a-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsavat a 45. példa 1. lépésével analóg módon 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavval kapcsolunk. A kapcsolási termék nyers dietilamin sóját 500 ml vízben oldjuk, aktív színnek derítjük, szűrjük, 1 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 10,5 g 7-/3-[a-szin-n-butoximino-a-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

2. Lépés

3.7 g (0,005 mól) 7-/3-[a-szin-n-butoximino-a-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat a 45. példa 2. lépésével analóg módon detritilezzük. 1 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, mely 250 °C felett bomlik.

NMR-spektrum (d?-DMSO): δ = 0,7-1,8 ppm (7H, m, — CH₂—CH₂—CH₃); δ = 2,07 ppm (3H, s, CO—CH₃); δ = 3,58 ppm (2H, s, 2—CH₂);

ő = 4,08 ppm (2H, t,-O-CH₂-CH₂—); δ = 4,88 ppm (2H, 9, 3—C-CH₂—O—); δ = 5,2 ppm (1H, d, 6-H); δ = 5,83 ppm (1H, 9, 7-H); ő = 6,75 ppm (1H, s, aromás, H); δ = 7,23 ppm (2H, s, —NH₂);

= 9,60 ppm (1H, d, CONH-)

54. példa

a) 7-fi-[2-(2-Klóracetilamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoxiniino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

9,6 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót 400 ml abszolút CH₂Cl₂-ben szuszpendálunk, a szuszpenziót 15 percen át visszafolyatás mellett forraljuk, és végül 200 ml CH₂C/₂-t normál nyomáson ledesztillálunk. A maradékhoz hozzáadunk 5 ml N,O-bisz-trimetil-szilil-acetamidot, az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 10 °C-ra és hozzácsepegtetjük 2,5 g klóracetilklorid 15 ml CH₂Cl₂-vel készült oldatát. Az elegyet tovább keverve teljesen tiszta oldatot kapunk, amelyet egy éjszakán át állni hagyva szilárd anyag kiválását tapasztaljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, hozzáadunk 200 ml vizet és 200 ml diizopropilétert, és pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 1-re állítjuk be. A cef-3-em-4-karbonsav színtelen szilárd anyag formájában válik ki. A maradékot nagy vákuumban 50 °C-on szárítva olyan szilárd anyagot kapunk, amely 210 °C-on bomlás közben olvad. IR-spektrum (laktán-karbonil: 1772 cm^-1

b) 7-β-[2-/2-(5-metil-l,3,4-tíadiazol-2-il-merkapto-acetamsdo)-tiazol-4-il/-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

645 mg nátriumhidrogénkarbonát 8 ml vízzel és 2 ml acetonnal készült oldatát 400 mg 2-merkapto-5-metil-1,3,4-tiadiazollal és 1,6 g 7-/2-(2-klóracetilamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido/-cef-3-em-4-karbonsawal elegyítjük. Tiszta oldatot kapunk, amelyből rövid állás után szilárd anyag válik ki. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyju, pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 1-re állítjuk be és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk és a színtelen kristályos anyagot 2 órán át nagy vákuumban szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 196—701 °C (bomlik).

IR-spektrum: laktám-CO: 1774 cm'¹

55. példa

Az 54. b) példa szerinti eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy a tiadiazol helyett 3-hidroxi-6-merkaptopiridazint használunk. 7-j6-[2-/2-(3-hidroxi-piridazin-6-il-tioacetamido)-tiazol-4-il/-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk krémszínű, 228—234 °C-on olvadó szilárd anyag formájában.

IR-spektrum: laktám-CO: 1780 cm'¹

Az 54. b) példában leírt módon a következő vegyületeket állítjuk elő és izoláljuk:

-331

184 680

1. vegyület

Példa száma	R¹	Op. (°C)	IR-laktám-CO
56	2-etil-l,3,4-tiadiazol-5-il-merkapto-acetamido	188—194 (bomlik)	1775
57	2-n-propil-l,3,4-tiadiazol-5-il-merkapto-acetamido	169—173 (bomlik)	1770
58	benztiazol-2-il-merkapto-acetamido	190-194 (bomlik)	1773
59	2-fenil-l,3,4-tiadiazol-5-il-merkapto-acetamido	158—161 (bomlik	1778
60	l-metií-tetrazol-5-il-merkapto-acetamido	110-116 (bomlik)	1775
61	4-metil-tiazol-2-il-merkapto-acetamido	153-157 (bomlik)	1775
62	1,3,4-tiadiazol-5-il-merkapto-acetamido	159—163 (bomlik)	1768
63	2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-merkapto-acetamido	> 250 (bomlik)	1768

64. példa

4,55 g 7-/3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat 35 ml ecetsavanhidridhez adagolunk és a kapott elegyet 3 órán át 40—45 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, a kivált acilezett terméket elkülönítjük, vízzel, etanollal végül éterrel mossuk, majd a terméket izoláljuk. 7-/?-[2-(2-acetamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk színtelen szilárd anyag formájában, mely 205 °C-on bomlik.

IR-spektrum: laktám-CO: 1775 cm'¹

65. példa

9,12 g fenoxiecetsavat feloldunk 75 ml CH₂Cl₂-ben, az oldathoz 6,18 g diciklohexilkarbodiimidet adunk, az elegyet 1 órán át keverjük és a keletkezett karbamidot leszívatjuk. A fenoxiecetsav-anhidrid oldatához 4,55 g 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsavat adunk, az elegyet 4 órán át 40 °C-on keverjük, végéi lehűtjük. A kivált terméket elkeverjük 50 ml metanollal, hogy az el nem reagált anyag nyomait eltávolítsuk. A maradékot éterrel mossuk és szárítjuk. 7-/?-[2-(2-fenoxi-acetamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, színtelen kristályok formájában, melyek olvadáspontja 170—171 °C (bomlik).

IR-spektrum: laktám-CO: 1780 cm''-nél.

példa

504 mg nátriumhidrogénkarbonát 25 ml vízzel és 5 ml acetonnal készült oldatához szobahőmérsékleten 464 mg N-metil-2-merkapto-tetrazolt és 1,18 g 7-/3-[2-(2-fenoxiacetamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat adunk. Az oldatot 5 órán át 70 °C-on tartjuk, majd szűrjük és a szűrletet lehűlés után 2 n vizes sósav-oldattal 1 pH-értékig savanyítjuk. A 7-/334

-[2-(2-fenoxiacetamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav krémszerű szilárd anyag formájában válik ki, melynek olvadáspontja 175—180 °C (bomlik). IR-spektrum: laktám-CO: 1770 cm'¹.

példa

Az előbbi példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 3-hidroxi-6-merkaptopiridazint használva 7-/3-[2-(2-fenoxiacetamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidoj-3-(3-hidroxi-piridazin-6-il-toximetiI)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk krémszínű szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja: 160—165 °C.

IR-spektrum: laktám-CO: 1770 cm'¹

68. példa

A 66. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként N-metil-2-merkaptotetrazol helyett 4-metil-2-merkapto-1,3-tiazolt használva 7-/3-[2-(2-fenoxiacetamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4-metil-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk beige-színű szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 180-185 °C (bomlik).

69. példa

A 66. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazolt használva 7-/3-[2-(2-fenoxiacetamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk krémszínű szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja: 163—165 °C. IR-spektrum: laktám-CO: 1771

70. példa

7-0-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter

-341

184 680

2,00 g difenil-diazometán (előállítása benzofenon-hidrazonból higanyoxiddal nátriumszulfát és telített metanolos káliumhidroxid-oldat jelenlétében végrehajtott oxidációval történik) 10 ml etilacetáttal frissen készített oldatát keverés közben 10 °C-on hozzáadjuk 2,27 g 7-β-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 50 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához. A reakcióelegy lassan elszíntelenedik. Teljes elszíntelenedés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot elkeverjük vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, szűrjük, etilacetátban felvesszük, szárítjuk, erősen bepároljuk és éterrel eldörzsöljük. A cím szerinti vegyület színtelen, 135—142 °C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag formájában izoláljuk.

77. példa

7-B[2-(2-Aminotiazol-4-i.l)-2-szin-metoximino-acetamida]-3-acetoximetil-cej-3-em-4-karbonsav-pivloilaxi-metilészer

4,8’ g 7-/3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsóra a jelen levő víznyomok eltávolítása céljából 100 ml abszolút metilénkloridot öntünk és a metilénkloridot normál nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 2,3 g pivaloilsav-klórmetilésztert és az elegyet 45 °C-ra melegítjük. 4 óra elteltével az oldószer jelentős részét eltávolítjuk, a maradékot vízbe öntjük és a kivált szilárd anyagot etilacetát hozzáadásával oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel derítjük és szűrjük. Az etilacetát lepárlása után a maradékot hexánnal elödörzsöljük. Krémszínű anyagot különítünk el, melynek olvadáspontja 105—108 °C (bomlik).

72. példa

7-B-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximmo-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-karboximetilészter

0,9 g brómecetsav 10 ml abszolút dimetilformamiddal készült oldatához 0 °C-on 0,67 g trietilamint és 0,71 g trimetil-klórszilánt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük. majd hozzáadunk 2.4 g frissen szárított 7-β-[2-(2-aminotizaol-4-il)-2-metoximino-acetamido]-3-aeetoximetil-cel-3-em-4-karbonsav nátriumsót. A reakcióelegyet 6 órán át 50 °C-on tartjuk, szűrjük, a kivált nátriumbromidot eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a szilárd anyagot nátriumhidrogénkarbonát oldat hozzáadásával oldatba visszük, aktív szénnel derítjük, szűrjük és a szűrletet 2 n vizes sósav-oldat hozzáadásával óvatosan 1,5 pHértékig savanyítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 163—166 °C-on bomlás közben olvadó színtelen kristályok formájában.

73. példa

7-/3-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavetoxikarbonil-metilészer

2,4 g 7-/3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-mctoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1,67 g brómecetsav-etilésztert adunk és az elegyet 4 órán át 55 °C-on keverjük. Eután az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat etilacetátban oldjuk. Az oldatot 2 x híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal majd 3 x vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajra étert öntve a cím szerinti vegyület 98—102 °C-on bomlás közben olvadó krémszínű szilárd anyag formájában válik ki.

74. példa

7-B-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-(bisz-etoxikarbonil)-metilészter

A 73. példa szerinti eljárást követve, de brómecetsav-metilészter helyett brómmalonsav-dietilésztert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk 90—95 °C-on olvadó krémszínű szilárd anyag formájában.

75. példa

7-$-[2-(2-Ammotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-(3-szulfamoil- 4-klórbenzoil)-metilészter

a) 2,4 g 7-/?-[2-(2-aminotiazoI-4-il)-2-szin-metoximino-ácetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó 45 ml dimetilformamiddal készült oldatához 1,45 g 3-szulfaoil-4-klór-cü-bróm-acetofenont adunk és a reakcióelegyet 4,5 órán át 50 C-on keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a mardékot híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 0,5 órán át keverjük és a visszamaradó krémszínű port elkülönítjük.

b) 7,25 g 7-/3-[2-szin-metoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert 145 ml 80%-os hangyasavban 2 órán át 30 °C-on keverünk. Ezután hozzáadunk 85 ml vizet, a ti ifenilkarbinolt leszívatjuk, a szűrlet pH-értékét 6-ra állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. Szárítás után az oldatot betöményítjük, eldörzsöljük diizopropiléterrel és leszívatjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 154—156 °C-on olvadó, közel színtelen szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (KBr): 1775 cm'¹ (0-Iaktám-sáv) NMR-spektrum (CDC1₃):

δ = 1,56 ppm (9H, s, C(CH₃)₃); ő = 4,06 ppm (3H, s, NOCH₃); δ = 6,86 ppm (1H, s, tiazol-gyűrű protonja).

A szilárd anyagot vízzel éterrel és végül meleg izopropanollal mossuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű szilárd anyag formájában, mely 147—151 °Con olvad (bomlik).

76. példa

7-3-[2-(Ammotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamida]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter

21,5 g 2-szin-metoximino-2-(2-tritiIaminotiazol-4-il)ecetsavat (82%) toluollal 40—50 °C-on azeotrop-módon szárítunk. A maradékot feloldjuk 100 ml metilénkloridban és 0—5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,12 g diciklohexil-karbodiimid 50 ml metilénkloriddal készült oldatát. Az elegyet 40 percen át 5 °C-on és 20 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük és a kivált diciklohexil-karbamidot elválasztjuk. A tiszta szűrlethez 6,54 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butiIészter 20 ml metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot felvesszük kevés kloroformban, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk, bepároljuk. A mara35

-351

184 680 dékot acetonban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük és erősen bepároljuk. A maradékból a cím szerinti vegyület diizopropiléterrel kicsapható.

Olvadáspont: 145—148 °C

IR-spektrum (KBr): 1780 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (CDC1₃):

δ = 1,55 ppm (9H, s, C(CH₃)₃); δ = 4,06 ppm (3H, s, NOCH₃); δ = 6,73 ppm (IH, s, tiazol-gyűrű protonja).

77. példa

7-$-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-izopropilészter

2,4 g 7-0-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 45 ml dimetilformamiddai készült oldatához 50 °C-on 1,23 g izopropilbromidot adunk, az oldatot 5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, majd az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet dunk, a pH-t trietilaminnal 2,5-re állítjuk be, a visszamaradó szilárd anyagot leszűrjük és vízzel, majd diizopropiléterrel elkeverjük, végül szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 142—146 °C-on bomlás közben olvadó beigeszínű szilárd anyag formájában.

78. példa

7-0-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-[(2-oxo-3-szin-metoximino-3-karboxietil)-propilészter]

2,4 g 7-/3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó 45 ml dimetilformamiddai készült oldatához 10 °C-on 1,40 g 3-szin-metoximino-3-karboxietil-l-brómaceton 7 ml dimetilformamiddai készült oldatát. Az oldatot 3 órán át 15 °C-on keverjük, az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk, majd az olajos maradékot etilacetátban felvesszük. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, erősen bepároljuk és az olajos terméket diizopropiléterrel elfolyósítjuk. A cím szerinti vegyület 112—116 °C-on bomlás közben olvadó krémszínű szilárd anyag formájában válik ki.

79. példa

7-B-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetiTcef-3-em-4-karbonsav-metilészter

1,14 g 7-/3-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 5 ml metanollal készült szuszpenziójához 210 mg nátriumacetátot adunk. Tiszta oldatot kapunk, amelyhez hozzáadunk 300 mg metánszulfonsavkloridot. Keverés hatására kristályos anyag válik ki. 2 óra elteltével a reakció-elegyet szűrjük, szárazra bepároljuk és a visszamaradó olajhoz vizet adunk. A kiváló szilárd anyag rövid idő alatt kristályossá válik. A cím szerinti vegyületet 160—163 °C-on olvadó színtelen kristályok formájában különítjük el.

80. példa

7-(i-[2-(2-Metilszulfonilamino-tiazol-4-iÍ)-2-szinmetoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter

a) 22,9 g 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsav-etilészter 400 ml metilénkloriddal készült oldatát 11 g trietilaminnal és 12,6 g metánszulfonsavklorid 36 ml metilénkloriddal készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 óra alatt a forráspontig melegítjük, majd vízzel mossuk, a szerves fázist bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöl jük és a kapott szilárd terméket metanolból átkristályosítjuk. 2-(2-metilszulfonilamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsav-etilésztert kapunk, melynek olvadfáspontja 200—202 °C.

b) 10,35 g 2-(2-metilszulíönilamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsav-etilésztert 100 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatban 30 percen át gőzfürdőn tartunk. A kapott tiszta oldatot lehűtjük és pH-értékét tömény sósavval 1-re állítjuk be. A kivált 2-(2-metil-szulfonil-amido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsavat elkülönítjük és szárítjuk. A termék 177 °C-on bomlás közben olvad.

c) 5,58 g 2-(2-metil-szulfoniIamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsav 100 ml dimetilformamiddai készült oldatához 4,53 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd a kapott elegyhez hozzáadunk 8,76 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavbenzhidril-észtert. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált karbamidot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és hozzáadunk 500 ml vizet. A kivált szilárd anyagot vízzel mossuk, majd metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A cím szerinti vegyületet kapjuk 160—165 °C-on bomlás közben olvadó amorf szilárd anyag formájában.

81. példa

7-(i-[2-(2-Metilszulfonilamino-tiazol-4-il)-2-szm-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbaasav

A 80. példában előállított benzhidrilészter 15 g-nyi mennyiségét 45 ml anizolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 30 ml CF₃COOH-t és az elegyet 2 órán át keverjük. Az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot ecetsavetilészterrel ismételten felvesszük és betöményítjük.

Végül a mardék olajat éterrel összekeverjük, melynél az olaj lassan kikristályosodik. A cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában, melynek olvadáspontja 155—158 °C (bomlik).

A szabad sav metanolban nátriumacetáttal nátriumsóvá alakul, melynek olvadáspontja 205 °C (bomlik).

82. példa

7fl-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamtdo]-3[2-(pirid-3-il)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 664 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(pirid-3-il)-l,3,4-oxadiazolt használunk. 784 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,33 (aceton : jégecet = 10 :1)

IR-spektrum (KBí): 1764 cm ' <o laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO. 60 MHz):

δ = 3,81 ppm (s 3H, = N—OCH₃); δ = 4,33 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,11 ppm (d, IH, 6—CH—);

δ = 5,74 ppm (q, IH, 7-CH-); ő = 6,72 ppm (s, IH, a)); ő = 7,14 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 7,59 ppm (m, IH, v)); δ = 8,23 ppm (m, IH, z));

-361

184 680 δ = 8,74 ppm (m, 1H, aa)); δ = 9,04 ppm (m, 1H, ab)); δ = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-N-)

II

H

83. példa

7-@-[2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(pirid-2-il)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 44 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(pirid-2-il)-l,3,4-oxadiazolt használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 55 °C-on tartjuk. Az izolált nyersanyagot etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 384 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,44 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr); 1760 cm'¹ (β-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMS0, 60 MHz);

δ = 3,52 ppm (AB-spektrum 2—CH₂—);

δ = 3,76 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

δ = 4,36 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,12 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,76 ppm (q, 1H, 7-CH-);

δ = 6,73 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,16 ppm (s, 2H, -NH₂);

δ = 7,63 ppm (m, 1H, at));

δ = 8,04 ppm (m, 2H, au));

δ = 8,74 ppm (m, 1H, am));

δ = 9,58 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

84. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximin»-acet-amido]-3-(2-amido-lH-l,3,4'triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 418 mg (3,6 mmól) 2-amino-5-merkapto-lH-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk. Az izolált nyersanyagot etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 430 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,41 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr); 1756 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,52 ppm (AB-spektrum 2—CH₂—); δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 4,00 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-); ő = 6,73 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,17 ppm (s, 2H, av)); δ = 9,56 ppm (d, 1H, -C0-NH-)

85. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4,6-diamino-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 511 mg (3,6 mmól) 4,6-diamino-2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 2 órán át 65 °C-on tartjuk. Az izolált nyersanyagot etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,43 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1754 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,56 ppm (AB-spektrum 2—CH₂—);

δ = 3,79 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 4,15 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,07 ppm (m, 2H, 6—CH— 4- ax)); δ = 5,65 ppm (q, 1H, 7—CH—);

δ = 6,06 + 6,67 ppm (2s, 4H, az)); δ = 6,79 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,12 ppm (s, 2H, av));

Ő = 9,48 ppm (d, 1H, -C0-NH-) példa

7-$-[2-(2-Amíno-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4,6-diamino-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó-dihidrát

Az 85. példa szerint előállított vegyület 1 g-ját kevés vízben szuszpendáljuk. A vegyület pH-értékét keverés és jéghűtés mellett In nátriumlúggal gyorsan 7-re állítjuk be, szűrjük és a szűrletet jéghűtés mellett szárítjuk. 678 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Analíziseredmények Ci₈Hi8N₉0₅S₃Na · 2H₂O összegképlet alapján:

Számított: C = 36,3%; H = 3,7%; N =21,2%;

O = 18,8%; S = 16,1%; Na = 3,9%;

Talált: C = 34,3%; H = 3,7%; N = 20,8%;

O = 16,8%; S = 11,6%; Na = 3,6%.

87. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[l-$-karboxietil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 625 mg (3,6 mmól) l-(/3karboxietiI)-5-merkapto-tetrazolt használunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át 60 °C-on tartjuk és etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 421 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,43 (aceton : jégecet = 10 : 1)

δ = 2,99 ppm (t, 2H, -C-CH₂-COO-); δ = 3,64 ppm (AB-spektrum 2—CH₂it); δ = 3,82 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); δ = 4,23 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 4,38 ppm (t, N-CH₂-C—COO-); δ = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,72 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,70 ppm (s, 1H, a));

ő = 7,12 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH—)

83. példa

7-fi-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[l-etil-2-(pirid-4-il)-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk cl, de kiindulási anyagként 742 mg (3,6 mmól) l-etil-5-merkapto-2-(pirid-4-ií)-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersanyagot etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 226 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,20 (aceton : jégecet = 10 : 1)

δ = 1,22 ppm (t, 3H, N-C-CH₃); δ = 3,81 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-);

-371

184 680 δ = 6,71 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,12 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 7,67 ppm (m, 2H, n)); δ = 8,75 ppm (m, 2H, k));

Ő = 9,55 ppm (d, 1H, -CO—NH—)

89. példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5,6-diamino-4-hidroxi-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 568 mg (3,6 mmól) 5,6-diamino-4-hidroxi-2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 7,5 órán át 55 °C-on tartjuk és az izolált nyersanyagot etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 857 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,06 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1752 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,80 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); ő = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,68 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,15 ppm (s, 2H, ac)); δ = 9,58 ppm (q, 1H, —CO—NH—)

90. példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4-amino-6-hidroxi-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 580 mg (3,6 mmól) 4-amino-6-hidroxi-2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 60 °C-on tartjuk és izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 907 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,23 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1757 cm^-1 (0-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMS0, 60 MHz):

δ = 3,82 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); δ = 4,97 ppm (s, 1H, ax)); δ = 5,11 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,67 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,38 ppm (s, 2H, ay)); ő = 6,71 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,15 ppm (s, 2H, ao)); δ = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

91. példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(benzimidazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 540 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-benzimidazolt használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 517 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,42 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d„-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,81 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ - 4,32 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); ő = 5,09 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,69 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,68 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,0 — 7,6 ppm (m, 6H, ao) + ac)); δ = 9,49 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

92. példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-allil-2-trifluormetil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 627 mg (3 mmól) l-allil-5-merkapto-2-trifluormetil-1,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 6 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 321 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,24 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1765 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,82 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 4,21 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,21 ppm (d 2H, N—CH₂—C=); δ = 5,65 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,70 ppm (s, 1H, a));

ő = 7,12 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH-);

93. példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-n-butil-2-trifluormetil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 810 mg (3,6 mmól) l-n-butil-5-merkapto-2-trifluormetil-1,3,4-triazoIt használunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 65 °C-on tartjuk. 433 mg cím szerinti vegyületet kapunk. R_t : 0,30 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1768 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ= 0,87 ppm (t, 3H, N-C-C-C-CH₃); δ = 1,48 ppm (m, 4H, N-C-CH₂-CH₂-C); δ = 3,63 ppm (AB-spektrum 2H, 2—CH₂—); δ = 3,80 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 4,01 ppm (t, 2H, -NCH₂-C-C-C); δ = 4,25 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,70 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,12 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

94. példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[l-etil-2-(tien-2-il)-],3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 760 mg (3,6 mmól) l-etil-5-merkapto-2-(tien-2-il)-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk. 670 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,53 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR spektrum (KBr): 1768 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ 1,24 ppm (t, 3H, N-C-CH₃); δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 4,19 ppm (m, 4H, 3—CH₂—S--(+ —N—CH₂—C); δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-);

-381

184 680 δ = 6,70 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,16 ppm (m, 3H, H₂N— + 1)); δ = 7,54 ppm (m, 1H, ah)); δ = 7,79 ppm (m, 1H, aj)); δ = 9,51 ppm (d, 1H, -CO—NH-)

95. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(2-aminometil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 551 mg (3,6 mmól) 2-amino-metil-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-hidrokloridot használunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 914 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,40 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1753 cm¹ (0-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,81 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); δ = 4,22 ppm (s,2H, —CH₂—N); δ = 5,06 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,69 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,11 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 9,53 ppm (d, 1H, —CO—NH—);

96. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido}-3-[2-(5-metil-tien-2-il)-]H-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 847 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(5-metil-tien-2-il)-lH-1,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 1 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,51 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm’¹ (β-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,51 ppm (s, ba)); δ = 3,80 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH—); δ - 5,69 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,67 ppm (s, 1H, a)); δ = 6,81 ppm (d, 1H, bb)); δ = 7,10 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 7,40 ppm (m, 1H, be)); δ = 9,50 ppm (d, 1H, —CO-NH-)

97. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3- (2 -hidroxi-l-fenil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 695 mg (3,6 mmól) 2-hidroxi-5-merkapto-l-fenil-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 55 — 65 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 857 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,41 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,82 ppm (s, 3H, =N-0CH₃); δ = 5,01 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,67 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,67 ppm (s, 1H, a)); ő = 7,13 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 7,40 ppm (m, 5H, bd)); δ = 9,49 ppm (d, 1H, —CO—NH—)

98. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(3-hidroxi-l-metil-l,2,4-triazol-5-il-tiometil)- cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 472 mg (3,6 mmól) 3-hidroxi-5-merkapto-l-metil-l,2,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 55 — 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 308 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,16 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (KBr): 1751 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,54 ppm (a, 3H, -N-CH₃); δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH—); δ = 6,70 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,12 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 9,51 ppm (d, 1H, -C0-NH-)

99. példa

7-@-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(3-furil)-I,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav f\v 5. példa szerint járunk el. de kiindulási anyagként 605 mg (3,6 mmól) 2-(3-furil)-merkapto-l,3,4-oxadiazolt használunk. A reakcióelegyet 5,5 órán át 60 “C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 449 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,52 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1754 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,82 ppm (s, 3H, =N-0CH₃); δ = 4,26 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,65 ppm (q, 1H, 7—CH—);

δ = 6,69 ppm (s, 1H, a));

δ = 6,88 ppm (d, 1H, be));

δ = 7,10 ppm (s, széles, 1H, —NH₂);

ő = 7,85 ppm (d, 1H, bf));

δ = 8.45 ppm (s, 1H, bg));

δ = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

100. példa

7-8-f2-(2-Aminotiaz.ol-44l}-2-szin-metnximino-acetamidol]-3-[2-(3-furil)-(metil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 653 mg (3,6 mmól) 2-(3-furil)-5-merkapto-l-metil-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 5,5 órán át 60 °Con tartjuk és az izolált nyersanyagot etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,33 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1761 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,61 ppm (s, 3H, —N—CH₃);

-391

184 680 δ = 3,81 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 4,08 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-);

δ = 6,68 ppm (s, 1H, a));

δ = 6,85 ppm (m, 1H, be));

δ = 7,10 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

δ = 7,81 ppm (m, 1H, bf));

δ = 8,38 ppm (m, 1H, bg));

δ = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

101. példa

7-0-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(2,6-diamino-pirimidin-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 688 mg 2,6-diamino-4-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 65 °C-on tartjuk. 861 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,18 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1753 cm'¹ (0-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,51 ppm (AB-spektrum 2—CH₂—); δ = 3,79 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,58 ppm (s, 1H, ax)); δ = 5.65 ppm (q. 1H. 7-CH-): δ = 6,00 — 6,31 ppm (2s, széles, 4H, bh)); δ = 6,65 ppm (s, 1H, a)); ő = 7,12 ppm (s, széles, 2H, av)); δ = 9,50 ppm (d, 1H, —CO-NH-)

702. példa

7-@-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(lH-imidazol-2-il-riometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 360 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-lH-imidazolt használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 64 °C-on tartjuk. 492 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,28 (metilacetát:Metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1762 cm'¹ (0-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

ő = 3,55 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂#0; δ = 3,77 ppm (s, =N-OCH₃); δ = 5,03 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,64 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,67 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,10 ppm (s, 4H, av), bi)); δ = 9,50 ppm (d, ÍH, -CO-NH-)

103. példa

7fi-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetatnido]-3-[2-(tien-3-il)-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 659 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(tien-3-il)-lH-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 65 °C-on tartjuk. 1,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,45 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1761 cm'¹ ((Maktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,54 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,73 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 4,17 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

= 5,02 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,64 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,63 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,09 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,52 ppm (m, 2H, bj)); ő = 7,97 ppm (m, 1H, bk)); δ = 9,47 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

104. példa

7-ő-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido)-3-(pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 403 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 496 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,31 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1)

IR spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (β-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,50 ppm (AB-spektrum 2—CH₂—);

δ = 3,74 ppm (s, =N-OCH₃);

δ = 4,53 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—);

δ = 5,04 ppm (d, 1H, 6—CH—);

δ = 5,66 ppm (q, 1H, 7-CH-);

δ = 6,64 ppm (s, 1H, a));

ő = 7,11 ppm (m, 3H, av) + bl));

δ = 8,53 ppm (m, 2H, bm));

δ = 9,48 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

105. példa

7-5-/2- (2-Amino1iazal-4-i!}-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(5-bróm-tien-2-il)-l-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiome/il]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 994 mg (3,6 mmól) 2-(5-bróm-tien-2-il)-5-merkapto-l-metil-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 754 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,57 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1764 cm'¹ (0-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,70 ppm (a, -N-CH₃); δ = 3,83 ppm (s, =N-OCH₃); δ = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,70 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,70 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,14 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,88 ppm (m, 2H, bn)); δ = 9,55 ppm (d, 1H, -C0-NH-)

106 példa

7-0-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidoJ-3-[2-(5-bróm-tien-2-il)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiomeríl]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 945 mg (3,6 mmól) 2-(5-bróm-tien-2-il)-5-merkapto-1,3,4-oxadiazolt használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 947 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,35 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1759 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

-401

184 680

NMR-spektrum (d_fi-DMSO, 60 MHz): δ = 3,84 ppm (s, =N-OCH₃); δ = 4,32 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,08 ppm (d, IH, 6-CH-); δ = 5,70 ppm (q, IH, 7—CH—); δ = 6,69 ppm (s, IH, a)); δ = 7,13 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,38 ppm (d, IH, bo)); δ = 7,68 ppm (d, IH, bo)); δ = 9,53 ppm (d, IH, -CO-NH-)

107. példa

7-$-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(3metoxi-tien-2-il)l-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

814 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(3-metoxi-tien-2-il)-l-metil-l,3,4-triazolt használunk A reakcióelegyet 4,3 órán át 60 °C-on tartjuk. 791 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,29 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1765 cm’¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO. 60 MHz):

δ = 3,48 ppm (S, —N— CH₃); δ = 3,67 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,84 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 3,89 ppm (s, =C—OCH₃); δ = 4,17 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,11 ppm (d, IH, 6-CH-); δ = 5,73 ppm (q, IH, 7-CH-); δ = 6,72 ppm (s, IH, a));

δ = 7,13 ppm (m, 3H, av) + bp)); δ = 7,74 ppm (d, IH, br)); δ = 9,53 ppm (d, IH, -CO-NH—)

108. példa

7-@-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(pirid-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

328 mg (3.6 mmól) 4-merkapto-piridint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 60—75 °C-on tartjuk. 780 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,22 (acetonjégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1757 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,54 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂=?t);

δ = 3,84 ppm (s, =N—OCH₃);

δ = 4,15 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,13 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 5,70 ppm (q, IH, 7-CH-);

δ = 6,70 ppm (s, IH, a));

δ = 7,14 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

δ = 7,28 ppm (d, 2H, n));

δ = 8,31 ppm (d, 2H, k));

δ = 9,53 ppm (d, IH, —CO—NH—)

109. példa

7-i3-{2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-sz.in-metoximino-acetamido]-3-(3-karobximetiltio-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

749 mg (3,6 mmól) 2-karboximetiltio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt használunk. A reakcióelegyet 1 órán át 55 “’Con tartjuk. 469 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,12 (acetonjégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1763 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

ő = 3,62 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—);

δ = 3,83 ppm (s, =N—OCH₃);

= 4,13 ppm (s, -S-CH₂-COO-);

= 4,33 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,11 ppm (d, IH, 6-CH-); δ = 5,71 ppm (q, IH, 7-CH—);

= 6,71 ppm (s, IH, a)); δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

= 9,54 ppm (d, IH, —CO-NH-)

110. példa

7-Q-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamid(>]-3-[2-(5-metil-tien-2-il)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 713 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-l-(5-metil-tien-2-il)-l,3,4-oxadiazolt használunk. A reakcióelegyet 6 órán át 60 °C-on tartjuk. 1,09 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,56 (acetonjégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1756 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d„-DMSO. 60 MHz):

δ = 2,51 ppm (s, =C—CH₃);

δ = 3,66 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—);

δ = 3,82 ppm (s, =N—OCH₃);

δ = 4,32 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,10 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 5,74 ppm (q, IH, 7—CH—);

δ = 6,70 ppm (s, IH, a));

ő = 6,96 ppm (m, IH, bb)); δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,52 ppm (m, IH, be)); δ = 9,53 ppm (d, IH, -CO-NH-)

111. példa

73-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(2-metil-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 414 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-metil-lH-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 60 °C-on tartjuk. 730 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,34 (aceton : jégecet = 10 : 1)

δ = 2,29 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); ő = 3,57 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂); δ = 3,84 ppm (s, =N—OCH₃); ő = 4,12 ppm (AB-spektrum, 3-CH₂—S—); δ = 5,06 ppm (d, IH, 6—CH—); δ = 5,73 ppm (q, IH, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, IH, a)); δ — 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,52 ppm (d, IH, -CO-NH-)

112. példa

7-d-l2-(2-Anunotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidoJ-3- (2-amino-purin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 602 mg (3,6 mmól) 2-amino-6-merkapto-purint haszná41

-411

184 680 lünk. Á reakcióelegyet 4,2 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 681 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,25 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1758 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,55 ppm (AB-spektrum. 2—CH₂—); δ = 3,84 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 4,12 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,10 ppm (d, IH, 6-CH-); ő = 5,69 ppm (q, IH, 7-CH-); δ = 6,70 ppm (s, IH, a)); δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,87 ppm (s, IH, bs)); δ = 9,53 ppm (d, IH, -CO-NH-)

113. példa

7-$-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(purin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 613 mg (3,6 mmól) 6-merkapto-purint használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 809 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,29 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,58 ppm (AB-spektrum, 2-CH₂—);

δ = 3,80 ppm (s, =N—OCH₃);

δ = 4,08 ppm (AB-spektrum. 3—CH₂—S—);

δ = 5,10 ppm (d, 6—CH—);

δ = 5,71 ppm (q, IH, 7—CH—);

δ = 6,70 ppm (s, IH, a));

δ = 7,16 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

δ = 8,41 ppm (s, IH, bt));

δ = 8,65 ppm (s, IH, bu));

δ = 9,52 ppm (d, IH, -C0-NH-)

114. példa

7-8-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-metil-imidazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 465 mg (4 mmól) 2-merkapto-l-metil-imidazolt használunk. A reakcióelegyet 5,7 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 508 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,10 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1759 cm¹ (0-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,62 ppm (s, — N—CH₃);;

δ = 3,81 ppm (s, =N—OCH₃);

δ = 4,07 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,09 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 5,70 ppm (q, IH, 7—CH-);

δ = 6,69 ppm (s, IH, a));

ő = 7,02 ppm (d, IH, bv));

ő = 7,15 ppm (s. széles. 2H. — NH₂);

ő = 7,28 ppm (d, IH, bz));

δ = 9,53 ppm (d, IH, —CO—NH—)

115. példa

7-'2-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidc]-3-(2-metilamino-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbansav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 529 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-metilamino-l,3,4-tiadiazolt használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk 713 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,34 (aceton:jégecet = 10:1)

δ = 2,82 ppm (d, -N-CH₃);

δ = 3,63 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂#0;

δ = 3,83 ppm (s, =N-OCH₃);

δ = 4,09 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,09 ppm (d, IH, 6-CH—);

δ = 5,72 ppm (q, IH, 7-CH-);

δ = 6,70 ppm (s, IH, a));

δ = 9,54 ppm (d, IH, -C0-NH-)

116 példa

7-/i-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(2-N-metilacetamido-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 680 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-N-metiI-acetamido-1,3,4-tiadiazolt használunk. 897 cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,40 (aceton:jégecet - 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1763 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO. 60 MHz):

δ = 2,37 ppm (s, 3H, -N-CO-CH₃); δ = 3,40 ppm (AB-spektrum, 2H, 2—CH₂?t); δ = 3,63 ppm (s, 3H, -CO-N-CH₃); δ = 3,82 ppm (s, 3H, =N-0CH₃); δ = 4,28 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,09 ppm (d, IH, 6—CH—); δ = 5,72 ppm (q, IH, 7-CH-); δ = 6,72 ppm (s, IH, a));

δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,53 ppm (d, IH, —CO—NH—)

117. példa

7-3-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(3-metoxi-tien-2-il)-l ,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsa v

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,07 mg (5 mmól) 5-merkapto-2-(3-metoxi-tien-2-il)-1,3,4-oxadiazolt használunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 65 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 395 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,40 (aceton:jégecet = 10:1)

δ = 3,82 ppm (s, =N-OCH,):

δ = 3,98 ppm (s, =C—OCH₃);

δ = 4,26 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,03 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 5,65 ppm (q, IH, 7—CH—);

δ = 6,72 ppm (s, IH, a));

δ = 7,19 ppm (m, 3H, av) + bp));

δ = 7,83 ppm (d, IH, br));

δ = 9,51 ppm (d, IH, -CO-NH-)

-421

184 680

118. példa

7-0-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[l-(2-morfolino-etil)-l,3,4-trÍazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 770 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-l-(2-morfolino-etil)-1,3,4-triazolt használunk. A rekacióelegyet 3 órán át 60 °C-on tartjuk. 330 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,52 (aceton:jégecet = 10:1)

δ = 3,84 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,70 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,13 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 8,57 ppm (s, 1H, p)); δ = 9,53 ppm (d, 1H, —CO-NH-)

119. példa

7-0-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l ,2-dimetil-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de 645 mg (5 mmól) l,2-dimetil-5-merkapto-l,3,4-triazolt használunk kiindulási anyagként. A reakeióelegyet 4 órán át 60—70 °C-on tartjuk. 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,21 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1762 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,33 ppm (s, =C—CH₃);

Ő = 3,39 ppm (s, -N-CH₃);

δ = 3,59 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂=é);

δ = 3,80 ppm (s, =N—OCH₃);

δ = 4,04 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6—CH—);

δ = 5,71 ppm (q, 1H, 7—CH—);

δ = 6,71 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,14 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

