FI70221C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cealosporiner substituerade med en aminotiazolyl-oximino-ac etmido-sidokedja - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cealosporiner substituerade med en aminotiazolyl-oximino-ac etmido-sidokedja Download PDF

Info

Publication number
FI70221C
FI70221C FI780966A FI780966A FI70221C FI 70221 C FI70221 C FI 70221C FI 780966 A FI780966 A FI 780966A FI 780966 A FI780966 A FI 780966A FI 70221 C FI70221 C FI 70221C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ppm
amino
syn
thiazol
mmol
Prior art date
Application number
FI780966A
Other languages
English (en)
Other versions
FI780966A (fi
FI70221B (fi
Inventor
Walter Duerckheimer
Dieter Bormann
Eberhard Ehlers
Elmar Schrinner
Rene Heymes
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI780966A publication Critical patent/FI780966A/fi
Priority to FI852252A priority Critical patent/FI852252A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70221B publication Critical patent/FI70221B/fi
Publication of FI70221C publication Critical patent/FI70221C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Description

\·α2+*\ γβί kuulutusjulka.su 7η991
Β ” UTLÄGGNINGSSKRIFT ’ U L· L· I
β w (45) ·ν··:ν.ν' (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 501/24 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 780966 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.03.78 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 30.03.78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig gg jg yg
Patentti- ja rekisterihallitus Njhtjväkslpanon ja kuul.Julkaisun pvm.—
Patent- och registerstyrelsen ' > Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.02.86 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 02.04.77 15.04.77 Saksan 1iittotasava1ta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2714880.7 P 2716707.3 Toteennäytetty-Styrkt (71) Hoechst Aktiengesel1schaft, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan 1i ί tto— tasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Walter Diirckheimer, Hattersheim am Main,
Dieter Bormann, Kelkheim,
Eberhard Ehlers, Hofheim am Taunus,
Elmar Schrinner, Wiesbaden,
Saksan 1iittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) ,
Ren£ Heymes, Romainville, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Koi s ter Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien aminot iatsol yy 1 i-oks irnino-aset-amido-sivuketju11 a substituoitujen kefalosporiin ien valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt användbara cefa1osporiner substituerade med en ami notiazoly1-oximino-acetamido-sidokedja
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten aminotiatsolyyli-oksimino-asetamiöo-sivuketjulla substituoitujen kefalosporiinien valmistamiseksi, 0 H o
N —pC - C - NH —-< N
{! il II 1 H-m-< rS n J— N, (I) OR 0 1 C00R3 2 70221 jossa kaavassa i?2 on alempi-alkyyli, jolloin R^O-ryhmä on syn-asemassa, on vety tai fysiologisesti hyväksyttävä esteriryhmä tai 0 fysiologisesti hyväksyttävä kationi, A on ryhmä -oH^SR^, jossa R^ on: i) tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli , triatsolyyli, oksatsolyyli, pyridyyli, pyridatsinyyli , pyrimidinyyli, tetratsolyyli tai diatsolyyli, jolloin nämä ryhmät voivat olla osittain hydrattuja, tai ii) bentsimidatsolyyli, purinyyli, pyratsolopyrimidinyyli, triatsolopyridatsinyyli , kumarinyyli, kinatsolinyyli, bentsok-satsolyyli, bentsotiatsolyyli, bentsotiadiatsinyyli, kinolinyyli, tetratsolopyridatsinyyli, tai triatsolopyridinyyli, jolloin kohdassa i) määritellyt heterosykliset ryhmät voivat sisältää myös typpiatomin, joka on läsnä hapettuneessa muodossa, ja kohdassa i) ja ii) määritellyt heterosykliset ryhmät voivat olla substituoimattomia tai ne ovat substituoituja alem-pi-alkyylillä , karboksi-alempi-alkyylillä, alempi-alkenyylillä, trifluorimetyylillä, karboksi-alempi-alkoksi-alempi-alkyylillä, alempi-alkoks i-karbonyyli-alempi-alkyylillä, amino-alempi-al-kyylillä, asetyyliamino-alempi-alkyylillä, furyyli-alempi-alk-yylillä, halogeenilla, hydroksilla, oksolla, oksidolla, karbok-silla, nitrolla, alempi-alkyyli-tiolla, aminolla, asetyyliami-nolla, alempi-alkyyli-aminolla, N-asetyyli-N-alempi-alkyyli-aminolla, pyridyyliaminolla, fenyylillä, halogeenifenyylillä, hydroksifenyylillä, sulfamoyylifenyylillä, furyylillä, pyrro-lyylillä, alempi-alkyyli-pyrrolyylillä, tienyylillä, alempi-alkyyli-tienyylillä, halogeenitienyylillä, alempi-alkoksi-tienyylillä, hydroksi-alempi-alkyylillä, alempi-alkoksi-alem-pi-alkyylillä , merkaptolla, pyridyylillä, alempi-alkoksi-fenyylillä, tai alempi-alkyyli-fenyylillä, sillä edellytyksellä, että R<.:n ollessa tiadiatsolyyli se ei voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä.
Il 3 70221
Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä ryhmä P^O on syn-asemassa. Nyt on havaittu, että syn-yhdisteillä on erittäin voimakas ja ennalta odottamaton antibakteriaali-nen vaikutus anti-yhdisteisiin verrattuna. DE-hakemusjulkaisusta 2 556 736 tunnetaan esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, mutta näissä yhdisteissä R^O-ryhmä on anti-asemassa. Myös FI-hakemuksesta 771 176 tunnetaan saman tyyppisiä yhdisteitä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) laktaamien, joilla on yleinen kaava II, H2N. .S.
'7 ' ' ai)
! I
^-N, . \
' A
C00R3 3 jossa A ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, mutta R ei kuitenkaan voi olla vety, annetaan reagoida kaavan III mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyisten johdannaisten kanssa, ,N -........ C COOH (III) li >:
H · ς N
R-. N b \ or2 1 2 jossa kaavassa R on ammosuojaryhmä ja R merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen suojaryhmä lohkaistaan pois, tai
b) kefeemijohdanaisten, joilla on yleinen kaava IV
u 70221 ,N j|-jr-CONH v...rS^ ηνηΛ^ nx0R2 0> »^sc„2b (TV) COOR3
jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, mutta R3 ei kuitenkaan voi olla esteriryhmä, ja B on nukleofiiliin vaihdettavissa oleva ryhmä, annetaan reagoida emästen läsnäollessa nukleofiilisen ryhmän -SR5 sisältävän yhdisteen kanssa yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa A on -CPLSR
L· O ·
Kun R^ on alempi alkyyli, se on edullisesti metyyli.
Mikäli R3 on fysiologisesti hyväksyttävä esteriryhmä, niin tällöin tulee kysymykseen suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkyyli, jossa on 1-12, edullisesti 1-6 C-atomia, kuten esim. metyyli, etyyli, i-propyyli, tert.-butyyli, heksyyli, samoin kuin esim. oktvyli, dodekyyli; suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkenyvli, jossa on 2-12, edullisesti 3-5 C-atomia, kuten esim. allyyli, krotyyli, penten-yyli, samoin kuin dodekenyyli; suora tai haaraketjuinen alkinvyli, jossa on 3-12, edullisesti 3-5 C-atomia, kuten esim. propinyyli, bu-tinyyli, pentinyyli, samoin kuin dodekinyyli, jolloin nämä alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyli-ryhmät voivat olla myös substituoituja, sekä trialkyylisilyyli, jossa on 1-4 C-atomia alkyyliryhmässä, kuten esim. trimetyylisilyyli; indanyyli- tai ftaliöyyli.
Kun R^ merkitsee fysiologisesti hyväksyttävää kationia, niin se on epäorgaaninen metalli-ioni tai orgaaninen ammonium-ioni. Esimerkkeinä mainittakoon erikoisesti farmakologisesti siedettävät alkali- tai maa-alkali-ionit, edullisesti natrium-, kalium-, kalsium-tai magnesiumioni, ammoniumioni, samoin kuin orgaanisista ammoniumio-neista erikoisesti mahdollisesti substituoitu alkyloitu ammoniumioni, kuten esim. trietyyli-ammonium- tai dietanoliammoniumioni, samoin kuin morfoliiniammonium-, bentsyyliammonium-, prokaiiniammonium-, L-arginiiniammonium- ja L-lysiiniammoniumioni.
70221 R,.:n ollessa 5-jäseninen rengasjärjestelmä se on edullisesti tiatsol-2-yyli, 1,3,4-tiadiatsol-5-yyli ja.1,2,4-tiadiatsol-5-yyli, oksatsol-2-yyli, 1,3 ,4-oksadiatsol-5-yyli, 1,3 ,4-triatsol- 5-yyli, 1,2,3- ja 1,2 ,4-triatsol-5-yyli, lH-tetratsol-5-yyli ja 2H-tetratsolyyli. Edullisia ovat myös bentsokondensoidut johdannaiset, erikoisesti bentsoksatsol-2-yyli ja bentstiatsol-2-yyli.
R^:n ollessa 6-jäseninen rengasjärjestelmä se on edullisesti pyrid-2-yyli, pyrid-3-yyli, pyrid-4-yyli, pyrimid-2-yyli ja pyrimid-4-yyli, pyridatsin-3-yyli ja pyratsinyyli. Edullisia ovat myös pyridiini-N-oksidi ja pyridatsiini-N-oksidi.
Keksinnön mukaisesti käytettävät yleisen kaavan II mukaiset kefeemiyhdisteet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitettyjen tietojen mukaan, esim. julkaisun E. F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972 mukaan tai silloin kuin kaavassa II X on happi tai CH2, julkaisu J.Amer. Chem. Soc. 96, S. 7582 ja 7584 (1974) mukaan. Yhdisteet, joissa A merkitsee -CH2S-heterarengasta ja R^ merkitsee esteriryhmää, ovat saksalaisen hakemusjulkaisun 2 359 402 kohteena.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^O-ryh-mä on syn-asemassa, jota esillä olevassa hakemuksessa erotuksena anti-asemasta -C- merkitsee -C- tt tf
N N
r2o ^ xor2, on tarkoituksenmukaista huolehtia siitä, että jo yleisen kaavan III lähtöaine on syn-yhdiste. Jos tällöin reaktiossa syn-yhdis-teiden kanssa ylläpidetään tavanomaisia lieviä reaktio-olosuhteita, niin saadaan yleensä syn-lopputuotteita. Sen lisäksi voi tapahtua, että lopputuotteessa esiintyy myös pieniä määriä vastaavaa anti- 70221 yhdistettä epäpuhtautena, joka haluttaessa voidaan erottaa laboratoriossa tunnetuilla menetelmillä, kuten esim. uudelleenki-teyttämällä.
Yleisen kaavan III mukaisten karboksyylihappojen asyloi-miseksi voidaan käyttää erilaisia menetelmiä.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa on vety ja R on alkyyli, saadaan antamalla tiovirtsa-aineen, jolla on kaava
Br.-CH CO-C-COOC-H.
^-1» Z O
N
'0-alkyyli reagoida ja sen jälkeen saippuoimalla esteriryhmä, jolloin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttäen stökiometristä määrää tiovirtsa-ainetta huoneenlämpötilassa vesipitoisessa liuottimessa, kuten esim. asetonissa ja reaktio suoritetaan korkeintaan noin 2-3 tunnin aikana.
Myös voidaan antaa aminoryhmässä Ritilä substituoidun 2-aminotioatsoli-4-glyoksyyli-alkyylin tai -aralkyyliesterin 'v -karbonyyliryhmän reagoida yleisen kaavan H^N-OR^ mukaisen hyd-roksyyliamiiniyhdisteen kanssa ja sen jälkeen saatu esteri saippuoidaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Tätä reaktiota varten käytetyn aminotioatsoli-glyoksyyli-esterin valmistus on kuvattu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 27 10 902.0.. Reaktiota varten käytetyt hydroksyyliamiinijoh-dannaisei ovat useimmiten tunnettuja tai ne voidaan valmistaa helposti kirjallisuuden mukaan.
Molempien komponenttien reaktio tapahtuu kirjallisuudessa kuvatuissa olosuhteissa koskien glyoksyylihappojohdannaisten reaktiota karbonyylireagenssien kanssa.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R^ on helposti uudelleen poistettavissa oleva ryhmä, valmistetaan liittämällä R^ amino-ryhmään peptidikemiassa koskien aminosuojaryhmiä kuvatulla tavalla (vrt. myös myöhemmin mainittu kirja: Schröder S Lubke, The Peptides, Voi. 1 (1965), s. 3). Mikäli sellainen ryhmä on esim. trifenyyii-metyyli niin tapahtuu sen liittäminen trifenyylimetaanilla, jolloin
II
70221 reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti orgaanisessa liuotti-messa, kuten esim. halogenoidussa hiilivedyssä emäksen läsnäollessa.
Halogenoituna hiilivetynä käytetään erikoisesti kloroformia tai metyleenikloridia. Emäksinä voidaan erikoisesti käyttää tertiäärisiä amiineja, kuten esim. trietyyliamiinia tai N-metyy-limorfoliinia.
Lähtöaineena käytetyt merkaptoheterorenkaat R,-SH ovat kirjallisuudessa tunnettuja ja ne voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitettyjen tietojen avulla.
Ei ainoastaan valmistettaessa lähtöaineita, jotka sisältävät ryhmän -C- 11
N
^°r2 syn-asemassa, vaan myös kaikissa muissa reaktioissa on tarkoituksenmukaista käyttää lieviä ja valvottuja reaktio-olosuhteita, jotka ovat kirjallisuudesta tunnettuja reaktiota varten syn-yhdis-teiden kanssa, kuten esim. ei korkeita lämpötiloja, ei pitkiä reaktioaikoja, ei olennaista ylimäärää hapanta reaktiokomponent-tia jne, jotta vältettäisiin oksiimiryhmän mahdollinen muuttuminen anti-muotoon.
Keksinnön mukaisesti asyloimisreaktiota a) varten käytetty amidimuodostumiseen kykenevä reaktiokykyinen karboksyylihapon johdannainen, jolla on yleinen kaava III
N - C - CO OH
A;·1 A
R..NH b \ or2 saadaan kirjallisuudessa tunnetulla tavalla karboksyylihaposta. Esimerkkeinä reaktiokykyisistä johdannaisista mainittakoon aktivoidut esterit, esim. p-nitrofenyyliesteri, trikloorifenyyli-esteri, atsidi tai anhydridi. Edullinen tapa aktivoida karboksyy-liryhmä perustuu siihen, että se muutetaan symmetriseksi anhyd-ridiksi. Menetelmät symmetristen anhydridien valmistamiseksi ovat kirjallisuudesta tunnettuja ja ne vastaavat peptidikemiassa 8 70221 yleisesti käytettyjä menetelmiä. Esim. saadaan yleisen kaavan III mukaisista karboksyylihapoista kondensaatioaineella, kuten esim. N ,N-disubstituoidulla karbodi-imideillä, kuten esim. di-sykloheksyylikarbodi-imidillä, sisäisiä anhydridejä, jotka sen jälkeen saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa kaavan II mukaisen aminokefeemiyhdisteen kanssa.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus asyloi-malla kaavan II mukaisia yhdisteitä karboksyylihapoilla, jolla on kaava III, voidaan suorittaa erilaisissa koeolosuhteissa, esim. käyttämällä erilaista liuotinta. Liuottimiksi sopivat esim. orgaaniset liuottimet, kuten esim. halogenoidut hiilivedyt, esim. metyleenikloridi tai kloroformi, mutta myös vesi tai veden ja orgaanisen liuottimen seokset , jolloin vesi sekoitetaan hyvin liuottimen kanssa. Reaktion suorittamiseksi hyvällä tuloksella on tarkoituksenmukaista käyttää kaavan II mukaisia aminolaktaa-mijohdannaisia liuoksena.
Käytettäessä yleisen kaavan II mukaista aminokefeemieste-riä, jossa R^ merkitsee myös edellä määriteltyä esteriryhmää, suoritetaan reaktio edullisesti orgaanisessa liuttimessa, johon esteri liukenee hyvin. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat halogenoidut hiilivedyt, kuten esim. metyleenikloridi tai kloroformi, mutta myöskin tertiääriset amidit, kuten esim. dimetyyli-formamidi tai dimetyyliasetamidi.
Edellä ryhmän III yhteydessä esitetyt esteriryhmät käsittävät myös sellaisia, jotka ovat peptidikemiasta tunnettuja helposti lohkaistavina karboksyylisuojaryhminä (vertaa esim. E. Schröder and K. Lubke, The Peptides, Voi. 1, Academic Press,
New York and London, 1965, sivu 52). Edullisesti ne ovat kuitenkin esteriryhmiä, joiden käyttö voi olla lopputuotteiden käytön yhteydessä terapeuttisesti edullista. Rajan vetäminen on tällöin kuitenkin vaikeata, koska esim. bentshydryyliesteri on terapeuttisesti arvokas ja samanaikaisesti sitä voidaan käyttää myös suojaryhmänä.
Kaavan II mukaisten aminolaktaamijohdannaisten liuottaminen tapahtuu laajalla lämpötila-alueella. Kuitenkin on tarkoituksenmukaista ettei lämpötila nouse yli noin 40°C.
9 70221
Kaavan II mukaisten aminokefeemijohdannaisten liuokseen tai mahdollisesti suspensioon lisätään yleisen kaavan III mukaisten karboksyylihappojen aktivoidut johdannaiset. Reaktio tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Käytettäessä vettä tai veden ja orgaanisten liuottimien seoksia reaktioväliaineena on edullista pitää lämpötila-alueella noin -5 - +10°C. Käytettäessä orgaanisia liuottimia voidaan asyloiminen myös suorittaa lämpötiloissa aina noin 65°C:seen saakka, edullisesti huoneenlämpötilassa.
Reaktion suorittamiseksi paremmalla tuloksella otetaan kaavan III mukaiset aktivoidut karboksyylihappojohdannaiset reaktiota ei-estävään liuottimeen ja lisätään laimennetussa muodossa. Suoritettaessa asyloiminen vesipitoisessa väliaineessa voidaan käyttää esim. vedettömiä ketoneja, kuten asetonia tai metyylietyyliketonia, tai samalla voimakkaasti sekoittaen eetteriä, kuten esim. dietyylieetteriä tai di-isopropyylieetteriä liuottimena aktivoiduille karboksyylihappojohdannaisille.
Suoritettaessa asyloiminen ei-vesipitoisessa väliaineessa on edullista käyttää samaa liuotinta happojohdannaisten laimentamiseksi kuin asyloimisessa.
Kaavan III mukaiset aktivoidut happojohdannaiset lisätään hyvän saannon saamiseksi ainakin stökiometrisessä määrässä. Ylimäärä noin 5-25 % voi olla tarkoituksenmukaista.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A on CH2SR5, saadaan myös antamalla kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa A on -CH2B, jossa B merkitsee samaa kuin edellä, reagoida nukleofii- lisen tähteen -SRr sisältävän yhdisteen kanssa. B voi erikoisesti o olla asyylioksi, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti asetoksi, halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, atsidoryhmä, karbamoyy-lioksiryhmä tai 2-merkapto-pyridiini-N-oksidi-tähde, Pyridiini-yhdisteen käyttäminen vaihdettavissa olevana ryhmänä on kuvattu julkaisussa Tetrahedron Letters, nide 23, (1972), s. 2345.
Synteesi suoritetaan edullisesti siten, että 1 moolin yleisen kaavan IV mukaista yhdistettä annetaan reagoida yhden moolin kanssa nukleofiilisen tähteen -SR. sisältävää yhdisteitä
O
10 70221 reaktiota ei-estävässä liuottimessa. Ylimäärä nukleofiiliä vaikuttaa edullisesti saantoon. Mikäli tällöin esiintyy pieniä määriä vastaavaa anti-yhdistettä, voidaan se poistaa tavallisella tavalla, esim. uudelleenkiteyttämällä.
Esimerkkejä reaktiota ei-estävistä liuottimista ovat vesi, asetoni, kloroformi, nitrobentseeni, metyleenikloridi, etyleenikloridi, dimetyyliformamidi, metanoli, etanoli, eetteri, tetrahydrofuraani , dimetyylisulfoksidi tai mikä tahansa muu liuotin, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sopivia ovat voimakkaasti polaariset liuottimet, edullisesti vesi. Liuottimista voidaan käyttää hydrofiilisia liuottimia, edullisesti asetonia, metanolia, etanolia, dimetyyliformamidia, di-metyylisulfoksidia myöskin seoksena veden kanssa.
Reaktio suoritetaan pH-alueella 5-8, edullisesti neutraalissa pH-arvossa.
Käytettäessä yhdistettä IV (R^ = vety) tai nukleofällistä yhdistettä, erikoisesti HS-R^ vapaassa muodossa, suoritetaan reaktio edullisesti emäksen, esim. epäorgaanisen emäksen kuten alkalimetallihydroksidin, alkalimetallikarbonaatin, alkalime-talalivetykarbonaatin, kuten esim. natrium- tai kaliumbikarbo-naatin, orgaanisen emäksen, kuten trialkyyliamiinin tai terti-äärisen ammoniumemäksen läsnäollessa. Kaavan IV mukaiset yhdisteet ja HS-Rj. voidaan myös lisätä suoraan suoloina, edullisesti natrium- tai kaliumsuoloina.
Reaktiolämpötila voi vaihdella laajalla alueella. Yleensä reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa tai lämmittämällä aina käytetyn liuottimen tai liuotinseoksen paluujäähdytys-lämpötilaan, tarkoituksenmukaisesti ei kuitenkaanyli noin 8 0°C.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan erottaa reaktio-väliaineesta sinänsä tunnetulla menetelmällä, jonka valitseminen riippuu saatujen yhdisteiden liukoisuudesta.
Il 70221
Siten voidaan esim. reaktiotuotteet mahdollisesti orgaanisen liuottimen haihduttamisen jälkeen liuottaa veteen ja vastaavien puhdistuskäsittelyjen, kuten esim. suodattamisen tai sentrifugoimi-sen jälkeen saostaa lisäämällä mineraalihappoa, tarkoituksenmukaisesti suunnilleen stökiometrisessä määrässä kirkastettuun reaktio-seokseen vapaan karboksyylihapon (R^ = vety) muodossa. Mineraalihap-poina soveltuvat käytettäväksi erikoisesti laimeat hapot, kuten laimea suolahappo tai rikkihappo. Myös voimakkaat pienimolekyylipai-noiset orgaaniset hapot, kuten esim. muurahaishappo tai trifluori-etikkahappo tai myös aryylisulfonihapot, kuten esim. tolueem- tai naftaleenisulfonihapot ovat sopivia. Sopiviksi on osoittautunut myös liuoksen lyofilisoiminen.
Kaavan I mukaiset amidokefeemihapot saostuvat useimmiten amorfisina kiinteinä aineina tai kiteisinä. Ne voidaan erottaa mahdollisesti uuttamalla pH-arvossa 2-1 vapaina happoina. Uuttamisaineena voidaan käyttää erilaisia, veden kanssa sekoittumattomia orgaanisia liuottimia, esim. halogenoituja hiilivetyjä, kuten esim. metyleeni-kloridia, tai estereitä, kuten esim. etikkahappoetyyliesteriä tai etikkahappo-N-butyyliesteriä, mutta myöskin ketonia, kuten metyyli-isobutyyliketöniä.
Uutteista voidaan saadut kaavan I mukaiset amidokefeemihapot ottaa talteen esim. haihduttamalla liuotin pois ja sekoittamalla esim. eetterin kanssa. Käytettäessä lähtökomponentteina kaavan III mukaisten karboksyylihappojen symmetrisiä anhydridejä, täytyy asy-loimisessa vapautunut karboksyylihappo-osa erottaa vielä sopivien menetelmien avulla, jonka valitseminen riippuu esim. liukoisuudesta, kiteisyydestä tai uutettavuudesta.
Haluttaessa voidaan suojaryhmät, joita on käytetty aminotiat-solitähteen amidoryhmän väliaikaista suojaamista varten, poistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä, jotka on kuvattu peptidi-kemiassa. Mikäli esim. R^ on trifenyylimetyyliryhmä voidaan se lohkaista happamissa väliaineissa. Suositeltavia ovat muurahaishapon ja veden seokset, erikoisesti veden ja muurahaishapon seokset suhteessa 1:1 - 4:1.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on vapaa amino- ja karboksyyliryhmä, erottaminen voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaan, esim. silloin kun trifenyylimetyyliryhmä lohkaistaan 12 70221 pois trifenyylikarbinolina imusuodattamalla trifenyylikarbinoli ja sen jälkeen haihduttamalla liuos.
Keksinnön mukaiset yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita kemoterapeuttisiä aineita, joilla on yllättävän voimakas mikrobien vastainen vaikutus gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, ne ovat penisillinaasia muodostavia Staphylokokke-ja vastaan yllättävän hyvin tehokkaita ja osaksi myös niillä on vaikutus sieniä vastaan.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on esim. huomattava mikrobien vastainen aktiviteetti sellaisia bakteereita vastaan, joita vastaan tunnetut kefalosporiinit ovat tuskin tehokkaita.
Seuraavassa taulukossa on esitetty esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden antibakteriaalinen aktiivisuus minimiestopi-toisuutena (MHK) erilaisten mikro-organismien kasvuun verrattuna DE-kuulutusjulkaisu 2 556 736 esimerkin 61 mukaiseen yhdisteeseen. Taulukosta ilmenee, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on noin 10 - 100 kertaa paremmat MHK-arvot kuin vertailuyhdisteellä.
1] 70221 13
Antibakteriaalinen aktiivisuus I ) MHK/Vml |Esillä olevan keksinnön mukai- Staphylo- Pseudomo- Enterobacter cloacae
nen yhdiste, coccus nas aerugi- 1321 E
esimerkki aureus nosa E. coli
n: o SG 511 ATCC 9027 TEM I
_____I
1 5,0 100 0,391 0,391 I
3 2,5 100 2,5 3,125 j 5 5,0 100 1,563 1,563 ; 6 12,5 100 3,125 3,125 ; 7 3,125 j 500 0,731 0,731 9 1,563 100 5,0 5,0 10 2,5 100 1,25 0,391 13 5,0 100 0,625 0,195 14 2,5 100 0,781 0,391 15 1,563 100 1,563 3,125 16 1,563 100 1,563 1,25 18 5,0 100 1,952 1,593 | 19 5,0 100 0,625 1,25 20 2,5 100 0,781 1,953 21 5,0 100 6,25 3,125 23 5,0 ICO 3,906 3,906 24 12,5 100 0,391 0,391 25 10,0 100 0,781 0,781 26 10,0 100 1,563 1,563 27 3,125 100 0,391 1,25 28 6,25 100 1,563 3,125 29 1,563 100 1,563 6,25 30 6,25 100 3,125 6,25 33 1,563 100 3,125 5,0 34 3,125 100 0,781 1,25 35 3,125 100 0,625 2,5 36 2,5 100 0,195 0,781 37 10,0 100 3,125 2,5 38 2,5 100 3,906 5,0 14 70221
Esillä ole- j j .
van keksin- ! I j non mukai- Staphylo- Pseudomo- Enterobacter cloacae!
nen yhidiste, coccus nas aerugi- 1321 E
esimerkki aureus nosa E. coli
n:o SG 511 ATCC 9027 TEM
42 6,25 100 3,125 3,125 43 6,25 100 1,25 0,313 44 5,0 100 3,125 1,563 45 1,563 100 3,125 1,563 32 1,25 62,5 1,25 1,21 51 0,781 62,5 0,625 0,156 69 1,25 100 1,25 1,25 78 1,25 125 0,625 0,625 112 0,781 250 1,25 0,156 113 0,781 250 0,156 0,156 121 6,25 125 0,313 0,078 138 0,313 62,5 0,155 0,156 139 0,625 62,5 0,625 0,313 i -----1 DE-kuulutus- 50,0 >1000 50,0 25,0 j
julkaisun I
2556736 | mukainen j yhdiste, i esimerkki j 61 | f ]
II
is 70221
Koska kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edelleen edulliset myrkyllisyys- ja farmakokineettiset ominaisuudet, ovat ne arvokkaita mikrobien vastaisia aineita infektiosairauksien hoitamiseksi. Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan myös käyttää yhdistelmänä muiden vaikuttavien aineiden, esim. penisilliinien, aminoglykosidien, ke-falosporiinien tai yhdisteiden kanssa, jotka vaikuttavat bakteeri-infektioiden systematiikkaan, kuten esim. antipyreettisten, anal-geettisten, tai antiflogististen aineiden kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, lihaksen sisäisesti tai laskimon sisäisesti. Lääkepreparaatteja, jotka sisältävät yhtä tai useampaa yleisen kaavan I mukaista yhdistettä vaikuttavana aineena, voidaan valmistaa siten että yleisen kaavan I mukainen yhdiste tai yhdisteet sekoitetaan yhden tai useamman farmakologisesti siedettävän kantoaineen tai laimennusaineen, kuten esim. täyteaineen, emulgaattorin, liukkaaksi tekevän aineen, makua korjaavan aineen, väriaineen, tai puskuriaineen kanssa ja saatetaan sopivaan annostelumuotoon, kuten esim. tableteiksi, lääkera-keiksi, kapseleiksi tai parenteraalista annostelua varten sopivaksi liuokseksi tai suspensioksi. Kanto- tai laimennusaineena mainittakoon tragantti, maitosokeri, talkki, agar-agar, polyglykoli, etanoli ja vesi. Parenteraalista annostelua varten tulee edullisesti kysymykseen suspensiot tai liuokset vedessä. Myös on mahdollista käyttää vaikuttavia aineita sellaisenaan ilman kanto- tai laimennusai-netta sopivassa muodossa esim. kapseleina.
Sopivat annokset yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat noin 0,4 - 20 g/päivä, edullisesti 0,5 - 4 g/päivä täysikasvuisille noin 60 kg kohti ruumiinpainoa. Voidaan antaa yksittäisannoksia tai yleensä useampi-kerta-annoksia, jolloin yksittäisannos sisältää vaikuttavaa ainetta määrässä noin 50 - 1000 mg, edullisesti 100 - 500 mg.
ie 702 21
Keksinnön mukaisesti on erikoisesti sellaisilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä mielenkiintoa, joissa K2 on 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli, edullisesti metyyli, R^ on vety, kationi, edullisesti metalli, erikoisesti natrium, tai esteriryhmä, edullisesti asyylioksimetyyli, karboksialkyyli tai ftalidi.
Seuraavat suoritusesimerkit kuvaavat edelleen keksintöä rajoittamatta sitä kuitenkaan. Mikäli muuta ei ole ilmoitettu ovat kaikki painot, prosentit ja suhdetiedot laskettuna painon mukaan. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu °C-asteina.
Esimerkeissä ilmoitetut Rf-arvot on määrätty ohutkerroskromato-grafian avulla käyttäen piigeeli-valmislevyjä 50 F 254, valmistaja firma Merck, Darmstadt.
Esimerkki 1: 7-beta-Z.älfa-syn-metoksi-imino-alfa- (2-amino-tiatsol-5-yyli)-asetamido7-3-(4-metyyli-3-oksi-1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)- 3-ke f em-4-karboksyylihappo__ 2,5 g (5 millimoolia) 7-beta-Zalfa-syn-metoksi-imino-(2-ami-notiatsol-4-yyli)-asetamido7-kefalosporaanihappo-formiaattia ja 0,8 g (6 millimoolia) 2-merkapto-4-metyyli-3-oksi-l,3-tiatsolia liuotetaan tarvittavan määrän kanssa natriumbikarbonaattia 50 ml:aan vettä. Sen jälkeen kun on lisätty 50 ml asetonia lämmitetään reak-tioliuosta 4 tuntia 64°:ssa, jolloin pH pidetään arvossa 6,5 - 7,0. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 20°:seen, asetoni poistetaan tyhjössä 40°:ssa ja jäljelle jääneen vesipitoisen liuoksen pH säädetään 2n-suolahapolla arvoon 3,2. Liuos uutetaan kolmasti 3U ml:n erillä etyyliasetaattia. Vesipitoinen faasi vapautetaan tyhjössä etyyliasetaatin tähteestä, laimennetaan vedellä tilavuuteen 100 ml ja säädetään 0°:ssa 2n suolahapolla pH-arvoon 2,5. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan huoneenlämpötilassa fosforipentoksidilla. Saadaan 1,3 g otsikoitua yhdistettä: 17 R^: 0,16 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) 70221 IR (KBr): 1765 cm”1 (/2-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): ^=6,8 ppm (singletti, 1 H, )?
O
cP = 7,7 pom (Dubletti, 1 H, \ ) ; jj-
M
< cP- 9,6 ppm (Dubletti, 1 H, - C - N - )
Il H
o
Esimerkki 2: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidq^-3-(3-oksi-U-fenyyli-l,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)- 3-ke f eemi-^-karboksyylihappo_________ 2,6 g (5 millimoolia) (1:1:1)-adduktia valmistettu 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidQ^-kefalosporaanihaposta, vettä ja etanolia liuotetaan 1,5 g:n kanssa (7,5 millimoolia) 2-merkapto-3-oksi-4-fenyyli-l,3-tiatsolia käyttäen mukana tarvittava määrä natriumbikarbonaattia 50 ml:aan vettä ja lämmitetään 12 tuntia 64°:ssa, jolloin reaktioliuoksen pH pidetään arvossa 6,0 - 7,0. Reaktiotuotteen edelleenkäsittely ja eristäminen tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti. Saadaan 0,9 g otsikoitua yhdistettä: Rj. = 0,45 (asetoni: jääetikka =10 : 1) IR (KBr): 1765 cm ^ {/b-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 70221 18 6,8 ppm (singletti , 1 H, |—jj ).
cP= 8,13 ppm (singletti, 1 H, ^ ); ΐ“Χ“ cf = 9,6 ppm (dubletti, 1 H, - C - N - ); I! H 0
Esimerkki 3: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa- ( 2-amino-tiatsol-4-yyli )- asetamidq?-3-^4-(4-kloorifenyyli)-3-oksi-l,3-tiatsol-2-yyli- tiometyylO-3-kef eemi-4-karboksyylihappo__
Esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä 1,86 g (8 millimoolia) 4-(4-kloorifenyyli)-2-merkapto-3-oksi-l,3-tiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 24 tuntia 64°:ssa. Saadaan 0,75 g otsikoitua yhdistettä.
R,,: 0,50 (asetoni: jääetikka =10 : 1). f -1 IR (KBr): 17 5 5 cm (/> -laktaaminauhat) NHR (dg-DMS0, 60 MHz): fP = 6,8 ppm (singletti, 1 H, — ).
O
cn = 8,3 ppm (singletti, 1 H ^ );
fX
cP = 9,65 ppm (dubletti, 1 H, - C - NH - )
II
o
II
70221 19
Esimerkki 4: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidci7-3 - (4-tert. -butyyli-1,3-tiatsol-2-yyii-tiometyyli )- 3-kefeemi-4-karboksyylihappo___ 2,0 g (4 millimoolia) 7-beta-^älfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido7-kefalosporaanihappo-formiaattia suspensoidaan 30 mitään vesi-asetoni-(2 : D-seosta. Lisätään 0,7 g (4 millimoolia) 4-tert.-butyyli-2-merkapto-l,3-tiatsolia ja niin paljon 2n natriumbikarbonaattiliuosta kunnes muodostuu yhtenäinen liuos. Reaktioliuos saatetaan sen jälkeen kiinteällä natriumbikarbonaatilla pH-arvoon 7,0 ja lämmitetään pitämällä pK-arvo muuttumattomana 5 tuntia 50-60°tssa. Asetoni tislataan pois 40°:ssa tyhjössä, suodatetaan ja vesipitoinen liuos säädetään jäällä samalla jäähdyttäen 2n suolahapolla pH-arvoon 2,0. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan uudelleen 2n natriumbikarbonaattiliuok-seen. Vesipitoinen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä ja sen jälkeen kun on tehty happameksi 2n suolahapolla pH-arvoon 2 saadaan 0,9 g otsikoitua yhdistettä.
Rj.: 0,55 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 5:2:1,5:1,5) IR (KBr) : 1770 cm ^ (^-laktaaminauhat) NMR (D6-DMS, 60 MHz): <£ = 1,2 ppm (singletti, 9 H, - C(CH3)3; = 3,8 ppm (singletti, 3 H, = N - OCHg); cT= 6,43 ppm (singletti, 1 H, N-1— S ); = 6,67 ppm (singletti, 1 H, N-τ— ) ’>
H2IT b H
<S - 7,16 ppm (2 H, - NH2) 70221 20
Esimerkki 5: 7-beta-/älfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-5-yyli)-asetamidq?-3-(l-oksi-pyrid-2-yyli-tiometyyli)-3-kefeemi-4- karbcksyylihappo_ 1,5 g (3,3 millimoolia) 7-beta-/^.-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido/-kefalosporaanihappoa liuotetaan ekvimolaarisen määrän kanssa natriumvetykarbonaattia 50 ml:aan vettä. Lisätään liuos, jossa on 457 mg (3,6 millimoolia) 2-merkap-topyridiini-N-oksidia ja 303 mg (3,6 millimoolia) natriumvetykarbonaattia 30 ml:ssa vettä, ja reaktioliuos säädetään tarvittaessa lisäämällä In natriumvetykarbonaattiliuosta pH-arvoon 6,8-7,2.
Liuosta lämmitetään samalla sekoittaen ja pitämällä pH-arvo muuttumattomana 4 tuntia 50°:ssa. Sen jälkeen kun on jäähdytetty 20°:seen säädetään 2n suolahapolla pH-arvoon 5, uutetaan etyyliasetaatilla ja sen jälkeen vesipitoinen faasi tehdään happameksi 2n suolahapolla pH-arvoon 2,0. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 37°:ssa kaliumhydroksidilla. Saadaan 385 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,11 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1768 cm 1 (/¼-laktaaminauhat) NMR (dc-DMS0, 60 MHz): Π = 3,92 ppm (singletti, 3 H, = N - OCH^); <6- 5,20 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); S- 5,81 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); S- 3,70 ppm (2-CH2-); S- 4,07 ppm (C3-CH2-S-); X>- 6,79 ppm (singletti, 1H, N-S' );
XX
' b H
<?= 7,24 ppm (2 H, -NH2) ;
II
70221 21
H
c/0- 7,42 ppm (multipletti, 3 H, ) 0 cP = 8,35 ppm (multipletti, 1 H, w XX»
O
cP= 9,64 ppm Dubletti, 1 H, -CO-NH-)
Esimerkki 6: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-U-yyli)-asetamidg?-3-(3-metyyli-l-oksi-pyrid-2-yyli-tiometyyli)-3- kefeemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 508 mg (3,6 millimoolia) 2-merkapto-3-metyyli-pyridiini-N-oksidia. Reaktioliuosta lämmitetään 7 tuntia 60°:ssa. Eristetty raakatuote puhdistetaan liuottamalla In natriumbikarbonaattiliuokseen, uuttamalla vesipitoinen liuos pH-arvossa 8 etyyliasetaatilla ja saosta-malla uudelleen 2n suolahapolla. Saadaan 496 mg otsikoitua yhdistettä.
R^· = 0,13 (aseton-jääetikka - 10:1) IR (KBr): 1759 cm ^ (^3 -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): = 2,37 ppm (singletti, 3 H, CH^ - pyr); = 3,83 ppm (singletti, 3 H, = -N - OCH3) = 5,05 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); = 5,70 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); = 6,72 ppm (singletti, 1 H, M.
n ;
AsAh = 9,56 ppm (dubletti, 1 H -C0-NH-) 70221 22
Esimerkki 7 : 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido7-3-(4-metyyli-1-oksi-pyrid-2-yyli-tiometyyli)- 3- kefeemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 508 mg (3,6 millimoolia) 2-merkapto-4-metyyli-pyridiini-N-oksidia.
, Reaktioliuosta lämmitetään 4 tuntia 60°:ssa. Eristetään 512 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,12 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1766 cm ^ (/3-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): S = 2,32 ppm (singletti, 3 H, CH^-pyr.); j; - 3,87 ppm (singletti, 3 H, = N-0CH3); S- 5,19 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-); eT = 5,76 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-);
cP = 6,76 opin (singletti, 1 H, N
XX
cf> = 7,04 pom (Multipletti, 1 H, , )? & o ci = 7,23 ppm (singletti, 1H,'(2 H, -NH2); cP = 7,46 pom ); ’ώ o
II
23 , 70221 cA = 8,16 ppm (dubletti, 1 H, ).
l 0 cP - 9,5 7 ppm (dubletti, 1 H, -CO-ΜΗ-)
Esimerkki 8: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidq7- 3-^2- (4-pyridyyli )-l,3,4-oksadiatsol-5-yyli- tiometyyli,?- 3-kef eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 6*44 mg (3,6 millimoolia) 5-merkapto-2-(4-pyridyyli)-1,3,4-oksadi-atsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 6,5 tuntia 60°:ssa. Eristetään 478 mg otsikoitua yhdistettä.
: 0,59 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20: 10:1) IR (KBr): 17 6 7 cm 1 (y3 -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): cP = 3,84 ppm (singletti, 3 H, =N-OCH3) ; cP = 6,76 ppm (singletti, 1 H, rT );
Xsk
ö H
<P =7,87 ppm (Multipletti, 2 H, , ); cP =8,82 ppm (multipletti, 2 H, ).
.A, cP - 9,60 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NK-) 70221 24
Esimerkki 9: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido7-3- (2-(2-tienyyli)-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli-tio- metyyli7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 663 mg (3,6 millimoolia) 5-merkapto-2-(2-tienyyli)-1,3,4-oksa-diatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 7,5 tuntia 80°:ssa. Saadaan 609 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,19 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1767 cm (/i>-iaktaaminauhat) NMR (dg-DHSO, 60 MHz): <P = 3,89 ppm (singletti, 3 H, = N - OCH^); (P - 5,17 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-) ; <f - 5,78 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); e/1 = 6,76 pDm (singletti, 1 H, „ ΑΛ cP = 7,18 ppm {2 H, -NK^) cP = 7,30 ppm (multipletti, 1 Hi ); t/7 =7,88 PDm (multipletti, 2 H, H ).
ΧλΗ cf = 9,62 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NH- ) li 70221 25
Esimerkki 10: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-5-yyli )-asetamidq)-3-(2-amino-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli-tiometyyli) - 3- kefeemi-4-karbcksyvlihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 479 mg (3,6 millimoolia) 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 10 tuntia 70°:ssa. Saadaan 804 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,21 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr) : 17 58 cm ^ (/3 -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO,, 60 MHz): = 3,82 ppm (singletti, 3 H, = N-OCH^); = 5,09 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); = 5,73 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); = 6,73 ppm (singletti, 1 H, ^ ^
H
= 6,9 ppm - 7,5 ppm (4 H, - NH2); = 9,53 ppm (dubletti, 1 H, - CO - NH -)
Esimerkki 11: 7-beta-)alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-5-yyli)-asetamido)-3-)2-(4-pyridyyli)-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-tio- me tyyli)'-3-ke f eemi-4-karboksvvlihaDOo_ 2 g (4 millimoolia) 7-beta-)alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiätsoi-4-yyli)-asetamidg)-kefalosporaanihappo-formiaattia liuotetaan lisäämällä ekvimolaarinen määrä natriumbikarbonaattia 20 ml:aan vettä. Lisätään liuos, jossa on 1 g (5,2 millimoolia) 5-merkapto-2-(4-pyridyyli)-l,3,4-tiadiatsolia 20 ml:ssa vesi-asetoni- ( 1 : 1 )-seosta , ja reaktioliuosta lämmitetään 24 tuntia 50°:ssa, jolloin liuoksen pH-arvo pidetään arvossa 7,5. Asetoni tislataan pois tyhjössä 40°:ssa, vesipitoinen liuos suodatetaan ja säädetään In suolahapolla pH-arvoon 2,8. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä fosforipentoksidilla. Saadaan 880 mg otsikoitua yhdistettä: 70221 26
Rf: 0,44 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 5:2:1,5:1,5) IR (KBr): 1760 cm ^ (y#-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): <~Γ1 =3,86 ppm -(singletti, 3 H = N-OCH^)? 0^= 6,75 ppm (singletti, 1 H ).
Ϊ-Τ cP =7,8 Dpm (multipletti, 2 H _ '' —yf Γμ
H
<p= 8,77 ppm (multipletti, 2 H,' ^
H
Esimerkki 12: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidol- 3-^2-(3-pyridyyli)-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli-tio- me tyylit-3 -ke f eemi-4-karboksyylihappo__
Valmistus suoritetaan esimerkin 11 mukaisesti käyttämällä 1,0 g (5,2 millimoolia) 5-merkapto-2-(3-pyridyyli)-l,3, 4-tiadiatso-lia. Eristetään 400 mg otsikoitua yhdistettä: R^: 0,44 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 5:2:1,5:1,5) IR (KBr): 1760 cm ^ (^-laktaaminauhat) HKR (d6-DMS0, 60 MHz):
II
70221 27 '' = 3,9 ppm (singletti, 3H, = N-OCH^) ; ·Λ = 6,7 5 ppm (singletti, 3 H, 1 );
aSaH
Ή H
^ = 8,5-9,1 ppm (multipletti, 4 H, // \_r, );
>-N
H
•i = 9,6 ppm (dublett i, 1 H, -CO-NH-)
Esimerkki 13: 7-beta/alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli7-asetamido7-3-(2-trifluorimetyyli-lH-l,3,4-triatsol-5-yyli- timetyyli)-3-kefeemi-14-karboksyyllhappo___
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 493 mg (3,6 millimoolia) 5-merkapto-2-trifluorimetyyli-lH-1,3,4-tiatsolia. Reaktio!iuosta lämmitetään 6,5 tuntia 60°:ssa. Eristetään 275 mg otsikoitua yhdistettä.
R.p: 0,58 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20 : 10 : 1) -i- ^ IR (K3r): 1764 cm ^ ( fi -laktaaminauhat) NKR (dg-DMSO, 50 KHz): n = 3,88 ppm (singletti, 3 H, = N-OCH^); λ = 5,14 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); = 5,77 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); λ - 5,7 7 ppm (singletti 1 H, --— ); . ! !! 1 /X s - N* = 9,5 9 ppm (dubletti, 1 H, -C0-NH-) 70221 28
Esimerkki 14: 7-beta-£alfa-syn-metoks i-imino-alfa-(2-amino-1iätsol-5-yylipase tamidq?-3- ( 2-asetamido-lH-l, 3 , Ll·-triatsol-5-yyli-tiometyy- ]J:_)J^H<ej^emi_24_2k3£^£k^χ2Ji]]^Epo___
Valmistus suoritetaan esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 569 mg (3,6 millimoolia) 2-aseta:,iido-5-merkapto-lH-l, 3, 4-triatsolia , jolloin reaktioliuosta,lämmitetään 9 tuntia 60°:ssa. Saanto 459 mg otsikoitua yhdistettä: ‘ : 0,25 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikkä = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1763 cm ^ {/½-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): cP = 2,08 (singletti, 3 H, -CO-CH^); cP = 3,64 (2 -CH2-) ; cP = 3,85 ppm (singletti, 3 H, = N-OCH3); cP = 4,05 ppm (2 H, -Cä-Cl^-S-); CP= 5,13 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); cT= 5,75 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); <P= 6,77 opm (singletti, 1 H _ );
XT
'P - 9,60 ppm (dubletti, 1 H, -CQ-NH-); <5 = 11,46 ppm (singletti, 1 H ^^
JU
H
70221 29
Esimerkki 15: 7-beta-£älfa-syn-metoksi-imino-alfa- (2-amino-tiatsol-l+-yyli)-asetamidQ?-3-/2-(2-furyyli)-lH-l,3,4-triatsol-5-yyli-tio- me tyylj)*- 3~kefeemi-U-karboksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämä llä 603 mg (3,6 millimoolia) 2-(2-furyyli)-5-merkapto-lH-l,3,4-triatso-lia. Sen jälkeen kun on lisätty 10 ml asetonia lämmitetään reaktio-liuosta 8 tuntia 60°:ssa. Eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla asetoni-vesi-(1:1)-seoksessa. Saadaan 268 mg otsikoitua yhdistettä: R^: 0,27 (asetoni: jääetikka =10 : 1); IR (KBr): 1758 cm 1 (/^ -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): = 3,79 ppm (singletti, 3 H = N-GCH3); cf= 4,21 ppm (AB-spektri, 2 H, -C3-CH2-S-); cP - 5,12 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); cP — 5,73 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); eP = 6.65 pom (multipletti, 1 H, „ cP= 6,72 ppm (singletti, 1 H, m_ s.
ITT
cP = 7,10 pDm (multipletti, 3 H, -NH_ ja _ n.
2 cP =6,84 pDm (multipletti, 1 H, H y X3 o cP = 9,55 ppm (dubletti, 1 H, -NH-CO-) 3 0 70221
Esimerkki 16: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-U-yyli)-asetamido7-3-£S-(3-pyridyyli)-lH-l,3,4-triatsol-5-yyli-tio- metyyli^-3-kefeemi-4-karboksyylihappo_ 9,1 g (18,2 millimoolia) 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido7-kefalosporaanihappoa ja 4,2 g (23,6 millimoolia) 5-merkapto-2-(3-pyridyyli)-lH-l,3,4-triatsolia liuotetaan lasketun määrän kanssa natriumvetykarbonaat-tia 300 ml:aan vettä ja lämmitetään 2,5 tuntia 55°:ssa. Eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla 200 ml:ssa etyyliasetaattia. Saadaan 7,0 g otsikoitua yhdistettä.
: 0,35 (asetoni: jääetikka = 10 : 1); IR (KBr): 1758 cm ^ (/* - laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): S- 3,60 ppm (a H, 2-CH2~); -S = 3,76 ppm (singletti, 3 H, = N-OCH^); -} = 4,21 ppm (AB-spektri, 2 H, -CS-CH^-S-); Λ- 5,05 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); -i= 5,65 ppm (kvartetti, 1 h, 7-CH-); A- 6,67 ppm (singletti, 1 H, ^ ' r~
li I
S'^\H
ri'= 7,12 ppm (2 H, -NH2); - 7,46 ppm (multipletti, 1 H, / —\ ^ );
\i_N
'4- 8,28 ppm (multipletti, 1 H, / \ );
^—N
^ - 8,64 ppm (multipletti, 1 H, _f .
); 5= 9,13 ppm (singletti, 1 H, /> \ );
h>N
£- 9,54 ppm (dubletti, 1H, -C0-NH-) li 70221 31
Esimerkki 17: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa- (2-amino-tiatsol-4-yyli)_ asetamid<i)-3-£2- (4-pyridyyli )-lH-l, 3 ,M--triatsol-5-yyli_tio'' metyyl4^-3-kefeemi-^-karboksvvlihappo__
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 641 mg (3,6 millimoolia) 5-merkapto-2-(4-pyridyyli)-lH-l,3,4-triatso-lia, jolloin reaktioliuosta lämmitetään 7 tuntia 60°:ssa. Saadaan 903 mg otsikoitua' yhdistettä.
Rf: 0,33 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) 1 -1 IR (KBr): 1759 cm (y3-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): (P = 3/71 ppm (2-CH2-); (P = 3,87 ppm (singletti, 3 H, _ n-OCH^); (P = 4,33 ppm (AB-spektri, 2 H, -C3-CH2-S-); (P = 5,13 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); cT = 5,76 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) ; <p = 6,74 ppm (singletti, 1 H, vr \.
<p = 7,19 ppm (2 H, -NH2 ) ;
Cp = 7,92 ppm (multipletti, 2 H, X—^ )·
H
H
cP = 8,71 ppm (multipletti, 2 H, —P ^ *
^ H
cP = 9,57 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NH-) , 70221 32
Esimerkki 18: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa-/2-amino-1iätsol-4-yyIltaset amid<j? 3-( 2-tert. -butyyli-lH-1,3,4-triatsol-5-yyli-tio- metyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 4 mukaisesti käyttämällä 6 30 mg (4 millimoolia) 2-tert.-butyyli-5-merkapto-lH-l,3,4-triatso-lia. Reaktioliuosta lämmitetään 12 tuntia 50-60°:ssa. Eristetään 600 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,50 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 4:2:1,5:1,5) IR (KBr): 1765 cm ^ (/3-laktaaminauhat) NMR (d6-DMS0, 60 MHz): - 1,2 ppm (singletti, 9 H, -C(CHg)3); 3,8 ppm (singletti, 3 H, = N-OCH^); X = 6,7 ppm (singletti, 1 H, N-1— >
XX
b \H
Esimerkki 19: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4- yyli)-asetamido?-3-(l-amino-2-trifluorimetyyli-1,3, 4-triatsol- 5-yylitiometvvli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo__ 2,5 g (5 millimoolia) (1:1:1)-adduktia valmistettuna 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiätsoi-4-yyli)-asetami-dc^?-kefalosporaanihaposta, vettä ja etanolia sekä 1,1 g (6 millimoolia) 1-amino-5-merkapto-2-trifluorimetyyli-1,3,4-triatsolia sus-pensoidaan 50 ml:aan vettä ja lisäämällä laskettu määrä natriumbikarbonaattia saatetaan liuokseksi. Pitämällä pH muuttumattomana arvossa 6,8-7,0 lämmitetään reaktioliuosta 8,5 tuntia 70°:ssa. Annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, lisätään 50 ml etyyliasetaattia ja liuos säädetään 2n suolahapolla pH-arvoon 5,7. Orgaaninen faasi erotetaan pois ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä kahdesti 30 ml:n erillä etyyliasetaattia. Vesipitoinen faasi vapautetaan jäljellä olevasta etyyliasetaatista tyhjössä ja säädetään 0°:ssa 2n suolahapolla pH-arvoon 2. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä fosforipentoksidilla. Saadaan 1,1 g otsikoitua yhdistettä.