720. példa

7-0-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[l-metil-2-(pirid-2-il)-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 691 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-l-metil-2-(pirid-2-il)-1,3,4-triazolt használunk. A reakeióelegyet 5 órán át 60 °C-on tartjuk. 724 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf : 0,13 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO):

δ = 3,69 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,80 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 3,95 ppm (s, 3H, -N-CH₃); δ = 4,20 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,13 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,75 ppm (s, ÍH, a)); δ = 7,16 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); ő = 7,48 ppm (m, ÍH, at)); δ = 7,93 ppm (m, ÍH, ar));

δ = 8,08 ppm (m, ÍH, al)); δ = 8,70 ppm (m, ÍH, am)); δ = 9,57 ppm (d, ÍH, -CO-NH-)

727. példa

0-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 367 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-lH-tetrazolt használunk. A reakeióelegyet 1 órán át 60 °C-on tartjuk. 593 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rt : 0,47 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm¹ ((3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,62 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,83 ppm (s, =N—OCH₃); ő = 4,27 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,09 ppm (d, ÍH, 6-CH-); ő = 5,72 ppm (q, ÍH, 7—CH—); δ = 6,72 ppm (s, ÍH, a)); δ = 7,17 ppm (széles, 2H, —NH₂); δ = 9,53 ppm (d, ÍH, -CO-NH-)

722. példa

7-3-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4,5 dihidro-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbtmsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 428 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-4,5-dihidro-tiazolt használunk. A reakeióelegyet 4,5 órán át 60 °C-on tartjuk. 388 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

R_; : 0,51 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1762 cm¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

= 3,82 ppm (s, =N-OCH₃);

= 5,09 ppm (d, ÍH, 6-CH-);

= 5,71 ppm (q, ÍH, 7-CH-);

= 6,70 ppm (s, ÍH, a)); δ = 7,12 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,52 ppm (d, ÍH, —CO—NH—)

723. példa

7-3-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidv]-3-PH-pirazolo(3,4-d)pirimidin-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 580 mg (3,6 mmól) 4-merkapto-lH-pirazolo(3,4-d)pirimidin-hemihidrátot használunk. A reakeióelegyet 64 órán át 60—75 °C-on tartjuk. 529 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,31 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1757 cm¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

ő = 3,57 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—);

δ = 3,80 ppm (s, =N—OCH₃);

ő = 4,57 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,09 ppm (d, ÍH, 6-CH-);

δ = 5,69 ppm (q, ÍH, 7-CH-);

ő = 6,72 ppm (s, ÍH, a));

δ = 7,11 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

δ = 8,13 ppm (s, ÍH, bx));

δ = 8,63 ppm (s, ÍH, by));

δ = 9,53 ppm (d, ÍH, -CO-NH-)

-431

184 680

124. példa

7-8-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[l-metil-2-(tien-3-il)-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 710 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-l-metil-2-(tien-3-il)-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 60 ‘’Con tartjuk. 574 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,40 (aceton.jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1772 cm*¹ (0-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,31 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,66 ppm (s, —N—CH₃); δ = 3,79 ppm (s, =N-0CH₃); δ = 4,12 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,09 ppm (d, IH, 6-CH-); δ = 5,70 ppm (q, IH, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, IH, a)); δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,48 ppm (m, IH, ca)); δ = 7,73 ppm (m, IH, cb)); δ = 8,00 ppm (m, IH, bk)); δ = 9,55 ppm (d, IH, -C0-NH-)

725. példa

7-8-(2-(2-Aminotíazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidoJ-3-[2-(tien-3-il)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagkén: 663 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(tien-3-il)-l,3,4-oxadiazolt használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk. 530 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,32 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1757 cm*¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMS0, 60 MHz):

δ = 3,65 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—);

δ = 3,85 ppm (s, =N—0CH₃);

δ — 4,36 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—);

δ = 5,08 ppm (d, IH, 6-CH-);

ő = 5,71 ppm (s, IH, 7-CH-);

δ = 6,74 ppm (s, IH, a));

δ = 7,17 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

δ = 7,55 ppm (m, IH, ca));

δ = 7,68 ppm (m, IH, cb));

δ = 8,32 ppm (m, IH, bk));

δ = 9,55 ppm (d, IH, -CO-NH-)

726 példa

7-Q-f2-(2-Aminotia7.ol-4-il)-2-sz.in-metoximinn-acelamido]-3-P-etil-2-(2-furil)-l,3-4-triazol-5Al-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 702 mg (3,6 mmól) l-etil-2-(2-furil)-5-merkapto-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk. 525 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,32 (acetomjégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1770 cm*¹ (β-Iaktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,23 ppm (t, 3H, -N-C-CH,): ó = 3,67 ppm (AB-spektrum. 2H, 2-CH₂—); δ = 3,80 ppm (s. 3H, =N-OCH₃); δ = 4,02 ppm (q, 2H, —N—CH₂—Cj, δ = 4,19 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,09 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 5,72 ppm (q, IH, 7-CH-): δ = 6,69 ppm (m, 2H, a) + s)); δ = 7,08 ppm (m, 3H, ao) + u)); ő = 7,92 ppm (d, IH, t)); δ = 9,53 ppm (d, IH, -CO-NH—)

727 példa

7-3[2-(2-Metilamino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximinoacetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

1. lépés

2-(2-Metilamino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acet hidrazid

2,43 g 2-(2-Metilamino-tiazol-4-il)-szin-metoximino-ecetsav-etilésztert melegítéssel feloldunk 5 ml metanolban, az oldathoz 20 ml 80%-os hidrazinhidrátot adunk és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük Az oldatot átvezetett enyhe légáram hatására 1,44 g savhidrazid válik ki, melynek olvadáspontja 166—168 °C.

2. lépés

1,15 g az 1. lépésben előállított hidrazidot feloldunk 25 ml dimetilformamidban, az oldatot lehűtjük —20 °Cra, hozzáadunk 3,3 ml 4,51 n sósavas dioxán-oldatot és végül 0,6 ml terc-butilnitrit 2 ml dimetilformamiddal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 1,5 g trietilamint és a keletkezett szuszpenziót hozzácsepegtetjük 1,36 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 1,0 g trietilamin 10 ml dimetilformamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át —20 °C-on keverjük, 120 ml jeges vízben öntjük és 3 x 50—50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az elegy pH-értékét ezután 2 n vizes sósav-oldattal 4,0-ra állítjuk be, az el nem reagált 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat leszívatjuk és csökkentett nyomáson a szűrletet eredeti téfrogatának 1/3-ára pároljuk. A pH-t további savmennyiséggel 1,5-re állítjuk be, az elegyet etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A keletkezett olajat éterrel eldörzsöljük. 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk beige-színű 130—135 °C-on bomlás közben olvadó por formájában.

Rf: 0,56 (ecetsav:izopropanol:H₂O = 20:15:10) IR-spektrum (KBr): 1770 cm¹ (Ő-laktám-sáv)

1720 cm*¹ (OCOCH₃) NMR-spektrum (d₆-DMSO):

δ = 9,6 ppm (d, IH, -CONH-);

δ = 6,7 ppm (s, IH, a));

δ - 5,6 ppm (q, IH, — CH-);

δ = 5,1 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 4,9 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—);

δ = 3,9 ppm (s, 3H, CH₃O—N=);

δ = 3,6 ppm (AB-spektrum, széles, 2—CH₂—);

δ = 2,7 ppm (d, 3H, CH₃-N-);

ő = 2,1 ppm (s, 3H, -OCOCH₃)

128. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(karboxi-metoxi-metil-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometi lJ-cef-3-em-4-karbonsav

4,55 g 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat 7,5 pH-értéken 100 ml vízben telített vizes nátriumhidrogénkarbonát ol-441

184 680 dat segítségével oldatba viszünk. Az oldatot 2,8 g 2-(karboxi-metoxi-metil)-5-merkapto-l,3-4-triazol hozzáadása után 60—65 °C-on, 6,8-7,5 pH tartományban 4 órán át keverjük. A keverést további 1,4 g merkaptotriazol hozzáadása után ugyanezen a hőmérsékleten és pH-értéken újabb 2 órán át keverjük.

A lehűtött oldat pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 5,0-ra állítjuk be, hozzáadunk 50 ml etilacetátot és 4 g aktív szenet, 10 percen át keverjük, szűrjük, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist még kétszer 50—50 ml etilacetáttal extraháljuk és jégfürdőn végzett hűtés közben 2 n vizes sósav-oldattal 2,0 pH-értékig savanyítjuk. Az elegyet fél órán át keverjük, Íeszívatjuk és a terméket szárítjuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk 160 °C-on bomlás közben olvadó, beige-színű por formájában.

Rf: 0,08 (jégecet:aceton = 1:10)

IR-spektrum (KBr): 1765 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d_s-DMSO, 60 MHz):

Ő = 6.77 ppm (s, IH. a)): δ = 5,5 — 5,9 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 4,65 ppm (s, szeles, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 4,4 - 4,5 ppm (s, 2H, -CH₂-O-CO₂-); δ = 4,0 - 4,1 ppm (s, 2H, -C-O-CH₂-CO₂-); δ = 3,8 ppm (s, 3H, =N-O-CH₃);

129. példa

7-e-f2-(2-4mino-riazol-4-il)-2-szin-metPxirnirio-acetarnido]-3-[2-(karboxi-metixi-metil)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

A 128. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

4,5 g 2-(karboximetoxi-metil)-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt használunk. 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek forráspontja 200 °C alatt van (bomlik). IR-spektrum (KBr): 1770 cm’ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 9,5 ppm (d, 1H, —NHCO—); δ = 6,7 ppm (s, 1H, a)); ő = 5,6 ppm (q 1H, 7—CH—); δ = 5,0 ppm (Ts, 2H, -CH₂-0-C0₂-); δ = 4,05 ppm (s, 2H, -C-O—CH₂-CO₂-); δ = 3,85 ppm (s, 3H, =N—O—CH₂);

130. példa

7-3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(karboxi-metoxi-metil)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 128. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 4,2 g 2-(karboxi-metoxi-metil)-5-merkapto-l,3,4-oxadiazolt használunk. 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek forráspontja 140—150 °C (bomlik). IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 9,6 ppm (d, 1H, -NHCO-); δ = 6,7 ppm (s, 1H. al):

Ő = 5,6 ppm (q 1H. 6—CH—); δ = 5,1 ppm (AB-spektrum, 1H, 7—CH—); δ = 4,7 ppm (s 2H, CH₂-O—CO₂-); δ = 4,1 ppm (s, 2H. -O-CH₂-CO₂-); δ = 3,85 ppm (s. 2H, =N—OCH₃);

131. példa

7-ft-[2-(2-Aminn-tiazpI-4-il')-2-.szin-metoximinp-acer-amidoJ-3-(4-karboxi'l,3-tiazol‘2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2,3 mg (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat,

800 mg (5 mmól) 4-karboxi-2-merkapto-l,3-tiazolt és 70 ml vizet használunk. A reakcióelegyet 6 órán át 60 °C-on tartjuk. 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,14 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1760 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N—0CH₃—); δ = 6,73 ppm (s, 1H, cc)); δ = 8,37 ppm (s, 1H, cd)); δ = 9,57 ppm (d, 1H, -CO-NH-);

132. példa

7-3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szm-metoximino-acetamido]-3-(4-metil-kumarin-7-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 691 mg (3,6 mmól) 7-merkapto-4-metil-kumarint használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on tartjuk. 719 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf : 0,47 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2)

IR spektrum (KBr): 1764 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,83 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 4,23 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); i = 5,12 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,71 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,33 ppm (m, 1H, ce));

δ = 6,72 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,2 — 7,8 ppm (m, 5H, av) + cf)); δ = 9,53 ppm (d, 1H, —C0-NH-)

133. példa

7^-[2-l2-Amino-tiazol-4-il)-2-szm-metoximino-acetamido]-3-[4(3H)-kinazolinon-2-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 641 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-4(2H)-kinazolinont használunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 65 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsölössel tisztítjuk. 666 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,52 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1758 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,81 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-); ő = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,72 ppm (s, 1H, a)); ő = 7,0 — 8,1 ppm (m, 6H, av) + ac)); δ = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

134. példa

7-@-[2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(pirrol-2-il)-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 600 mg (3,43 mmól) 5-merkapto-2-(pirrol-2-il)-lH-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 65 °C45

-45184 680 on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 802 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,38 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2)

IR-spektrum (KBr): 1758 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): δ = 3,85 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 4,19 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH—); δ = 5,70 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,12 ppm (m, 1H, cg));

δ = b,71 ppm (s, 1H, a)); δ = 6,88 ppm (m, 1H, eh)); δ = 7,10 ppm (m, 3H, av) + cr)); δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

135. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(3-hidroxi-pirid-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 457 mg (3,6 mmól) 3-hidroxi-2-merkapto-piridint használunk. A reakcióelegyet 2 órán át 60—75 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldőrzsöléssel tisztítjuk. 940 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,10 (etilacetát:izopropanol:jégecet = 4:3:2)

IR-spektrum (KBr): 1751 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,81 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 4,81 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,51 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,14 ppm (m, 4H, av) + ej)); δ = 8,12 ppm (m, 1H, ck)); δ = 9,58 ppm (d, 1H, -C0-NH-)

136 példa

7-B-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(pirrol-2-il)-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 601 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(pirrol-2-il)-l,3,4-oxadiazolt használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 1,08 mg cím szerinti vegyületet ^5 kapunk.

Rf: 0,63 (etilacetát.izopropanokvíz = 4:3:2)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm*¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): δ = 3,64 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); ® δ = 3,81 ppm (s, —N—CH,); δ = 4,30 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,20 ppm (m, 1H, cg));

δ = 6,70 ppm (s, 1H, a)); δ = 6,74 ppm (m, 1H, eh)); ő = 7,07 ppm (m, 3H, av) + ci); δ = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) θθ δ = 12,10 ppm (széles, 1H, ce))

137. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-etil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav ₅ Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 3,0 g (6 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,0 g (7,2 inmól) l-etil-5-merkapto-l,3,4-triazolt használunk 100 ml vízzel. A reakcióelegyet 5 órán át 60 °C-on tártig juk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,15 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1764 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO. 60 MHz):

δ = 1,31 ppm (t, 3H, —N—C—CH₃); δ = 3,84 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ - 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, 1H, a));

2o δ = 7,18 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 8,60 ppm (s, 1H, p)); ő = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH—)

138. példa

7-@-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(2-fenil-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 3,0 g (6 m mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin30 metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat, 1,73 g (9,6 mmól) 5-merkapto-2-fenil-lH-l,3,4-triazolt és 60 ml vizet használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 60—70 ‘’Con tartjuk. 1,98 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,47 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1759 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): δ = 3,81 ppm (s, =N-OCH₃); ő = 4,09 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,70 ppm (s, 1H, a)); δ - 7,10 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,4 — 7,9 ppm (m, 5H, cm)); δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH—)

139. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-met()ximmo-acetamido]-3-(l-fenil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 3,0 g (6 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-szinmetoximino-acetamidol-cef-3-em-4-karbonsavat. 1.49 g (8,4 mmól) 5-merkapto-l-feni!-l,3,4-triazolt és 120 ml vizet használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 60 °C-on tartjuk, 1,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,23 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1758 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): δ = 3,55 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,84 ppm (s, =N—OCHj); δ = 4,15 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,01 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 6,70 ppm (s, 1H, a)); ő = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

-461

184 680 δ = 7,56 ppm (m, 5H, bd));

δ = 8,84 ppm (s, 1H, p));

δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

140. példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-fenil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 3,0 g (6 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat, 1,92 g (9,6 mmól) 5-merkapto-l-fenil-tetrazolt és 120 mi vizet használunk. A reakcióelegyet 8 órán át 60 °C-on tartjuk és az oldat besűrítése után az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 992 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,43 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1764 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,58 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,79 ppm (s, =N-OCH₃); δ =4,37 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, 1H, a)); ő = 7,14 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,62 ppm (m, 5H, cm));

Ő = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

141. példa y-ff-fl-C-Amina-tiazolé-iíj^-szin-metoximino-acctamido]-3-(2-metiltio-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A/ 5. példa szerint tárunk el. de kiindulási anyagként

1,6 g (3,2 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szinmetoximino-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsavat, 700 mg (4,2 mmól 5-merkapto-2-metiltio-l,3,4-tiadiazolt és 60 ml vizet használunk. A reakcióelegyet 70 órán át 30-tól 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten tartjuk. Az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 507 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,37 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1756 cm'¹ (/Ö-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,63 ppm (s, —S—CH₃);

δ = 3,62 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—);

δ = 3,80 ppm (s, =N—OCH₃);

ő = 4,34 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,12 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,74 ppm (q, 1H, 7—CH—);

δ = 6,70 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

142. példa

7-B-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2- (3-furil)-lH-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,6 g (3,2 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szinmetoximino-acetamidol-cef-3-em-4-karbonsavat.

602 mg (3,6 mmól) 2-(3-furil)-5-merkapto-lH-l,3,4-triazolt és 65 ml vizet használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 63—70 °C-on tartjuk. 829 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf·. 0,41 (aceton:jégecet = 10:1)

ő = 3,62 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—);

δ = 3,82 ppm (s, =N—OCH₃);

δ = 4,20 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,71 ppm (q, 1H, 7—CH—);

δ = 6,71 ppm (s, 1H, d));

δ = 6,86 ppm (d, 1H, be));

ő = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

ő = 7,78 ppm (m, 1H, bf));

δ = 8,17 ppm (m, 1H, bg));

δ = 9,53 ppm (d, 1H, —CO-NH-)

143. példa

7-B-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5-amino-l,3,-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,1 g (2,2 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szinmetoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat 358 mg (2,7 mmól) 5-(mino-2-merkapto-l,3-tiazolt és 70 ml vizet használunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsóléssel tisztítjuk. 705 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,30 (aceton:jégecet = 10:1)

IR spektrum (KBr): 1761 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,81 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,67 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,71 ppm (s. 1H. a)): ő = 7,16 ppm (s, 2H, av)); );

δ = 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH—)

144. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximiiw-acetamido]-3-(3-karboxi-pirid-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsa\

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,0 g (2 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin' -metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat,

400 mg (2,6 mmól) 6-merkapto-nikotinsavat és 60 ml vizet használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 60—70 °C-on tartjuk. 390 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,31 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1759 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,58 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—);

δ = 3,84 ppm (s, =N—OCH₃);

δ — 4,43 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

ő = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-);

ő = 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-);

δ - 6,72 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,17 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

δ = 7,38 ppm (d, 1H, cn));

δ = 8,03 ppm (q, 1H, co));

δ = 8,86 ppm (d, 1H, cp));

ő = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

-471

184 680

145. példa

7-fi-[2-(2-Amino-riazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetarnido]-3-(4,5-dimetil-l,3,-oxazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 464 mg (3,6 mmól) 4,5-dimetil-2-merkapto-l,3-oxazolt használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk. 502 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,30 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1766 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

ő - 1,94 ppm (s, 3H, cr));

δ = 2,17 ppm (s, 3H, cs));

δ = 3,57 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂^t);

δ = 3,81 ppm (s, =N-OCH₃);

δ - 4,17 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—);

δ = 5,07 ppm (d, IH, 6—CH—);

δ = 5,73 ppm (q, IH, 7-CH-);

δ = 6,71 ppm (s, IH, a));

δ = 7,17 ppm (s, széles, 2H, —CH₂);

Ő = 9,55 ppm (d, IH, -CO-NH-)

146. példa

7-fi-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(2-hidroxi-fenil(-l-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 745 mg (3,6 mmól)2-2-hidroxi-fenil)-5-merkapto-l-metil-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 702 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,12 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1751 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d_ó-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,25 ppm (s, 3H, -N-CH₃);

ő = 3,76 ppm (s, =N—OCH₃);

δ = 4,29 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

δ = 5,07 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 5,67 ppm (q, IH, 7-CH-);

δ = 6,6 — 7,6 ppm (m, 7H, av) + ac));

δ = 9,56 ppm (d, IH, -CO—NH—)

147. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(2-hidroxi-l-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4^:karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 472 mg (3,6 mmól) 2-hidroxi-5-merkapto-l-metil-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 65 °Con tartjuk. 881 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf. 0,19 (aceton.jégecet = lGfí)

IR-spektrum (KBr); 1760 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz) (szín):

δ = 3,07 ppm (s, 3H, -N-CH₃); δ = 3,62 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂); δ = 3,80 ppm (s, =N—OCH₃); ő = 5,06 ppm (d, IH, 6—CH—); δ - 5,72 ppm (q, IH, 7—CH—); δ = 6,71 ppm (s, IH, a)); δ = 7,14 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,50 ppm (d. IH. -CO-NH-)

Az anyalúg bepárlásával és további feldolgozásával újabb 206 mg terméket kapunk, amely a szín és anti-oximéter 1:2 arányú elegye.

NMR-spektrum (d₆DMSO, 60 MHz) (anti):

δ = 3,94 ppm (s, =N—OCH₃);

δ = 7,42 ppm (s, a));

δ = 9,40 ppm (d, -CO-NH-)

148 példa

7-3-[2-(2-Am.ino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(2-karboxi-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

799 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-l,3,4-oxadiazol-2-karbonsavat haználunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk. 811 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,26 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1763 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,63 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,83 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 4,30 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,08 ppm (d, IH, 6—CH—); δ = 5,73 ppm (q, IH, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, IH, a)); δ = 7,16 ppm (s, széles, 2H, —CH₂); δ = 9,52 ppm (d, IH, -CO-NH

149. példa

7-B-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetarmdo]-3-(l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3~

-em-4-karbonsav-trihidrát

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

928 mg (8 mmól) 2-merkapto-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk. Ismételten 200 mg tiolt adunk hozzá és a reakcióelegyet további 5,5 órán át 65 °C-on tartjuk, majd az 5. példában megadott módon izoláljuk. 818 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,13 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1761 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,86 ppm (s, =N-OCH₃); δ = 5,09 ppm (d, IH, 6—CH—); δ = 5,44 ppm (q, IH, 7—CH—); δ - 6,73 ppm (s. IH. a)): δ = 7,14 ppm (széles, 2H, —NH₂); δ = 9,52 ppm (d, IH, -CO-NH-)

Analíziseredmények C_2OH₂₁N₇O₅S₃ · 3H₂O összegképlet alapján:

Számított: C = 38,2%, H = 4,8%; N = 17,4%

O = 22,7%; S = 17,0%;

Talált: C = 36,7%; H = 4,2%; N = 15,3%

O = 20,6%; S = 14,9%.

150. példa

7-@-[2-(2-Amino-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4-etil-6-hidroxi-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

623 mg (3,6 mmól) 4-etil-6-hidroxi-3-merkapto-5-oxo-1,2.4-triazint használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 ’C-on tartjuk. 602 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,18 (etilacetát: metanol :jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1766 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,14 ppm (t, 3H, —N—C—CH₃); δ = 3,77 ppm (s, =N-0CH₃);

-481

184 680 δ = 4,07 ppm (q. -N-CH₂-C); ő = 5,07 ppm (d, IH, b—CH—); δ = 5,74 ppm (q, IH, 7—CH—); δ = 6,69 ppm (s, IH, a)); δ = 7,14 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,53 ppm (d, IH, -CO-NH-)

151. példa

7-&-[2-(2-Amino-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximmo-acetamido]-3- (6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l ,2,4-triazin-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 572 mg (3,6 mmól) 6-hidroxi-3-merkapto-4-metiI-5-oxo-1,2,4-triazint használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk. Ezután ismételten 200 mg (1,26 mmól) tiolt adunk hozzá és további 6 órán át 65 °C-on tartjuk. A rekacióelegyet az 5. példában megadott módon izoláljuk. 818 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,19 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,28 ppm (s, —N—CH₃); δ = 3,82 ppm (s, =N-OCH₃); δ = 5,10 ppm (d, IH, 6—CH—); δ = 5.73 ppm (q. IH. 7-CH-): δ = 6,72 ppm (s, IH, a)); δ = 7,1b ppm (,s, szeles, 2H, — NHj; δ - 9,54 ppm (d, IH, -CO-NH-)

752. példa

7-{3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximmo-acetamido]-3-(4-hidroxipirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 461 mg (3,6 mmól) 4-hidroxi-2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 60 °C-on tartjuk. 771 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf. 0,11 (etilacetát:metanol:jégecet — 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1752 cm^-1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,85 ppm (s, =N—OCH₃); δ = 4,20 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,31 ppm (d, IH, 6-CH-); δ = 5,53 ppm (q, IH, 7—CH—); δ = 5,83 ppm (d, IH, ct));

δ = 6,71 ppm (s, IH, a)); δ = 7,15 ppm (széles, 2H, — NH₂); δ = 7,73 ppm (d, IH, cu)); δ = 9,58 ppm (d, IH, -C0-NH-)

153. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazoT4-il-)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4,5-diamino-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 551 mg (3,6 mmól) 4,5-diamino-2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on tartjuk. 720 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,43 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1756 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,54 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,80 ppm (s, =N—OCH₃); ő = 4,23 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); ő = 5,08 ppm (d, IH, 6-CH-);

ő = 5,66 ppm (q, IH, 7—CH—); ő = 6,71 ppm (s, IH, d)); δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, av)); δ = 7,38 ppm (s, IH, cv)); δ = 9,50 ppm (d, IH, -CO-NH-)

154. példa

7-8-[2-(2-Ammo-tiazol~4-il-)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-[2-(pirid-2-il)-lH,l,3,4-triazoT5-il-tiometil]-i ef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 641 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-(piri-2-il)-lH-l,3,4-triazolt használunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 60 °Cou tartjuk. 677 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

R_t: 0,25 (aceton : jégecet = 10 : 1)

IR-spektrum (ktír): 1761 cm ¹ (/3-laktam-sav) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,59 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 3,76 ppm (s, =N-OCH₃); δ = 4,18 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,07 ppm (d, IH, 6-CH-);

= 5,71 ppm (q, IH, 7-CH-); δ = 6,68 ppm (s, IH, a));

= 7,14 ppm (széles, 2H, —NH₂);

= 7,46 ppm (m, IH, at)); δ = 7,96 ppm (m, 2H, au)); δ = 8,63 ppm (m, IH, am));

= 9,51 ppm (d, IH, -CO-NH-)

755. példa

7-[2-(2-Metoxikarbonilpropionilamido-tiazol-4-íl-)-2-szi)i-iiieiuxiiniiu>acetaniÍd(jJ-3-aceitíximetil-cej-3-em-4-kirbonsav

4,77 g 7-/3-[2-(2-aminotiazol-4-il-)-2-szin-metoximinc!-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó (2 órán át 50 °C-on vagy vákuumban szárítva) 50 ml abszolút metilénkloriddal készült szuszpenziójához 10 °C-on2,06 g 0,N-bisz-trimetil-szilici1-acetamidot adunk, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 1,65 g borostyánsav-észter-klorid 10 ml metilénkloriddal készült oldatát 10 °C-on, végül rövid keverés után a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

Az oldószer lepárlása után a maradékhoz 100 ml vizet adunk, 2 n vizes sósav-oldattal 2 ρΗ-értékig savanyítunk és a kapott szilárd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot etanolal alkeverjük és így a cím szerinti vegyületet kapjuk krém színű szilárd anyag formájában. IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1775 cm¹R,: 0,44 (η-BuOH : H₂O : EtOH : jégecet = 10:4:3:3)

156. példa

7-í2-(2-Fenilacetamido-tiazol-4-il)-2-.'iZÍn-metoximino-aietamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

Az 155. példával analóg módon eljárva, de fenilacetilkloridot használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk világos beige-színű por formájában.

IR-spektrum (KBr): 1775 cm'¹ (laktám-CO);

R_f: 0,48 (η-BuOH : H₂O : EtOH : jégecet = 10:4:3:3)

157. példa

7-l2-(2-Karboxiacetamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximinoacetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

Az előző példákkal analóg módon 4,77 g 7-[2-(2-amino -tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido] -3-acetoxi49

-491

184 680 metil-cef-3-em-4-karbonsavat 50 ml abszolút metilénkloridban 2,35 ml Ο,Ν-bisz-trimetilszilil-acetamiddal szililezünk és ezt követően 10 °C-on 1,35 g malonsav-félklorid 10 ml kloroformmal készült oldatával reagáltatunk. 4 óra múlva a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, a kapott elegy pH-értékét 1,5-re állítjuk be és a kivált terméket elkülönítjük és szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk közel színtelen kristályok formájában. IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1767 cm¹Rf. 0,49 (fúttatószer mint az előző példákban)

158. példa

7-[2-(2-a-Fenil-a-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

2,4 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido] -3 -acetoximetil -cef-3 -em-4-karbonsav (előzőleg 2 órán át 50 °C-on nagy vákuumban szárítottuk) 50 ml abszolút metilénkloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1,1 ml O,N-bisz-trimetilszilil-acetamidot adunk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük 0 °C-ra és hozzácsepegtetjük 1 g a-klór-crfenilecetsavklorid 10 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz vizet adunk. A megsavanyítás után kiváló cef-3-em-4-karbonsavat elkülönítjük, feloldjuk aceton és etilacetát 1:1 arányú elegyében, az oldatot aktív szénnel derítjük és végül szárazra pároljuk. Éterrel végzett digerálással a cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1772 cm¹

Rf 0,57 (n-BuOH : H₂O : jégecet : etanol = 20:4:3:3)

159. példa

7-[2-/2-a-Fenil-a-(l-metil-tetrazol-5-il-tio)-acetamido-tiazol-4-il/-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

390 mg l-metil-5-merkaptotetrazol 1,0 g nárium-hidrogénkarbonát, 24 ml víz és 6 ml aceton elegyével készült oldatához részletekben szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,0 g az előző példában előállított afenil-a-klóracetamido vegyületet, az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd etilacetáttal felülrétegezzük, pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 1-re állítjuk be és az etilacetátos fázist elkülönítjük. A vizes fázist ismételten etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített etilacetátos fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot éterrel digerálva a cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1776 cm'¹

Rf 0,50 (n-buOH : H₂O : jégecet : etanol = 20:4:3:3)

160. példa

7-[2-/2-a-Fenil-a-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il-tio)acetamido-tiazol-4-il/-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

Az előző példa szerint eljárva, de 2-merkapto-5-metil-1,3,4-oxadiazolt használva a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1779 cm'¹

Rf 0,69 (n-buOH : H₂O : jégecet : etanol = 10:4:3:3)

161. példa

7-[2-/2-a-Fenil-a-(3-hidroxi-piridazin-6-il-tio)-acetamidotiazol-4-il/-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

A 159. példa szerint eljárva, de 3-hidroxi-6-merkapto-piridazint használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, beige-színű szilárd anyag formájában.

ÍR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1779 cm'¹Rf: 0,69 (futtatószer megegyezik az előző példákban leírttal)

162. példa

7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-(icetcimido]-3-(l-metil-tetrazol-2-il-tiometil)-A-cef-3-em-4-karbonsav

a) Acilezés

14,5 g 2-(2-trifenilmetil-aminotiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav 110 ml abszolút metilénkloriddal készült oldatához 2,88 g diciklihexil-karbodiimid 25 ml abszolút metilénkloriddal készült oldatát adjuk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. Az 5 °C-ra lehűtött szürlethez hozzáadjuk 3.73 g 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-2-il-tiometil)-A-cef-3-em-4-karbonsav 50 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd részletekben 7,1 g trietilamint, az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 0 °C-on 100 ml vízzel elegyítjük. A pH-értéket 1-re beállítva az elegyet 10 percen át keverjük, szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és betöményítjük.

b) Detritilezés, tisztítás

A fenti lépésben kapott maradék 18,0 g-nyi mennyiséget 60 °C-on 70 ml 50%-os hangyasavhoz adjuk, az elegyet 2 órán át keverjük, majd a kivált trifenilkarbinolt kiszűrjük. A szűrletet aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A mardékot vízzel eldörzsölve krémszínű terméket kapunk. Szárítás után az anyagot 40 ’Con feloldjuk 150 ml acetonban, szűrjük és a szűrletet 3,2 g nátriumacetát 130 ml vízzel készült oldatával elegyítjük. Krémszínű szilárd anyag formájában a 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav-nátriumsóját kapjuk, amelyet leszívatunk és eldobunk. Ezután a szűrlet pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be és a cím szerinti vegyület krémszínű kristályait kiszűrjük és szárítjuk.

IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1770 cm¹

Rf 0,35 (n-BuOH . H₂O : Ecetsav : etanol = 20:4:3:3)

163. példa

7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il-)-2-szin-benziloxiinino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em~4-karbonsav a) Acilezés

27,3 g 2-(2-trifenilmetiI-aminotiazoI-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav 250 ml metilénkloriddal készült oldatát 5,45 g diciklohexil-karbodiimid 50 ml metilénkloridos oldatával reagáltatjuk. 2,5 óra múlva a kivált diciklohexil-karbamidot leszívatjuk. A szimmetrikus anhidridet tartalmazó szűrletet a nedvesség kizárásával 5 °C-ra hűtjük és keverés közben hozzácsepegtetjük 6.0 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 100 ml metilénkloriddal és 8 g rrieúlaminnal készült oldatát. Az adagolas beiejezese után a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 80 ml vizet és pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 2,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, semlegesre mossuk

-501

184 680 és nátriumszulfát felett végzett szárítás után bepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amely 2-(2-trifenilmetil-amino-tiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav és 7-[2-(2-trifenilmetil-amino-tiazol-4-il)-2-szín-benziloximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav elegye.

b) Detritilezés

A fenti elegy 23,6 g-nyi mennyiségét feloldjuk 60 ml dioxánban, az oldatot kis részletekben 118 ml éterrel hígítjuk, majd 3,5 ml dietilamint adunk hozzá. 1 órás állás után a 2-(2-trifenilmetil-amino-tiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav 188—189 °C-on olvadó dietilaminsóját leszívatjuk.

A szűrletet szárazra párljuk, a maradékot éterrel digeráljuk és a kapott szilárd anyagot 70 ml 50%-os hangyasav-oldattal elegyítjük. 1 1/4 órán át történő állás után 60 °C-on a kivált trifenilkarbinolt leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradó terméket 200 ml vízzel elkeverjük. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk és a trifenilkarbinol maradékát 250 ml éterrel eltávolítjuk. Ismételt szűrés után a cím szerinti vegyületet kapjuk 270 °C-on olvadó krémszínű szilárd anyag formájában.

IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1773 cm'

Rf 0,35 (20 ml n-butanol- 4 ml H₂O, 3 ml C₂H₅OH, 3 ml jégecet)

164. példa

7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-fenoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

a) Acilezés

3,6 g 7-(2-(2-trifenilmetilamino-tiazol-4-il)-2-szin-fenoximino-ecetsav 40 ml abszolút metilénkoriddal készült oldatát 0 °C-on 1 g diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk, az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, mialatt a díciklohexil-tiokarbamid kiválik. A kapott szuszpenzióhoz 0 °C-on 950 mg 7-ACS 20 ml metilénkloriddal készült oldatának és 1,1 g trietilaminnak elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd a keverést 16 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk és a diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szűrletet 200 ml vízzel elegyítjük, 2 n vizes sósav-oldattal 2 pH-értékig savanyítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist további 3 alkalommal metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot éterei eldörzsöljük. Krémszínű, 145—150 °C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag formájában 7-[2-(2-trifenilmetil-amino-tiazol-4-il)-2-szin-fenoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

b) Detritilezés és tisztítás ml 50%-os hangyasav-oldathoz 2,3 g tritilezett vegyületet adunk, az elegyet 1 órán át 60 °C-on tartjuk, majd a kivált trifenilkarbinolt eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Szilárd anyagot kapunk, amelyet elkülönítés után vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatban oldunk, az oldatot aktív szénnel derítjük és a terméket 2 n vizes sósavoldattal ismételten kicsapjuk. A cím szerinti vegyületet 250 °C felett olvadó beige-színű kristályos anyag formájában kapjuk.

IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1770 cm¹

Rf: 0,54 (η-BuOH : H₂O : jégecet : etanol = 10:4:3:3)

A 162. és 163. példák kiindulási anyagának előállítása

a) 2-Szin-benziloximino-acetamino-acetecetsav-etiléter

23.5 g 2-szin-oximino-etilacetát 120 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 15 °C-on 30,5 g káliumkarbonátot adunk, majd a reakcióelegyhez 25,6 g benzilbromidot csepegtetünk, az elegyet 4 órán át szobahőméréskleten keverjük, majd 16 órán át keverés nélkül állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, az oldatot szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat a benzilbromid feleslegének 0,05 Hgmm nyomáson történő eltávolítására 80 ^JC-on melegítjük, majd a maradékhoz lehűtés után 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 2 x vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és végül bepároljuk Halványsárga színű olajos anyagként a 2-szin-benziloximino-acetecetésztert kapjuk.

Vékonyrétegkromatogram a CHCl₃-ban (ecetészter = 20:l:R_f 0,74)

b) 2-szin-Benziloximino-4-brómacetecetsav~etilészter

12.5 g 2-szin-benziloximino-acetecetészter 80 1 abszolút metilénkloriddal készült oldatához 150 ml toluolszulfonsavat adunk, majd a kapott elegyhez hozzáadjuk a szükséges 8 g bróm körülbelül 2 g-nyi mennyiségét. Az elegy keverésének hatására az eredetileg méiybarna oldat elszíntelenedik. Ezután hozzácsepegtetjük a mardék brómol és az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük 0 °C-ra hűtjük és 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist eltávolítjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, betöményítjük és a visszamaradó olajat ciklohexánból átkristályosítjuk. Színtelen, 66—68 °C-on olvadó kristályos anyag formájában 2-szin-benziloximino-4-bróm-acetecetsav-etilésztert kapunk.

c) 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav-etilészter

2,66 g tiokarbamid 50 ml 40%-os vizes etanollal készült oldatához 11,8 g 2-szin-benziloximino-4-bróm-acetecetsav-etilészter 60 ml 98%-os etanollal és 40 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, 20 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át 25 °C-on keverjük, majd a végtermék kikristályosodásának megindulásáig bepároljuk és a kapott kristályokat elkülönítjük. A terméket melegítés közben 50%-os vizes etanol-oldatban oldjuk, majd pH-értékét vizes ammóniával 7-re állítjuk be. A kivált krémszínű kristályokat elkülönítjük, 40%-os vizes etanol-oldattal és diizopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk. Közel színtelen kristályok formájában 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 135—138 °C.

d) 2-(2-Trifenilmetilamino-tiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav-etilészter

18,3 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-benziloximinoecetsav-etilészter 125 ml abszolút diklórmetánnal és 25 ml dimetilformamiddal készült oldatához —15 °C-on

6,7 g trietilamint adunk, az elegyet —35 °C-on hűtjük, részletekben 17,5 g trifenilklórmetánt adunk hozzá, majd 1 órán át —30 °C-on és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük 0 °C-ra, és többször 2 n vizes sósav-oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A cím szerinti

-511

184 680 vegyületet krémszínű szilárd anyag formájában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépésben.