I! 33 70221 R^.: 0,35 (n-butanoli: jääetikka: vesi = 6 : 2 : 2) IR (KBr): 1765 cm"1 (/3,-laktaaminauhat) NHR (dg-DMSO, 60 MHz): rS- 6,2 5 ppm (2 H, -N-N^)»
<4= 6,8 ppm (singletti, 1 H N
£- 9,55 ppm (dubletti, 1 H, -C0-NH-)
Esimerkki 20: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa- ( 2-amino-tiatsol-L>--yyli)-asetamido7-3-^l-amino-2-(2-hydroksifenyyli)-1,3,4-trialsol-5- yyli-tiometyyli^-3-kefeemi-4-karbcksyyllhapt>o_
Valmistus suoritetaan esimerkin 19 mukaisesti käyttämällä 1,25 g (6 millimoolia) l-amino-2-(2-hydroksifenyyli)-5-merkapto- 1,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 4,5 tuntia 70°:ssa, uutetaan pH-arvossa 6,2 etyyliasetaatilla ja säädetään 2n suolahapolla pH-arvoon 1,5. Eristetään 2,4 g otsikoitua yhdistettä.
Rj: 0,28 (n-butanoli: jääetikka: vesi =6:2:2) IR (KBr): 1770 cm 1 (/9-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 6,8 ppm (singletti, 1 H N-- );
H H
6,9-8,0 ppm (multipletti, 4 H, N\__/ —(ö)—H } 9,65 ppm (dubletti, 1 H, -C0-NH-) 34 702 21
Esimerkki 21: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido7-3-^2-etyyli-l-(1-pyrrolyyli)-l,3,4-triatsol- 5-yyli-tiometyyli7-3-kefeemi-4-karboksvvlihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 19 mukaisesti käyttämällä 1,15 g (6 millimoolia) 2-etyyli-5-merkapto-l-(1-pyrrolyyli)-l,3,4-triatsolia. Saadaan 1,2 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,37 (n-butanoli: jääetikka: vesi = 6:2:2) IR (KBr): 1770 cm ^ (/^-laktaarninauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz):
H
cP = 6,25 ppm (tripletti, 2 H, ) ;
H
cP = 6,7 ppm (singletti, 1 H, Jjj—-jj- );
H
cP = 7,1 opm (tripletti, 2 H, _N>=j )·
H
H
cP= 9,55 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-)
II
70221 35
Esimerkki 22: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa- ( 2-amino-tiatsol-4-yyli)- asetamidq7-3-^2-etyyli-l-(2,5-dimetyyli-pyrrol-l-yyli)- 1,3 ,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli7~3-kefeemi-4-karboksyyl ihappo
Valmistus suoritetaan esimerkin 19 mukaisesti käyttämällä 1,34 g (6 millimoolia) 2-etyyli-l-(2,5-dimetyyli-pyrroli-l-yyli)“ 5-merkapto-l,3,4-triatsolia. Saadaan 1,8 g otsikoitua yhdistettä.
R,.: 0,43 (n-butanoli. lääetikka: vesi = 6:2:2) f -1 IR (KBr): 1770 cm (/-^ -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MGz): ^ = 5,55 ppm (singletti, 2 H, —N j )? I \
H
cP = 6,75 oom (singletti, 1 H, ^ ΓΊΓ
Λ-Α * K
cP - 9,6 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-)
Esimerkki 23: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)- asetamidg?-3-^2-(2-hydroksifenyyli)-l,3,4-oksadiatsol-5-yyli-tiometyyliy-3-kefeemi-4-karboksyyllhappo Valmistus suoritetaan esimerkin 19 mukaisesti käyttämällä 970 mg (6 millimoolia) 2-(2-hydroksifenyyli)-5-merkapto-l,3,4-oksadiatsolia. Saadaan 740 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,56 (n-butanoli: jääetikka: vesi = 6:2:2) IR (KBr): 1760 cm-1 (/>-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 70221 36
<Ρ - 6,8 ppm (singletti, 1 H, ^ [I
^ S^K
H H
lT = 6,8-7,8 ppm (multipletti, 4 v>— H
πΓ cp - S,6 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NH-)
Esimerkki 2 4 : 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alf a- ( Z-amino-tiatsol-^-yyl^-asetamidol-3-(1-metyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)" 3-kefeemi-4-karbcksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 529 mg (4,6 millimoolia) 5-merkapto-1-metyyli-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta kuumennetaan 5 tuntia 50-60°fssa ja eristetty raaka-aine puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa.
Saadaan 395 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,07 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 52 cm ^ (/>-laktaaminauhat) NMR (dc-DMS0, 60 MHz): b cP = 3,54 ppm (singletti, 3 H, -N-CH^) ; cP = 3,83 ppm (singletti, 3 H, = N-OCFL·); ό cP = 5,10 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); cP = 5,72 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CK-); ζΡ = 6,72 ppm (singletti, 1 H, N-r- ).
H
cP = 7,16 ppm (2 H, -NH2) cP = 8,55 ppm (singletti, 1 H, cP — 9,5 5 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NH-)
II
70221 37
Esimerkki 25: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidq?~3-(l-metyyli-2-trifluorimetyyli-1,3,4- triatsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyyiihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 732 mg (4 millimoolia) 5-merkapto-l-metyyli-2-trifluorimetyyli- 1.3.4- triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 6,5 tuntia 60°:ssa. Eristetään 556 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,42 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi =4:3:2) IR (KBr): 1766 cm 1 (,/^-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): (P - 3,52 ppm (2-CH2~); cP - 3,64 ppm (singletti, -N-CH^); cP = 3,80 ppm (singletti, = N-OCH^); (P = 4,04 ppm (AB-spektri, 2 H, -CS-CH^-S-); cP = 5,0 7 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); cP = 5,72 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); (P = 6,69 ppm (singletti, 1 H, N-— ); (P = 7,13 ppm (2 H, -NH2)? cP= 9,51 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NH-)
Esimerkki 2 6: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidq^-3-^l-metyyli-2-(3-pyridyyli)-l,3,4-triatsol- 5-yyli-tiometyyliJ7-3-kefeemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 663 mg (3,6 millimoolia) 5-merkapto-l-metyyli-2-(3-pyridyyli)- 1.3.4- triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 9 tuntia 60°:ssa ja eristetty raaka-aine puhdistetaan liuottamalla In natriumvety-karbonaattiliuokseen ja saostamalla 2n suolahapolla. Saadaan 201 mg otsikoitua yhdistettä.
70221
Rfi 0,02 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20:10:1) IR (KBr): 1762 cm ^ -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): <Γ = 3,61 ppm (singletti, 3 H, cP = 3,b5 ppm · (singletti, 3 H, = N-OCH^); tP = 5,13 ppm (dubletti, 1 H 6-CH-); cP = 5,76 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-) ; cP = 6,76 ppm (singletti, 1 H, jj^ );
H
(P = 7,57 pDm (multipletti, 1 H, /=( ^
H
cP = 8,14 ppm (multipletti, 1 H, -/ ^ cT= 8,80 ppm (multipletti, 2 H, cP = 9,58 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NK- )
Esimerkki 27: 7-beta-^älfa-syn-metoksi-imino-alfa- (2-amino-tiatsol->4-yyli)-asetamido7-3-{l-metyyli-2-(4-pyridyyli)-l,3 ,4-triatsol- 5-yyli-tiometyyli7~3-kefeemi-U-karboksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 691 mg (3,6 millimoolia) 5-merkapto-l-metyyli-2-(4-pyridyyli)- 1,3 ,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 2 tuntia 65°:ssa ja eristetty raaka-aine puhdistetaan liuottamalla uudelleen In natriumbikarbonaattiliuokseen ja saostamalla uudelleen 2n suolahapolla. Saadaan 349 mg otsikoitua yhdistettä.
li 70221 39 R^: 0,11 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 6 6 cm ^ (/^-laktaaminauhat) NMR (d6-DMS0, 60 MHz): cP - 3,66 ppm (singletti, -NCH^); (P = 3,87 ppm (singletti, = N-QCH^); (P - 5,12 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); <P = 5,74 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); <P = 6,74 ppm (singletti, 1 H, n-- ).
Cf = 7,18 ppm (2 H, );
F
P = 7,73 ppm (multipletti, 2 H, ); H /
K
cP = 8,77 ppm (multipletti, 2 Hy // \.
A·’* ! Ψ \
H
cP = 9,61 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NH-)
Esimerkki 2 8; 7-beta-{alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli )-ase tamido^-3-,^2- ( 2-furyyli)-l-metyyli-l ,3 ,4-triatsol- 5-yyli-tiometyylO-3-kefeemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 652 mg (3,6 millimoolia) 2-(2-furyyli)-5-merkapto-l-metyyli-l,3,u-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 3,5 tuntia 60-65°:ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan liuottamalla In natriumbikarbo-naattiliuokseen, uuttamalla etyyliasetaatilla ja saostamalla uudelleen vesipitoinen faasi 2n suolahapolla. Saadaan 486 mg otsikoitua yhdistettä.
R : 0,29 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) £ -1 IR (KBr): 1760 cm (/>-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 70221 40 cP = 3,64 ppm (singletti, 3 H, -NCH^); cP = 3,7 8 ppm (singletti, 3 H, = N-OCH^); cP = 5,05 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); (Γ = 5,69 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); cP = 6,68 Opm (singletti, 2 H, 31_
XX
cP = 7,08 ppm (multipletti, 3 H, -NH^ + ); d'= 7,86 ppm (multipletti, 1 H, Jj" 1 ); 'X) rl r (P = 9,51 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NH-)
Esimerkki 29: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa- ( 2-amino-tiatsol-'4-yyli)-asetamido^-3-^l-metyyli-2-(2-tienyyli)-1,3,4-triatsol- 5-yyli-tiometyyl:i)-3-kefeemi-4-karbc>ksyyllhappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 28 mukaisesti käyttämällä 709 mg (3,6 millimoolia) 5-merkapto-l-metyyli-2-(2-tienyyli)- 1,3,4-triatsolia. Saadaan 799 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,38 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1763 cm 1 (/3-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): cP = 3,69 ppm (singletti, 3 H, -NCK,); cP = 3,82 ppm (singletti, 3 H, = N-OCH^); (P = 4,32 ppm (AB-spektri, 2 H, -C3-CH2-S-); cP = 5,12 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); cP = 5,73 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-) ; = 6,72 ppm (singletti, 1 H, ); S rl
II
41 70221 (P = 7,19 ppm (multipletti, 3 H, -Nl·^ + ^—h ); cP = 7,63 ppm (multipletti, 1 H, jj ); cP = 7,73 ppm (multipletti, 1 H jj-τ ); cP = 9,56 ppm (dubletti, 1 K, -CO-NH-)
Esimerkki 30: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidgiy'-S-d, 3-dimetyyli-l, 2 ,4-triatsol-5-yy li- tiometyyli) - 3-kefeemi-4-karboksyylihappo__*_
Valmistus suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 584 mg (4,6 millimoolia) 1,3-dimetyyli-5-merkapto-l,2,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 5,5 tuntia 50-55°:ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa.
Saadaan 542 mg otsikoitua yhdistettä.
R^·: 0,27 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1758 cm ^ (/3 -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz).
CH
cT =2,20 ppm (singletti, 3 H, jj* ^ cT = 3,66 ppm (singletti, 3 H, -NCH^)? cP = 3,85 ppm (singletti, 3 H, = N -OCH^); cP = 5,10 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH- ) ; <P- 5,76 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); cP = 6,73 ppm (singletti, 1 H, Jjjf-—jj— );
S'' H
(P - 7,17 ppm (2 H, -Nr^); cP = 9,53 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NH-) 70221 42
Esimerkki 31: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidc3^-3-^2- (pyrid-2-yyli-amino)-l, 3,4-tiadiatsol-5- yyli-tiometyyl47~3-kefeemi-4-karboksyvlihappo_
Valmistus suoritetaan esimerkin 2 mukaisesti käyttämällä 1,05 g (5 millimoolia) 5-merkapto-2-(pyrid-2-yyli-amino)-l,3,4-tiadiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 7 tuntia 70°:ssa ja eristetty raakatuote uutetaan Soxhlet-laitteessa etanolilla. Jäännöksenä saadaan 0,63 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,35 (n-butanoli: jääetikka: vesi =6:2:2) IR (KBr): 1760 cm ^ (/3-laktaarninauhat) NMR (dc-DMS0, 60 MHz): b cP = 6,8 Dom (singletti, 1 H, n -EC "
H
cP = 7,75 ppm (tnpletti, 1 H, J.
cp = 8,3 ppm Cdubletti, 1 H, jj^j cP = 9,5 ppm (dubletti, 1 H, -CO-NH-)
II
70221 43
Esimerkki 32- 7-beta-^älfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido?-3-£2-(2-tienyyli)-lH-l,3,4-triatsol-5-yyli- tiometyyli?-3-kefeemi-4-karboksvvlihappo______
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti, jolloin reaktioliuosta lämmitetään 4,5 tuntia 70°:ssa. Saatu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 1,24 g otsikoitua yhdistettä.
Rf'· 0,37 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20:10:1) IR (KBr): 1761 cm ^ (/-’’-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 0^=3,63 ppm (2-CH2-); cP -3,81 ppm (singletti, 3 H, = N-OCH^) ; 0^=4,19 ppm (AB-spektri, 2 H, -C3-CH2«S-); cP =5,06 ppm (dubletti, 1 H,6-CH-); cP =5,70 ppm (kvartetti, 1 H,7-ch-); cP=6,68 ppm (singletti, 1 H, —jp ).
As A h
n ' K
O =7,14 ppm (tripletti, 3 H,-NH2 + jj''' ); P =7,62 ppm (dubletti, 2 H, __ .
); cP =9,50 ppm (dubletti, 1 H, -NH-CO-) 70221 44
Esimerkki 33: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidol-3-^2-(2-furyyli)-l,3, 4-oksadiatsol-5-yyli-tioIne- tyyl4?-3 -kefeemi-4-karboksyylihappo_ 1,5 g (3,14 millimoolia) 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidq?-kefalosporaanihappo-natriumsuolaa liuotetaan esimerkin 5 mukaisesti 1,7 g:n (10 millimoolia) kanssa 2-(2-furyyli)-5-merkapto-l,3,4-oksadiatsolia ja ekvivalentin määrän kanssa natriumbikarbonaattia 50 mitään vettä ja lämmitetään 4,5 tuntia 65°:ssa. Saatu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatissa ja kuivataan tyhjössä kaliumhydrok-sidilla 37°:ssa. Saadaan 698 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,45 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1770 cm ^ (/3-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO; 60 MHz): cP= 3,83 ppm (singletti, 3 H, = N-OCH3) ; cP = 5,12 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); (P = 5,75 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-) ; cP = 6,73 ppm (singletti, 1 H, N—-p ).
cP= 6,78 ppm (tripletti, 1 H, jj-τ— H ); 0° = 7,16 ppm (2 H, -NH^ ) ; = 7,28 ppm (dubletti, 1 H, H—|-, ); cP = 8,04 ppm (dubletti, 1 H, --, )i
^cr^H
cP = 9,56 ppm (dubletti, 1 H, -NH-CO-)
II
4· 5 70221
Esimerkki 34: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-^-amino-tiatsol-4-yyli^-asetamido7-3- (l-etyyli-2-trifluorimetyyli-l ,3 ,4-triatsol-5-yylitiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo 1,5 g (3,14 millimoolia) 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidQ}'-kefalosporaanihappo-natrium-suolaa liuotetaan esimerkin 5 mukaisesti 709 mg:n kanssa (3,6 millimoolia) l-etyyli-5-merkapto-2-trifluorimetyyli-l,3,4-triatsolia ja ekvivalentin määrän kanssa natriumbikarbonaattia 50 ml:aan vettä ja lämmitetään 1,5 tuntia 67°:ssa pH-arvossa 7. Saatu raaka-tuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa ja kuivataan tyhjössä kaliumhydroksidilla 37°:ssa. Saadaan 387 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,50 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1764 cm 1 (/$ -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): cP =1,29 ppm (tripletti, 3 H, -N-C-CH^); cP = 3,85 ppm (siglentti, 3 H, = N-OCK^); cP - 4,14 ppm (kvartetti, 2 H, -N-C^-C ) ; cP = 5,14 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); cP= 5,76 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-); cP - 6,74 ppm (singletti, 1 H, ^ p ); cP = 7,18 ppm (2 ^ ' <p= 9,56 ppm (dubletti, 1 H, -NH-CO-) 4 6 70221
Esimerkki 35: 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido7-3-(2-asetamidometyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli- tiome tyyli)- 3-kefeemi-4-karbcksyylihappo_______ 1,5 g (3,14 millimoolia) 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamid<j?-kefalosporaanihappo-natrium-suolaa liuotetaan 699 mg:n (3,7 millimoolia) kanssa 2-asetamido-metyyli-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolia ja ekvivalentin määrän kanssa natriumbikarbonaattia 50 ml:aan vettä ja lämmitetään esimerkin 5 mukaisesti 6 tuntia 65°:ssa. Raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 0,67 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,32 (asetoni: jääetikka =10 : 1) IR (KBr) : 1760 cm ^ - lak t aarnin auh at) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): cP = 1,88 ppm (singlentti, 3 H, CH^-CO-N); cP = 3,86 ppm (singletti , 3 H, = N-OCH3 ) ; cP - 4,56 ppm (dubletti, 2 H, N—& ).
^S^CHj-N
cP= 5,12 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-); cP = 5,77 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CK-); cP= 6,74 ppm (singletti, 1 H, ); (P = 7,12 ppm (2 H, -NH2) ; ,
H
<cf= 8,73 ppm (tripletti, 1 H, -C-N-C-C );
Tt 0 £= 9,56 ppm (dubletti, 1 H, -NH-C-) 11 0 70221 47
Esimerkki 36; 7-beta- £alf a-syn-metoksi-imino-alf a- ( 2-amino-tiatsol-4-yy]_i_ tiometyyli)-asetamidQ^-3-^i-etyyli-2-(3-pyridyyli)-i,3,14-triatsol-5-yyli-tiometyyli^-3-kefeemi-4-karboksyy 1 ihappp Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 742 mg (3,5 mii-limoolia) l-etyyli-5-merkapto-2-(3-pyridyyli)-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 4,5 tuntia 63°:ssa. Saadaan 675 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,19 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20:10:1) IR (KBr): 1765 cm ^ (y6 -laktaaminauhat).
NMR (dg-DMSO; 60 MHz).
S' = 1,16 ppm (tripletti, 3 Η,Ν-C-CH-j) ; f= 3,81 ppm (singletti, 3 H, =N-C-CH3); · S = 3.92 ppm (kvartetti, 2 H, -N-Ci^-C) ; S = 4.14 ppm (AB-spektri, 2 H, -CB-CK^-S-) ; S = 5.12 ppm (dubletti, 1 H, 6-CH-) ; / = 5.75 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-) ; cT = 6.73 ppm (singletti, 1 H, ~Jj~~ ); /= 7.16 ppm (singletti, 2 H, -NH2) 7 S= 7.57 ppm (multipletti, 1 H, Η'><ίί?ί''''νΓ| ).
S = 8.08 ppm (multipletti, 1 H, r H k n,A.
S- 8.76 pom (multipletti, 2 );
H
= 9.54 ppm (dubletti, 1 H, -KH-C-) .
ti
O
70221 48
Esimerkki 37: 7-beta->(alf a-syn-metoksi-imino-alf a- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido7"3-^l-metyyli-2-(4-sulfamoyylifenyyli)- 1,3 ,H-triatsol-5-yyli-tiometyyl:C:|,-3-kefeemi-u-karboksvvlihappo 1,82 g (4 millimoolia) 7-beta-£alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamodq7-kefalosporaanihappo liuotetaan 30 ml:aan vettä samalla lisäten laskettu määrä natriumbikarbonaattia. Lisätään 1,35 g (5 millimoolia) l-metyyli-5-merkapto-2-(4-sulfamoyylifenyyli)-l,3,4-triatsolia ja laskettu määrä natriumbikarbonaattia 30 ml:ssa vettä, säädetään tarvittaessa reaktio-liuoksen pH arvoon 7,0 - 7,3 ja lämmitetään 8 tuntia 65°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen säädetään 2n suolahapolla pH-arvoon 2, sakka suodatetaan ja pestään etyyliasetaatilla ja vedellä. Raaka- r tuote puhdistetaan sekoittamalla etanolin kanssa. Saadaan 650 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,32 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 5:2:1,5:1,5) IR (KBr): 17 60 cm ^ (^-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): S - 3,5 ppm (singletti, 3 H, -N-CI!^) 3,8 ppm (singletti, 3 H, =K-OCII3) £ = 5,1 ppm Cdubletti, 1 H, 6-CH-) £- 5,7 ppm (kvartetti, 1 H, 7-CH-) --r— S - 6,7 ppm (singletti, 1 )
S
7,2 ppm (2 H, -MH2)
£= 7,47 ppm (2 H, u H
cl = 7,9 3 ppm (multipletti* 4 H^ )
H ^ H
cT = 9,5 ppm (dubletti, 1H, -C-N1I-).
tl o
HQ
70221
Esimerkki 33: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidol-3-^l-allyyli-2-(4-sulfamoyylifenyyli)-1,3,4- triatsol-4-yyli-tiometyvlj0'-3-kefeemi-4-karbcksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 37 mukaisesti käyttämällä 1,48 g (5 millimoolia) l-allyyli-5-merkapto-2-(4-sulfamoyylifenyyli)- 1,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 10 tuntia 60°:ssa. Saadaan 0,78 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,42 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 5:2:1,5:1,5) NMR (dg-DMSO, 60 MHz).
3,83 ppm (singletti, 3 H, =N-QCH^) cT= 4,7 - 5,2 ja 5,5 - 6,1 ppm (multipletti, 5,H, -CH2-CH=CH2) „ N-p » 6,67 pDit (singletti, 1 Hy Jl I! S = 7,41 ppm (singletti, 2 H, -S02NH2) S = 7,87 ppm (multipletti, 4 /~
H H
Esimerkki 39: 7-beta-^alfa-syn-metoksi-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidq}-3-^2-(4-sulfamoyylifenyyli)-l,3,4-tiadiatsol-5- yyli-tiometyyli^-S-kefeemi-H-karboksyylihappo_ t
Valmistus esimerkin 37 mukaisesti käyttämällä 1,39 g (5 millimoolia) 5-merkapto-2-(4-sulfamoyylifenyyli)-l,3,4-tiadiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 8 tuntia 55-60°:ssa. Eristetty raaka-tuote puhdistetaan liuottamalla uudelleen In natriumbikarbonaatti-liuokseen ja saostamalla uudelleen 2n suolahapolla. Saadaan 400 mg otsikoitua yhdistettä.
Rf! 0,45 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 5:2:1,5:1,5).
IR (KBr): 1755 cm ^ -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz) 70221 50 S = 3,87 ppm (singlentti, 3 H, =n-ODH3) S = 6,8 ppm (singletti, 1 H, W W~ ) /= 7,5 ppm (211/ -S02N1I2)
Hv-<H
S- 8,0 ppm (multipletti, 4 H, _/ y—
„ H ^ H
S- 9,5 ppm (dubletti, 1 H,~C-NH-).
tl o
Esimerkki 4 0: 7-beta-^alfa-syn-metoks i-imino-alfa-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamido^-3-^2-(4-sulfamoyylifenyyli)-1,3,4-oksadiat- sol-5-yyli-tiametyylj])-3-kefeemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 39 mukaisesti käyttämällä 1,3 g (5 mil-limoolia) 5-merkapto-2-(4-sulfamoyylifenyyli)-l,3,4-oksadiatsolia. Saadaan 450 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,40 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 5:2:1,5:1,5).
IR (KBr) : 1758 cm"·*· (/^-laktaaminauhat) NMR Cdg-DMSO, 60 MHz): cf = 3,85 ppm (singletti, 3 H, ^M-CCH^) S = 6,7 5 ppm (singletti, 1 H, n--n— )
Il II
£= 7,48 ppm (2 H, -SO Niy u H
r /“"C
o= 8,0 ppm (multipletti, 4 H, “r
/K
H H
o = 9,45 ppm (dubletti, 1 H, -C-NH-)
II
o 70221 51
Esimerkki 41: 7 -/½ -^6-syn-metoksi-imino-c/r ( 2-amino-1 iät soi-U-yy li)-as et ami-da?-3-(3-pyridyyli)-tiatsol-2-yyli-tiometyyli7-3-kefee-mi-4-karboksvvlihappo 1.82 g (4 millimoolia) 7-/^-^rsyn-metoksi-imino-o4-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-asetamidq7-kefalosporaanihappoa liuotetaan yhdessä ekvivalenttisen määrän kanssa natriumvetykarbonaat- tia 50 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kun on lisätty 0,97 g (5 millimoolia) 4-(3-pyridyyli)-2-merkapto-tiatsolia ja ekvivalentti määrä natriumvetykarbonaattia kuumennetaan 6 tuntia 65°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja säädetään 2n suolahapolla pH-arvoon 3,2. Saostunut sakka pestään etikkaesterillä ja vedellä ja kuivataan. Sen jälkeen kun on sekoitettu alkoholin kanssa jää jäljelle 0,8 g otsikoitua yhdistettä.
: 0,49 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 5:2:1,5:1,5)
Sp. : '> 250°, hajoaa IR (KBr): 1768 cm ^ (/^-laktaaminauhat) NMR (dg-DMS0): = 3,83 ppm (N-OCH^); 6,67 ppm (singlentti, tiatsolirengasprotoni); 7,25 - 9,15 ppm (4H, useampia multipletteja, pyridyylirengas-protonit); 8,2 ppm (1H, singlentti, merkaptotiatsoli-protoni); 9,5 ppm (dubletti, 1H, -C0NH-).
Esimerkki 42: l-A -/pirsyn-metoksi-imino-o^.- (2-amino-tiatsol-4-yyli )-asetami-dq7-3-(5-etoksikarbonyylimetyyli-4-hydroksi-6-metyyli-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo_ 1.82 g (4 millimoolia) 7-/3-£k'-syn-metoksi-imino-o^-(2-ami-no-tiatsol-4-yyli-asetamidq^-kefalosporaanihappoa liuotetaan noin 50 ml:aan vettä ja neutraloidaan NaHC03:lla.
1,15 g (5 millimoolia) 4-hydroksi-2-merkapto-6-metyyli-pyrimidiini-5-yyli-etikkahappoetyyliesteriä liuotetaan yhdessä 0,5 g:n kanssa NaHCO^a 50 ml: aan vettä samalla lisäten hiukan asetonia ja lisätään kefalosporiinin liuokseen. Sekoitetaan 10 tuntia 55-60°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja jakosaoste-taan HCl:llä. pH-alueella 5-3,5- saostuu 1,1 g tuotetta. Liuottamalla se alkoholiin ja suodattamalla liukenematon aine pois saadaan 0,85 g puhtaampaa tuotetta.