Rf 0,98 CHCb és etilacetát 1:1 arányú elegyében.

A kiindulási anyag Rf értéke 0,63.

e) 2-(2-Trifenilmetilamino-tiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav-nátriumsó

A kapott 2-(2-trifenilmetilamino-tiazol-4-il)-2-szinbenziloximino-ecetsav-etilésztert feloldjuk 230 ml etanol és 40 ml dioxán 60 °C-os elegyében, az oldathoz hozzáadjuk 3 g nátriumhidroxid 45 ml vízzel készült oldatát és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet erősen bepároljuk, a maradékhoz 350 ml vizet adunk és a cím szerinti nátriumsót színtelen, 257—258 °C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag formájában elkülönítjük.

fi 2-(2-Trifenilmetilamino-tiazol-4-il)-2-szin-benziloximino-ecetsav

Az előző lépésben kapott nátriumsót 250 ml metilénkloridban szuszpendáljuk és 5 °C-on 50 ml 2 n vizes sósav-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet keverjük. így a megfelelő savat kapjuk, amely diklórmetánban jól oldódik. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz ciklohexánt adunk, aminek hatására egy megközelítőleg színtelen szilárd anyag válik ki, amelyet elkülönítünk és diizopropiléterrel mosunk. A cím szerinti vegyületet amorf szilárd anyag formájában kapjuk.

Rf 0,21 CHCLa és CH₃0H 6 : 1 arányú elegyében.

A 164. példa kiindulási anyagának előállítása

a) Brómecet-glioxilsav-etilészter

120 g acet-glioxilsav-etilésztert feloldunk 700 ml metílénkloridban és 5 °C-on 1 óra alatt a kapott oldatot 146 g bróm 200 ml metilénkloriddal készült oldatával reagáltatjuk. Az oldat elszíntelenedése után az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

b) 2-Amino-tiazol-4-iI-glioxilsav-etilészter g tiokarbamid 450 ml vízzel és 450 ml etanollal készült oldatához 5 °C-on hozzácsepegtetünk 195 g bróm-acetil-glioxilsav-etilésztert, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten és 30 percen át 50 °C-on keverjük és a kapott reakcióelegyet aktív szénnel szűrjük. A pHértéket vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. Kristályos formában a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 147 °C.

r) 2-Trifenilmetilamino-tiazol-4-il-gli(ixilsav-etiIészter g 2-aminotiazol-4-iI-glioxilsav-etilészter 225 ml dimetilformamiddal es 375 ml diklórmetánnal készült oldatát —15 °C-on 27 g trietilaminnal, majd —30 °C-on 75 g trifenilklórmetánnal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át —30 °C-on állni hagyjuk, majd további 3 órán keresztül hűtőfürdő nélkül keverjük. A kapott elegyet elkeverjük 500 ml diklórmetánnal, 300 ml 1 n vizes sósav-oldattal és 2 x 200 ml vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Olajos anyag marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.

d) 2-Trifenilmetil-amino-tiazol-4-il-glioxilsav

156 g nyers 2-trifenilmetil-amino-tiazol-4-il-glioxilsav-etilészter 150 ml metanollal készült oldatát 14,8 g nátriumhidroxid 370 metanollal készült oldatával elegyítjük, a kapott elegyet 5 percen át visszafolyatás mellett forraljuk, minek hatására a 2-trifenilmetil-amino-tiazol-4-il-glioxilsav-nátriumsója kikristályosodik. A kapott nátriumsót 380 ml vízben szuszpendáljuk és erőteljes keverés közben 76 ml 2 n vizes sósav-oldatot adunk hozzá. 15 perc elteltével a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyületet sárga 163—165 °C-on bomlás közben olvadó kristályos anyag formájában kapjuk.

e) 2-(2-Trifenilmetil-amino-tiazol-4-il)-2-szin-fenoximino-ecetsav

450 ml jégecet és 90 ml víz elegyébe 30 g trifenilmetilamino-tiazol-4-il-glioxilsavat adunk és a kapott reakcióelegyet 15 °C-on 8 g O-fenil-hidroxilaminnal elegyítjük. A reakcióelegyet állni hagyva az elegy kitisztul és megindul az oxim kikristályosodása. 15 perc elteltével keverés közben 10—15 °C-on hozzáadunk 200 ml vizet, a kivált kristályokat leszívatjuk, acetonnal elkeverjük és ismét szűrjük. A cím szerinti vegyületet 141—143 °C-on bomlás közben olvadó színtelen szilárd anyag formájában különítjük el.

765. példa

7-[2-(2-Propionamido-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

4,0 g 2-(2-proponilamino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsavat (olvadáspont 192 °C, előállítása 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-szin-metoximino-acetsav-etilészter és propionsav-klorid reakciójával, majd ezt követő elszappanosítással történik) feloldunk 50 ml metilénklorid és 5 ml dimetilformamid elegyében és az oldatot —5 °C-ra hűtjük. 3,2 g diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után az elegyet 30 percen át jéghűtés mellett és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A diciklohexil-karbamid leszívatása után a szűrletet —5 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 4,3 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 2,2 ml trietilamin 50 ml metilénkloriddal készült oldatát. Az elegyet hagyjuk felmelegendi szobahőmérsékletre és további 3 órán át keverjük. A metilénkloridos fázist vízzel extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk és hűtés mellett 2 n vizes sósav-oldattal pH-értékét 2,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszívatjuk, etanollal elkeverjük és szárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület kismértékű sárga elszíneződést mutat.

Rf 0,39 (n-BuOH : H₂O : etanol : jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1770 cm'¹766 példa

7-f2-í2-/2-Oxo-imidazolidin-l-i}/-karbonilamino-tiazol-4-il-4-2-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

Az előző példában megadott módon, de kiindulási anyagként 2-/2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-karboniIamino-tiazol-4-il/-2-szín metoximino-ecetsavat használva a kiindulási vegyületet kapjuk színtelen anyag formájában. Rf: 0,24 (n-BuOH : H₂O : etanol : jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): laktám-CO : 1770 cm'¹

-52184 680

A 166. példához szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

a) 2-/2- l3-acetil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonilamino-tiazol-4-il/-2-metoximino-ecetsav-etilészter

15.6 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsav-etilésztert feloldunk 400 ml metilénkloridban, az oldatot lehűtjük —10 °C-ra és hozzáadunk 10,8 ml trietilamint. Ezután 10 perc alatt 12.2 g 3-acetil-2-oxo-imidazolidin-l-karbonil-kloridot csepegtetünk az oldathoz és az elegyet 3 órán at szobahőmersekleten keverjük. Ezután 2 x vízzel és 2 x híg vízzel sósav-oldattal kirázzuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék diizopropil-éter hozzáadására megszilárdul. Olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 186—188 °C.

b) 2-/2-(2-Oxo-imidazolidin-l-il)-karbonilamino-tiazol-4-il/-2-szin-metoximino-ecetsav

7.6 g az a) lépésben kapott észtert 50 ml etanolban és 50 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatban keverés közben 4 órán át 40—45 °C-on melegítünk. Lehűlés után az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml etanollal kifőzzük és leszívatjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 280 °C felett van.

167. példa

7-Amino-3-(4,6-diammo-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrát

2.7 g (0,01 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat a szükséges mennyiségű nátriumhidrogén-karbonát hozzáadása mellett feloldunk 50 ml vízben. Az oldathoz 1,7 g (0,013 mól) 4,6-diamino-2-merkapot-pirimidint és ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogén-karbonátot adunk és az oldatot keverés közben, a pH-értéket 7-en tartva 4 órán át 60 °C-on tartjuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban 30 °C-on térfogatának felére bepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot többször etilacetáttal extraháljuk és a vizes fázis pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel kloridmentesre mossuk és vákuumban 37 °C-on káliumhidroxid felett szárítjuk. 1,61 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,27 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1745 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,53 ppm (AB-spektru, 2—CH₂—); δ = 4,7 - 5,0 ppm (m, 2H, 6-CH- + 7-CH-); δ = 5,07 ppm (s, 1H, ez));

ő = 6,08 ppm (széles, 2H, —NH₂); δ = 6.68 ppm (s. széles. 4H. az))

Analíziseredmünyek Ci₂H_uN₆O₃S2 · 2H₂O összegképlet alapjan:

Számított: C = 36,9%; H = 4,7%; N = 21,5%

O = 20,5%; S = 16,4%;

Talált: C = 36,4%; H = 4,5%; N = 19,8%;

O = 19,6%; S = 15,5%.

168. példa

7-8-/2-(2-Amino-tiazol-4-iI)-2-szin-metoximino-acetamido/-3-(4,6-diamino-pirimidin-2-il-2-tiometi l]-cef-3-em-4-karbonsav

3,45 g (8 mmól) 2-szin-metoximino-2-(2-trifilaminotiazol-4-il)-ecetsav 20 ml kloroformmal készült oldatát 1 g (4,7 mmól) diciklohexil-karbodiimid 10 ml kloroformmal készült, +5 °C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük. Másfél órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a kivált diciklohexil-karbamidot elkülönítjük. A —10 °C-ra lehűtött szűrlethez keverés közben 1,56 g (4 mmól) 7-amino-3-(4,6-diamino-pinmidin-2-il-tiometi))-eef-3-em-4-karbonsavat és 1,4 ml (10 mmól) trietilamint csepegtetünk 20 ml metilénkloridban feloldva.

órán át szobahőmérsékleten történő keverés után az oldatot 10 ml 1 n vizes sósav-oldattal, majd 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert teljesen lepároljuk. A visszamaradó 4,7 g-nyi nyers terméket oszlopkromatográfiásan 500 g kovasavgélen tisztítjuk.'Az eluálást 10%-os vizes aceton-oldattal végezzük. 1.42 u 7-fí- [2 - szí n-metoximino-2-(2-tritilamino-tiazol) -4-il] -3-(4,6-diamino-pirimidin-2-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat különítünk el.

A kapott termeket teloldjuk 10 ml 80%-os hangyasavban és 30 percen át 55 °C-on tartjuk. Ezután hagyjuk lehűlni, 10 ml vízzel hígítjuk és a trifenilkarbinolt szívatással kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot eldörzsöljük etilacetáttal. 615 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék azonos a 85. példában ismertetett vegyülettel.

769. példa

7-Aimno-3-[2~(tien-2-iI)-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

4 g (0,02 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat a szükséges mennyiségű nátriumhidrogén-karbonát hozzáadása mellett feloldunk 100 ml vízben. Az oldathoz 4,76 g (0,026 mól) 5-merkapto-2-(tien-2-il)-lH-l,3,4-triazo't és ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogén-karbonátot adunk és az oldatot 3 órán át 55—60 °C-on tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet többször etilacetáttal extraháljuk és a vizes fázist 2 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. 3 g nyers terméket különítünk el. A terméket feloldjuk 1 n vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatban, az oldatot 2 n vizes sósav-oldattal enyhe megzavarosodásig megsavanvítjuk és etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat elöntjük és a vizes oldat pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be. A csapadékot kts/ urjuk, vízzel kloridmentesre mossuk es vákuumban káliumhidroxid felett 37 °C-on szárítjuk. 2,51 g cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (d„-DMSO, 60 MHz): δ = 3,60 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 4,16 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 4,80 ppm (m, 2H, 6—CH— + 7—CH—); δ = 7,10 ppm (t, 1H, 1));

δ = 7,55 ppm (m, 2H, ex));

Analíziseredmények C|₄H,₃N₅O,S, összegképlet alapján

Számított: C = 42,5%; H = 3,3%; N = 17,7%;

O = 12,2%; S = 24.3%:

Talált: C = 39,1%; H = 3,4%; N = 15,9%

O = -10,7%; S = 21,0%.

170. példa

7-fi-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximmo-acetamido]-3-l2-(tien-2-il)-lH,-l,3,4-triazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav

A 168. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,5 g (4 mmól) 7-amino-3-[2-(tien-2-il)-lH-l,3,4-triazol5-i'-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat használunk.

625 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék azonos a 33. példában leírt vegyülettel.

-531

184 680

171. példa

7-@-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5-karboximetil-4-metil-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 7-/8-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,95 (5 mmól) 5-karboximetil-2-merkapto-4-metil-2,3-tiazolt használunk. A reakcióelegyet 6 órán át 60 °C-on tartjuk. 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,34 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum ÍKBr): 1765 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

ό = 2,23 ppm (s, 3H, =C—CH₃); δ = 3,73 ppm (s, 2H, =C—CH₂-COO—); δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 6,83 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,17 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

172. példa

7-@-Amino-3-(5-karboxitnetil-4-metil l,3,-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

2,7 g (0,01 mól) 7-aminocefaIosporánsavat és 1,9 g (0,01 mól) 5-karboximetil-2-merkapto-4-metil-l,3-tiazolt 250 ml vízben szuszpendálunk. Annyi nátriumbikarbonátot adunk hozzá, míg egy világos oldatot nem kapunk. A reakcióelegyet a pH-értéket semlegesen tartva 4 órán át 50 °C-on melegítjük. Lehűlés után az oldatot többször etilacetáttal extraháljuk és a vizes fázis pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be. A csapadékot vízlégszivattyúval leszívatjuk, alkohollal és éterrel többször átmossuk, majd szárítjuk. 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 195—196 °C-on bomlás közben olvad. NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,17 ppm (s, 3H, =C—CH₃); δ = 3,52 ppm (AB-spektrum, 2H, 2—CH₂—); δ = 3,68 ppm (s, 2H, =C—CH₂—COO—); ő = 4,31 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 4,80 ppm (m, 2H, —6—CH— + 7—CH—)

173. példa

7-β-[2-(2-szin-Etoximino)-2- (2-amino-tiazot-4-il)-acetamido]-3-(5-karboximetií-4-metil-l,3-tiazol-2-i!-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 168. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

3,7 g (8 mmól) 2-szin-etoximino-2-(2-tritiIamino-tiazol-4-il)-ecetsavat és 1,6 g (4 mmól) 7-amino-3-(5-karboximetil-4-meti]-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat használunk. 584 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mely 200 °C-on bomlás közben olvad.

Rf: 0,29 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1770 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,23 ppm (t, 3H, -N-O-C-CH.,); δ = 2.23 ppm (s, 3H, =C—CH₃); δ = 3,73 ppm (s, 2H, —CH₂—COO—); δ = 4,10 ppm (q, 2H, =N—O—CH₂—C—), ő = 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-); ő = 5,73 ppm (q, 1H, 7—CH-); δ = 6,72 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); ő = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

174. példa

7-fi-[2-szin-Etoxitnino-(2-ammo-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(5-karboximetil-4-metil-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként az 51. példában leírt eljárás szerint előállított 370 mg 7-/3-[2-etoximino-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 154 mg 2-karboximetiI-5-merkapto-4-metil-l,3-tiazolt használunk, A reakcióelegyet 8 órán át 65 °C-on tartjuk. 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék azonos a 173. példában leírt vegyülettel.

175. példa

7-8-[2-(2-Allilamino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidoJ-3-acetoximetil-cef-3-etn-4-karbonsav

A 168. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,69 g (7 mmól) 2-(2-allilamino-tiazol-4-il)-2-szinmetoximino-ecetsavat és 956 mg (3,5 mmól) 7-aminocefalosporánsavat használunk. 572 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mely 165—170 °C-on bomlás közben olvad.

Rf: 0,45 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1775 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,05 ppm (s, 3H, -O-CO-CH₃);

δ = 3,88 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

é = 5.0 - 6.3 ppm ím. 5H. H₂C = CH-C- + + 6—CH + 7—CH); δ = b,8 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,93 ppm (t, 1H, cy)); δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

176. példa

7-fi-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(benzoxazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsa^r

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 544 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-benzosazolt használunk. A reakcióelegyet 5,5 órán át 60 °C-on tartjuk. 747 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,54 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1765 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,69 ppm (AB-spektrum, 2H, 2—CH₂—); δ = 3,85 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); δ = 4,45 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,75 ppm (q, 1H, 7—CH-); δ = 6,71 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,0 — 7,9 ppm (m, 6H, av) + ac)); ö = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

177. példa

7-d-[2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidoJ-3-/4-amino-pirazolo(3,4-d)pirimidin-6-il-tiometi!]-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 601 mg (3,6 mmól) 4-amino-6-merkapto-pirazolo(3,4-dipirimidint használunk. A reakcióelegyet 15 órán át 60—65 °C-on tartjuk. 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk

Rí 0,29 (etilacetát.izopropanokvíz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1760 cm' (/3-laktám-sáv)

-541

184 680

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): δ = 3,80 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); δ = 5,10 ppm (d, IH, 6-CH-); δ = 5,67 ppm (q, IH, 7-CH—); δ = 6,68 ppm is. IH nD: δ = 7,13 ppm (s, széles, 2H, av)); δ = 7,64 ppm (s, szeles, 2H, da;/; δ = 7,97 ppm (s, széles, IH, db)); δ = 9,51 ppm (d, IH, -CO-NH-)

178. példa

7-8-[2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido/-3-(6-metiltio-piridazin-3-il-tiomeil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,87 g (5 mmól) 3-merkapto-6-metiltio-piridazint használunk. 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf. 0,44 (n-butanol:víz:jégecet:etanol = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,8 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 6,7 ppm (s, IH, a)); δ = 7,13 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); ő = 7,43 ppm (s, 2H, de)); δ = 9,5 ppm (d. IH, -CO—NH—)

179. példa

7-@-f2-(2-Amino-tiazo/-4-il)-2-szin-metoxitnino-acetamidoj-3-(6-karboxi-4-hidroxi-pirimidin-2-il-tiomeiil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidoj-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,95 g (5,5 mmól) 6-karboxi-4-hidroxi-2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 55 °C-on tartjuk. Az izolált nyersterméket etanolban elkeverjük, szűrjük és a szürletet lepároljuk. 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,49 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1765 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

ő = 3,9	PPm	(s, 3H, =N—	OCH₃);
δ = 6,56	PPm	(s, IH, ez));
δ = 6,67	PPm	(s, IH, a));
δ = 7,13	PPm	(s, széles, 2H,	—NH₂);
δ = 9,5	Ppm	(d, IH, —CO	-NH-)
180. példa

7-3-/2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximina-acetamidoJ-3-(2-amino-6-hidmxi-pirimidin-4-H-tiometil)cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,78 g (5 mmól) 2-amino-6-hidroxi-4-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 55 °C-on tartjuk. 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf·: 0,55 (n-butanol:víz:etanol;jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1760 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); ő = 5,4 ppm (s, IH, ax)); δ = 6,6 ppm (s, széles, 2H, dd));

ő = 6,7 ppm (s, IH, a)); δ = 7,13 ppm (s, széles, 2H, av)); δ = 9,53 ppm (d, IH, -CO-NH-)

181. példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4-amino-5-karboxi-pirimidin-2-il-tiometil)-Cif-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el és kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-ill-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,86 g (5 mmól) 4-amino-5-karboxi-2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 55 °C-on tartjuk. A nyersterméket etanolban elkeverjük, az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletet elpárologtatjuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

R_f: 0,58 (n-butanol: víz: etanol :jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1760 cm^-1 (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,82 ppm (s, 3H, =C-OCH₃); o = 6,70 ppm (s, IH, a)); δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, av)); δ = 7,93 ppm (s, széles, 2H, de)); δ = 8,50 ppm (s, IH, cv)); δ = 9,52 ppm (d, IH, -CO-NH-)

182. példa

7-3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3 em-4-karbonsav \z 5. példa szerint járunk el és kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,65 g (5 mmól) 4-hidroxi-2-merkapto-6-metil-pirimidint használunk. A reacióelegyet 5 órán át 55 °C-on tartjuk. 0,79 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 200—230 °Con bomlás közben olvad.

R_t 0,59 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3)

IR spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2.17 ppm (s, 3H, =C-CH₃); δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 5,95 ppm (s, IH, ax)); δ = 6,72 ppm (s, IH, a)); δ = 7,16 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,52 ppm (d, IH, -CO-NH-)

183. példa

7-3-[2-(2-Amino-iiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5-nitro-pirid-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,78 g (5 mmól) 2-merkapto-5-nitropiridint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 55 °C-on tartjuk. Az izolált nyersterméket 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban való feloldással és 2 n vizes sósav-oldattal való kicsapással tisztítjuk. 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 210 °C-on bomlás közben olvad.

Rf: 0,62 (aceton:jégecet = 10:1)

IR spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,82 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 6,70 ppm (s, IH, a));

-551

184 680 δ — 7,13 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,55 ppm (m, 1H, df)); δ = 8,33 ppm (m, 1H, dg)); δ = 9,12 ppm (m, 1H, dh)); δ = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

184. példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l,l-dioxo-l,2,4-benzotiadiazin-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,07 g (5 mmól) l,l-dioxo-3-merkapto-l,2,4-benzodadiazint használunk. A reakcióelegyet 5,5 órán át 55 °C-on tartjuk. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 230 °Con bomlás közben forr.

Rf 0,38 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,8 ppm (s, 3H, =N—OCH₃);

' δ = 6,7 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,0 — 7,9 ppm (m, 6Í1, av) + ac)); δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) δ = 12,5 ppm (s, széles, 1H, —C—N—SO₂—) ί

H

185. példa

7-@-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidoJ-3-(5-klór-benzotiazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,01 g (5 mmól) 5-klór-2-merkapto-benzotiazolt használunk 60 ml vízben oldva. A reakcióelegyet 8 órán át 60 °C-on tartjuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,57 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1766 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); δ = 6,7 ppm (s, 1H, a)); ő = 7,1 — 8,1 ppm (m, 5H, av) + di); δ = 9,5 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

186. példa

7-B-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(4-metil-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,63 g 2-merkapto -4-metil-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 55 °C-on tartjuk. 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 170—180 °C-on bomlás közben olvad.

Rf: 0,64 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

ő = 2,4 ppm (s, 3H, =C—CH₃); δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 6,73 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,08 ppm (d, 1H, ct));

δ = 8,42 ppm (d, 1H, cu));

δ = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

187. példa

7-B-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5-metil-4-fenil-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,1 g (5 mmól) 2-merkapto-5-metil-4-feniI-l,3-tiazolt használunk A reakcióelegyet 7 órán át 58 °C-on tartjuk. 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,59 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,33 ppm (s, 3H, =C-CH₃); δ = 3,8 ppm (s, 3H, =N—OCH_3):δ = 6,68 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,13 ppm (s, széles, 2H, — NH₂); δ = 7,43 ppm (m, 5H, cm)); δ = 9,5 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

188. példa

7-8-í2-(2-Amino-tiazol-4-H)-2-szin-metoximino-acetamido}-3-(4-metil-l,3-tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 80 ml vízben oldott 700 mg (5,3 mmól) 2-merkapto-4-metil-1,3-tiazolt használunk. A reakcióelegyet 7 órán át 58 °C-on tartjuk. 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,45 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,33 ppm (s, 3H, =C—CH₃); ő = 3,83 ppm (s, 3H, =N_OCH₃); δ = 6,7 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,17 ppm (m, 3H, av) + de)); δ = 9,53 ppm (d, 1H, —CO—NH—)

189 példa

7-3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxitnino-aeetamidoJ-3-(pirimidin-4-iI-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-3-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 100 ml vízben oldott 0,65 g (5,8 mmól) 4-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 55 °C-on tartjuk. 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 210 °C-on bomlás közben olvad.

R_t-: 0,56 (aceton:jégecet = 10:1)

δ = 3,8 ppm (s, 3H, =N—OCH₃);

δ = 6,68 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,13 ppm (s, széles 2H, —NH₂):

ő = 7,4 ppm (m, 1H, dj));

ő = 8,4 ppm (d, 1H, dk));

ő = 8,85 ppm (d, 1H, dl));

δ = 9,5 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

-561

184 680 /90. példa

7-3-)2 (2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(kinolin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 580 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-kinolint használunk. A reakcióelegyet 6 órán át 60 °C-on tartjuk, és az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 510 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rt: 0,51 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,81 ppm (s, =N—0CH₃); δ = 5,07 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,67 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,67 ppm (s, 1H, dm)); δ = 7,1 — 8,3 ppm (m, 8H, av) -I- dn));

Ő = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

191. példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-aceta>nido]-3-(2-amiiio-piri>nidin-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbansav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,9 g (4 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido|-cef-3-em-4-karbonsavat és 80 ml vízben oldott 650 mg (4,5 mmól) 2-(mino-4-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 4 órán át 50 °C-on tartjuk.

R_t: 0,58 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1762 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d_ó-DMSO, 60 MHz):

ő = 3,54 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—);

δ = 3,81 ppm (s, —N—0CH₃);

ő = 4,23 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

ő = 5,11 ppm (d, 1H, 6—CH—);

δ = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-);

δ = 6,55 ppm (d, 1H, ct>);

ő = 6,71 ppm (s, 1H, a));

δ = 6,9 — 7,5 ppm (széles, 4H, av) + dv));

δ = 7,93 ppm (d, 1H, ak));

δ = 9,52 ppm (d, 1H, -C0-NH-) /92. példa

7-0-(2-(2-Amina-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido ]-3- (1,3-oxazoI-2-il-tiometil) -cef-3-em-4-karbon sav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 364 mg (3,6 mmól) 2-merkapto-l,3-oxazolt használunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on tartjuk. 468 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,37 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1766 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,58 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂A);

δ = 3,81 ppm (s, =N—0CH₃);

ő = 4,22 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

ő = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-);

δ = 6,68 ppm (s, 1H, dm));

δ = 7,11 ppm (s, széles, 2H, —NH₂);

Ő = 7,21 ppm (d, 1H, dp)); δ = 8,09 ppm (d, 1H, dr)); δ = 9,53 ppm (d, 1H, -C0-NH-)

193. példa

7-0-[2-i2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5-klór-s-triazolo(4,3-a)piridin-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,0 g (2 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-szin-meto\ímino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-monoetanoI-adduktumot és 60 ml vízben oldott 481 mg (2,6 mmól) 5-klór-3-merkapto-s-triazolo(4,3-a)piridint használunk. A reakcióelegyet 2 órán át 60 °C-on tartjuk. 415 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rp 0,30 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1771 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,79 ppm (s, -N—OCH₃); δ = 4,29 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—): δ = 5,06 ppm (d, IH, 6—CH—); δ = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,70 ppm (s, 1H, a));

ő = 7,0 — 7,8 ppm (m, 5H, av) + ds)); δ = 9,54 ppm (d, 1H, -C0-NH-)

194. példa

7-0-[2-(2-Amina-tiazol-4-il)-2-szin-metoxiinino-acetaivido j-3-(N, N-dt etil-tiokarbamoil-ti ometil) -cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 80 mi vízben oldott 1,7 g (10 mmól) Ν,Ν-dietil-ditiokarbaminsaxat használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 50 °C-on tartjuk. 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mely 195 °C-on bomlás közben olvad.

Rf: 0,38 (n-butanol:víz:etanol.jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1760 cm ¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,18 ppm (t, 6H, -N-C-CH₃); ő = 3,51 ppm (AB-spektrum, 2H, 2—CH₂—); δ = 3,81 ppm (s, 3H, = N—OCH₃); δ = 4,15 ppm (m, 6H, 3—CH₂—S— + + -n-ch₂-c δ = 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,15 ppm (s, 2H, —NH₂); ő = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

195 példa

7-0-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetatnido]-3-(6-amino-2-hidroxi-pirimidin-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 80 ml vízben oldott 0,61 g (5,5 mmól) 6-amino-2-hidroxi-4-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 50 °C-on tartjuk. 750 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

R_t: 0,27 (n-butanol:víz:etanol:jégecet - 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1760 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,79 ppm (s, =N-OCH₂); δ = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-);

-571

184 680 δ = 6,71 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,14 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

196 példa

7-8-[2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-furfuril-pirimidin-6On-4-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,0 g l-furfuril-4-merkapto-pirimidin-6-ont használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 50 °C-on tartjuk. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 242 °C-on bomlás közben olvad.

Rf: 0,39 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (3-laktám-sáv)

197. példa

7-8-f2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-aeetamidol-3-(l-metil-pirimidin-6-on-4-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

2,3 g (5 mmól) 7-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,7 g (5 mmól) 4-merkapto-I-metiI-pirimidin-6-ont használunk. A reakcióelegyet 6 órán át 50 °C-on tartjuk. 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,21 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1758 cm*¹ (3-laktám-sáv)

198. példa

7-(3-/2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxitnino-acetamidoJ-3-(6-hidroxi-pirimidin-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 4,75 g (10 mmól) 7-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-cm-4-karbonsavat és 150 ml vízben oldott 1,13 g (12 mmól) 6-hidroxi-4-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 50 °Con tartjuk. 1,57 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (KBr): 1760 cm’¹ (3-laktám-sáv) /99. példa

7-ji-[2-(2-Amino-ti(tz.(>l-4-ilp2-sriiii>iet(>ximino-acctajnido]-3-(4-fenil-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2,1 g (4,7 mmól) 7-3-{2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 1,36 g (7,05 mmól) 2-merkapto-5-fenil-l,3-tiazolt használva 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rp 0,59 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1770 cm¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d<,-DMSO, 60 MHz):

δ = 3.75 ppm (AB-spektrum, 2H, 2—CH₂—); δ = 3,85 ppm (s, 3H, =N~OCH₃); δ = 4,40 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH—); δ = 5,76 ppm (q, 1H, 7—CH-); δ = 6,76 ppm (s, 1H, cc)); δ = 7,20 ppm (s, 1H, cd)); δ = 9,63 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

200. példa

7-3-f2-(2-Aminfí-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximinn-acetamido]-3-(3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,36 g (3 mmól) 7-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,87 g (4 ,5 mmól) 3-fenil-5-merkapto-l,2,4-tiadiazolt használva 0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk.

R_t: 0,62 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1767 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

b = 3,76 ppm (AB-spektrum, 2H, 2- CH₂); δ = 3,86 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); δ = 4,58 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,20 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,80 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,80 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,21 ppm (s, 2H, —NH₂); δ = 9,62 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

201. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-ií)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-allil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,36 g (3 mmól) 7-3-[2~(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbőnsavat és 0,74 g (4,5 mmól) l-alIil-5-merkapto-tetrazol-nátriumsót használva 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,48 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1762 cm¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,80 ppm (s, 3H, =N—0CH₃); δ = 4,90 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,80 ppm (q, 1H, 7-CH—); ő = 6.75 ppm (s, 1H, a)); δ = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

202. példa

7-fi-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-meloximmo-aceiamido]-3-(benzotiazol-2-il-tifímetil)-cef-3-em-4-karbfínsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,36 g (3 mmól) 7-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,75 g (4,5 mmól) 2-merkapto-benzotiazolt használva 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,58 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1765 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

ő = 3,74 ppm (AB-spektrum, 2H, 2—CH₂—);

δ = 3,85 ppm (s, 3H, =N-0CH₃);

δ - 4,75 ppm (AB-spektrüm, 2H, 3—CH₂—S—);

δ = 5,14 ppm (d, 1H, 6—CH—);

ő = 5,76 ppm (q, 1H, 7—CH—);

ő = 6,84 ppm (s, 1H, a));

δ = 9,59 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

203. példa

7-8-l2-(2-Amino-tiaz(>l-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido}-3-(3-hidroxi-piridaziii-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

-581

184 680

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,36 g (3 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,58 g (4,5 mmól) 3-hidroxi-6-merkapto-piridazint használva

1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

R_t: 0,28 (n-butanol: víz: etanol :jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1762 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,65 ppm (AB-spektrum. 2H. 2-CH.- ):

δ = 3,87 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

δ = 4,90 ppm (AB-spekirum, 2H. 3 - CH₂— 5—);

δ = 5,20 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 5,80 ppm (q, IH, 7—CH—);

δ = 6,85 ppm (s, IH, a));

δ = 9,60 ppm (d, IH, -CO-NH-)

204. példa

7f3-[2-(2-Metilamin<)-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav

1. Lépés

9,0 g N-metil-tiokarbamidot 30 ml etanolban és 60 ml vízben 25,2 g 4-bróm-2-metoximino-acetecetsav-etilészterrel 1 órán át 20 °C-on keverünk, az elegyet lehűtjük 15 °C-ra, a pH-t 2 n vizes ammónium-oldattal 5,0-ra állítjuk be, majd a keletkezett terméket kiszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 5,35 g 2-(2-metilamino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 120—121 °C.

2. Lépés

9,73 g az 1. lépésben kapott etilésztert 1,76 g nátriumhidroxiddal, 75 ml etanolban 30 percen át főzünk. Az oldatot lehűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk és a kapott terméket leszívatjuk. 8,7 g 2-(2-metilamino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsav-nátriumsót kapunk, amely 280 °C-on bomlás közben olvad.

Rf: 0,31 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3)

3. Lépés

8,5 g a 2. lépésben kapott nátriumsót 80 ml metilénklorid és 30 ml éter elegyében 40 ml 1 n vizes sósav-oldattal együtt 4,6 g 2-(2-metilamino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsavhoz adunk.

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): ő = 2,82 ppm (s, 3H, -CH₃-N); δ = 3,88 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); ő = 6,90 ppm (s, IH, a)); δ = 7,68 ppm (s, IH, széles, NH);

4. Lépés

3,8 g a 3. lépésben kapott savat 20 ml metanolban etanolos sósav-oldattal és éterrel a megfelelő hidrokloriddá alakítunk. 4,1 g 2-(2-metilamino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-ecetsav-hidrokloridot kapunk.

5. Lépés

2,51 g a 4. lépésben kapott hidrokloridot feloldunk 20 ml dimetilformamidban és az oldatot hozzáadjuk 5,0 g 7-ACS-benzhidrilészter 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához. 0 °C-on az elegyhez 2,27 g diciklohexilkarbodiimidet adunk, majd 1 órán át 0 °C-on és 2 órán át 20 °C-on keverjük, szűrjük és a szűrletből az oldószert 40 °C-on vákuumban (olajszivattyú) ledesztilláliuk. A maradékot éterrel elkeverjük, 0 °C-on hozzáadunk 10 ml ani/.olt és 10 ml trifluorecetsavat, a kapott elegyet 1 órán át 20 °C-on keverjük és 250 ml éterbe öntjük. A terméket kiszűrjük, éterrel mossuk, 5 ml etanolban feloldjuk és dietilecetsav-káliumsóval 2 ml éter hozzáadása mellett kicsapjuk. 1,40 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rt: 0,54(n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1770 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,05 ppm (s, 3H, -O-CO-CH₃); δ = 2,98 ppm (s, 3H, CH₃-N<); ő = 3,85 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 6,75 ppm (s, IH, a)); ő = 8,00 ppm (s, IH, -NH-C-); ő = 9,60 ppm (d, IH, -CO-NH-)

205. példa

7-β [2-(2-Morfolino-üazol-4-il-)-2-szin-metoximinoacetamido]-3-aceloximetil-cef-3-em-4-karbonsav

1,03 g (4 mmól) 2-(2-morfolino-tiazol-4-iI)-2-szin-metoximino-ecetsavat feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz jéghűtés mellett egymást követően 460 mg (4 inmól) N-hidroxi-szukcinimidet és 824 mg (4 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk és az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszű jük és a szűrletet 0 °C-on 956 mg (3,5 mmól) Ί-arrino-cef-3-em-4-karbonsav és 1,31 ml (10,5 mmól) trietilamin 50 ml kloroformmmal készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet 5 órán át 0 °C-on keverjük, majd 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot felvesszük 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatban, etilacetáttal többször extraháljuk és a vizes fázis pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 1,8-ra állítjuk be. Az elegyet többször etilace áttal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szái ítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk, A maradék aceron és éter 1:1 arányú elegyével eldörzsölve megszilárdul. 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 180 °C-on bomlás közben olvad.

R/: 0,49 (n-butanol:víz:etanol:jégecet = 10:4:3:3) IR-spektrum (KBr): 1771 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

1725 cm¹ (acetát-sáv)

A 205. példa kiindulási vegyületének előállítása

a) terc-Butilizotiocianát

137 g ammóniumrodanidot és 50 g cink(II)kloridot feloldunk 500 ml vízben. Az oldathoz 139 g terc-butilkloridot adunk és a kapott elegyet esetenkénti kirázás mellett 96 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szerves réteget elválasztjuk és vízzel mossuk. Kalciumklorid felett végzett szárítás után 25 g cink(II)kloriddal kirázzuk, a folyadékot dekantáljuk, vízzel mossuk és kalciumklorid felett szárítjuk. 43,6 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás olaj formájában, amely tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható a b) lépésben.

b) Morfolino-lio-karbamid g terc-butilizotiocianátot feloldunk 70 ml petroléterben. Az oldathoz jéghűtés mellett 10,6 g morfolint csepegtetünk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, petroléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A nyers terméket 70 ml tömény vizes sósav-oldattal 30 percen át 90— —95 °C-on tartjuk, mialatt a terc-butilklorid eltávozik. Az oldatot hűtés közben 5%-os vizes nátriumhidrogén59

-591

184 680

-karbonát-oldattal reagáltatjuk. A kivált kristályokat szívatással kiszűrjük és szárítjuk. 11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 168 °C.

Rj-: 0,73 (toluol :etanol = 1:1)

c) 2-(2-Morfolino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximmo-ecetsav-etilészter

11,4 g (78 mmól) morfolino-tiokarbamidot és 10,8 ml (78 mmól) trietilamint 100 ml etanolhoz adunk. Az oldathoz jéghűtés és enyhe nitrogénáram közben 20,5 g (78 mmól) γ-bróm-a-metoximino-acetecetsav-etilészter 20 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 5 órán át keverjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. 29 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárgás olaj formájában, amelyet tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a d) lépésben.