R^·: 0,50 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 5:2:1,5:1,5)
Sp.: >220°, hajoaa 52 _! , 70221 IR (KBr): 1765 cm ζ/3-laktaaminauhat) 1720 cm-1 (-CG0C2H5) NMR Cdg-DMSO): <T= 9,6 ppm (1H, dubletti, -C0NH-), ^= 6,76 ppm (1H, singletti, tiatsolirengas-protoni); <^= 4,1 ppm (2H, kvartetti, -COO-CH^-) ; ^ = 3,9 ppm (3H, singletti, =N0CHg);*i= 3,5 ppm (2H, singletti, -CH2~CO0-);1,2 ppm (3H, tripletti, -C00-CH2-CH3).
Esimerkki 43 7-/^ -syn-metoksi-imino-o4- (2-amino-tiatsol-4-yyli )-asetami-do)- 3- (4-hydroksi-5-karboksimetyyli-6-metyyli-pyrimidiini-2- yyli-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo___ 1,82 g (4 millimoolia 7 syn-metoksi-imino-1^- ( 2-amino- tiatsol-4-yyli)-asetamido7-kefalosporaanihappoa.. liuotetaan 20 ml: aan vettä samalla lisäten laskettu määrä NaHCO^ia. Siihen lisätään liuos, jossa on 1,1 g (6 millimoolia) ^2-merkapto-4-hydroksi-6-me-tyylipyrimidyyli-(5 )^-etikkahappoa ja 0,5 g Na0H:ta 10 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 20 tuntia 50-60°:ssa, jolloin pH pidetään arvossa 7-7,5. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja tekemällä hap-pameksi ln-HCl:llä saostetaan. pH-alueella 4,3 - 2,8 saostuu 0,7 g puhdasta tuotetta.
Sp.: 230° (hajoaa) IR (KBr): 1765 cm ^ (/2,-laktaarni) NMR (dg-DMSO) : <£~ = 2,2 ppm (3H, singletti, -CH3);cT= 3,4 (2H, singletti, -CH2-C00-); 3,86 ppm (3H, singletti, =N0CH3); cf= 6,76 ppm (1H, singletti, tiatsolirengas-protoni).
Esimerkki 44: 7-/3 - ^-metoksi-imino-oC- (2 - amino-1 iät s oi-4-yy li )-asetamidqy- 3-(4-karboksimetyyli-l,3-tiätsoi-4-yyli-tiometyyli)-3-kefee- mi-4-karboksvvlihappo__ 2,3 g (5 millimoolia) 7-/9-^C.-metoksi-imino-o£r(2-amino-tiätsoi-4-yyli)-asetamidq7-kefalosporaanihappoa liuotetaan yhdessä ekvivalentin määrän kanssa natriumvetykarbonaattia 50 ml:aan vettä.
Kaksi ekvivalenttia natriumvetykarbonaattia lisäämällä liuotetaan 0,9 g (5 millimoolia) 2-merkapto-l,3-tiatsol-4-yylietikka-happoa veteen ja lisätään kefalosporiinin liuokseen. Sen jälkeen kun on sekoitettu 7 tuntia pH-arvossa 7-7,2 ja 60°:ssa annetaan jäähtyä ja tehdään sen jälkeen happameksi 2n suolahapolla pH-ar-voon 2,5. Sakka suodatetaan, pestään etikkaesterillä ja vedellä ja kuivataan. Saadaan 1,39 g otsikoitua yhdistettä.
R : 0,34 (n-butanoli: vesi: etanoli jääetikka = 5:2:1,5:1,5) li 53 _! , 70221 IR (KBr): 1762 cm (ρ -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO) :cf= 3,7 ppm (2H, singletti, -CH2-COO-) ; cf = 3,83 ppm (3H, singletti, NOCH^) ; / = 5,1 ppm (1H, dubletti, 6-CH-); r! = 5,7 3 ppm (1H, kvartetti, 7-CH-); = 6,7 ppm (1H, singletti, aminotiatsoli-rengas-protoni) ; cT= 7,17 ppm (2H, -NH2);//’ = 7,4 ppm (1H, singletti, merkaptotiatsoli-rengas-protoni); -/ = 9,55 ppm (1H, dubletti, -NH-CO-).
Esimerkki 45: 7-/^-/5-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-ase-tamido7-3-L2-(pyrid-2-yyli)-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli-tio- metyyll/-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 644 mg (3,6 millimoolia) 5-merkapto-2-(pyrid-3-yyli)-1,3,5-oksatiätsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 4 tuntia 60°:ssa. Saadaan 784 mg otsikoitua yhdistettä. Rf: 0,33 (jääetikka = 10:1) IR (KBr): 1764 cm ^ (/^ -laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cl = 3,81 ppm (s, 3H, =N-0CH3) I =4,33 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) j = 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-) d = 5,74 ppm (q, 1H, 7-CH-) N--- = 6,7 2 ppm (s, 1H, || |j ) zf = 7,14 ppm (s, 2H, -NH2> ri - 7,59 ppm (m, 1H, H ) d = 8,23 ppm (m, 1H, )
V
J= 8,74 ppm (m, 1H, 'V ) Ί = 9,04 ppm (m, 1H, ) ι< Λ
H
Λ = 9,54 ppm (d, 1H, -C0-N-) 70221 54
Esimerkki 46: 7-/3 -/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-dq7-3-^2-(pyrid-2-yyli)-l,3,4-oksadiatsol-5-yyli-tiometyyli,}- kef-3-eemi-4-karboksvylihappo___
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 544 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-(pyrid-2-yyli)-1,3,4-oksadiatsolia. Reak-tioliuosta lämmitetään 3 tuntia 55°:ssa. Erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 384 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,44 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1760 cm ^ (/^-laktaaminauhat) N MR (dg - DM SO , 60 MHz) cT = 3,52 ppm (AB, (p - 3,76 ppm (s, 3H, = N-OCH^) cP = 4,36 ppm (AB, S-Cl^-S) cP = 5,12 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,76 ppm (q, 1H» 7-CH-) cP = 6,73 ppm (s, 1H, <P = 7,16 ppm (s, 2K, -NI^) <P= 7,63 ppm (m, 1H, J^jj^ *
H
(P = 8,04 ppm (m, 2H, ) <P = 8,74 ppm (m, 1H, ) c?- 9,58 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
55 r · M,' 70221
Esimerkki 4': Ί-/ί>-(2-( O-amino-tiatsol^-yyl^^-syn-metoksi-imino-asetami-do^-S- (2-amino-lH-l , 3 ,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli )-kef-3- eemi-4-karbokswlihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 418 mg (3,6 mil-limoolia) 2-amino-5-merkapto-lH-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 4 tuntia 60°:ssa. Erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 430 mg otsikoitua yhdistettä.
R^·: 0,41 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 56 cm ^ (/?-laktaarninauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) <P = 3,63 ppm (AB, ) cP = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) (P = 4,00 ppm (AB, 3-CH2-S-) <P = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) cT= 5,73 ppm (q# 1H, 7-CH-) cP= 6,73 ppm (s, 1H, I} |J ) f = 7,17 ppm (s, 2H, | jj~ ) H2N ' cP = 9,56 ppm (d, 1H, -CO—NH-) 56 7 Π 9 9 1
Esimerkki 48: ( ά. L· l-/b -ζϊ-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-do7-3-(4,6-diamino-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)-kef-3- eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 511 mg (3,6 mil-limoolia) 4,6-diamino-2-merkapto-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta lämmitetään 2 tuntia 65°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 1,14 g otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,43 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1754 cm ^ (^-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cP = 3,56 ppm (AB, 2-01^-) cf = 3,79 ppm (s, 3H, = N-OCH^) cP - 4,15 ppm (AB, 2H, 3-CH2“S-) cP = 5,07 ppm (m, 2H, 6-CH- + ) (P = 5,65 ppm (q, 1H, 7 -CH—) I 2 (P = 6,06 + 6,67 ppm (2s, 4H, | l] ^ ^\^νη2 <P = 6,79 ppm (s, 1H, JtXH > cf = 7,12 ppm (s, 2H, Jj jT~ ) cf = 9,48 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 5 7
Esimerkki 4_9 r _ 7-/5* -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido?-3-(4,6-diamino-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)- kef-3-eemi-4-karbcksvvlihappo-natrlumsula-dihycraatt i_ 1 g esimerkin 43 mukaan saatua yhdistettä lietetään pieneen määrään vettä. Seos säädetään samalla sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen In natriumhydroksidilla nopeasti pH-arvoon 7, suodatetaan ja suodos jäädytyskuivataan. Saadaan 678 mg otsikoitua yhdistettä.
Alkuaineanalyysi: C^gH-^gNgOgSgNa · 2
Laskettu C 36,3; H 3,7; N 21,2; 0,18,8; S 16,1; Na 3,9 Löydetty C 34,4; H 3,7; N 20,8; 0 16,8; S 11,6; Na 3,6.
70221 58
Esimerkki 50: 7-/^-(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-dq7-3-^i- (/i>-karboks ie tyyli) -tetrat soi-5-yy li-tiometyyli^- kef-3-eemi-4-karboksyylihappo___
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 625 mg (3,6 mil-limoolia) 1-(/^-karboksietyyli)-5-merkapto-tetratsolia. Reaktio-liuosta lämmitetään 3,5 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 421 mg otsikoitua yhdistettä.
Rf: 0,43 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1760 cm (/^-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) (P = 2,89 ppm (t, 2H, -C-CH2-COO-) p = 3*64 ppm (AB* 2-CH2-) (P = 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH^) (p = 4*23 ppm (AB* 3-CH2“S-) ζΡ = 4,38 ppm (t, N-CH2-C-COO-) (P s 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-) C5,72 ppm (q, 1H, 7-GH-) (P = 6,70 ppm (s, 1H, >
S H
(P = 7,12 ppm (s, 2H, -NH2) (p = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 59
Esimerkki 51; 7-/3 -0- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidc>7-3-(l-etyyli-2-(pyrid-4-yyli)-i,3,4-triatsol-5- _yyli-tiometyyli,7-kef-3-eemi-4-karbcksyvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 742 mg (3,6 mil-limoolia) l-etyyli-5-merkapto-2-(pyrid-4-yyli)-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 2 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 225 mg otsikoitua yhdistettä.
R · 0,20 (asetoni: jääetikka =10 : 1)
X — -I
IR (KBr): 1767 cm (/^-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cf = 1,22 ppm (t, 3H, N-C-CH3) <P = 3,81 ppm (s, 3H, = N-OCH^) <P = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P = 6,71 ppm (s, 1H, ^ \T~ ) <P = 7,12 ppm (s, 2H, -NH2) (P = 7,67 ppm (m, 2H, /~~\T ) h' <P = 8,75 ppm (m, 2H, -/~\ ) n, cP = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 6 0 70221
Esimerkki 52» 7-/^-(^-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq?-3- (5,6-diamino-1+-hydroksi-pyrimidin-2-yyli-tio- me tyyli)-kef-3-eemi-U-karbcksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 568 mg (3,6 mil-limoolia) 5,6-diamino-4-hydroksi-2-merkapto-pyrimidiiniä. Reak-tioliuosta lämmitetään 7,5 tuntia 55°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 857 mg otsikoitua yhdistettä.
R^r: 0,06 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (K3r): 17 5 2 cm 1 (/2-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) (f = 3,80 ppm (s, 3H# = N-OCH3) CP = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,68 ppm (q, 1H, 7-CH-) Λ N___ O = 6,71 ppm (s, 1H, || jj )
H
(P = 7,15 ppm (s, 2H, j*-T" ) H2i^S^ <P - 9,53 ppm (q, 1H, -CO-NH-) 70221 61
Esimerkki 53: l~/b -(2 - (2-amino-tiatsol-4--yyli) - 2-syn-metoksi-imino- asetamidol-3-(4-amino-6-hydroksi-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)- kef-3-eemi-i-karboksyylihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 580 mg (3,6 mil-limoolia) 4-amino-6-hydroksi-2-merkapto-pyrimidiiniä. Reaktio-liuosta lämmitetään 5 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 907 mg otsikoitua yhdistettä.
R : 0,23 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) f -1 IR (KBr): 1759 cm (/# -laktaamxnauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) (f = 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH3) cf = 4,97 ppm (s, 1H, ^ c/1 = 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP= 5,67 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,38 ppm (s, 2H, j| j ) ^h^nh2 cP = 6,71 ppm (s, 1H, ) cP = 7,15 ppm (s, 2H, S—jy— ) H2iTvS'^ cf= 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 62
Esimerkki 54: Ί-/5 -Q-- (2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamido7~3-(bentsimidatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi- 4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 54-0 mg (3,6 mil-limoolia) 2-merkapto-bentsimidatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 5 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 517 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,42 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 60 cm ^ (/-^-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) <P = 3,81 ppm (s, 3H, = N-OCH3) i <p =4,32 ppm (AB, <P = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) 1p = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,68 ppm (s, 1H, )
S H
H H
cf = 7,0-7,6 ppm (m, 6H, + YY ) H2N s
H
<f = 9,49 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 11 70221 63
Esimerkki 55: 7-/β -<Γ2 -(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido}'-3- (l-allyyli-2-trif luorimetyyli-1,3 ,4-triatsol- 5-vvli-tiometvvli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo___
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 627 mg (3 mil-limoolia) l-allyyli-5-merkapto-2-trifluorimetyyli-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 6 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuo-te puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 321 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,24 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1765 cm ^ (/£-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz)
Cp = 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH^) (f = 4,21 ppm (AB, 3-CK2~S-) cT = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-) (P= 5,21 ppm (d, 2H, N-CH2-C=) (f = 5,65 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,70 ppm (s, 1H, | jT— ) asah J1 = 7,12 ppm (s, 2H, -NH2) cf = 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 64
Esimerkki 56: 7-/3 -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-3-(l-n-butyyli-2-trifluorimetyyli-1,3,4-triatsol- 5-vvli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 810 mg (3,6 mil-limoolia) l-n-butyyli-5-merkapto-2-trifluorimetyyli-l,3,4-triatso-lia. Reaktioliuosta lämmitetään 4,5 tuntia 65°:ssa. Saadaan 433 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,30 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1768 cm ^ -laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) J1 = 0,87 ppm (t, 3H, N-C-C-C-CH^) J1 = 1,48 ppm (m, 4H, N-*C-CH2“CH2“C) cT = 3,63 ppm (AB, 2H, 2-0^-) ci1 = 3,80 ppm (s, 3H, = N-OCH3) <P = 4,01 ppm (t, 2H, -N-CH2-C-C-C) cP = 4,25 ppm (AB, 2H, 3-CH2“S-) (f = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,7 2 ppm (q, 1H, 7-CH-) cT = 6,70 ppm (s, 1H, )
S H
f =7,12 ppm (s, 2H, -MH2) (P = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) li 70221 65
Esimerkki 5 7_ : 7-//2>-£’2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-^l-asetyyli-2-(tien-2-yyli)-l,3,4-triatsol- 5-yyli-tiometyyli7-kef-3-eemi-4-karbok5yylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 760 mg (3,6 mil-limoolia) l-etyyli-5-merkapto-2-(tien-2-yyli)-l,3, 4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 4 tuntia 60°:ssa. Saadaan 670 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,53 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1768 cm ^ (y9-laktaaminauhat) NMR (dc - DHS0, 60 MHz) o p = 1,24 ppm (t, 3H, N-C-CH^) P- 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) P = 4,19 ppm (m, 4H, 3-CH2-S- + -N-CH2~C) P = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P- 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) P- 6,70 ppm (s, 1H, ^ _ CP= 7,16 ppm (m, 3H, H2N- + JJJ )
H
P = 7,54 ppm (m, 1H, ) cP= 7,79 ppm (m, 1H, Jj jl ) <p - 9,51 ppm (d, 1H, -CO—NH—) 70221 66
Esimerkki 58,: 7-/^-(2- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-3- (2-aminometyyli-l,3 ,4-tiadiatsol-5-yyli- tiometvvli)-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 551 mg (3,6 mil-limoolia) 2-aminometyyli-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsoli-hydroklo-ridia. Reaktioliuosta lämmitetään 2,5 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa.
Saadaan 914· mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,40 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1753 cm ^ (/*-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cP = 3,81 ppm (s, 3H, = N-OCH^) cP = 4,22 ppm (s, 2H, -CH2~N) (P = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-) (P = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P = 6,69 ppm (s, 1H, *| jT" )
H
<P = 7,11 ppm (s, 2H, -NH2 ) (p= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 67
Esimerkki 63: 7-/2-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-3-/2- (5-metyyli-tien-2-yyli)-1H-1,3 ,4-triatsol- 5-vvli-tiometvvlO-kef - 3-eemi-4-karboksyyIihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 847 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-(5-metyyli-tien-2-yyli)-lH-l,3,4-triatso-lia. Reaktioliuosta kuumennetaan 1 tunti 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa.
Saadaan 1,14 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,51 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1760 cm ^ (/=**-laktaaminauhat) NMR (d6 - DMSO, 60 MHz) (P = 2,51 ppm (s, Jj Π ) ^s^ch3 cP = 3,80 ppm (s, 3H, = N-OCH3) <P - 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-) <f = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P = 6,67 ppm (s, 1H, )
S H
<p = 6,81 ppm (d, 1H, H ) <p = 7,10 ppm (s, 2H, -NH2) cP = 7,40 ppm (d, 1H, H _ \ il.
C^= 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 68
Esimerkki 6 Q; 7 -/3 -ζΐ~ (2 - amino-1 iät s oi-M·-yy li )-2-syn-metoksi-imino- asetamido7-3-C 3-hydroksi-l-fenyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli- tiometyyli j-kef-S-eemi-^-karbcksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 695 mg (3,6 mil- limoolia) 2-hydroksi-5-merkapto-l-fenyyli-1,3,4-triatsolia. Reak- tioliuosta lämmitetään 5 tuntia 55-65°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 857 mg otsikoitua yhdistettä.
= 0,41 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 7 0 cm 1 cm 1 (/2>-laktaaminauhat) NMR (dK - DMSO, 60 MHz) ' b cΓ = 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH3) cP = 5,01 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P - 5,67 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,67 ppm (s, 1H, )
o H
cP = 7,13 pom (s, 2H, -NH2)
(P = 7,40 ppm (m, 5H, -N—H
H H
cP= 9,49 ppm (d, 1H, -CO-NH-) li 70221 69
Esimerkki 61: 7-/^ -,/2- (2-amino-1iätsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamidol-3-(3-hydroksi-l-metyyli-l,2,4-triatsol-5- yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 472 mg (3,6 mil-limoolia) 3-hydroksi-5-merkapto-l-metyyli-l,2,4-triatsolia. Reak-tioliuosta lämmitetään 5 tuntia 55-60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 308 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,16 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1751 cm 1 (/9-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cf = 3,54 ppm (s, 3Hf -N-CH3) cP = 3,83 ppm (s, 3Hf = N-OCH^) cf = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) cf = 6,70 ppm (s, 1H, | j[ ) cP = 7,12 ppm (s, 2H, -NH2) cT= 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 70
Esimerkki 62; 7-/3-(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamidQ?-3-i(^- (3-furyyli)-l ,3 ,4-oksadiatsol-5-yyli- tiometvyli7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 605 mg (3,6 mil-limoolia) 2-(3-furyyli)-5-merkapto-l,3,4-oksadiatsolia. Reaktio-liuosta lämmitetään 5,5 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 449 mg otsikoitua yhdistettä.
= 0,52 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1754 cm ^ (β> -laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) - 3,82 ppm (s, 3H# = N-OCH^ ) <? = 4,26 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) cT = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P = 5,65 ppm (q, 1H, 7-CH-) J = 6,69 ppm (s, 1H, ) J = 6,88 ppm (d, 1H, |j“JJ H ) ^ = 7,10 ppm (s, leveä, 1H, -NH2) = 7,85 ppm (d, 1H, “Tj Π )
k0^ H
cP = 8,45 ppm (s, 1H, > ’P ~ 9.52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 71 . „ 70221
Esimerkki o 3: 7 -/^ -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq?-3-^2-(3-furyyli)-l-metyyli-l,3,4-triatsol-5- yyli-tiometyylj^-kef-S-eemi-U-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 653 mg (3,6 mil-limoolia) 2-(3-furyyli)-5-merkapto-l-metyyli-l ,3 ,i+-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 5,5 tuntia 60°:ssa ja erotettu raaka-tuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 500 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,33 (asetoni: etikkahappo = 10 : 1) IR (KBr): 1761 cm ^ (/3-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) cP =3,61 ppm (s, 3Hf -N-CH^) <P = 3,81 ppm (s, 3H, = N-OCH3) cT = 4,08 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) cP - 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P ~ 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P =6,68 ppm (s, 1H, Jj^ jj^ ) (P = 6,85 ppm (m, 1H, —|—jj— H ) <P = 7,10 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) = 7,81 ppm (m, 1H, ^ ) cP = 8,38 ppm (m, 1H, ) O = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 72
Esimerkki 64: 7-/3-^2-C2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-3-(2,6-diamino-pyrimidin-4-yyli-tiometyyli)-kef- 3-eemi~4-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 688 mg 2,6-di-amino-4-merkapto-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta kuumennetaan 3 tuntia 65°:ssa. Erotetaan 861 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,18 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr: 1753 cm”1 (/# -laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cP = 3,51 ppm (AB, 2-0^-) cP = 3,79 ppm (s, = N-OCH3) cP = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P - 5,5 8 ppm (s, 1H, )
Aa (P = 5,65 ppm (q, 1H, 7-CH-) NH_
X
cP = 6,00 + 6,31 ppm (2s, leveä, 4H, ) NH2 > cp = 6,65 ppm (s, 1H, ]| |l ) = 7,12 ppm (s. leveä, 2H, jj jj~ ) h2n^s ^ <P = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-) n 70221 73
Esimerkki 6 5: 7-/3 -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-(1K-imidatsol-H-yyli-tiometyyli)-kef-3- eemi-H-karbcksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 360 mg (3,6 mil-limoolia) 2-merkapto-lH-imidatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 3 tuntia 64-°:ssa. Saadaan 492 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,28 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1762 cm ^ (/^-laktaaminauhat) NMR (dg - DHS0, 60 MHz) cP = 3,55 ppm (AB# 2-0^-) <P — 3,77 ppm (s, = N-OCH^) cP = 5,03 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,64 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,67 ppm (s, 1H, S '"'Ή
cP = 7,10 ppm (m, 4H, jf*—jj^ N — H
2 I
(P =9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 74
Esimerkki 66 ·_ 7-/2 -£2-(2-amino-tiatsol-4-yy ;.i)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq/-3-,(2- (tien-3-yyli )-lH-l, 3 ,4-triatsol-5-yyli- .tiometvyli^-kef-S-eemi-U-karbcksvvlihaOOo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 659 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-(tien-3-yyli)-lH-l,3,4-triatsolia. Reaktio-liuosta lämmitetään 5 tuntia 65°:ssa. Erotetaan 1,37 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,45 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1761 cm ^ (y^-laktaaminauhat NMR (dc - DMSO, 60 MHz) o 3,54 ppm (AB, 2-CH2~) <P = 3,73 ppm (s, = N-OCH^) cT = 4,17 ppm (AB, 3-CH^-S-) (f = 5,02 ppm (d, 1H, 6-CH-) (P = 5,64 ppm (q, 1H, 7-CH-) , . 6,63 PPm (, «. IX , cP = 7,09 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) (P - 7,52 ppm (m, 2H, jj_H ) 3 <p = 7,97 ppm (m, 1H, jj Π ) cP = 9,47 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 75
Esimerkki β7; 7-ft -{2 - (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7~3-(pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 40 3 mg (3,6 mil-limoolia) 2-merkapto-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta lämmitetään 2,5 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 496 mg otsikoitua yhdistettä.
0,31 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20: 10: 1) IR (KBr) : 1765 cm ^ (^-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) P = 3,50 ppm (AB, 2-0^-) P = 3,74 ppm (s, = N-OCH3) P - 4,53 ppm (AB, 2H, S-C^-S-) = 5,04 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,66 ppm (q, 1H, 7-CH-) - 6,64 ppm (s, 1H, Jl jT~ ) <P ~ 7,11 ppm (m, 3H, jj + ) <P = 8,53 ppm (m, 2H, ) ΑΛη • <P = 9,48 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 76
Esimerkki 68: 7-/^-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-3-^2-(5-bromi-tien-2-yyli)-l-metyyli-l,3,4- triatsol-5-vyli-tiometyyli7-kef-3-eemi-4-karboksyvlihappo
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämä llä 994 mg (3,6 mil-limoolia) 2-(5-bromi-tien-2-yyli)-5-merkapto-l-metyyli-1,3,4-triat-solia. Reaktioliuosta kuumennetaan 3,5 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa.
Saadaan 754 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,57 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1764 cm 1 (/^-laktaarninauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) CP = 3,70 ppm (s, -N-CH3) cT =3,83 ppm (s, = N-OCH3) cP = 5,10 ppm (d, 1H* 6-CH-) (f = 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-) (P = 6,70 pprn (s, 1H, ΓΤ )
H
cP =7,14 ppm (s, leveä, c? = 7,88 ppm (m, 2H, )
S
cP = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 77
Esimerkki 6 9. ; 7-/h -£2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-^2-(5-bromi-tien-2-yyli)-l,3,4-oksadiatsol- S-yvli-tiometvvlO-kef-S-eemi-U-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 945 mg (3,5 mil-limoolia) 2-(5-bromi-tien-2-yyli)-5-merkapto-l,3,4-oksadiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 3 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 947 mg otsikoitua yhdistettä.
: 0,35 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1759 cm"1 (/3-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) <P - 3,84 ppm (s, = N-OCH3) d = 4,32 ppm (AB, 3-CH2-S-) (P = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-) N--r- cP = 6,69 ppm (s, 1H, )
S H
<p = 7,13 ppm (s, leveä , 2H, -NH2) (P = 7,38 ppm (d, 1H, ) cP = 7,68 ppm (d, 1H, ^ 3 cP = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 78
Esimerkki 70: 7-^-^2 - (2-amino-tiatsol-4-yy li)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-^2-(3-metoksi-tien-2-yyli)-l-metyyli-l,3 ,4-triatsol-5-vvli-tiometyyli7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 814 mg (3,6 milli moolia) 5-merkapto-2-(3-metoksi-tien-2-yyli)-l-metyyli-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta kuumennetaan 4,3 tuntia 60°:ssa.
Saadaan 791 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,29 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 6 5 cm ^ (/^-laktaaminauhat) NHR (d6 - DMSO, 60 MHz) <P ~ 3#48 ppm (s, -N-CH3) 3,67 ppm (AB, 2-CH2-) <P = 3,84 ppm (s, = N-OCH3) <P - 3#89 ppm (s, = C-OCH3) cT= 4,17 ppm (AB, 3-CH2~S-) cP = 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-) (P = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P = 6,72 ppm (s, 1H, j| J|^ )
S H
r> N H
d = 7,13 ppm (m, 3H, ] lj + ^[j if H2N^S^ <P = 7,74 ppm (d, 1H, (f Jj[^ ) (P = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) li 70221 79
Esimerkki 7 1; l-ft -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq?-3-(pyrid-4-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4- karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 328 mg (3,6 mil-limoolia) 4-merkapto-pyridiiniä. Reaktioliuosta lämmitetään 5 tuntia 60-75°:ssa. Saadaan 780 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,2 2 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1757 cm 1 (-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) <P - 3,54 ppm (AB, 2-CH2~)
Cf = 3,84 ppm (s, = N-OCH3) (f = 4,15 ppm (AB, 3-CH2-S-) cf = 5,13 ppm (d, 1H, 6-CH-) cf= 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-) / = 6,70 ppm (s, 1H, ^ S = 7,14 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) eP = 7,28 ppm (d, 2H, ) H '
H
cT = 8,31 ppm (d, 2H, ) <P = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 80
Esimerkki 7 2:_ 7-(2-amino-1iätso1-H-yy1i)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-^2-(5-metyyli-tien-2-yyli)-l,3,4-oksadiatsol- 5-yyli-tiometyyli^-kef-3-eemi-H-karboksvylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 713 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-(5-metyyli-tien-2-yyli)-l,3, 4-oksadiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 6 tuntia 60°:ssa. Erotetaan 1,09 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,56 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 6 5 cm”1 (^-laktaaminauhat) NMR (d6 - DMSO, 60 MHz) cT = 2,51 ppm (s, = C-CH3) (P = 3,66 ppm (AB, 2-CH2-) <p = 3,82 ppm (s, = N-OCH^) (P =4,32 ppm (AB, 3-CH2-S-) <P = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-) (p = 5,74 ppm (q, 1H, 7-CH-) (P = 6,70 ppm (s, 1H, Jliku )
S
cP = 6,96 ppm (m, 1H, J jl )
C
(P = 7,15 ppm (s, leveä , 2H, -NH2) <P =7,52 ppm (m, 1H, jj^ ) (f = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 81
Esimerkki 73: 7-/3 -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamido),-3-(2-metyyli-lH-l ,3 ,4-triatsol-5-yyli- tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 414 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-metyyli-lH-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta kuumennetaan 5 tuntia 60°:ssa. Erotetaan 730 mg otsikoitua yhdistettä.
Rf: 0,34 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1754 cm ^ (/3-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cT = 2,29 ppm (s, 3H, = C-CH3) <P = 3,57 ppm (AB, 2-CH2) (P = 3,84 ppm (s, = N-OCH3) cP = 4,12 ppm (AB, 3-CH2-S-) cP = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-) ζΡ — 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP =6,71 ppm (s, 1H, jT jf ) (p = 7,15 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) <P = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 82
Esimerkki 74: 7-/3 - (2-(2-amino-1iätsoi-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido?-3-(2-amino-purin-6-yyli-tiometyyli)-kef-3- eemi-4-karboksyylihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 602 mg (3,6 mil-limoolia) 2-amino-6-merkapto-puriinia. Reaktioliuosta lämmitetään 4,2 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 681 mg otsikoitua yhdistettä. Rf: 0,25 (asetonij:jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 5 8 cm (/?-laktaaminauhat) NMR (ds - DMSO, 60 MHz) , . v b cF = 3,55 pprn (AB, 2“CH2’) cf =3,84 ppm (s, = N-OCH^) cT = 4,12 ppm (AB, S-CH^-S-) <P = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P = 5,69 ppm (q, 1H# 7-CH-) <P = 6,70 ppm (s, 1H, Xr, <P =7,15 ppm (s, leveä, 2H» "^2 ^ <P = 7,87 ppm (s, 1H, cT = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 11 83 70221
Esimerkki 7 5: 7-/3-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7~3-(purin-6-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4- karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 613 mg (3,6 mil-limoolia) 6-merkapto-puriinia. Reaktioliuosta lämmitetään 4 tuntia 60°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 809 mg otsikoitua yhdistettä.
Rp: 0,29 (asetoni: jääetikka =10 : 1) IR (KBr): 1760 cm ^ (/2>-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) <P = 31 58 ppm (AB, 2-CH2«) = 3,80 ppm (s, = N-OCH3) <? =4,08 ppm (AB, 3-CH2-S·) = 5,10 ppm (d, 6-CH-) = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) = 6,70 ppm (s, 1H, J[ ΪΓ* ) cT = 7,16 ppm (s,leveä, 2K, -NH2) <P = 8,41 ppm (s, 1H, ^ ) <P = 8,65 ppm (s, 1H, ^ cT = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 84
Esimerkki 76: l~/b ~ζϊ~ ( 2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamidq?-3- (2-metyyliamino-l ,3 ,4-tiadiatsol-5-yyli-tio- metvvli)-kef-3-eemi-H-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 529 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-metyyliamino-l,3,4-tiadiatsolia. Reaktio-liuosta lämmitetään 4 tuntia 60°:ssa. Erotetaan 713 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,3*4 (asetoni: jääetikka = 10:1) IR (KBr): 1755 cm~^ (/^-laktaaminauhat) NHR (dg - DMSO, 60 MHz) <p = 2,83 pprn (d, -N-CH3) cΓ = 3,63 ppm (A3, 2-CH2-) cT = 3,83 ppm (s, = N-OCH3) (P = 4,09 ppm (AB, 3-CH2“S-) cT = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) O = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-) N — I i (f = 6,70 ppm (s, 1H, Jk R ) cT= 9.54 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 85
Esimerkki 77 : 7-/3 -£2- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidc^-3-(2-N-metyyliasetamido-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli- tiometvvli)-kef-3-eemi-1+-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 680 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-N-metyyli-asetamido-1,3, 4-tiadiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 6,5 tuntia 60°:ssa. Erotetaan 897 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,40 (asetoni: jääetikka = 10:1) IR (KBr): 17 6 3 cm ^ (/3 -laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) <P = 2,37 ppm (s, 3H, -N-CO-CH^) <P = 3,40 ppm (AB, 2H, 2-CH2“) <p = 3,63 ppm (s, 3H, -CO-N-CH^) cf = 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH^) <P = 4,28 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) cT = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-) S = 6,72 ppm (s, 1H, 7Γ" )
S^ H
=7,15 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) (f = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 86
Esimerkki 73: 7 -/2 -ζϊ-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-3-£2-(3-metoksi-tien-2-yyli)-l,3,4-oksadiatsol- 5-yvli-tiometvvli7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 1,07 g (5 milli-moolia) 5-merkapto-2-(3-metoksi-tien-2-yyli)-l,3,4-oksadiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 4,5 tuntia 65°:ssa ja erotettu raaka-tuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 395 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,40 (asetoni: jääetikka = 10:1) IR (KBr): 1758 cm 1 (/^-laktaaminauhat) NMR (dg - DHS0, 60 MHz) f =3,82 ppm (s, = N-OCH3) £ = 3,98 ppm (s, = C-OCH3) <P = 4,26 ppm (AB, 3-CH2~S-) J= 5,03 ppm (d, 1H, 6-CH-) 5,65 ppm (q, 1H, 7-CH-) cT = 6,72 ppm (s, 1H, ) $ s 7 * 83 ppm (d, 1H, ^Tjj^ )
S H
d° = 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 87
Esimerkki 79 : 7 -/^-(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidc7-3-^l-metyyli-2-(pyrid-2-yyli)-l,3,4-triatsol- .5-vvli-tiometvvlO-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 691 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-l-metyyli-2-(pyrid-2-yyli)-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 5 tuntia 60°:ssa. Erotetaan 724 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,13 (asetoni: jääetikka =10 : 1) IR (KBr): 1765 cm ^ (/>-laktaarninauhat) / NMR (dg - DMSO, 60 MHz) <P = 3,69 ppm (AB, cP = 3f 80 ppm (s, 3H, = N-OCH3) (P = 3,95 ppm (s, 3H, - N-CH3) <P = 4,20 ppm (AB, 2H, 3-CH2~S-) (P = 5,13 ppm (d, 1H, 6-CH-) (f = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) N--- (f = 6,75 ppm (s. 1H, As A H ) <P = 7,16 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) <T = 7,48 ppm (m, 1H, xr-
cP = 7,93 ppm (m, 1H, .Q
<T = 8,08 ppm (m, 1H, f |) ) $ = 8,70 ppm (m, 1H, ) cP = 9,57 ppm (d, 1H, -C0-NH-) 70221 88
Esimerkki 8Q: 7-/^ -pl- { 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^?-3 - (lH-tetratsol-5-yyli-tiometyyli )-kef-3-eemi- 4-karboksyylihappo____
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 367 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-lH-tetratsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 1 tunti 60°:ssa. Saadaan 593 mg otsikoitua yhdistettä.
: 0,47 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (K3r): 1760 cm ^ (/3-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) <P = 3,62 ppm (AB, 2-CH2“) cT= 3,83 ppm (s, = N-OCH3) 4,27 ppm (AB, 3-CH^-S-) £ = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) (P = 5,72 ppm (q, 7-CH-) 6,72 ppm (s, 1H, 3^ J^H } P = 7,17 ppm (leveä, 2H, -NH2) /= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 39
Esimerkki 3 1:_ 7-/^-^2-( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-3-(4,5-dihydro-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef- 3-eemi-4-karbo.ksyylihappo____
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 428 mg (3,6 mil-limoolia) 2-merkapto-4,5-dihydro-tiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 4,5 tuntia 60°:gsa. Erotetaan 388 mg otsikoitua yhdistettä.
: 0,51 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 6 2 cm ^ (/-^-laktaaminauhat) N MR (d_ - DMSO, 6 0 MHz)
O
cP - 3,82 ppm (s, = N-OCH^) (P = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) (f = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) (P = 6,70 ppm (s, 1H, \ gjL H )
Cp = 7,12 ppm (s, leveä,. 2H, -NH2) </>= 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 30
Esimerkki 82: 7-/^ -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq?-3-(lH-pyratsolo (3,4-d)pyrimidin-4-yyli-tio-metvylj7-kef-3-eemi-4-karbcksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 580 mg (3,6 milli moolia) 4-merkapto-lH-pyratsolo ( 3,4-d)pyrimidiini-hemihydraattia. Reaktioliuosta kuumennetaan 64 tuntia 60-75°:ssa. Erotetaan 529 mg otsiKoitua yhdistettä.
k^: 3,31 (asetoni: ‘|ääe tikka - 10 : 1) IR (KBr): 17 57 cm 1 -laktaaminauhat) NHR (dg - DMSO, 60 MHz) <P = 3,57 ppm (AB, 2-CH2~) cP = 3,80 ppm (s, = N-OCH^) cP = 4,57 ppm (AB, ) <P = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P = 5,59 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,72 ppm (s, 1H, \SX H ) cP = 7,11 ppm (s, leveä, 2H, -Nl^ ) cP= 8,13 ppm (s. 1H. H } cP = 8,6 3 ppm (s, 1H, n ) cP = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 91
Esimerkki S3 : 7-/^-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq?-3-^I-metyyli-2-(tien-3-yyli)-l,3, 4-triatsol- 5-yyli-tiometyyli^-kef-3-eemi-9-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 710 mg (3,6 milli moolia) 5-merkapto-l-metyyli-2-(tien-3-yyli)-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 2,5 tuntia 60°:ssa. Erotetaan 575 mg otsikoitua yhdistettä.
: 0,40 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1772 cm ^ (/3-1aktaaminauhat) NMR (dc - DMS0, 60 MHz) b J1 = 3,31 ppm (AB, 2-CH2~) (P - 3,66 ppm (s, -N-CH3) S - 3,79 ppm (s, = N-OCH3) cP = 4,12 ppm (AB, 3-CH2“S-) ΰ = 5,09 ppm (d, lHf 6-GH-) = 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-) N-rr— (Γ = 6,71 ppm (s, 1H, ^ H ^ S = 7,15 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) S = 7,48 ppm (m, 1H, ) d = 7,73 ppm (m, 1H, Il Jl >
H
cP = 8,00 ppm (m, 1H, J] )
H S
cP = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 92
Esimerkki 84; 7-/^-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-ase tamidq7-3-^2 - (tien- 3-yy li )-1,3 , 4--oksadiatsol-5-yyli- tiometyyl i.7-kef - 3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 663 mg (3,6 mil-limoolia) S-merKapto-2-(tien-3-yyli)-l,3,U-oksadiatsolia. Reaktio-liuosta lämmitetään 4 tuntia B0°:ssa. Erotetaan 530 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,32 (asetoni: iääetikka - 10 : 1) IR (KBr): 17 5 7 cm ^ (/^ - l.akt aaminauhat) NMR (dr - DMSO, 60 MHz) o cP = 3,65 ppm (AB, 2-CH2-) cP = 3,85 ppm (s, = N-CCH^) <p = 4,36 ppm (AB, 2H, d-C^-S-) cp = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) O = 5,71 ppm (s, 1H, 7-CH-) cP = 6,74 ppm (s, 1H, ) <P = 7,17 ppm (s, leveä, 2H, -NH^)
v_/ H
<P = 7,55 ppm (m, 1H, (f"jj ) cP = 7,68 ppm (m, 1H, [j j] )
\ H
<P = 8,32 ppm (m, 1H, ]j ]J ) <p = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 93
Esimerkki 35: 7-/3 -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido?-3-^l-etyyli-2-(2-furyyli)-l,3,4-triatsol-5-yyli- tiometyyljJT’-kef-S-eemi-^-karboksvvl ihappo_
Valmistus esimerkin S mukaisesti käyttämällä 792 mg (3,6 mil-limoolia) 1-etyyli-2-(2-furyyli)-5-merkapto-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään u tuntia 60°:ssa. Erotetaan 525 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,32 (asetoni: iääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1770 cm (/-"'»-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) (f =1,23 ppm (t, 3H, -N-C-CH^) = 3,67 ppm (AB, 2H, 2-CH2”) cT = 3,80 ppm (s, 3H, = N-OCH^) (P = 4,02 ppm (q, 2H, -N-CH^-C) cT = 4,19 ppm (AB, 2H, S-CH^-S-) <P = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) S = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-) cT=6,69 ppm (m, 2H, JTl]/ + XJ H ! _ N_ ^ d = 7,08 ppm (m, 3H, jT“ + jj jj ) k2n^s^ ^ (Ρ = 7,92 ppm (d, 1H, * (P = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 94
Esimerkki 36: 7-β - C2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-inino-asetarnido7 - 3-/12- (karboksi-metoksi-metyyli) -1H-1,3,4-triätsoi-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo '4,5 b g 7 / - Ci-( 2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamido/'-kefalosporaanihappoa saatetaan liuokseen pH-arvos-sa 7 ,3 ICC· ml: ssa H.,0:ta kyllästetyllä NaHCO--liuoksella. Sen lal-keen kun on lisätty 2,3 g 2-(karboksi-metoksi-metyyli)-5-merkapto- 1,3,4-triätsoiia sekoitetaan 60-65°:ssa 4 tuntia pH-alueella 5,3 - 7,5. Sen jälkeen kun on vielä lisätty 1,4 g merkapto-triatsoi ia sekoitetaan vielä 2 tuntia 60-55 : ssa ja pH-alueella 5,5 - 7,5.
Jäähdytetty liuos saatetaan 2n HClrllä pK-arvoon 5,1, lisätään 5 0 ml etyvliaso-taaltia ja 4 g aktiivihiiltä, sekoitetaan 10 minuuttia, suodatetaan ja kerrokset erotetaan. Vesipitoinen faasi uutetaan vielä kahdesti 50 ml:n erillä etyyliasetaattia ja tehdään haptameksi samalla jäähdyttäen jäähauteella pH-arvoon 2,0 käyttäen 2n HC1. Sekoitetaan 1/7 tuntia, imusuodatetaan ja kuivataan. Saadaan 3,0 g otsikoitua yhdistettä keltaisena jauheena, sp. 160° (hajoaa).
R : 0,08 (jääetikka: asetoni = 1:10) ί — 1 TR (KBr): 1/65 cm ( / -laktaaminauhat) NMR (SMSC - dR - 57 MHz) li 70221 95
Sj - 6,7 opm (s, 1H, N---— ) I I μ
A s—1—H
<P = 5,5 - 5,9 ppm (q, 1H, 7-CH-) (P = 4,65 ppm (s, leveä, 2H, 3-CH2~S-) cP = 4,4 - 4,-5 ppm (s, 2K, -CH-,-0-C02-) cP = 4,0 - 4,1 ppm (s, 2H, -C-0-CH2-C02-) cP= 3, d ppm (s, 5K, = N—0-CK.j )
Esimerkki 87: ?-/* ~( 2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-3-^2-karboksi-metoksi-metyyli)-1,3,4-tiadiatsol- .5-yyli-tiometyylQ-kef-3-eemi-4-karbcksyylihappo__
Valmistus esimerkin 3'6 mukaisesti käyttämällä 4,5 g 2-(kar-boksimetoksi-metyyli)-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolia. Erotetaan 3,6 g otsikoitua yhdistettä. Sp. 200° (hajoaa).
IR (:Br): 1770 cm 1 (/3-laktaaminauhat) NMR (DMS0 - dg, 60 MHz) <p = 9,5 ppm (d, 1H, -NHCO-) M—ΪΓ <P = 6,7 ppm (s, 1H, JL gXH ) cP= 5,6 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P - 5,0 ppm (s, 2H, -CH2-0-C02~) cP - 4,0 5 ppm (s, 2H, -C-0-CK2-C02~) <P - 3,85 ppm (s, 3H, « N-0-CH3) 70221 96
Esimerkki 83: 7-/3 -(2- ( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-,(2- (karboksi-metoksi-metyyli)-l, 3,4-oksadiatsol- 5-yyli-tiometyyl:L?-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 86 mukaisesti käyttämällä 4,2 g 2-(kar-boksimetoksi-metyyli)-5-merkapto-l,3,4-oksadiatsolia. Eristetään 1,9 g otsikoitua yhdistettä. Sp. = 140-150° (hajoaa).
IR (KBr): 1760 cm ^ /3 -laktaaminauhat) NMR (DMSO - dg, 60 MHz) = 9,6 ppm (d, 1H, -NHCO-) cP = PPm ^s' ^ (P = 5|6 ppm (q, 1H, 6-CH-) (f - 5.1 PPm J> = 4,7 ppm (s. 2H, CH2-O-CC2-) (f = 4,1 ppm (s, 2H, -O-CH2CO2"·) (P = 3,85 ppm (s, 2H, = N-OCH^) 11 70221 97
Esimerkki 89: 7-/3-^2 - (2-amino-tiatsol-l4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamido?-3-(4-karboksi-l,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 mil-limoolia) 7- (6 -Z2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-kefalosporaänihappoa ja 800 mg (5 millimoolia) 4-karbok-si-2-merkapto-l,3-tiatsolia 70 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta kuumennetaan 6 tuntia 60°:ssa. Eristetään 1,0 g otsikoitua yhdistettä .
R^: 0,13 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 10:4:3:3) IR (KBr): 1760 cm ^ -laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) (p = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH^) J1 = 6,73 ppm (s, 1H, f jl ~ ) cf = 8,37 ppm (s, 1H, |—n— )
-S'^S
J* = 9,57 ppm (d, 1H. -CO-NH-) 70221 98
Esimerkki 90 ·' 7-/3 -(%“(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-3-(4-metyyli-kumarin-7-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo_____
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 691 mg (3,6 mil-limoolia) 7-merkapto-4-metyyli-kumariinia. Reaktioliuosta kuumennetaan 3 tuntia 60°:ssä. Eristetään 719 mg otsikoitua yhdistettä.
Rf: 0,47 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi =4:3:2) IR (KBr): 1764 cm ^ (/3-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cT = 3,83 ppm (s, - N-OCH^) cf = 4,23 ppm (AB, 3-CH^-S-) (f = 5,12 ppm (d, 1H, 6-CH-) cT = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P = 6,33 ppm (m, 1H, JL [Γ jC ^ S = 6,72 ppm (s, 1H, ΓΊΓ ) S H h <p = 7,2 - 7,8 ppm (m, SH, Ϊ l) + jf h2n^s^ o
H
<P = 9,53 ppm (d. 1H, -CO-NH-) 1-/^ -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamido7-3-/(4 ( 3H)-kinatsolinon-2-yy li-tiometyy li^-kef- 3- eemi-4-karboksyylihappo__
Esimerkki 91: 70221 99
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 641 mg (3,6 mil-limoolia) 2-merkapto-4(3H)-kinatsolinonia. Reaktioliuosta kuumennetaan 1,5 tuntia 65°:ssa ja eristetty raakätuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 666 mg otsikoitua yhdistettä.
Rf: 0,52 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi =4:3:2) IR (KBr): 1758 cm ^ (/iJ-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cP = 3,81 ppm (s, = N - OCH3) (P = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) (f = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) e/* = 6,72 ppm (s, 1H, IX » S H.
H
! H
7.0 - 8,1 ppm 6«· + )pCH’
H
cT = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 100
Esimerkki 92 : 7-/3 -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidol- 3-,(2-(pyrrol-2-yyli)-1H-1,3,4-triätsoi-5-, vvli-tiometvyli7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 600 mg (3,43 mil-limoolia) 5-merkapto-2-(pyrrol-2-yyli)-lH-l,3,4-triatsolia. Reak-tioliuosta kuumennetaan 1,5 tuntia 65°:ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 802 mg otsikoitua yhdistettä.
Rj.: 0,3 8 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi = 4:3:2) IR (KBr): 1758 cm ^ (/^-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) cP = 3,85 ppm (s, = N-OCH3) <P =4,19 ppm (AB, 3-0^-3-) cP = 5,0 9 ppm (d, 1H, 6-CH-) P = 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-)
,_/K
<P — 6,12 ppm (m, 1H, Il U ) ^Tsr i N ___ (P = 6,71 ppm (s, 1H, AAh >
H
Cp = 6,88 ppm (m, 1H, ^ jj ) 7,10 ppm (m, 3H. + jpjl ) cP — 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 101 .Esimerkki 9 3: 7~ζί~ ( 2-amino-tiatsol-4-yyli) -2-syn-metoksi-imino-asetamidc7-3-(3-hydroksi-pyrid-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyvlihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 457 mg (3,6 mil-limoolia) 3-hydroksi-2-merkapto-pyridiiniä. Reaktioliuosta kuumennetaan 2 tuntia 60-75°‘.ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 940 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,10 (etyyliasetaatti, isopropanoli: jääetikka =4:3:2) IR (KBr): 17 51 cm 1 (/3 -laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) <P =3,81 ppm (s, = N-OCH3) =4,81 ppm (d, 1H, 6-CH-) c/= 5,51 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,71 ppm (s, 1H, JS jL )
H
(P = 7,14 ppm (m, 4H, jj + ^^J^ * = 8,12 ppm (m, 1H, ^ cP= 9,58 ppm (d, 1H, -CO-NH-) l-ft -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamido7-3-.£2- (pyrrol-2-yyli )-l, 3 ,4-oksadiatsol-5-yyli- tiometvvli7-kef-3-eemi-4-karboksvy 1 ihappo_
Esimerkki 9M· : 70221 102
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 601 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-(pyrrol-2-yyli)-l,3,4-oksadiatsolia. Reaktioliuosta kuumennetaan 3 tuntia 60°:ssa ja eristetty raaka-tuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 1,08 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,63 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi = 4: 3: 2) IR (KBr): 1760 cm (/(3-laktaaminauhat) NHR (de - DMS0, 60 MHz)
O
cf — 3,64 ppm (AB, 2-CH2-) p — 3,81 ppm (s, = N-OCH3) (P = 4,30 ppm (AB, S-GH^-S-) <P = 5,11 ppm (d, IK, 6-CH-) (f ~ 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) (P = 6,20 ppm (m, 1H, ) H—r— (P = 6,70 ppm (s, 1H, il IL )
S H
p = 6,74 ppm (m, 1H, j||^ jj ) (P = 7,07 ppm (m, 3H, I + Jf il 2 l (P = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) p = 12,10 ppm (leveä, 1H, 1] !
H
ti
Esimerkki 7-/¼-£2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamidq7-3-(l-etyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)- kef-S-eemi-^-karboksyylihappo______ 70221 103
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 3,0 g (6 mil-limoolia) 7-/¼ -£2-(2-amino-tiatsol-1+-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-kefalosporaänihappoa ja 1,0 g (7,2 millimoolia) l-etyyli-5-merkapto-l,3,4-triatsolia 100 ml:ssa vettä. Reaktio-liuosta kuumennetaan 5 tuntia 60°:ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 2,1 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,15 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 64 cm -laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) . cP= 1,31 ppm (t, 3H, -N-C-CH3) cP = 3,84 ppm (s, 3H, = N-0-CH3) ¢/ = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) cp - 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) (P- 6,71 ppm (s, 1H, jL.R *
Cp= 7,18 ppm (s, leveä,, 2H, -NH2) (p = 8,60 ppm (s, 1H, J| jf ) cP- 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 104
Esimerkki 96: 7-/3» -/2- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidci}-3- (2-fenyyli-lH-l, 3 ,4-triatsol-5-yyli-.tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 3,0 g (6 milli-moolia) 7-ft -/2.-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq?-kefalosporaanihappoa ja 1,7 3 g (9,6 millimoolia) 5-mer-kapto-2-fenyyli-lH-l,3, 4-triatsolia 60 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta kuumennetaan 5 tuntia 60-70°:ssa. Eristetään 1,98 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,47 (asetoni: jääetikka = 10:1) IR (KBr): 17 59 cm 1 {/½-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) <p = 3,81 ppm (s, = N-OCH^) (p = 4,0 9 ppm (AB, B-CH^-S- ) cP - 5,0 9 ppm (d, 1H, 6-CH-) (P = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P - 6,70 ppm (s, 1H, jly. ) <P = 7,10 ppm (s, leveä, 2H, -NH2)
H H
cP = 7,4 - 7,9 ppm (m, 5H, H )
H H
cP = 6,49 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
Esimerkki 97: 70221 105 7-/3 -(2- (2-amino-tiatsol-I4-yyli) -2-syn-metoksi-imino-asetamido}-3-(1-fenyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksvvlihaDDO_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 3,0 g (6 mil-limoolia) 1-/^ -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-kefalosporaanihappoa ja 1,49 g (8,4 millimoolia) 5-merkapto-l-fenyyli-l,3,4-triatsolia 120 ml:ssa vettä. Reaktio-liuosta kuumennetaan 5 tuntia 60°:ssa. Eristetään 1,31 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,23 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr) : 17 5 8 cm (fi>-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) d = 3,55 ppm (AB, 2-CH2-) cP = 3,84 ppm (s. = N-OCH3 ) cP = 4,15 ppm (AB, 3-CH2“S-) <P~ 5,01 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P - 6,70 ppm (s, 1H, Jf II )
X S H
cP = 7,15 ppm (s, leveä, 2H, -NH2)
H H
<P= 7,56 ppm (m, 5H, -N
ft" n . N —n o- 8,84 ppm (s, 1H, j | )
T H
cP — 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 106
Esimerkki 93: 7-/3-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-3-Cl-fenyyli-tetratsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 3,0 g (6 milli-moolia) -(2-(2-amino-tiatsol-H-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamidcj^-kef alosporaanihappoa ja 1,92 g (9,6 millimoolia) 5-merkapto-l-fenyyli-tetratsolia 120 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta kuumennetaan 8 tuntia 60°:ssa ja liuoksen haihduttamisen jälkeen eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 992 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,43 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi =4:3:2) IR (KBr): 17 64 cm ^ (/3-laktaaminauhat) NMR (d6 - DMSO, 60 MHz) on - 3,58 ppm (AB, 2-CH2-) (P = 3,79 ppm (s, = N-OCH3) (f = 4,37 ppm (AB, 3-CH2~S-) (f = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-) S = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,71 ppm (s, 1H, ^ ^ <P = 7,14 ppm (s, leveä , 2H, -NH2)
H H
cP = 7,62 ppm (m, 5H, ^ )
H/ H
(f = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
Esimerkki 99: 70221 107 7-/3 -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-(2-metyylitio-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-tio-metyyli)-kef-3-eemi-H-karboksvvlihap-po__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 1,6 g (3,2 mil- limoolia) Ί-p>(2-amino-tiatsol-U-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamidq?-kefalosporaanihappoa ja 700 mg (4,2 millimoolia) 5-merkapto-2-metyylitio-l,3,4-tiadiatsolia 60 mlrssa vettä.