Rf: 0,57 (toluol.etanol = 1:1)

d) 2-(2-Morfolino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximmo-ecetsav g a c) lépésben kapott olajat 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal etanolban visszafolyatás mellett felforralunk. Az oldószert ledesztilláljuk, a mardékot vízben felvesszük és éterrel többször extraháljuk. A vizes fázist 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítva 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 132—133 °C. Rf: 0,12 (toluol:etanol = 1:1)

206 példa

7-(3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-acetamido-etil-tetraz.ol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 573 mg (3,6 mmól) l-acetamidoetil-5-merkapto-tetrazolt használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 65 °C-on tartjuk. 354 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf. 0,32 (aceton jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1766 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,72 ppm (s, 3H, -CO-CH₃); δ = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); δ = 5,09 ppm (d, IH, 6—CH—); δ = 5,75 ppm (q, IH, 7-CH-); δ = 6,73 ppm (s, IH, al): δ = 7,99 ppm (t, IH. -C-C-N-C0-C-);

H ő = 9,54 ppm (d, IH, —Cü—NH—)

207. példa

7-e-f2-(2-Arnina-tiaz(>l-4-i!-)-2-szbi-metmimino-acetamido]-3-(s-triazolo(4,3-a)piridin-3-il-tiometil-cef-3-ern-4-karbonsav

Az 5. pcida szerint járunk el, de kiindulási anyagként 544 mg (3,6 mmól) 3-merkapto-s-triazolo(4,3-a)piridint használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 65 °C-on tartjuk. 620 meg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,20 (acetonjégecet = 10:1)

δ = 3,81 ppm (s, 3H, =N-0CH₃); δ = 4,12 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,07 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 5,70 ppm (q, IH, 7—CH—); ő = 6,74 ppm (s, IH, a));

δ = 7,0 — 8,0 ppm (m, 5H, av) -1- dt)); δ = 8,44 ppm (m, IH, du)); δ = 9,59 ppm (d, IH, -CO-NH—)

208. példa

7-3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(s-triazolo(4,3-a)piridin-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 544 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-s-triazolo(4,3-a)piridint használunk. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on tartjuk, és az izolált nyersterméket etiíacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 765 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,24 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1762 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,65 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—);

ő = 3,81 ppm (s, =N—OCH₃);

δ = 4,04 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—);

ő = 5,10 ppm (d, IH, 6—CH—);

δ = 5,67 ppm (q, IH, 7-CH-);

δ = 6,72 ppm (s, IH, a));

ő = 6,9 — 7,9 ppm (m, 5H, av) -I- dt));

δ = 9,39 ppm (s, IH, dv));

δ = 9,53 ppm (d, IH, -CO-NH-)

209. példa

7-fi-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-tnetoximino-acetamido]-3-(5-hidroxi-l,2,4-triazin-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 465 mg (3,6 mmól) 5-hidroxi-3-merkapto-l,2,4-triazint használunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etiíacetátban való eldörzsöl őssel tisztítjuk. 341 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf·. 0,32 (etilacetát:izopropanol:víz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1757 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,85 ppm (s, =N—0CH₃); δ = 4,69 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 5,10 ppm (d, IH, 6-CH-); δ = 5,56 ppm (q, IH, 7— CH—); δ = 6,73 ppm (s, IH, a));

δ = 7,17 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,68 ppm (s, IH, dz)); δ = 9,56 ppm (d, IH, -CO-NH-)

270. példa

7-β-[2-(2-Amino-tiazol-4-il) -2-szin-oximino-acetamido]-3-(4,6-diamino-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

710 mg (1,53 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 284 mg (2 mmól) 4,6-diamino-2-merkapto-piri midint 50 ml vízben oldunk és az oldat pH-értékét szilád nátriumhidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be. A reakcióelegyet a pH-értéket állandóan tartva 3 órán át 60 °C-on keverjük. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, vákuumban 35 °C-on 10 ml térfogatra bepároljuk és 2 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel kloridmentesre mossuk és vákuumban 37 °C-on káliumhidroxid télett szárítjuk. 336 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,40 (n-butanol jégecet:víz = 3:1:1)

-601

184 680

IR-spektrum (KBr): 1756 cm ¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 5,04 ppm (s, 1H, ez)); ő = 5,10 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,71 ppm (q, 1H, 7—CH—); ő = 11,25 ppm (s, széles, 1H, =N—O—H); ő = 6,10 ppm (s, széles, 2H, dx)); δ = 9,37 ppm (d, 1H, -CO-NH-); δ = 6,64 ppm (s, széles, 3H, a) + dx)); δ = 7,09 ppm (s, széles, 2H, av));

211. példa

7-@-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-3- (6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l ,2,4-triazin-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

710 mg (1,5 mmól) 7-3-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat és 318 mg (2 mmól) 6-hidroxi-3-merkapto-4-meti1-5-oxo-1.2,4-triazint 50 ml vízben oldunk. Az eredetileg 2,5 pH-értékű reakcióelegy pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be, minek hatására a reakcióelegy enyhén elszíneződik. Az oldatot keverés és a pH 3,5 értéken tartása mellett 60 °C-on keverjük. Lehűlés után az oldatot 2 n vizes sósav-oldattal enyhe zavarosodásig savanyítjuk, és többször etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat e,öntjük, és a vizes fázist vákuumban 35 °C-on 10 ml térfogatra bepároljuk. A visszamaradó oldatból a reakcióterméket 2 n vizes sósav-oldattal kicsapjuk, kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 37 °C-on káliumhidroxid felett szárítjuk. 479 ml cím szerinti vegyületet kapunk, amely az anti- és cisz-vegyület 2:1 arányú elegye.

Rf: 0,37 (etilacetát:metanol:jégecet = 20:10:1) IR-spektrum (KBr): 1761 cm¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): szín:

δ = 3,26 ppm (s, —N—CH₃); δ = 3,59 ppm (AB-spektrum, 2—CH₂—); δ = 4,09 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,76 ppm (q, 1H, 7-CH-); ' δ = 6,62 ppm (s, a));

δ = 7,20 ppm (s, széles, —NH₂); δ =9,39 ppm (d. —CO-NH-) δ = 11,26 ppm (s, széles, =N—OH); δ = 7,46 ppm (s, (a)); δ = 9,22 ppm (d, — CO-NH—); δ = 2,38 ppm (s, széles, =N—OH);

272. példa

7-@-(2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5-karboxi-4-hidroxi-pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-etn-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 50 ml vízben oldott 3,68 mg (7 mmól) 7-3-(2-(2-amino-tiazol-4-il-)-2-szin-metoximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat 1,2 g (7 mmól) 5-karboxi-4-hidroxi-2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet enyhe nitrogénáramban 5 órán át 50—60 °C-on tartjuk.

1,36 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 230 °C-on bomlás közben olvad.

Rf: 0,69 (aceton:jégecet = 10:1)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,84 ppm (s, =N-0CH₃); δ = 5,10 ppm (d, 1H, 6—CH—);

δ = 5,64 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,69 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,16 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 8,44 ppm (s, 1H, cv)); δ = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

273. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-3-fpirimidin-4-Íl-tiometil}-cef-3-em-4-karbonsav

926 mg (2 mmól) 7-[2-(2-amino-tiazol-4~il)-2-szin-oximino-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót 30 ml vízben oldunk, hozzáadunk 224 mg (2 mmól) 4-merkapto-pirimidint és az elegyet 65 °C-on 6 órán át melegítjük, miközben a pH-t 6,5-7,0 értéken tartjuk. Ezután további 224 mg 4-merkapto-pirimidint adunk az elegyhez, majd a melegítést azonos körülmények között további 3 órán át folytatjuk. Lehűtés után a pH-értéket 2 n vizes sósav-oldattal 4,5-re állítjuk be, az elegyet 2x20 ml etilacetáttal extraháljuk és 500 mg aktív szénnel derítjük. A szűrletet lehűtjük 0 °C-ra és a pH-értéket 2 n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 260 °C.

Rf: 0,49 (etilacetát:izopropanol:víz: = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1755 cm¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ - 3,5 ppm (AB-spektrum, 2H, 2—CH₂—); δ = 4,4 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,1 ppm (d, 1H, 6—CH-);

δ = 5,75 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,6 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,1 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,5 ppm (2xd, 1H, dl));

Ő = 8,4 ppm (d, 1H, dj)); ő = 8,9 ppm (d, 1H, al)); δ = 9,3 ppm (d, 1H, -NHCO-); δ = 11,2 ppm (s, széles, 1H, =N—OH)

214. példa

7j3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szín-oximino-acetamido]-3-(4-etil-6-hidroxi-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 210. példa szerint eljárva 695 mg (1,5 mmól) 7-3-[2-(2-amino-tiazol-4-iI-)-2-szin-oximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 200 mg (1,5 mmól) 4-etil-6-hidroxi-3-merkapto-5-oxo-l,2,4-triazint feloldunk 50 ml vízben. A reakcióelegyet a pH 7-es értéken tartása mellett 3 órán át 60 °C-on melegítjük. A melegítést további 17 mg (0,1 mmól) tiol hozzáadása után azonos körülmények között újabb 1,5 órán át folytatjuk. 394 mg cím szerinti vegyületet különítünk el.

Rf: 0,18 (etilacetát’.izopropanoLvíz = 4:3:2) IR-spektrum (KBr): 1758 cm¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,17 ppm (t, 3H, — N—C-CH₃); δ = 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,75 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,63 ppm (s, 1H, a)); ő = 7,07 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,40 ppm (d, 1H, -CO-NH—); δ = 11,23 ppm (s, széles, 1H, =N—OH) δ = 12,38 ppm (s, széles, 1H, =C—OH)

-61184 680

275. példa

7-5-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 210. péld szerint járunk el, de kiindulási anyagként

695 mg (1,5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 50 ml vízben oldott 221 mg (1,6 mmól) 5-merkapto-l-metil-tetrazol-nátriumsót használunk. A reakcióelegyet 5 órán át 60—65 °C-on tartjuk. 412 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (nujol): 1770 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 6,65 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,25 ppm (s, széles, 2H, av));

276 példa

7-5-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-cef-3-em-4-karbonsav

A 210. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

1,39 g (3 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-ox-imino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 60 ml vízben oldott 422 mg (3,2 mmól) 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazolt használunk. A reakcióelegyet 6 órán át 60—65 °C-on tartjuk. 817 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): δ = 6,7 ppm (s, 1H, a)); ő = 2,68 ppm (s, 3H, =C_CH₃);

277 példa

7-5-f2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-aeetamido]-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

0,8 g a 216. példa szerint előállított vegyületet 10 ml metanolban szuszpendálunk. Hozzáadunk 2 ml 1 n vizes trietilamin-oldat metanollal készült elegyét és 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan maradékot kiszűrjük és kevés metanollal mossuk. A szűrlethez 3 ml telített metanolos nátriumacetát-oldatot adunk és 50 ml etanol hozzáadása után 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk és szárítjuk. 408 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúg bepárlásával további 143 mg cím szerinti vegyületet különíthetünk el.

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): δ = 2,66 ppm (s, 3H, =C—CH₃); δ = 6,65 ppm (s, 1H, a));

218. példa

7-5-[2-(2-AmÍno-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-3-(5-karboximetil-4-metil-l,3-tiazal-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 210. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként

289 mg (1,53 mmól) 5-karboximetil-2-merkapto-4-metil-1,3-tiazolt használunk. A reakcióelegyet 8 órán át 50—60 °C-on tartjuk. 218 mg cím szerinti vegyületet kapunk, mely 210 °C alatt bomlás közben olvad.

Rf. 0,34 (etilacetát:jégecet:víz = 3:1:1)

IR-spektrum (KBr): 1766 cm'* (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 2,25 ppm (s, 3H, =C-CH₃-); ő = 3,72 ppm (s, 2H, =C-CH₂-COO-); δ = 4,24 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—); δ = 5,05 ppm (d, 1H, 6—CH—);

Ő = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,62 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,04 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,35 ppm (d, 1H, -CO-NH-); δ = 11,26 ppm (s, széles, 1H, =N—OH)

279. példa

7-8-f2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-3-[2-(tien-2-il)-lH-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 210. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 309 mg (1,7 mmól) 5-merkapto-2-(tien-2-il)-lH-l,3,4-ti iazolt használunk. A reakcióelegyet 4,2 órán át 60 °Con tartjuk. 440 mg cím szerinti vegyületet kapunk. R_t: 0,42 (etilacetát:jégecet:víz = 3:1:1)

IR-spektrum (KBr): 1759 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMS0, 60 MHz):

= 4,21 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

,5 = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-);

δ = 5,72 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ - 6,61 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,04 ppm (széles, 2H, —NH₂); δ = 7,12 ppm (t, 1H, 1)); δ = 7,63 ppm (m, 2H, ex)); δ = 9,37 ppm (d, 1H, -CO-NH-) δ = 11,21 ppm (s, széles, 1H, =N-OH)

220. példa

7-3-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szm-metoximino-acetamido]-3-(tetrazolo(4,5-b)piridazin-6-il-tiometil)-cef-3-etn-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 551 mg (3,6 mmól) 6-merkapto-tetrazolo(4,5-b)piridazint használunk. A reakcióelegyet 8 órán át 65 °C-on tartjuk. Ezután ismételten 153 mg (1 mmól) tiol-vegyületet adunk hozzá és további 6 órán át 65 °C-on tartjuk. 659 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

R_f: 0,20 (etilacetát:jégecet:víz = 3:1:1)

δ = 3,79 ppm (s, =N-OCH₃); δ = 4,36 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,76 ppm (q, 1H, 7—CH—);

= 6,69 ppm (s, 1H, a));

δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —NEC); δ = 7,71 + 8,53 ppm (d 2H, dy));

Ó = 9,52 ppm (d, 1H, -CH-NH);

22/. példa

7-5-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-3- (pirimidin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 210. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 695 mg (1,5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 179 mg (1,6 mmól) 2-merkapto-pirimidint használunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 50 °C-on tartjuk. További 23 mg (0,2 mmól) tiolvegyületet adunk hozzá és további 2,5 órán át 60 °C-on tartjuk. Az izolált nyersterméket etilacetátban való eldörzsöléssel tisztítjuk. 238 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,57 (etilacetát:jégecet:víz = 3:1:1)

δ = 4,59 ppm (AB-spektrum, 2H, 3—CH₂—S—);

-621

184 680 δ = 5,09 ppm (d, 1Η, 6-CH-); δ = 5,69 ppm (q, 1H, 7—CH—); δ = 6,63 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,04 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,15 ppm (m, 1H, bl)); δ = 8,56 ppm (d. 2H, bm)); δ = 9,35 ppm (d, 1H, -CO-NH-); δ = 11,22 ppm (s, széles, 1H, =N—OH)

222. példa

7-B-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(2-metoxikarbonilmetil-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 627 mg (3,6 mmól) 5-merkapto-2-metoxikarbonil-metil-1,3,4-oxadiazolt használunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 60 °C-on tartjuk és az izolált nyersterméket etilacetáttal történő eldörzsöléssel tisztítjuk. 437 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

R_f: 0, 34 (etilacetát:jégecet:víz = 3:1:1)

IR-spektrum (KBr): 1766 cm'¹ (β-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,61 ppm (s, —CH₂—C—O—);

II o

δ = 3,77 ppm (s, =N-OCH₃ + -C-O-CH₃);

II o

δ = 4,17 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-); δ = 5,68 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,68 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,13 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,51 ppm (d, 1H, -CO—NH-)

223. példa

7-B-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-3-(2-acetamidometil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

695 mg (1,5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2szin-oximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavnátriumsót 50 ml vízben oldunk. A reakcióelegy pH-értéke 5. 302 mg (1,6 mmól) 5-acetamidometil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol hozzáadása után a pH-t 4-re állítjuk be. A reakcióelegy pH-értékét ezután nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 6,5-re állítjuk és ezen az értéken 2,5 órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyhez további 19 mg (0,1 mmól) tiol-vegyületet adunk és a melegítést 60 °Con újabb 4,5 órán át folytatjuk. További 19 mg (0,1 mmól) tiolvegyület hozzáadása után a reakcióelegyet további 6 órán át 60 °C-on tartjuk. Ezután hagyjuk lehűlni, szűrjük és a szűrletet 2 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban káliumhidroxid felett 37 °C-on szárítjuk. 414 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely körülbelül 40% anti-izomert tartalmaz.

Rf: 0,13 (etilacetát:jégecet:víz = 3:1:1)

IR-spektrum (KBr): 1769 cm'¹ (β-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): szinδ = 1,84 ppm (s, 3H, -N-CO-CH₃); δ = 4,40 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—); δ = 4,55 ppm (d, -CH₂-N-CO); δ = 5,11 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,74 ppm (q, 1H, 7-CH-); ő = 6,63 ppm (s, a));

δ = 7,12 ppm (s, széles, 2H, —NH₂; δ = 8,74 ppm (d. széles. 1H. —C—NH—CO—); δ = 9,43 ppm (d, —HN—CO—);

δ = 11,23 ppm (s, széles, —N—OH); δ = 7,45 ppm (s, a)); δ = 9,25 ppm (d, —CO-NH-)

224. példa

7-(3-(2-(2-Amirw-lÍazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamidoJ-3-(purin-6-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 210. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 695 mg (1,5 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 289 mg 1,7 mmól) 6-merkapto-purin-monohidrátot használunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 60 °C-on tartjuk. 247 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,14 (etilacetát:jégecet:víz = 3:1:1)

IR-spektrum (KBr): 1760 cm'¹ (β-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMS0, 60 MHz):

ő = 4,10 ppm (AB-spektrum, 3—CH₂—S—);

Ő = 5,11 ppm (d, 1H, 6—CH-); δ = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,62 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,04 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 8,42 ppm (s, 1H, ea)); δ = 8,63 ppm (s, 1H, bt)); ő = 9,37 ppm (d, 1H, —CO-NH—) ő = 11,23 ppm (s, széles, 1H, =N—OH); ő = 13,49 ppm (széles, 1H, —N—)

H

225 példa

7-β [2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamido]-3-(kinolin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

A 210. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 695 mg (1,5 mmól) 7-(3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 376 mg (1,7 mmól) 2-merkapto-kinolint használunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át 65 °C-on tartjuk. 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,42 (etilacetát:jégecet:víz = 3:1:1)

IR-spektrum (KBr): 1762 cm'¹ (β-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 5,07 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-); δ = 6,61 ppm (s, 1H, a)); δ = 7,03 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 7,1 — 8,3 ppm (m, 6H, dn)); δ = 9,36' ppm (d, 1H, -CO-NH-); δ = 11,23 ppm (s, széles =N—OH)

226. példa

7-((j-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-.^,iz.m-metoximino-acetamidoj-3-(5-fenil-amino-2,3,4-tadiazoT2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de 1,24 g (3,9 mmól) 2-ruerkapto-5-fenil-amino-l,3,4-tiadiazolból indulunk ki. A -eakcióoldatot 1,25 órán át 80 °C-on tartjuk. 397 mg cím szerinti vegyületet izolálunk.