Reaktioliuosta kuumennetaan 70 tuntia 30 - 70°:ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa.
Saadaan 507 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,37 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1756 cm 1 -laktaaminauhat) NMR (dK - DMS0„ 60 MHz) ° CT = 2,63 ppm (s, -S-CH^) <P =3,62 ppm (AB, 2-CH2-) cP = 3,80 ppm (s, = N-OCK^) (P = 4,34 ppm (AB, 3-CH2~S-) <P = 5,12 ppm (d, 1H, 6-CH-) eP - 5,74 ppm (q, 1H, 7-CH-) (P = 6,70 ppm (s, 1H, ) / v cP = 7,15 ppm (s, leveä , 2H, -NH2) cP — 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 10 8 70221
Esimerkki 1C 8: 7~/i> -/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamidq7-3-/2- (3-furyyli)-lH-l, 3,4-triatsol-5-yyli-. % tiometvvli/-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 1,6 g (3,2 mil-limoolia) 7-/5 -/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7~kefalosporaanihappoa ja 602 mg (3,6 millimoolia) 2-(3-furyyli)-5-merkapto-lH-l,3,4-triatsolia 65 ml:ssa vettä. Reaktio-liuosta kuumennetaan 3 tuntia 63-70°:ssa. Eristetty 829 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,41 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1759 cm ^ (/7-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz)
Cp = 3,62 ppm (AB, 2-CH2~) <P = 3,82 ppm (s, = N-OCH3) <f = 4,20 ppm (AB, 3-CH2~S-) eP - 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP= 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P - 6,71 ppm (s, 1H, )
S H
V_/ H
CP - 6,86 ppm (d, 1H, (Γ 7j ) (P — 7,15 ppm ( s , igveä * 2H > —NH2 ) = 7,78 ppm (m, 1H, ([0 Jj[^ K ) cP = 8,17 ppm (m, 1H, ^ ) cP = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) »i 70221 109
Esimerkki 10ί; 7-,/^-^2-( 2-amino-tiatsol-4-yy li)-2-syn-metoks i-imino-asetamidq?-3- (5-amino-1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli )- kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 1,1 g (2,2 mil-limoolia) (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamid^7-kefalosporaanihappoa ja 358 mg (2,7 millimoolia) 5-amino-2-merkapto-l,3-tiatsolia 70 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta lämmitetään 4,5 tuntia 60°:ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 7.05 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,30 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1761 cm ^ (/3-laktaaminauhat) NMR (dg- DMS0, 60 MHz) <f - 3,81 ppm (s, 3H, = N-OCH^) cP = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,67 ppm (q« 1H, 7-CH-) cP = 6,71 ppm (s, 1H, ) cP = 7,16 ppm (s, 2H, jj ) <P = 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 110 _ . νν. 70221
Esxmerkkx 102: 7-/^-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-3-(3-karboksi-pyrid-6-yyli-tiometyyli)-kef- S-eemi-^-karboksvvlihapDQ_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 1,0 g (2 milli-moolia) 7 -A-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidqT'-kefalosporaanihappoa ja 400 mg (2,6 millimoolia) 6-merkapto-nikotiinihappoa 60 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta lämmitetään 3 tuntia 60-70°:ssa. Eristetään 390 mg otsikoitua yhdistettä.
R^·: 0,31 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1759 cm ^ (^-laktaaminauhat) NMR (d6 - DMS0, 60 MHz) = 3,58 ppm (AB, 2-CH2) <p = 3,84 ppm (s, = N-OCH^) cP = 4,43 ppm (AB, 3-CH2“S-) $ = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-) (P = 6,72 ppm ( s , 1H, ΧΆ - (p ~ 7,17 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) p = 7,38 ppm (d, 1H, ^
H
(P = 8,03 ppm (q, 1H, ^ cP = 8,86 ppm (d, 1H, H *
Cp - 9,5 2 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
Ill r · v,- 70221
Esimerkki 153: -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidg7-3-(4,5-dimetyyli-1,3-oksatsol-2-yyli-tio-JHetyyvn -kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 464 mg (3,6 mil-limoolia) 4,5-dimetyyli-2-merkapto-l,3-oksatsolia. Reaktioliuosta kuumennetaan 4 tuntia 60°:ssa. Eristetään 502 mg otsikoitua yhdistettä.
Rf.· 0,30 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi = 4:3:2) IR (KBr): 1766 cm 1 (/3-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) <f = 1/94 ppm (s, 3H, ) cT = 2,17 ppm (s, 3H, ) (P = 3,57 ppm (AB, 2-CH2») CP = 3,81 ppm (s. = N-OCH3) cT = 4,17 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) cT = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-) (f = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,71 ppm (s, 1H, J-X 1 - 7,17 ppm (s, leveä,. 2H, -NH2) cT = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 112
Esimerkki 1C4: 7-/5 -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-* asetamido^-S-^ - (2-hydroksi-fenyyli )-l-metyyli-l ,3,4- triatsol-5-yyli-tiometyyli/-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 745 mg (3,6 mil-limoolia) 2-(2-hydroksi-fenyyli)-5-merkapto-l-metyyli-l,3,4-triat-solia. Reaktioliuosta lämmitetään 4,5 tuntia 60°:ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa.
Saadaan 702 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,12 (asetoni: jääetikka =10 : 1) IR (KBr): 1751 cm ^ (/3 -laktaaminauhat) NHR (dg - DMSO, 60 MHz) cP = 3,25 ppm (s, 3H, -N-CH-j) cP = 3,76 ppm (s, = N-OCEU) f = 4,29 ppm (AB, 3-CH2-S-) p = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-)
<p = 5,67 ppm (q, 1H, 7-CH-) H H
ci' = 6,6 — 7.6 ppm (m. 7H, + "θ^Η
H
cP - 9,56 ppm (d, 1H, -CO-NH-) ti 70221 113
Esimerkki 1C 5: 7-/b -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-3-(2-hydroksi-1-metyyli-1,3,4-triatsol-5-yyli- tiometvvli )-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 472 mg (3,6 mil-limoolia) 2-hydroksi-5-merkapto-l-metyyli-l,3,4-triatsolia. Reaktioliuosta kuumennetaan 4,5 tuntia 65°:ssa. Saadaan 881 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,19 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1760 cm ^ (^-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) (syn) CP = 3,07 ppm (s, 3H, -N-CH3) cP = 3,62 ppm (AB, 2-CH2-) <P = 3,80 ppm (s , = N-OCH3) = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-) M_ (P = 6,71 ppm (s, 1H, IX > <p = 7,14 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) (f = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
Haihduttamalla ja käsittelemällä edelleen emäliuosta eristetään vielä 206 mg reaktiotuotetta, joka käsittää syn- ja anti-oksiimieetterien seoksen suhteessa 1:2.
NMR (dg - DMSO, 60 MHz) (anti) cP = 3,94 ppm (s, = N-OCH3) (F = 7,42 ppm (s, λγη > cP =s 9,40 ppm (d, -CO-NH-) 114
Esimerkki i ηκ . 702 21 Ί-ft -(^-(2-amino-tiatsol-4-yyii)_2-Syn-metoksi-imino- asetamidq?-3-(2-karboksi-l,3 , 4-oksadiatsol-5-yyli-tiome-tvvli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 799 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-l,3,4-oksadiatsol-2-karbonihappoa. Reaktio-liuosta kuumennetaan 4 tuntia 60°:ssa. Eristetään 811 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,2 6 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1763 cm 1 (y^-laktaaminauhat) NMR (d6 - DMSO, 60 MHz) cP =3,63 ppm (AB, 2-CH2») cP = 3,83 ppm (s, =N-OCH3)
Cf = 4,30 ppm (AB, 3-CH2«S-) CP = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP “ 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P = 6,71 ppm (s, 1H, ) <P = 7,16 ppm (s, leveä, 2H, -NH2)
Cf = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 115
Esimerkki 107: 1-/^ -^-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidqT’-'S- (1,4 , 5,6-tetrahydro-pyramidin-2-yyli-t io-metvvli)-kef-3-eemi-4-karboksvylihappo-trihvdraatti_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 928 mg (8 mil-limoolia) 2-merkapto-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidiiniä. Reaktio-liuosta kuumennetaan 4 .tuntia 60°:ssa. Lisätään vielä 200 mg tiolia ja reaktioliuosta kuumennetaan vielä 5,5 tuntia 65°:ssa. Reaktio-tuote eristetään esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Saadaan 818 mg otsikoitua yhdistettä.
Rf: 0,13 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi =4:3:2) IR (KBr): 1761 cm ^ (y# -laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) <P = 3,86 ppm (s, = N-OCH3) (P = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,44 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,73 ppm (s, 1H, ) cP = 7,14 ppm (leveä , 2H, -NH2) (p — 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
Alkuaineanalyysi C20 H21 N7 °5 S3 * ^ ^2°
Laskettu: C 38,2% H 4,8% N 17,4% O 22,7% S 17,0% löydetty: C 36,7% H 4,2% N 15,3% O 20,6% S 14,9% 70221 116
Esimerkki 108 .
7 ~ (p ~ (2 " amino -1 i at s ° 1 - >4 - y y 1 i) - 2 - s y:n-me t·°k s i-imin0 - asetamido7-3-(4-hydroksi-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)- kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 461 mg (3,6 mil-limoolia) 4-hydroksi-2-merkapto-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta kuumennetaan 2,5 tuntia 60°:ssa. Eristetään 771 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,11 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1752 cm-1 (/3-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) P - 3,85 ppm (s, = N-OCH^) P = 4,20 ppm (AB, 3-CH2-S-) P = 5,31 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P = 5,53 ppm (q, 1H, 7-CH-) p - 5,83 ppm (d, 1H, β ) N-j— P ~ 6»71 ppm (s, 1H, ^sikH ) P = 7,15 ppm (leveä, 2H, -NH2) <P = 7,73 ppm (d, 1H, Jj* j P— 9,58 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
Esimerkki 109 .
70221 117 7-/3 2 - amino-1 iät s oi - 4-y yli )-2-syn-metoksi-imino- asetamidg?-3-(4,5-diamino-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)- kef-S-eemi-^-karboksvvlihappo___
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 511 mg (3,6 mil-limoolia) 4,5-diamino-2-merkapto-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta kuumennetaan 3 tuntia 60°:'ssa. Saadaan 720 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,43 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (:Br): 1756 cm ^ {/>-laktaaminauhat) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) cP = 3,54 ppm (AB, 2-CH.,-) (P = 3,80 ppm (s, = N-OCH3) cP = 4,23 ppm (AB, S-C^-S-) cP = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) p - 5,66 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP * 6,71 ppm (s, 1H, Ix ,
S H
(P = 7,15 ppm (s, leveä, 2H, ^jj ) <P =7,38 ppm (s, 1H, 'Ύ' )
“ H
CP = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 118
Esimerkki 110 1-/} -^2-(2-amino-tiätsoi-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido)’- 3- (/λ- (pyrid-2-yy li ) -1H-1,3 ,4-triatsol-5-yyli- tiometyyliy'-kef- 3-eemi-4-karboksyylihappo_^
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 641 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-(pyrid-2-yyli)-lH-l,3,4-triatsolia. Reaktio-liuosta kuumennetaan lj5 tuntia 60°:ssa. Eristetään 677 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,25 (asetoni: jääetikka) IR (KBr): 1761 cm ^ {/> -laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cp = 3,59 ppm (AB, 2-CK^-) <P - 3,76 ppm (s, = N-OCH^) cP = 4,18 ppm (AB, 3-CH2-S-) <p = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-) <p = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) N—t— (f = 6,6 8 ppm (s, 1H, H ) cP = 7,14 ppm (leveä, 2H, -NH2 ) (P = 7,46 ppm (m, 1H,
H
(P = 7,96 ppm (m, 2H, ^ <p = 8,63 ppm (m, 1H, ^ (f= 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
Esimerkki 111 70221 119 7-amino-3-(4,6-diamino-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)-kef-3- eemi-4-karboksyylihappo-dihydraattl___________ 2,7 g (0,01 moolia) 7-aminokefalosporaanihappoa liuotetaan tarvittavan määrän kanssa natriumvetykarbonaattia 50 mi:aan vettä. Lisätään 1,7 g (0,013 moolia) 4,6-diamino-2-merkapto-pyrimidiiniä ja ekvivalentti määrä natriumvetykarbonaattia ja reaktioliuosta kuumennetaan samalla sekoittaen ja pitämällä pH-arvo (pH = 7) muuttumattomana 4 tuntia 60°:ssa. Annetaan jäähtyä, liukenematon aine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä 30 :ssa puoleen tilavuuteen. Jäljelle jäänyt vesipitoinen liuos uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla ja vesipitoinen faasi säädetään 2n suolahapolla pH-arvoon 2. Sakka suodatetaan, pestään vedellä kloridivaoaaksi ja kuivataan tyhjössä 37°:ssa kaliumhydroksidillä. Saadaan 1,61 σ otsikoitua yhdistettä.
: 0,27 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1745 cm ^ ( n -laktaaminauhat) NMR (d6 - DMSO, 60 MHz) λ - 3,53 ppm (AB, 2-CH2~) J = 4,7 - 5,0 ppm (m, 2H, 6-CH- + 7-CH-)
-H
N i
d - 5,07 ppm (s, 1H, j I
"N
t = 6,08 ppm (leveä, 2H, 7-NH2) NH_ i
N
N
= 6,68 ppm (s, leveä, 4H, i - ) I !' XN · 'NH2 : 2 o 70221
Alkuaineanalyysi· ^12^14^6^3^2 * ^ ^2^ laskettu: C 36,9 % H 4,7 % N 21,5 % 0 20,5 % s 16,4 % Löydetty: C 36,4 % H 4,5 % N 19,8 % 0 19,6 % S 16,5 %.
Esimerkki 112 7-/¾- (2-amino-1 iätso1-4-yyli)-2-syn-metoks i-imino- N t ...
asetamido/-3-(4, 6-diamino-pymmidin-2-yyli-2-tiometyyli)-ke.f-3-eeroi-4-karboksyylihappo_ 3,45 g (8 mil limoolia) 2-syn-metoksi-imino-2-(2-trityyli-amino-tiatsol-4-yyli)-etikkahappoa 20 ml:ssa kloroformia lisätään tiputtamalla +5°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1 g (4,7 millimoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä 10 ml:ssa kloroformia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa erotetaan saostunut disykloheksyylivirtsa-aine. -10°:seen jäähdytetty suodokseen lisätään tiputtamalla samalla sekoittaen liuos, jossa on 1,56 g (4 millimoolia) 7-amino-3-(4,6-diamino-pyrimidin-2-yyli-ticmetyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa ia 1,4 ml (13 millimoolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa metyleenikloridia.
Sen jälkeen kun on sekoitettu 3 tuntia huoneenlämpötilassa liuos pestään 10 ml :11a IN HC1 ja sitten 10 ml :11a vettä, kuivataan, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Raakatuote (4,7 g) puhdistetaan pylväskromatografiän avulla käyttäen 500 g piigeeliä. Juoksuaineena käytetään 10 %:sta vesipitoista asetonia. Saadaan 1,42 g 7-/^-^2-syn-metoksi-imino-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli/-3-(4,6-diamino-pyrimidin-2-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyy-liha ppo .
Tämä liuotetaan 10 ml:aan 80 %:sta muurahaishappoa ja kuumennetaan 30 minuuttia 55°:ssa. Annetaan jäähtyä, laimennetaan 10 ml :11a vettä ja trifenyylikarbinoli imusuodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös sekoitetaan etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 615 mg otsikoitua yhdistettä. Tuote on identtinen esimerkin 81 mukaan saadun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 113 7-amino-3-/2-tien-2-yyli)-lH-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli?- kef-3-eemi-4-karboksyylihappo ___ 5,4 (0,02 moolia) 7-aminokefalosporaanihappoa liuotetaan tarvittavan määrän kanssa natriumvetykarbonaattia 100 ml:aan vettä. Lisätään 4,76 g (0,026 moolia) 5-merkapto-2-(tien-2-yyli)-lH-l,3,4- •ΙΟΊ 70221 triatsolia ja ekvivalentti määrä natriumvetykarbonaattia ja reaktio-liuosta kuumennetaan 3 tuntia 55-60°:ssa. Annetaan jäähtyä, reaktioliuos uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla ja vesipitoinen faasi tehdään happameksi 2n suolahapolla. Erotetaan 3 g raakatuotetta.
Se liuotetaan IN natriumvetykarbonaatti-liuokseen, tehdään happameksi 2N suolahapolla lievään samennukseen saakka ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet hylätään ja vesipitoinen liuos tehdään 2N suolahapolla pH-arvoon 2. Sakka suodatetaan, pestään vedellä kloridivapaaksi ja kuivataan tyhjössä o ...
kaliumhydroksidillä 37 :ssa. Saadaan 2,51 g otsikoitua yhdistettä.
NMR (dg - DMSO, 60 MHz) P = 3,60 ppm (AB, 2-CH0-) cP = 4,16 ppm (AB, S-CH^-S-) p1 = 4,80 ppm (m, 2H, 6-CH- + 7-CH-) o° = 7,10 ppm (t, 1H, [j jj h ) <p = 7,55 ppm (m, 2H, li 0 ) alkuaineanalyysi: C, H_ „Nc0„S„ m lo o o o laskettu: C 42,5 % H 3,3 % N 17,7 % 0 12,2 % S 24,3 % löydetty: C 39,1 % H 3,4 % N 15,9 % 0 10,7 % S 21,0 %.
Esimerkki 114 - 7-/i-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidp}'-3-^2- (tien-2-yyli)-lH-l ,3,4-triatsol-5-yyli- tiometvvlO-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Esimerkin 112 mukaisesti ja käyttämällä 1,5 g (4 millimoo-lia) 7-amino-3-£2-(tien-2-yyli)-1H-1,3,4-triatsol-5-yyli-tiome-tyylj^-kef-3 -eemi-4-karboksyylihappoa. Saadaan 625 mg otsikoitua yhdistettä. Tuote on identtinen esimerkin 32 mukaan valmistetun yhdisteen kanssa.
70221 122
Esimerkki 115 7-/½ -^2-(2-amino-tiatsol-4-yy]i)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-l,3-tiatsol-2- vvli-tiometvvli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaan käyttämällä 2,3 g (5 millimoo-lia) 7-/3-/2-(2-amino-tiätsoi-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-do?-kefalosporaanihappoa ja 0,95 g (5 millimoolia) 5-karboksime-tyyli-2-merkapto-4-metyyli~l> 3-tiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 6 tuntia 60°:ssa. Saadaan 1,3 g otsikoitua yhdistettä.
Rf: 0,34 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 10: 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1765 cm”1 ( /b-laktaaminauhat) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cP = 2,23 ppm (s, 3H, = C-CH ) ζΡ = 3,73 ppm (s, 2H, = C-CH2-COO-) cP = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) (P * 6,73 ppm (s, 1H, (p = 7,17 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) ö°= 9,53 ppm (d, 1H, -GO-NH-)
II
70221 123
Esimerkki 116 .
7-y# - amino-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-1,3-tiatsol-2- vvli-tiometvvli)-kef-3-eemi-i4-karboksvvlihappo_ 2,7 g (0,01 moolia) 7-aminokefalosporaanihappoa ja 1,9 g (0,01 moolia) 5-karboksimetyyli-2-merkapto-4-metyyli-l, 3-t iät solia suspendoidaan 250 ml:aan vettä. Lisätään natriumbikarbonaattia kirkkaan liuoksen muodostamiseen saakka. Reaktioliuosta kuumenne-taantaan samalla pitäen pH-arvo muuttumattomana neutraalipistees-sä 4 tuntia 50°:ssa. Annetaan jäähtyä, liuos uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla ja vesipitoinen faasi säädetään 2N HC1:llä pH-arvoon 2. Sakka suodatetaan, pestään useita kertoja alkoholilla ja eetterillä ja kuivataan. Saadaan 3,7 g otsikoitua yhdistettä, sp. 195-196° (hajoaa).
NMR (dg - DMS0, 60 MHz) = 2,17 ppm (s, 3H, = C-CH3) «V= 3,52 ppm (AB, 2H, 2-CH2«) /'= 3,68 ppm (s, 2H, = C-CH2-COO-) l- = 4,31 ppm (AB, 2H, 3-CH2~S-) 6 = 4,80 ppm (m, 2H, 6-CH- + 7-CH-) 70221 124
Esimerkki 117 7-^3 -/f2-syn-etoksi-imino-2-( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-aset-aminfi7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-l,3-tiatsol-2-yyli- tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo___
Valmistus esimerkin 112 mukaisesti käyttämällä 3,7 g (mil-limcolia) 2-syn-etoksi-imino-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)-etikkahappoa ja 1,6 g (4 millimoolia) 7-amino-3-(5-karboksimetyyli- 4-metyyli-l,3-t iät soi-2-yyli-t iometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyyli-happoa. Saadaan 584 mg otsikoitua yhdistettä, sp. 200° (hajoaa).
Rjr: 0,29 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 10:4:3:3) IR (K3r) : 1770 cm ^ ( p>-laktaaminauhat) NMR (Dg - DMSO, 60 MHz) 6 - 1,23 ppm (t, 3H, = N-O-C-CHg) 6 - 2,23 ppm (s, 3H, = C-CH^) 0 = 3,73 ppm (s, 2H, -CH2-C00-) <J = 4,10 ppm (q, 2H, = N-O-C^-C-) 0- 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-) 6- 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-) ό- 6,7 2 ppm (s, 1H, ^ ) 6- 7,15 ppm (s, leveä, 2H, -NH^ ) ef = 9,50 ppm (d, 1H, -C0-NH-)
Esimerkki H8 7 - fi> - /~2 -syn-etoksi-imino- ( 2 -amino-t iät soi-4-yyli )-asetamidq7-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-l,3-tiatsol-2- yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 370 mg 7- /^-/2-etoksi-imino- ( 2-amino-t iät soi-4-yy li ) -asetamidoT-kefalos-poraanihappoa ja 154 mg 2-karboksimetyyli-5-merkapto-4-metyyli- 1,3-tiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 8 tuntia 65°:ssa. Saadaan 120 mg otsikoitua yhdistettä. Tuote on identtinen esimerkissä 119 kuvatun yhdisteen kanssa.
17b
Esimerkki 119 70221 τ-Α-ζι - (2-amino-tiatso1-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-3-(bentsoksatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi- 4-karboksyylihappo________
Valmistus esimerkin 5 mukaan käyttämällä 544 mg (3,6 milli-moolia) 2-merkapto-bentsoksatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 5 5 tuntia 60°:ssa. Saadaan 747 mg otsikoitua yhdistettä.
R · 0 54 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi =4:3:2) IR (KBr) : l765 cm 1 (/^_laktaam:i-nauha) NMR (d6 - DMSO, 60 MHz) g _ 3f69 PPra (AB, 2H, 2-CH2-) g _ 3 85 PPm (s# 3H, = N-OCH^) g _ 4^45 ppm (AB, 2H, ) __ 5fil ppm (d, 1H, 6-CH-) eT = 5,75 PPm 1H' 7-CH-) cT = 6,71 PPm (s' 1H' } o rl <f = 7.0 - 7.9 ppn> (m. 6H, H NjTj + )
2 H
K
j) __ 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 126
Esimerkki 12 0.
70221 Ί-/*> -ζ2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7* 3--amino-pyratsolo(3,4-d)pyrimidin-6-yyli- tiometyyli7-kef- 3-eemi-U-karbo.ksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 601 mg (3 ,6 millimoolia) 4-amino-6-merkapto-pyratsolo( 3 ,4-d)pyrimidiiniä. Reaktioliuosta lämmitetään 15 tuntia 60-65°:ssa. Saadaan 1,02 g otsikoitua yhdistettä.
Rj : 0,29 (etyyliasetaatti : isopropanoli : vesi =4:3:2) IR (KBr): 1760 cm ^ (/£-laktaaminauha) NMR (dc - DMS0, 60 MHz) cT = 3,80 ppm (s, 3H, = N-OCH3) cT = 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-) (f = 5,67 ppm (q* 7-CH-) N—jp 6,68 ppm (s, 1H, ) N__— cP= 7,13 ppm (s, leveä, 2H, R * J'= 7.64 ppm (s, leveä, 2H, 1^ -------\ CP= 7,97 ppm (s, leveä, 1H· cT= 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH-) li 7-/3-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamido7~3-(6-metyylitio-pyridatsin-3-yyli-tiometyyli)- kef-3-eemi-U-karboksvvlihappo_
Esimerkki 121 70221 127
Valmistus esimerkin 5 mukaan käyttämällä 2,3 g (5 milli-moolia) 7-/3 -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-kefalosporaanihappoa ja 0,87 g (5 millimoolia) 3-ner-kapto-6-metyylitio-pyridatsiinia. Saadaan 0,4 g otsikoitua yhdistettä .
: 0,44 (n-butanoli : vesi : jääetikka : etanoli = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1760 cm 1 (/>-laktaaminauha) NMR (dc - DMS0, 60 MHz) b = 3,8 ppm (s, 3H, = N-OCH ) ΓΓ ti = 6,7 ppm (s, 1H, ^ J1 = 7,13 ppm (s, leveä, 211, -MH^)
N —N
o — 7,43 ppm (s, 2H, —1— )
H H
oP= 9,5 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 12 8 70221
Esimerkki 12 2 t v £. £. \ 7- /3- ^!-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-as e t amideja - 3 - (6-karboksi-4-hydroksi-pyrimidin-2-yyli- tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaan käyttämällä 2,3 g (5 milli-moolia) 7-/3-^2-(2-amino-tiätsoi-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-dcj^-kefalosporaanihappoa ja 0,95 g (5,5 millimoolia) 6-karboksi- 4-hydroksi-2-merkapto-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta lämmitetään 5 tuntia 55°:ssa. Eristetty raakatuote sekoitetaan etanolissa, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Saadaan 0,65 g otsikoitua yhdistettä.
R^ : 0,49 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr) : 1765 cm ^ ifb-laktaaminauha) NMR (d6 - DMS0, 60 MHz) (p = 3,9 ppm (s, 3H, = N-OCH3) cT = 6,56 ppm (s, 1H, K ) N- C1 = 6,67 ppm (s, 1H, ^Jl jl^ ) cP = 7,13 ppm (s< leveä, 2H, -ΝΉ2) cP = 9,5 ppm (d« 1H, -CO-NH-)
Esimerkki 123 70221 129 Ί - ft -(2- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-3- (2-amino-6-hydroksi-pyrimidin-t+-yyli- L·i^πιetyy]1i^kef22I^£IίiiIliiziS^£k2iS^ZiiJHPP2^_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 mil-limoolia) 1-ft -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-kefalosporaanihappoa ja 0,78 g (5 millimoolia) 2-ami-no-6-hydroksi-4-merkapto-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta kuumennetaan 5 tuntia 55°:ssa. Saadaan 0,94 g otsikoitua yhdistettä.
R^· : 0,55 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1760 cm ^ (ft-laktaaminauha) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH^) S - 5,4 ppm (s, 1H, ) ΝΉ2 S = 6,6 ppm (s, leveä, 2H, Γ || cP = 6,7 ppm (s, 1H, Äh > S = 7,13 ppm (s, leveä, 2H, 1 J ^
h2n^ S
cP= 9,53 ppm (d. 1H. -CO-NH-) 130 709 91
Esimerkki 12 4 f L· c. \ (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-(4-amino-5-karboksi-pyrimidin-2-yyli- tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karbcksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 mil-limoolia) 7 -/i> ~ζϊ~ (2 - amino-1 iät s oi-4-yy li )-2-syn-metoksi-imino-asetamid97-kefalosporaanihappoa ja 0,86 g (5 millimoolia) 4-amino- 5-karboksi-2-merkapto-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta lämmitetään 5 tuntia 55°:ssa. Raakatuote sekoitetaan etanolin kanssa, liukenematon aine suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan. Saadaan 0,9 g otsikoitua yhdistettä.
R^ : 0,58 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1760 cm ijb —laktaaminauha) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) o = 3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH^) N- cP = 6,70 ppm (s, 1H, > N-r <P = 7,15 ppm (s, leveä, 2H, Il 1) )
H2Nx1S
cP = 7,93 ppm (s, leveä, 2H» -/ y— ) N =/ = 8,50 ppm (s, 1H, —— )
H
cP= 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
7-/5 -(2-( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamido7-3-(4-hydroksi-6-metyyli-pyrimidin-2-yyli- .tiometvvli)-kef-3-eemi-4-karboksyvlihappo
Esimerkki 125 70221 131
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 mil-limoolia) 7-/2* -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamid^-kef alosporaanihappoa ja 0,65 g (5 millimoolia) 4-hydrok-si-2-merkapto-6-metyyli-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta kuumennetaan 5 tuntia 55°:ssa. Saadaan 0,79 g otsikoitua yhdistettä, sp. 220-230° (hajoaa).
R^· : 0,59 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1760 cm ^ -laktaaminauha) NMR (dc - DMS0, 60 MHz) o cP = 2,17 ppm (s, 3H, = C-CH^) 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) cP=5,95ppm (s, 1H, ) N-r cP = 6,72 ppm (s, 1H, ) cP = 7,16 ppm (s, leveä, 2H, -NH^) cP= 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 132
Esimerkki 126 7-/9-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-C 5-nitro-pyrid-2-yyli-tiometyyli)-kef-3- ^eeIni24HS^ϊIk2]Ssχ2ϋJJlä£E2_—
Valmistus esimerkin S mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 mil-limoolia) 7-/9 -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-kefalosporaanihappoa ja 0,78 g (5 millimoolia) 2-mer-kapto-5-nitro-pyridiiniä. Reaktioliuosta kuumennetaan 5 tuntia 58°:ssa. Eristetty raakatuote puhdistetaan liuottamalla IN nat-riumvetykarbonaatti-]luokseen ja saostamalla 2N HCl:llä. Saadaan 0,55 g otsikoitua yhdistettä, sp. 210° (hajoaa).
Rf : 0,62 (asetoni : jääetikka =10 : 1) IR (KBr) : 176 5 cm ^ (/# -laktaaminauha) NHR (dc - DMS0, 60 MHz) b =3,82 ppm (s, 3H, = N-OCH3) N- = 6,70 ppm (s, 1K, Jk, „ )
S H
= 7,13 ppm (s,leveä, 2H, -NH2)
H
= 7,55 ppm (m, 1H, = 8,33 ppm (m, 1H, * = 9,12 ppm (m, 1H, _s } =9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
7-/3 -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamidQ?-3-(l,1-diokso-l,2,4-bentsotiadiatsin-3-yyli- tiometvvli )-kef-3-eemi-4-karboksv_vlihappo_
Esimerkki 127 _ 70221 133
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 mil-limoolia) 7-/^-(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidc^-kefalosporaanihappoa ja 1,07 g (5 millimoolia) 1,1-diokso-3-merkapto-l,2,4-bentsotiadiatsiinia. Reaktioliuosta lämmitetään 5,5 tuntia 55°:ssa. Saadaan 1,5 g otsikoitua yhdistettä, sp. 230° (hajoaa).
: 0,38 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1765 cm ^ (/3-laktaaminauha) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) cP = 3,8 ppm (s, 3H, = N-OCH3) cP - 6,7 ppm (s, 1H# ) u (Γ = 7,0 - 7,9 ppm (m, 6H, | jj + ) H2N^S^
H
(P = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
H
(P = 12,5 ppm (s, leveä, 1H, -C-N-S02~) 70221 134
Esimerkki 128 Ί-β -(2 -(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidc^?-?-(5-kloori-bentsotiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-Q-eemi-U-karboksvvlihafpo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 mil-limoolia) l/b -/(2-( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-kefalosporaanihappoa ja 1,01 g (5 millimoolia) 5-kloo-ri-2-merkapto-bentsotiatsolia 60 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta lämmitetään 8 tuntia 60°:ssa. Saadaan 0,9 g otsikoitua yhdistettä.
: 0,57 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1760 cm 1 (/3-laktaaminauha) NMR (dc - DMS0, 60 MHz) b (p = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH^) <P= 6,7 ppm (s, 1H, H *
H
«f1- 7U * 8'1 PP” <“· 5H> +
H
J1 = 9,5 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 11 70221 135
Esimerkki 129 7-/3 -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidC)7-3- (4-metyyli-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)- kef-3-eemi-t4-karboksyy 1 ihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 milli-moolia) 7-/¾ -/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-kefalosporaanihappoa ja·0,63 g 2-merkapto-4-metyyli-pyrimidiiniä. Reaktioliuosta kuumennetaan 5 tuntia 55°:ssa. Saadaan 0,45 g otsikoitua yhdistettä, sp. 170-180° (hajoaa).
Rp : 0,64 (asetoni : jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1.765 cm 1 (/>-laktaaminauha) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) = 2,4 ppm (s, 3H, = C-CH3) (P = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) N-j— cf1 = 6,73 ppm (s, 1H, )
JN-Y
<P = 7,08 ppm (d, 1H, J/ H ) <P = 8,42 ppm (d, 1H, -fr y ) n^<h cP = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 136
Esimerkki 130 7-/*> -(2-( 2-amino-tiätsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3- ( 5-metyyli-4-fenyyli-l, 3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 mil-limoolia) 7-/3» -{2-(2-amino-tiätsoi-U-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-kefalosporaanihappoa ja 1,1 g (5 millimoolia) 2-mer-kapto-5-metyyli-4-fenyyli-l,3-tiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 7 tuntia 58°:ssa. Saadaan 0,8 g otsikoitua yhdistettä.
: 0,59 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 10:4:3:3) IR (KBr): 1765 cm~^ (/9-laktaaminauha) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) O =2,33 ppm (s, 3H, =C-CH^) (P = 3,8 ppm ( s , 3H, =N-OCH3 ) cP= 6,68 ppm (s, 1H, jl^ ) <P = 7,13 ppm (s, leveä, 2H, -NH2)
H H
cP = 7,43 ppm (m, 5H, —)
H H
cP = 9,5 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 137
Esimerkki 131 7-/3 -(2-(. 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7~3-(H-metyyli-1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-^-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin S mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 mil-limoolia) 7-fi> -(2-(2-amino-tiätsoi-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7~kefalosporaänihappoa ja 700 mg (5,3 millimoolia) 2-merkapto-4-metyy]i-1,3-tiatsolia 80 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta lämmitetään 7 tuntia 58°:ssa. Saadaan 800 mg otsikoitua yhdistettä.
R^ : 0,45 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1770 cm ^ (/J-laktaaminauha) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) = 2,3 3 ppm (s, 3H, = C-CH3) ...S = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) 6,7 ppm (s, 1H, ^ .^7,17ppm (m. 3H, uJrj * ijTC ’
2 H
= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 138
Esimerkki 132 V 0 2 21 7-/3 -ζ%- (. 2-amino-tiatsol-4-yy]_i)_2-syn-metoksi-imino- asetamido7-3-(pyrimidin-4-yyii_tiometyyli)_kef_3 -eemi- H-karboksyyllhappo_____
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 milli-moolia) 7-/^-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyii)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-kefalosporaanihappoa ja 0,65 g (5,8 millimoolia) 4-mer-kapto-pyrimidiiniä 100 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta kuumennetaan 5 tuntia 55°:ssa. Saadaan 0,82 g otsikoitua yhdistettä, sp. 210° (hajoaa).
: 0,56 (asetoni: jääetikka = 10:1) IR (KBr) : 1770 cm -laktaaminauha) NMR (dR - DMS0, 60 MHz) cp = 3,8 ppm (s, 3H, = N-OCH^) $ = 6,68 ppm (s, 1H, Air» > $ = 7,13 ppm (s, leveä, 2H' _NH2^ cP = 7,4 ppm (m, 1H, ) J* = 8,4 ppm (d, 1H, ^ cP = 8,85 ppm (d, 1H, —) = 9#5 ppm (d, 1 H, -CO-NH-) ti
Esimerkki .133 7-/3 -(2- (2-amino-tiatsol-'+-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamido7-3-(kinolin-2-yyli-tiometyylii-kef-S-eemi-^- karboksvvlihappo_ 70221 139
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 580 mg (3,6 mil-limoolia) 2-merkapto-kinoliinia. Reaktioliuosta lämmitetään 6 tuntia 60°:ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 510 mg otsikoitua yhdistettä.
: 0,51 (etyyliasetaatti : metanoli : jääetikka = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1770 cm"^ (/3-laktaaminauha) NHR (dc - DHS0, 60 MHz) b (P = 3,81 ppm (s, = N-OCH3) (P = 5,07 ppm (d, l'H, 6-CH-) <P = 5,67 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,67 ppm (s, 1H, jf~j] ) f H, N_ H i 1 cP - 7,1 - 8,3 ppm (m, 8H, Il [J~ + I II 1^) h2n^s ^ ./k
H
cP = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 14 0
Esimerkki 134 7 -/h -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamido?- 3-(2-amino-pyrimidin-4-yyli-tiometyyli)- ke f - 3-eemi-4-karbo.ksyylihappo_ 70221
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 1,9 g (4 mil-limoolia) (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamidq7~kefalosporaanihappoa ja 650 mg (4,5 millimoolia) 2-ami-no-4-merkapto-pyrimidiiniä 80 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta lämmitetään typpiatmosfäärissä 4 tuntia 50°:ssa. Saadaan 650 mg otsikoitua yhdistettä.
R^. : 0,58 (n-butanoii : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1762 cm ^ (/9-laktaaminauha) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) 3,54 ppm (AB, 2-CH2-) 3,81 ppm (s, = N-OCH3) ck=r 4,23 ppm (AB, 3-CH2-S-) Λ= 5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-) 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-)
H
<=*'= 6,55 ppm (d, 1H, ^ <£ = 6,71 ppm (s, 1H, .
J = 6,9 - 7,5 ppm (leveä, 4H, ^ jj + ) H2N N NH2
H
<P = 7,93 ppm (d, 1H, ) = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) il 7-/¼-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino- asetamidp7-3-(1,3-oksatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3- eemi-4-karboksyylihappo___
Esimerkki 135 70221 141
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 364 mg (3,6 mil-limoolia) 2-merkapto-l,3-oksatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 4 tuntia 60°:ssa. Saadaan 468 mg otsikoitua yhdistettä.
R^·: 0,37 (etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka = 20:10: 1) IR (KBr): 1766 cm ^ (/3-laktaaminauha) NMR (dg - DMS, 60 MHz) (P = 3,58 ppm (AB, 2-CH2-) J1 = 3,81 ppm (s, = N-OCH3) σ1 = 4,22 ppm (AB, 3-CH2~S-) P - 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-) c? = 5,71 ppm (q, 1H. 7-CH-) 0 = 6,68 ppm (s, 1H, jl^ ) c? = 7,11 ppm (s, leveä, 2H, -NH2 ) o' = 7,21 ppm (d, 1H, I JL ) 01 = 8,09 ppm (d, 1H, Jjf^ jj H ) C?= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
Esimerkki 136 70221 142 7-/3-(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-^5-kloori-S-triatSolo(4,3-a)pyridin-3-yyli-tiometvvli7-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 1,0 g (2 mil-limoolia) 7-/3 ~(2~(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-kefalosporaänihappo-monoetanoli-adduktia ja 481 mg (2,6 millimoolia) 5-kloori-3-merkapto-s-triatsolo(4,3-a)pyridii-niä 60 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta lämmitetään 2 tuntia 60°:ssa. Saadaan 415 mg otsikoitua yhdistettä.
Rj. : 0,30 (asetoni : jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1771 cm ^ (/3-laktaaminauha) NMR (d6 - DMS0, 60 MHz) <P = 3,79 ppm (s, = N-OCH3) cP= 4,29 ppm (AB, 3-CH2-S-) J' = 5,0 6 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-)
cP= 6,70 ppm (s, 1H, j[^X ) H
hyVh <P = -7,0 - 7,8 ppm (m, 5H, jT ° ^ H2sr s + cf = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-NH-) li
Esimerkki 137 7 0 2 21 143 7-/!!> -(2- (2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-(6-amino-2-hydroksi-pyrimidin-4-yyli-tio-metvvli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 milli-moolia) !-/!> -/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7-kefalosporaanihappoa ja 0,61 g (5,5 millimoolia) 6-ami-no-2-hydroksi-4-merkapto-pyrimidiiniä 80 ml:ssa vettä. Reaktio-liuosta kuumennetaan 5 tuntia 60°:ssa. Saadaan 750 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,27 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 . 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1760 cm ^ (/*-laktaaminauha) NMR (dg - DMS, 60 MHz) $ = 3,79 ppm (s, = N-OCH3) = 5,10 ppm (d, 6-CH-) cP= 5,69 ppm (q, 7-CH-) J1 = 6,71 ppm (s, 1H, J1 = 7,14 ppm (s, leveä-. 2H, -NI^) cP= 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-) .Esimerkki 138 7-/¾-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-(1-furfuryyli-pyrimidin-6-oni-4-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karbcksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 millimoolia) 7-/¾ -/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7_kefalosporaanihappoa ja 1,0 g 1-furfuryyli-4-merkapto-pyrimidiini-6-onia. Reaktioliuosta lämmitetään 5 tuntia 50°:ssa. Saadaan 0,5 g otsikoitua yhdistettä, sp. 242° (hajoaa).
R^:0,39 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 10:4:3:3) IR (KBr): 1760 cm ^ (/¾-laktaaminauha).
144 70221
Esimerkki 13 9_ 7-/3-^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido.7- 3- (l-metyyli-pyrimidin-6-oni-4-tiometyy li ) -kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 2,3 g (5 milli-moolia) l-/b -ζΊ-( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq?-kefalosporaanihappoa. ja 0,7 g (5 millimoolia) 4-merkapto-1-metyylipyrimidiini-6-onia. Reaktioliuosta kuumennetaan 6 tuntia 50°:ssa. Saadaan 900 mg otsikoitua yhdistettä.
Rf : 0,21 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1758 cm ^ (/5-laktaaminauha)
Esimerkki 140 7-/2* -(2- (2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidQ7-3-(6-hydroksi-pyrimidin-4-yyii-tiometyyli)- ,kef-3-eemi-4-karboksyylihappo__
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 4,75 g (10 millimoolia) 7-/3 -{?-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamid<j7-kefalosporaanihappoa ja 1,13 g (12 millimoolia) 6-hydroksi-4-merkapto-pyrimidiiniä 150 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta lämmitetään 5 tuntia 50°:ssa. Saadaan 1»57 g otsikoitua yhdistettä.
IR (KBr) : 1760 cm 1 (/9-laktaaminauha) .
li 70221 145
Esimerkki 141 7_/2> -^2-( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidol-3-(4-fenyyli-1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyvlihappo__
Esimerkin 5 mukaisesti saadaan 2,1 g:sta (4,7 millimoolia) l-/i> -^5-( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidoy-kefalosporaanihappoa ja 1,36 g:sta (7,05 millimoolia) 2-merkapto- 5-fenyyli-l,3-tiatsolia 1,5 g otsikoitua yhdistettä.
. 0,59 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1770 cm"^ (/9-laktaaminauha) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) J1 = 3,75 ppm (AB, 2H, 2-GH2-) (P = 3,85 ppm (s, 3H. = N-OCH3) fP s 4,40 ppm (AB, 2H, 3-01^-2-) $ = 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-) P= 5,76 ppm (q, 1H, 7-CH-) J1 = 6,76 ppm (s, 1H, jj1 ) cP = 7,20 ppm (s, 1H, ) cP = 9,63 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 146
Esimerkki 142 7-/3 ~ ft-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-(3-fenyyli-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli-tiometyy-li)-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo__
Esimerkin 5 mukaisesti saadaan 1,36 g:sta (3 millimoolia) 7~/i> - ft- ( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidoy'-kefalosporaanihappoa ja 0,87 g:sta (4,5 millimoolia) 3-fenyyli-5-merkapto-1,2,4-tiadiatsolia 0,40 g otsikoitua yhdistettä.
R^. : 0,62 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka =10:4:3:3) IR (KBr): 1767 cm 1 (3-laktaaminauha) NMR (dc - DMS0, 60 MHz) b cP = 3,76 ppm (AB, 2H, 2-CH2“) (f = 3,86 ppm (s, 3H, = N-OCH^) cP = 4,58 ppm (AB, 2H, 3-CH2~S-) cP = 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP= 5,80 ppm (q, 1H, 7-CH-) cP = 6,80 ppm (s, 1H, JL ) cP = 7,21 ppm (s, 2H, -NH2 ) cp= 9,62 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 147
Esimerkki 143 7-/3 -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7~3-(l-allyyli-tetratsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Esimerkin 5 mukaan saadaan 1,36 g:sta (3 millimoolia) 7-/3 -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidq7- kefalosporaanihappoa ja 0,74 g:sta (4,5 millimoolia) 1-allyyli- 5-merkapto-tetratsoli-natriumsuola 0,33 g otsikoitua yhdistettä. : 0,48 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1762 cm ^ (/3 ~laktaarninauha) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) £ = 3,80 ppm (s, 3H, = N-OCH-) cP = 4,90 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) d = 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-) o> = 5,80 ppm (q, 1H, 7-CH-) <?= 6,75 ppm (s, 1H, 1 Jl ) w rl (P- 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 148
Esimerkki 144 7-/*> -/2-( 2-amino-1 iät sol-4-yy li )-2-syn-metoksi-imino-asetamidq?-3-(bentsotiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef- 3-eemi-4-karboksyylihappo_
Esimerkin 5 mukaisesti saadaan käyttämällä 1,36 g (3 mil-limoolia) 7-/5 -/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2~syn-metoksi-imino-asetamidq^-kefalosporaanihappoa ja 0,75 g (4,5 millimoolia) 2-mer-kapto-bentsotiatsolia 0,9 g otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,58 (n-butanoli: vesi: etanoli: jääetikka = 10:4:3:3) IR (KBr): 1765 cm 1 (/5-laktaaminauha) NMR (de - DMS0, 60 MHz) cT= 3,74 ppm (AB, 2H, 2-CH2~) cf = 3,85 ppm (s, 3H, = N-OCH3) o' = 4,75 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) &= 5,14 ppm (d, 1H, 6-CH-) cf = 5,76 ppm (q, 1H, 7-CH-) o - 6,84 ppm (s, 1H, ) J = 9,59 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
7 n p o i
Esimerkki 145 < ^ c. \ 1 u g 7-/3 -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido}'- 3- ( 3-hydroksi-pyridatsin-6-yyli-tiometyyli )-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Esimerkin 5 mukaisesti saadaan käyttämällä 1,36 g (3 mil-limoolia) 7-/S -^2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-kefalosporaänihappoa ja 0,58 g (4,5 millimoolia) 3-hydrok-si-6-merkaptopyridatsiinia 1,4 g otsikoitua yhdistettä.
: 0,28 (n-butanoli : vesi : etanoli : jääetikka = 10 : 4 : 3 : 3) IR (KBr): 1762 cm ^ (/3-laktaaminauha) NMR (d6 - DMSO, 60 MHz) eP = 3,65 ppm (AB, 2H, 2-CH^-) cT = 3,87 ppm (s, 3H, = N-OCH3) o = 4,90 ppm (AB, 2H, 3-CH2~S-) <P = 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP= 5,80 ppm (g. 1H, 7-CH-) cP= 6,85 ppm (s, 1H. Il il ) (P= 9,60 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 150
Esimerkki m 6 ι-Ρ’-Ο- - (2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamide^-3- (l-asetamido-etyyli-tetratsol-5-yyli-tiometyyli) -kef- 3-eemi-4-karboksyylihappo____
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 673 mg (3,6 mil-limoolia) l-asetamidoetyyli-5-merkapto-tetratsolia. Reaktioliuosta kuumennetaan 3 tuntia 65°:ssa. Saadaan 354 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,32 (asetoni: jääetikka =10 : 1) IR(KBr): 1766 cm ^ (/^-laktaaminauha) IMR (dc - DMSO, 60 MHz)
O
(P = 1,72 ppm (s, 3H, -CO-CH3) <P = 3,83 ppm (s, 3H, = N-OCH3) on = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-) <? = 5,75 ppm (q, ih, 7-CH-) - 6,73 ppm (s, 1H, Jtc.·
n H
6 = 7'99 ppm (t, 1H, -C-C-N-CO-C- ) c/1 = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 151
Esimerkki 147 1-/5 -(2--( 2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-dq?-3-£s-triatsolo(4, 3-a)pyridin-3-yyli~tiometyyli,.)-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo________
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 544 mg (3,6 mil-limoolia) 3-merkapto-s-triatsolo(4,3-a)pyridiiniä. Reaktioliuosta lämmitetään 3 tuntia 65°:ssa. Saadaan 620 mg otsikoitua yhdistettä. R^.: 0,20 (asetoni: jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 17 6 7 cm ^ (/i'-laktaaminauha) NHR (dg - DMS0, 60 MHz) <P = 3,81 ppm (s, 3H, = N-OCH3) J7 = 4,12 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-) O1 = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-) cP= 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-) . N--το - 6,74 ppm (s, 1H, ^ JJ^ )
H
Cp = 7,0 - 8,0 ppm (m, 5H, jj + ) 2 I—Nl
n O
o = 8,44 ppm (m, 1H, ) —l=tf c^ = 9,59 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 152
Esimerkki 1^8 · 1-/^ -£2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetamido.?- 3- £s-triatsolo(4,3-a)pyridin-5-yyli-tiometyyli^-kef-3-eemi- 4- karboksyylihappo_____
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 54-4 mg (3,5 mil-limoolia) 5-merkapto-s-triatsolo(4,3-a)pyridiiniä. Reaktioliuosta lämmitetään 3 tuntia 6Q°:ssa ja erotettu raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 765 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,24 (etyyliasetaatti: isopropanoli: vesi =4:3:2) IR (KBr): 1762 cm *" (/^-laktaaminauha) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) 3,65 ppm (AB, 2-CH2») (?= 3,81 ppm (s, = N-OGH3) <? = 4,04 ppm (AB, 2H, 3-CH2«S-) (pm 5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-) <P - 5,67 ppm (q, 1H, 7-CH-) <P = 6,72 ppm (s, 1H, Il II )
H
<? = 6*9 - 7,9 ppm (m, 5H, Il jT" + ) L*f (P = 9,39 ppm (s, 1H, ) H J=4 c^= 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 153
Esimerkki m 9 Ί~ ft - (2~{2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido^-3-(5-karboksi-4-hydroksi-pyrimidin-2-yyli-tio- me tyyli )-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo__
Esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 3,68 mg (7 millimoolia) 1 ~ft ~(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7_ kefalosporaanihappoa ja 1,2 g (7 millimoolia) 5-karboksi-4-hydroksi- 2-merkapto-pyrimidiiniä 50 ml:ssa vettä. Reaktioliuosta lämmitetään samalla johtaen heikko N2~virta 5 tuntia 50-60°:ssa. Saadaan 1,36 g otsikoitua yhdistettä, sp. 230° (hajoaa).
R^: 0,69 (asetoni: jääetikka = 10:1) IR (KBr): 1760 cm 1 ift-laktaaminauha) NMR (dg “ DMS0, 60 MHz) cP = 3,84 ppm (s, = N-OCH^) cP = 5,10 ppm (d, 6-CH-) cP = 5,64 ppm (q, 7-CH-) N-f— cP = 6,69 ppm (s, 1H, ) <P = 7,16 ppm (s. leveä, 2H, -Nl^) (P = 8,44 ppm (s, 1H, — ) 'h cP = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 154
Esimerkki 150 Ί~ρ> -(2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-dq7-3-^tetratsolo(4,5-b )pyridatsin-6-yyli-tiometyyli7- kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo___
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 551 mg (3,6 mil-limoolia) 6-merkapto-tetratsolo(4,5-b)pyridatsiinia. Reaktioliuos-ta kuumennetaan 8 tuntia 65°:ssa. Sen jälkeen lisätään vielä 153 mg (1 millimooli) tiolia ja lämmitetään edelleen 6 tuntia 65°:ssa. Saadaan 659 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,20 (etyyliasetaatti: jääetikka: vesi = 3:1:1) IR (KBr): 1760 cm (/) -laktaaminauha) NMR (dg - DMS0, 60 MHz) cP = 3,7 9 ppm (s, = N-OCH^) o1 — 4,36 ppm (A3, S-CH^—S-) o° = 5,10 ppm (d, 1.H, 6-C1I-) J1 — 5,76 ppm (q, 1H, 7-CH-) § = 6,69 ppm (ε, 1H, ) ci1 = 7,15 ppm (s, leveä > 2 H, ) N=N N~R | J' = 7,71 + 8,53 ppm (d, 2H, _/ \=n ΗΉ o° = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 70221 155
Esimerkki 151_ 7-,/^-^2 - ( 2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino- asetamido7-3-(2-metoksikarbonyylimetyyli-l,3,4-oksadiatsol- 5-yyli-tiometyyli)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_____
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 627 mg (3,6 mil-limoolia) 5-merkapto-2-metoksikarbonyylimetyyli-l,3,4-oksadiätsoiia. Reaktioliuosta lämmitetään 2,5 tuntia 60°:ssa ja eristetty raaka-tuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 437 mg otsikoitua yhdistettä.