IR-spektrum (KBr): 1772 cm'¹ (β-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,61 ppm (AB, 2—CH₂—); δ = 3,81 ppm (s, =M—OCH₃); δ = 4,21 ppm (AB, 3-CH₂—S-);

-63184 680 δ = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH—); δ = 5,71 ppm (g, 1H, 7-CH-); δ = 6,70 ppm (s, 1H, (a) képletű csoport); δ = 6,9 - 7,7 ppm (m, 7H, —NH₂, fenil); δ = 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH-);

I

H δ = 10,38 ppm (s, 1H, -N-);

227 példa

7-$-[2-(2-Amino-tiazol-4-ií)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-szulfometil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerinti eljárást követjük, de 5 g (10 mmól)

7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetami- j g do]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavból és 2,7 g (10 mmól) 2-merkapto-l-szulfometil-tetrazol-izopropanol-adduktumának 75 ml vízzel készült oldatából indulunk ki. A reakcióoldatot 3 órán át 68 °C-on melegítjük, miközben a pH-értéket 7,3-7,2 között, állandó értéken 20 tartjuk. 3,24 g cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr): 1773 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

228. példa

7-ft-[2-(2-Amino-tiazol-4-il/2-szin-me.toximino-acetarm- 25 do]-3-(2-etoxi-metil-l-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerinti eljárást követjük, de 0,675 g (3,9 mmól) 2-etoxi-metil-l-metil-l,3,4-triazol-5-tiolból indulunk ki. A reakcióoldatot 2 órán át 80 °C-on tartjuk. 30 549 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr): 1776 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

NMR-spektrum (d₆-DMS0, 60 MHz): δ = 1,13 ppm (t, 3H, -O-C-CH₃); δ = 3,40 ppm (s, 3H, —M—CH₃); 35 δ = 3,81 ppm (s, 3H, =M-0-CH₃); δ = 4,50 ppm (s, 2H, — CH₂—O—C—C—); δ = 5,09 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,76 ppm (_g, 1H, 7-CH-); δ = 6,73 ppm (s, 1H, (a) képletű csoport); 40 δ = 7,13 ppm (s, széles, 2H, —NH₂); δ = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH—)

229. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetami- 45 do]-3-(2-izopropil-oxi-l-metil-l ,3,4-triazol-5-il-tiometil')-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerinti eljárást követjük, de 3 g (6,6 mmól)

7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavból és 1,25 g 50 (7,2 mmól) 2-izopropiloxi-etil-5-merkapto-l,3,4-triazol 100 ml vízzel készült oldatából indulunk ki. A reakcióoldatot 0,75 órán át 780 °C-on melegítjük, miközben a pHértéket 4,2 és 5,7 között tartjuk. 0,885 g cím szerinti vegyületet kapunk. 55

IR-spektrum (KBr); 1777 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,33 ppm (d, 6H, -O-C(CH₃)₂); δ = 3,23 ppm (s, 3H, —M—CH,); δ = 3,80 ppm (s, 3H, =N—OCH₃); 60 δ = 4,96 ppm (m, 1H, —O—CH ); δ = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-);

Ó = 5,70 ppm (g, 1H, 7-CH-); q, δ = 6,71 ppm (s, 1H, (a) képletű csoport);

δ = 7,13 ppm (s,széles, 2H, —MH₂); é = 9,55 ppm (d, 1H, -C0-MH-)

230. példa

7-8-f2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-metil-2-pirrolidino-karbonil-l,3,4-triazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerinti eljárást követjük, de 2,80 g (6 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsóból és 1,53 g (7,2 mmól) 5-merkapto-l-metil-2-pirrolidíno-karbonil-l,3,4-triazol 100 ml vízzel készült oldatából indulunk ki. A reakcióoldatot 2 órán át 80 °C-on melegítjük, miközben a pH-értéket 5,4-5,0 tartományban tartjuk. 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf 0,17 (etilacetát, metanol és jégecet 20:10:1 arányú elegye)

IR-spektrum (KBr): 1778 cm¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,84 ppm (m, 4H, (eb) képletű csoport); δ = 3,64 ppm (s, 3H, —M—CH₃); δ = 3,85 ppm (s, 3H =M-0CH₃); δ = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-); ő = 5,68 ppm (g, 1H, 7-CH-); δ = 6,74 ppm (s, 1H, (a) képletű csoport); δ = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

231. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(l-metil-2-piperidino-karbonil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3~em-4-karbonsav

Az 5. példa szerinti eljárást követjük, de 2,86 g (6 mmól) 7-/3-[2-(2-amíno-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsóból és 1,52 g (7,2 mmól) l-metil-5-merkapto-2-piperidino-karbonil-l,3,4-triazol 100 ml vízzel készült oldatából indulunk ki. A reakcióoldatot 1,5 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Rf: 0,34 (etil-acetát, metanol és jégecet 20:10:1 arányú elegye)

IR-spektrum (KBr): 1779 cm'¹ (/3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 1,56 ppm (m, 6H, (ec) képletű csoport); ő = 3,50 ppm (s, —M—CH₃); δ = 3,83 ppm (s, =N—OCH₃); ő = 4,05 ppm (AB, 3-CH₂-S-); δ = 5,08 ppm (d, 1H, 6—CH—); δ = 5,71 ppm (g, 1H, 7-CH-); δ = 6,73 ppm (s, 1H, (a) képletű csoport); δ = 9,55 ppm (d, 1H, —CO—NH—)

232. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazoI-4-il)-2-szin-metaximino-acetamido]-3-(2-dietil-amino-karbonil-l-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de 2,96 g (6 mmól) 7-/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavból és 1,54 g (7,2 mmól) 2-dietil-amino-karbonil-5-merkapto-l-metil-1,3,4-triazol 100 ml vízzel készült oldatából indulunk ki. A reakcióoldatot 1,25 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet különítünk el. IR-spektrum (KBr): 1780 cm'¹ (/3-laktám-sáv)

-641

184 680

NMR-spektrum (d„-DMSO, 60 MHz): δ = 1,11 ppm (t, 6H, -M-C-CH,); ő = 3,54 ppm (s, 3H, -M-CH₃); δ = 3,84 ppm (s, 3H, =M-OCH₃); δ = 5,06 ppm (d, IH, 6-CH—); δ = 5,70 ppm (g, IH, 7—CH—); ő = 6,72 ppm (s, IH, (a) képletű csoport); δ = 9,53 ppm (d, IH, -CO-MH-)

233. példa

7-@-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(2-etoxi-karbonil-l-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de 2,86 g (6 mmól) 7-/3-r2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsóból és 1,35 g (7,2 mmól) 2-etoxi-karbonil-5-merkapto-l-metil-1,3,4-triazol 100 ml vízzel készült oldatából indulunk ki. A reakcióoldatot 2 orrán át 80 °C-on tartjuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet különítünk el.

IR-spektrum (KBr): 1773 cm'¹ (3-laktám-sáv)

1716 cm'¹ (észter-abszorpció)

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz): δ = 1,33 ppm (t, 3H, -O-C-CH₃); δ = 3,67 ppm (s, 3H, —M—CH₃); δ = 3,87 ppm (s, 3H, =M—0CH₃); δ = 4,38 ppm (g, 2H, —O—CH₂C); δ = 5,11 ppm (d, IH, 6-CH-); δ = 5,70 ppm (g, IH, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, IH, (a) képletű csoport); δ = 9,55 ppm (d, IH, —CO—MH—)

234. példa

7-B-l2-(2-Amino-tiazol-4-ill-2-szin-metoximinfl-acetamido]-3-(4-oxo-4H-piridof],2,A]-l,3,5-triazin-2-i!-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerint járunk el, de 0,698 g (3,9 mmól)

2-merkapto-4-oxo-4H-pirído[l,2,A]-l,3,5-triazinból indulunk ki. A reakcióoldatot 40 percen át 80 °C-ón tartjuk. 0,901 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (KBr): 1770 cm'¹ (3-laktám-sáv) NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,61 ppm (AB, 2—CH₂—); δ = 3,76 ppm (s, =M—OCH₃); δ = 5,10 ppm (d, IH, 6—CH—); δ = 5,71 ppm (g, IH, 7-CH-); δ = 6,71 ppm (s, IH, (a) képletű csoport); δ = 7,12 ppm (s, széles, 2H —MH₂); δ = 7,95 ppm (m, 2H, (ed) képletű csoport); δ = 8,25 ppm (m, IH, (ee) képletű csoport); ő = 8,81 ppm (m, IH, (ef) képletű csoport); δ = 9,51 ppm (d, IH, —CO—MH—)

235. példa

7-8-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(s-triazolo[4,3,b]-piridazin-6-il-tiometil)cef-3-em-4-karbonsav

Az 5. példa szerinti eljárást követjük, de 4 g (8,4 mmól)

7-3T2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamidol-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavból 1,272 g (8,4 mmól) 6-merkapto-s-triazolo[4,3,6]piridazinből és 0,705 g (8,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 60 ml vízzel készült oldatából indulunk ki. Az oldatot 3 órán át 70—75 °C hőmérsékleten tartjuk, 2,08 g cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr): 1774 cm'¹ (3-laktám-sáv)

NMR-spektrum (d₆-DMSO, 60 MHz):

δ = 3,64 ppm (AB, 2—CH₂—);

ő = 3,82 ppm (s, =M-0CH₃);

ő = 4,33 ppm (AB,3—CH₂—S—);

δ = 5,08 ppm (d, IH, 6-CH-);

δ = 5,71 ppm (g, IH, 7-CH-);

δ = 6,69 ppm (s, IH, (a) képletű vegyület);

δ = 7,15 ppm (s, széles, 2H, —MH₂);

ő = 7,22+8,18 ppm (d+d, 2H, (eg) képletű csoport);

δ = 9,28 ppm (s, IH, (p) képletű csoport);

δ = 9,52 ppm (d, IH, —C0-MH-)

236. példa

7-fi-[2-szÍn-Metoximino-2-(2-ami,no-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(3-ciano-4,6-dimetil-pirid-2-íl-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav

2,26 g 7-3-[2-szin-Metoxímino-2-(2-amino-tiazol-4-il,i-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat 25 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzió pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk be. Ezután hozzáadjuk 0,82 g 2-merkapto-3-ciano-4,6-dimetil piridin 15 ml vízzel készült oldatát, és 0,42 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet a pH állandó értéken tartása mellett 8 óránát 50 °C-on tartjuk. Lehűtés után etilacetáttal extrahájuk. A visszamaradó oldatot frakcionáljuk, és 2 n vizes sósavval kezeljük. A 4,0 és 3,4 közötti pH-értéken kiváló frakció elsősorban az el nem reagált cefolosporint tartalmazza. 1,5 pH-értéken a cím szerinti vegyület válik ki.

NMR-spektrum (DMSO, ppm):

2,5 m 6 H CH₃; 3,80 s CH₃ oxim,

5,2 d 1 H C₆, 5,75 d.d IH C,

6,76s 1 Η 5H szin, 9,6 d IH 7 NH

IR-spektrum (KBr): 1775 cm'¹

2220 cm'¹ CN

2.?7 példa

78-[a-szin-karbometoxi-imino-(x-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamodi]-3-piridinum-metil-3-cef-em-4-karboxilát-mono-nátriumsó

100 mg 73-[a-szin-karbometoxi-imino-a-(2-amino-íiazol-4-il)-acetamido]-cefalosporánsav dinátriumsót és 500 mg nátrium-jodidot feloldunk 0,15 ml piridin és 0,15 ml víz keverákáben és 60 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. Ezután a reakciókeveréket felhígítjuk 5 ml vízzel és extraháljuk 3x30 ml etil-acetáttal. A vizes fázisban maradt etil-acetát nyomokat vákuumban 20 °C-on eltávolítjuk. Ezután a vizes fázist 20 g ,,HP 20” jelenlétében szűrjük. A szervetlen sók vízzel történő kimosása ttán az oldott szerves anyagot eluáljuk víz/izo-propanol 4:1 arányú elegyével. Majd az izo-propanolt vákuumban 20 °C-on eltávolítjuk és az oldatot fogyasztva szárítjuk. Ilyen módon 35 mg cím szerinti vegyületet és a kiindulási cefalosporin keverékét kapjuk.

A keveréket Sephadex-G25 töltésű oszlopon kromatogíafáljuk, elulálószerként 0,02 m nátrium-acetátot alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciót 20 g „HP 20” jelenlétében a fent leírt módon sótalanítjuk, majd fagyasztva szárítjuk. 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR analízis eredmények (D₂O):

δ = 3,6 ppm (AB, C₂—CH₂); δ = 4,6 ppm (s, 2H, OCH₂); δ = 5,1 ppm (d, IH, C₆H); δ = 5,45 ppm (d, 2H, CH₂-n);

-651

184 680 δ = 5,8 ppm (q, 1H, C₇H); δ = 7,05 ppm (s, 1H, tiazol-H); δ = 8,05 ppm (m, 5H, piridin); δ - 8,5 ppm (m, 5H, piridin); δ = 8,9 ppm (d, 5H, piridin)

Infravörös analízis eredmények (KBr):

3450 cm¹, 1750 cm'¹ (β-laktám)

1620 cm¹, (karboxilát)

23& példa

7fi-[a-szin-karbometoxi-imino-a-(2-amino-tiazoT4-il)-acetamido]-3-4-amino-karbonil-piridinium-metil)-3-cefem-4-karboxilát-mono-nátriumsó

100 mg 7/J-[a-szin-karboxi-metoxi-imino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido] -cefalosporánsav-dinátriumsót és 500 mg nátrium-jodidot, valamint 120 mg 4-amino-karbonil-piridint melegítünk 0,25 ml vízben 3 órán keresztül 60 °C-on. Ezután a reakciókeveréket felhígítunk 5 ml vízzel, extraháljuk 5x3 ml etil-acetáttal, majd az etil-acetát nyomokat vákuumban 20 °C-on eltávolítjuk. A vizes fázist 20 g ,,HP 20” jelenlétében szűrjük. A szervetlen sók kimosása után a szerves anyagokat eluáljuk víz/ /izo-propanol 4:1 arányú elegyével. Az izo-propanolt 20 °C-on vákuumban eltávolítjuk és az oldatot fagyasztva szárítjuk, így 75 mg szilárd terméket kapunk, amelyet szuszpendálunk 10 ml etanolban. Az oldhatatlan anyag kiszűrése után az oldatot 25 g Sephadex töltésű oszlopon kromatografáljuk eluálószerként 0,02 m nátrium-acetátot alkalmazva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciót a fent leírt módon sótalanítjuk 20 g , ,HP 20” jelenlétében és fagyaztva szárítjuk. Ilyen módon 15 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.

NMR analízis eredmények (D₂O): δ - 3,6 ppm (C₂CH₂) δ = 4,55 ppm (s, OCH₂) δ = 5,05 ppm (d, C₆H); δ = 5,5 ppm (d, 2H, CH₂-n); δ = 5,9 ppm (m, C₇H) δ = 7,0 ppm (s, 1H, tiazol-H) δ = 8,4 ppm (ΑΑ'ΒΒζ 4H, piridinium) δ = 9,1 ppm (ΑΑ’ΒΒζ 4H, piridinium)

Infravörös analízis eredmények (KBr):

3450 cm'¹ (0-laktám)

1625 cm¹, (karboxilát)

239. példa

7B-[a-szin-karbometoxi-imino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(4-amino-kabonil-piridinium-metil(-3-cefem-4-karboxilál-monti-kúliumsó

A 238. példában leírt módon járunk el 50 mg 4-amino-karbonil-piridint és 150 mg kálium-rodanidot alkalmazva az 500 mg nátrium-jodid helyett. A kromatográfiás elválasztást 0,02 m kálium-acetáttal hajtjuk végre. Ilyen módon 20 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. NMR analízis eredmények (DMSO-D6):

δ = 4,25 ppm (bs, CH₂O) δ - 4,85 ppm (m, CH₂N) δ = 5,0 ppm (d, 1H, C₆H); δ = 5,6 ppm (dd, 1H, C₇H); δ = 6,8 ppm (s, 1H, tiazol-H) δ = 7,1 ppm (bs, NH₂) δ = 7,75 ppm (AA’BB’, 4H, piridinium) ő = 8,7 ppm (ΑΑ’ΒΒζ 4H, piridinium) δ = 9,5 ppm (d, CONH)

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű, az oldalláncban aminotiazolil-csoportot tartalmazó cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására, ahol

R, jelentése hidrogénatom, adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, adott esetben klóratommal, fenil-, fenoxi-, karboxi-, metoxikarbonil-, tiadiazolil-tio-, benztiazolil-tio-, feniltiadiazolil-tio-, tetrazolil-tio-, tiazolil-tio-, oxadiazolil-tio- vagy piridazinil-tio-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy imidazolidinil-karbonil-csoport, ahol a heterociklusok hidroxil-, oxo- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve;

R₂ jelentése adott esetben fenilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

Rj jelentése hidrogénatom, adott esetben fenilcsoporttal, karboxil-, etoxi-karbonil-, bisz-etoxi-karbonil-, 3-oxo-3-metoximino-3-karboxi-etil-, adott esetben szulfamoil-csoporttal és halogénatommal helyettesített benzoil- vagy alifás 1—4 szénatomos alkanoil- vagy alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy egy fiziológiailag elfogadható kation;

R₄ jelentése hidrogénatom;

A jelentése acetoxi-metil-, adott esetben aminokarbonil-csoporttal szubsztituált piridinium-metilvagy egy —CH₂—S—R₅ általános képletű csoport, ahol R₅ jelentése tiazolil-, oxazolil-, piridil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirimidinil-, benzimidazolil-, purinil-, pirazolo-pirimidinil-, imidazolil-, triazolopiridazinil-, adott esetben részben hidrogénezett triazinil- kumarinil-, kinazolinil-, benzoxazolil-, piridazinil-, benzotiazoil-, benzotiadiazinil-, kinolinil-, tetrazolopiridazinil-, triazolopiridinil-, piridotriaziníl-, dialkil-tio-foszfono- vagy dialkil-tiokarbamoil-csoport, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, ahol a felsorolt heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, amely karboxil-, amino-, alkoxi-karbonii-, furfurilvagy 1—4 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet; 2—4 szénatomos alkenilcsoporttal, fenilcsoporttal, amely halogénatommal, hidroxil- vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituálva lehet; aminocsoporttal, amely piridil-, 1—4 szénatomos alkanoil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitor-, oxo- vagy oxidocsoporttal, halogán-atommal, karboxi-(l,4 szénatomosfalkil-tio- vagy egy 1—4 heteroatomot tartalmazó 5—6 tagú heterociklusos csoporttal, amely heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmaz, és amely alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, azzal a megszorítással, hogy jelentése nem lehet szubsztituálatlan vagy alkil- vagy

-661

184 680 alkanilcsoporttal szubsztituált tiadiazolil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoport vagy szubsztituálatlan benzotiazolilcsoport;

X kénatomot jelent, míg az R₂O csoport szin-helyzetben van, azzal a megkötéssel, _ghogy, ha A acetoxi-metil-csoportot jelent, Ri jelentése hidrogénatomtól és klóracetilcsoporttól, R₂ jelentése hidrogénatomtól és 1—4 szénatomos alkilcsoporttól, R₃ jelentése hidrogénatomtól, alkálifém- alkáliföldfém-, magnéziumiontól és egy szerves aminbázisból levezethető iontól eltérő és a 7-helyzetű oldallánc tiazolil-csoportjának amino-szubsztituense, adott esetben egy morfolino-csoport tagja lehet, — azzal jellemezve, hogy

a) valamely (Π) általános képletű laktám-vegyületet, ahol a képletben R₃, R₄, A és ezen belül R₅ a tárgyi kör- _{1 g}ben megadott jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R₃hidrogénatomtól eltérő jelentésű, valamely (ΓΠ) általános képletű karbonsav valamely reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol R, és R₂ a tárgyi körben megadott jelentésű azzal a megkötéssel, hogy R, hidrogénatomtól el- ₂o térő jelentésű, vagy

b) valamely (IV) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékot — a képletben R_u R₂, R₄ és X a fenti jelentésű, R₃ hidrogénatomot vagy fiziológiailag elfogadható kationt jelent, és 25

B egy nukleofil csoporttal kicserélhető csoportot jelent, egy —S—R₅ nukleofil maradékot tartalmazó vegyülettel reagáltatunk, valamely bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy az a) vagy b) eljárás szerint előállított a) sót a megfelelő szabad, (I) általános képletű karbonsavvá alakítunk, és a kapott savat kívánt esetben tovább észterezzük vagy a kapott sót közvetlenül a megfelelő észterré alakítjuk; és/vagy

3) észtert elszappanosítunk és kívánt esetben egy megfelelő sóvá alakítunk: és/vagy

γ) (I) általános képletű vegyületről az R, védőcsoportot lehasítjuk: és/vagy ő (I) általános képletű vegyületet, ahol Ri hidrogénatomot jelent, megfelelő karbon- vagy szulfonsavszármazákokkal reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1977. április 2.)
2. Eljárás anti-bakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint alőállított (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékot, a képletben R,, R₂, R₃, R₄,X, A és ezen belül R₅ az 1. igénypontban megadottjelentésű, egy vagy több szokásos gyógyászati vivőanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal öszszekeverve, gyógyszerkészítménnyé alakítunk. Elsőbbsége: 1977. április 2.)

68 rajz, 579 képlettel