R^: 0,34 (etyyliasetaatti: jääetikka: vesi = 3:1:1) IR (KBr): 1766 cm ^ (/i'-laktaaminauha) NMR (dg - DMSO, 60 MHz) cP = 3,61 ppm (s, -CH2-C-0-)
O
cP = 3,77 ppm (s, = N-OCH3 + -C-0-CH3)
O
(P — 4,17 ppm (AB, 3-CH2“S-) cP = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-) o° = 5,68 ppm (q, 1H, 7-CH-) ci* = 6,68 ppm ( s , 1H, H ) O0 = 7,13 ppm (s, leveä,. 2H, -NH2) cP= 9,51 ppm (d, 1H, -CO-NH-) 15 6 70221
Esimerkki 152 Ί~/* ( 2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi-imino-asetami- do7-3-^l-(/3 -amino-etyyli)-tetratsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 724 mg (4 mil-limoolia) 1- (/3 -amino-etyyli)-5-merkapto-tetratsol-hydrokloridia. Reaktioliuosta kuumennetaan 6,5 tuntia 70°:ssa. Saadaan 386 mg otsikoitua yhdistettä.
R^.: 0,44 (etyyliasetaatti: jääetikka: vesi = 3:1:1) IR (KBr): 1760 cm ^ (/^ -1aktaarninauha) NMR (de - DMSO, 60 MHz)
O
= 3,83 ppm (s, = N-OCH3) v - 4,23 ppm (A3, O-CH^-S-; 3 = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CII-) c? = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-) N_ 6,70 ppm (s, 1H, ) £ = 7,17 ppm (s, leveä, 2H, -NH2) (?= 9,54 ppm (d, 1H, -CO-NH-)
II
70221 157
Esimerkki 153 7-y3 -^2-( 2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-syn-metoksi.-imino-asetamidc>7-3- (2-merkapto-l, 3 ,4-tiadiatsol-5-yyli-tiometyy li )-kef-3-eemi-4-karboksvvlihappo_
Valmistus esimerkin 5 mukaisesti käyttämällä 540 mg (3,6 mil-limoolia) 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadiatsolia. Reaktioliuosta lämmitetään 7 tuntia 60°:ssa ja eristetty raakatuote puhdistetaan sekoittamalla etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 931 mg otsikoitua yhdistettä.
Rf: 0,54 (etyyliasetaatti: jääetikka: vesi = 3:1:1) IR (KBr): 17 6 2 cm ^ (/^-laktaaminauha) NMR (dg- DMSO, 60 MHz) 3; 63 ppm (AD,. 2-CH-) c-° = 3,82 ppm (s, = N--OCII^) <f = 4,24 ppm (AB, 3-C) (P = 5,14 ppm (d, 1H, 6-CH-) <f = 5,76 ppm (q, lii, 7-CII-) cP = 6,75 ppm (s, 1H, ) cP= 9,58 ppm (d, III, -CO-HH-)

Claims (6)

  1. 70221 158 Patentt ivaatimukset
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten aminotiätsolyyli-oksimino-asetamidi-sivuketjulla substituoitujen kefalosporiinien valmistamiseksi, 0 >1 -- C - I - NH—n-S S\ i-R. /'“A (I) 0R2 (7 I C00R3 jossa kaavassa R2 on alempi-alkyyli , jolloin R^O-ryhmä on svn-asemassa, R^ on vety tai fysiologisesti hyväksyttävä esteriryhmä tai fysiologisesti hyväksyttävä kationi, A on ryhmä -CH„SR , jossa Rc on : i) tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli, triatsolyyli, oksatsolyyli, pyridyyli, pyridatsinyyli, pyrimidinyyli, tetratsolyyli tai diatsolyyli, jolloin nämä ryhmät voivat olla osittain hydrattuja, tai ii) bentsimidatsolyyli, purinyyli, pyratsolopyrimidinyyli, tri-atsolopyridatsinyyli, kumarinyyli, kinatsolinyyli, bentsoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli, bentsotiadiatsinyyli, kinolinyyli, tetratsolopyridatsinyyli tai triatsolopyridinyyli, jolloin kohdassa i) määritellyt heterosykliset ryhmät voivat sisältää myös typpiatomin, joka on läsnä hapettuneessa muodossa, ja kohdassa i) ja ii) määritellyt heterosykliset ryhmät voivat olla substituoimattomia tai ne ovat substituoituja alempi-alkyy-lillä, karboksi-alempi-alkyylillä, alempi-alkenyylillä, trifluo-rimetyylillä, karboksi-alempi-alkoksi-alempi-alkyylillä, alempi-alkoksi-karbonyyli-alempi-alkyylillä, amino-alempi-alkyylillä, asetyyliamino-alempi-alkyylillä, furyyli-alempi-alkyylillä, halogeenilla, hydroksilla, oksolla, oksidolla, karboksilla, nitrolla, alempi-alkyyli-tiolla, aminolla, asetyyliaminolla, 70221 159 alempi-alkyyliaminolla, N-asetyyli-N-alempi-alkyyli-aminolla, pyridyyliaminolla, fenyylillä, halogeenifenyylillä, hydroksi-fenyylillä, sulfamoyylifenyylillä, furyylillä, pyrrolyylillä, alempi-alkyyli-pyrrolyylillä, tienyylillä, alempi-alkyyli-tie-nyylillä, halogeenitienyylillä, alempi-alkoksi-tienyylillä, hydroksi-alempi-alkyylillä, alempi-alkoksi-alempi-alkyylillä, merkaptolla, pyridyylillä, alempi-alkoksi-fenyylillä, tai alempi-alkyyli-fenyylillä, sillä edellytyksellä, että R^:n ollessa tiadiatsolyyli se ei voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, tunnettu siitä, että a) laktaamien, joilla on yleinen kaava II, H2“ >-rsh J~n (II) o | A COOR 3 3 jossa A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, mutta R ei kuitenkaan voi olla vety, annetaan reagoida kaavan III mukaisen karb-oksyylihapon reaktiokykyisten johdannaisten kanssa, N n— C C00H H Ai' i E1N vor2 (iii) 1 · 2 jossa kaavassa R on ammosuojaryhmä ja R merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen suojaryhmä lohkaistaan pois, tai b) kefeemijohdannaisten, joilla on yleinen kaava IV n '"l -il CONH^—- Jl J1 M ί i (IV) ™H ks \0R /LssAch.b or2 o : 2 0oor3 160 70221 jossa ja merkitsevät samaa kuin edellä, mutta R^ ei kuitenkaan voi olla esteriryhmä, ja B on nukleofiiliin vaihdettavissa oleva ryhmä, annetaan reagoida emästen läsnäollessa nukleofiili-sen ryhmän -SR5 sisältävän yhdisteen kanssa yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa A on -CH^SR^.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on metyyli.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R& on 4-metyyli-5-karboksimetyyli-tiatsol-2-yyli.
  5. 4·. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on metyyli, R3 on vety ja A on 4-metyyli-S-karboksimetyyli- 1,3-tiatsol-2-yyli-tiometyyli. Il 161 Patentkrav 7 0 2 21
  6. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara med en aminotiazolyl-oximino-acetamido-sidokedja substituerade cefalosporiner med formeln I 0 |! ii—ΓΓ ,c - i - NH -η—rs ^ HNH~<S J W J__A (I) ^or2 ox I C00R3 i vilken formel R2 är lägre-alkyl, varvid R20-gruppen är i syn-ställningen, R3 är väte eller en fysiologiskt godtagbar estergrupp eller en fysiologiskt godtagbar katjon, A är en grupp -CF^SR^, där R^ är: i) tiazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl eller diazolyl, varvid dessa grupper kan vara delvis hydrerade, eller ii) bensimidazolyl, purinyl, pyrazolopyrimidinyl, triazolopyri-dazinyl, kumarinyl, kinazolinyl, bensoxazolyl, bensotiazolyl, bensotiadiazinyl, kinolinyl, tetrazolopyridazinyl eller tri-azolopyridinyl, varvid de i punkterna i) definierade heterocykliska grupperna kan även innehälla en kväveatom, som är närvarande i oxiderad form, och de i punkterna i) och ii) definierade heterocykliska grupperna kan vara osubstituerade eller de är substituerade med lägre-alkyl, karboxi-lägre-alkyl, lägre-alkenyl, trifluor-metyl, karboxi-lägre-alkoxi-lägre-alkyl, lägre-alkoxi-karbonyl-lägre-alkyl, amino-lägre-alkyl, acetylamino-lägre-alkyl, furyl-lägre-alkyl, halogen, hydroxi, oxo, oxido, karboxi, nitro, lägre-alkyl-tio, amino, acetylamino, lägre-alkyl-amino, N-acetyl-N-lägre-alkyl-amino, pyridylamino, fenyl, halogenfenyl, hydroxi-fenyl, sulfamoylfenyl, furyl, pyrrolyl, lägre-alkyl-pyrrolyl, }’ 162 70221 tienyl, lägre-alkyl-tienyl, halogen-tienyl, lägre-alkoxi-tienyl, hydroxi-lägre-alkyl, lägre-alkoxi-lägre-alkyl, merkapto, pyridyl, lägre-alkoxi-fenyl, eller lägre-alkyl-fenyl, förutsatt att da är tiadiazolyl, kan den inte vara substituerad med lägre alkyl, kännetecknat därav, att a) laktamer med den allmänna formeln II H2N I di) S—»vA 0 j A C00R3 där A och har de ovan angivna betydelserna, men dock inte kan stä för väte, omsätts med reaktiva derivat av en karboxyl-syra med formeln ¢111) N —--C - COOH H (HI) RN S N>. 1 or2 där är en aminoskyddsgrupp och R2 bar den ovan angivna bety-delsen, varefter skyddsgruppen avspaltas, eller c) cefemföreningar med den allmänna formeln IV f!-i—TT- CONH—,-S S ^ xA. β il En 1 (iv) HNH S \)R2 Λ ch2b coor3 där R2 och R3 har de ovan angivna betydelserna, men R3 dock inte kan stä för en estergrupp, och B stär för en med en nukleofil grupp utbytbar grupp, i närvaro av baser omsätts med en förening, som innehäller en nukleofil grupp “SR^, för bildande av föreningar med den allmänna formeln (I) där A stär för -CP^SR^.
FI780966A 1977-04-02 1978-03-30 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cealosporiner substituerade med en aminotiazolyl-oximino-ac etmido-sidokedja FI70221C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI852252A FI852252A0 (fi) 1977-04-02 1985-06-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner substituerade med en aminotiazolyl-oximino-acetamido-sidokedja.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2714880 1977-04-02
DE19772714880 DE2714880A1 (de) 1977-04-02 1977-04-02 Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE19772716707 DE2716707A1 (de) 1977-04-02 1977-04-15 Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2716707 1977-04-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI780966A FI780966A (fi) 1978-10-03
FI70221B FI70221B (fi) 1986-02-28
FI70221C true FI70221C (fi) 1986-09-15

Family

ID=25771827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI780966A FI70221C (fi) 1977-04-02 1978-03-30 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cealosporiner substituerade med en aminotiazolyl-oximino-ac etmido-sidokedja

Country Status (28)

Country Link
US (4) US4758556A (fi)
JP (2) JPS5858354B2 (fi)
AT (1) AT367425B (fi)
AU (1) AU528277B2 (fi)
BE (1) BE865632A (fi)
CA (1) CA1259606A (fi)
CH (1) CH638810A5 (fi)
CS (1) CS208747B2 (fi)
DD (1) DD137231A5 (fi)
DE (2) DE2714880A1 (fi)
DK (1) DK165060C (fi)
ES (2) ES468475A1 (fi)
FI (1) FI70221C (fi)
FR (3) FR2385722B1 (fi)
GB (1) GB1604971A (fi)
GR (1) GR73632B (fi)
HK (1) HK39083A (fi)
IE (1) IE47211B1 (fi)
IL (1) IL54407A (fi)
IT (1) IT1093750B (fi)
LU (1) LU79350A1 (fi)
NL (1) NL7803486A (fi)
NO (1) NO160211C (fi)
NZ (1) NZ186842A (fi)
OA (1) OA05928A (fi)
PT (1) PT67856B (fi)
SE (2) SE448378B (fi)
YU (1) YU41827B (fi)

Families Citing this family (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4493833A (en) * 1976-04-12 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4304770A (en) 1976-04-12 1981-12-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
BE878514A (fr) * 1978-09-04 1980-02-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
BE878433A (fr) * 1978-08-31 1980-02-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
US4409217A (en) * 1977-03-14 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
PH17188A (en) 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4427674A (en) 1977-03-14 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
FR2399418A1 (fr) * 1977-03-14 1979-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation d'acides iminoacetiques et nouveaux produits ainsi obtenus, utilises pour la synthese d'acides cepham- ou cephem-carboxyliques
US5089490A (en) * 1977-04-02 1992-02-18 Hoechst Aktiengesellschaft Cephem derivatives
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5444695A (en) * 1977-09-13 1979-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid and its salt and their preparation
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2387235A1 (fr) 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
SE7902598L (sv) * 1978-03-25 1979-10-04 Kyowa Hakko Kogyo Kk Cephalosporinanaloger
JPS5936914B2 (ja) * 1978-06-24 1984-09-06 協和醗酵工業株式会社 セフアロスポリン類縁体
NO790956L (no) * 1978-03-25 1979-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Kk Analogifremgangsmaate til fremstilling av cefalosporinanaloge eller farmasoeytisk akseptable salter derav
FR2432521A1 (fr) * 1978-03-31 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE448379B (sv) * 1978-03-31 1987-02-16 Roussel Uclaf O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra
US4374834A (en) * 1978-04-07 1983-02-22 Roussel Uclaf Novel compounds
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
AR231986A1 (es) * 1978-05-26 1985-04-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
DE2967356D1 (en) * 1978-07-17 1985-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4372952A (en) 1978-07-31 1983-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
FR2453161A1 (fr) * 1978-08-31 1980-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide thiazolylacetique et nouveaux produits ainsi obtenus
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
BE878637A (fr) * 1978-09-11 1980-03-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leurs activites antimicrobiennes
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
JPS5585594A (en) * 1978-11-13 1980-06-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Cephem compound and their preparation
SE7909501L (sv) * 1978-11-17 1980-05-18 Glaxo Group Ltd Cefalosporin-antibiotika
JPS5579393A (en) * 1978-12-11 1980-06-14 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
JPS6058920B2 (ja) * 1978-12-26 1985-12-23 協和醗酵工業株式会社 セフアロスポリン類縁体
FR2448543A1 (fr) 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS55108877A (en) * 1979-02-10 1980-08-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Optically active cephalosporin analog
JPS5616491A (en) * 1979-07-19 1981-02-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Cephalosporin analog
NO155547C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Optisk aktive cefalosporin-analoge og salter derav samt fremgangsmaate for deres fremstilling.
JPS5671092A (en) * 1979-11-14 1981-06-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Optical active cephalosporin analogous derivative
NO155548C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive cefalosporin-analoger.
NZ193212A (en) * 1979-03-22 1982-12-07 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics and pharmaceutical compsitions
US4339449A (en) 1979-03-27 1982-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Analogous compounds of cephalosporins, and pharmaceutical composition comprising the same
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
FR2461713A1 (fr) * 1979-07-19 1981-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0025199B1 (en) 1979-09-03 1984-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4271157A (en) 1980-02-28 1981-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
ZA806977B (en) * 1979-11-19 1981-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4443443A (en) * 1979-12-17 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4405617A (en) * 1980-02-11 1983-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0104671B1 (fr) * 1980-02-18 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl-7 amino thiazolylacétamido céphalosporaniques, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
JPS56131591A (en) * 1980-02-20 1981-10-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compound, its salt, preparation thereof and preventing agent and remedy for microbism containing the same as active consitutent
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS56118085A (en) * 1980-02-25 1981-09-16 Takeda Chem Ind Ltd 2-methylcephalosporin derivative and its preparation
FR2476647A2 (fr) * 1980-02-26 1981-08-28 Roussel Uclaf Procede de preparation de derives de l'acide 2-(2-amino protege 4-thiazolyl) 2-alkoxyimino acetique isomere syn
US4252802A (en) 1980-03-13 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
US4482551A (en) * 1980-06-26 1984-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin derivatives
US4308267A (en) * 1980-07-03 1981-12-29 Smithkline Corporation 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins
US4443444A (en) * 1980-08-11 1984-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4399132A (en) * 1980-08-11 1983-08-16 American Cyanamid Company 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
US4416879A (en) * 1980-09-08 1983-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
US4507293A (en) * 1980-09-26 1985-03-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial cephem compounds
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
US4486425A (en) 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
DK379581A (da) * 1980-10-06 1982-04-07 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater
US4367228A (en) 1980-10-29 1983-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compound and composition
FR2494279A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2494276A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
FR2494275A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation
FR2494280A1 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
ES8303422A1 (es) * 1980-12-15 1983-02-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Un procedimiento para preparar derivados del acido 7-acilaminocefalosporanico .
JPS6052754B2 (ja) * 1981-01-29 1985-11-21 山之内製薬株式会社 ７−アミノ−３−ハロゲノメチル−△↑３−セフェム−４−カルボン酸類およびその製法
EP0058250A3 (de) * 1981-02-17 1983-08-17 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate
JPS57154175A (en) * 1981-03-16 1982-09-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it
JPS57156495A (en) * 1981-03-23 1982-09-27 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Cephalosporin derivative and remedy for microbism used in oral administration
JPS6011917B2 (ja) * 1981-04-09 1985-03-28 山之内製薬株式会社 新規なセファロスポリン化合物
DE3117438A1 (de) * 1981-05-02 1982-11-18 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2505339A1 (fr) * 1981-05-11 1982-11-12 Rhone Poulenc Sante Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation
FR2505338A1 (fr) * 1981-05-11 1982-11-12 Rhone Poulenc Sante Nouvelles oxacephalosporines et leur preparation
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2505840A1 (fr) * 1981-05-13 1982-11-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2552089B2 (fr) * 1981-05-13 1985-10-25 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS57193489A (en) * 1981-05-21 1982-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation
FR2508458A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments
US4406898A (en) * 1981-09-08 1983-09-27 Eli Lilly And Company Oxazole and oxadiazole cephalosporins
US4396619A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin betaines
US4577014A (en) * 1981-09-08 1986-03-18 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4382932A (en) * 1981-09-08 1983-05-10 Eli Lilly And Company Isoquinolinium substituted cephalosporins
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
IL66726A0 (en) * 1981-09-08 1982-12-31 Lilly Co Eli Improvements in or relating to thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4402955A (en) * 1981-10-02 1983-09-06 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
DE3143537A1 (de) * 1981-11-03 1983-05-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kristalline salze von cefodizim und verfahren zu ihrer herstellung
US4474954A (en) * 1981-12-07 1984-10-02 Bristol-Myers Company Intermediates for cephalosporin derivatives
US4394503A (en) * 1981-12-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
US4576938A (en) * 1981-12-08 1986-03-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cephalosporin compound and process for preparing the same
US4501739A (en) * 1982-01-19 1985-02-26 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4406899A (en) * 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
JPS58167594A (ja) * 1982-03-26 1983-10-03 Sankyo Co Ltd 経口用セフアロスポリン化合物
US4457929A (en) * 1982-03-29 1984-07-03 Bristol-Myers Company 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives
JPS58210093A (ja) * 1982-05-20 1983-12-07 グラクソ・グル−プ・リミテツド セフアロスポリン抗生物質
ATE30724T1 (de) 1982-06-28 1987-11-15 Bristol Myers Co Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten.
US4500526A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
NL8302309A (nl) * 1982-06-30 1984-01-16 Glaxo Group Ltd Cefalosporinen, preparaten die ze bevatten, en werkwijzen voor de bereiding daarvan.
JPS5913787A (ja) * 1982-06-30 1984-01-24 グラクソ・グル−プ・リミテツド セフアロスポリン化合物
US4616081A (en) * 1982-07-07 1986-10-07 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Cephalosporin compounds
JPS59193889A (ja) * 1983-04-18 1984-11-02 Asahi Chem Ind Co Ltd セフアロスポリン系化合物
JPS5910591A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Meiji Seika Kaisha Ltd １−オキサデチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤
JPS5951291A (ja) * 1982-09-16 1984-03-24 Meiji Seika Kaisha Ltd オキサデチアセフアロスポリン中間体およびその製造法
JPS5946287A (ja) * 1982-07-23 1984-03-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規１−オキサ−１−デチア−セフアロスポリン誘導体
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2532936A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 2-amino-thiazolyl-4-yl acetique comportant une fonction oxime substituee et leur procede de preparation
US4473577A (en) * 1982-10-22 1984-09-25 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated 2-Thiazolamine derivatives, process for preparing same, and pharmaceutical compositions comprising same
DK521883A (da) * 1982-11-17 1984-05-18 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og fremgangsmaade til fremstilling af mellemprodukter herfor
JPS59106492A (ja) * 1982-11-24 1984-06-20 グラクソ・グル−プ・リミテツド セフアロスポリン抗生物質
JPS59116291A (ja) * 1982-12-06 1984-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸エステルおよびその製法
JPS59104389A (ja) * 1982-12-06 1984-06-16 Shionogi & Co Ltd オキサセファム誘導体
US4608373A (en) * 1982-12-13 1986-08-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3247614A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4681877A (en) * 1982-12-24 1987-07-21 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Pivaloyloxymethyl 7-β-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-amino-1,3-thiadiazolyl-5-thiomethyl)-3-cepheme-4-carboxylate and pharmaceutical composition containing the same
JPS59118793A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Kureha Chem Ind Co Ltd セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬
JPS59161386A (ja) * 1983-03-01 1984-09-12 Kureha Chem Ind Co Ltd セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬
US4499088A (en) * 1983-01-04 1985-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JPS59155391A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規セファロスポリン誘導体
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
EP0132501A3 (en) * 1983-03-31 1985-09-18 Ajinomoto Co., Inc. Cephalosporin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
US4514564A (en) * 1983-04-18 1985-04-30 Eli Lilly And Company 7β-(2'-(1",3",5"-Triazepin-4"-one)-2'-(oxime ether)-acetamido)-3-substituted cephalosporins
JPS59225193A (ja) * 1983-06-02 1984-12-18 Takeda Chem Ind Ltd セフアロスポリンエステル
JPS6041683A (ja) * 1983-07-06 1985-03-05 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口用セフアロスボリン誘導体
DE3330605A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4690921A (en) * 1983-10-11 1987-09-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin compounds and salts thereof
US4692443A (en) * 1983-10-17 1987-09-08 Eli Lilly And Company 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
GB8329030D0 (en) * 1983-10-31 1983-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
EP0150609A3 (en) * 1983-12-30 1986-04-23 Glaxo Group Limited Cephalosporin antibiotics
DE3404906A1 (de) * 1984-02-11 1985-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3405728A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verwendung von cephemverbindungen als immunmodulatoren
JPS60174787A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ３位置換カルバセフエム化合物
JPS60178891A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Kureha Chem Ind Co Ltd セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬
US4788185A (en) * 1984-04-23 1988-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephalosporin compounds
JPS60231682A (ja) * 1984-05-02 1985-11-18 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン系抗菌性化合物及びその製造法
DE3418376A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte sowie verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die synthese von cephalosporinen
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
JPS6140291A (ja) * 1984-07-31 1986-02-26 Shionogi & Co Ltd ヒドロキシアルキルチオセフアロスポリン
JPS61178991A (ja) * 1984-09-07 1986-08-11 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン化合物
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
JPH0653739B2 (ja) * 1984-11-15 1994-07-20 協和醗酵工業株式会社 ３位置換カルバセフエム化合物
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
EP0187456A1 (en) * 1984-11-29 1986-07-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
JPS61267585A (ja) * 1985-01-16 1986-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd セフアロスポラン酸誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩
JPS61267584A (ja) * 1985-01-16 1986-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd セフアロスポラン酸誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩
ATE89826T1 (de) * 1985-03-01 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4645769A (en) * 1985-03-01 1987-02-24 Merck & Co., Inc. 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
EP0202046B1 (en) 1985-04-30 1991-01-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
GB8519606D0 (en) * 1985-08-05 1985-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co 3 7-d substituted-3-cephem compounds
NO862910L (no) * 1985-08-05 1987-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser.
HU196814B (en) * 1985-10-22 1989-01-30 Biogal Gyogyszergyar Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives
AR243179A1 (es) * 1985-10-29 1993-07-30 Merrell Dow Pharma Procedimiento para preparar nuevas 5-(het)-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazolo-3-tionas
US4670450A (en) * 1985-11-13 1987-06-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic thiazolones
IE862850L (en) * 1985-11-21 1987-05-21 Inst Animal Health Ltd Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
DE3542644A1 (de) * 1985-12-03 1987-06-04 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von cefodizim
US4708956A (en) * 1985-12-12 1987-11-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
EP0238060B1 (en) 1986-03-19 1992-01-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents
DE3750411T2 (de) * 1986-04-14 1995-03-16 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate.
JP2503500B2 (ja) * 1986-04-14 1996-06-05 萬有製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体及びその製造法
US5596102A (en) * 1986-05-23 1997-01-21 Zeneca Limited Biocides
US4822786A (en) * 1986-07-01 1989-04-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin compounds, and antibacterial agents
FR2621589B1 (fr) * 1987-10-08 1990-03-02 Sanofi Sa Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US5262410A (en) * 1986-12-23 1993-11-16 Ici Pharma 3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins
EP0272827A3 (en) * 1986-12-23 1990-02-07 ZENECA Pharma S.A. 3-heterocyclicthiomethyl cephalosphorins
JPS63284164A (ja) * 1987-05-15 1988-11-21 Ube Ind Ltd ２−メチル−４−アミノ−５−アミノメチルピリミジン炭酸塩及びその製造方法
EP0304155B1 (en) * 1987-07-23 1995-11-15 ZENECA Pharma S.A. Cephalosporin compounds, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
DE3854804T2 (de) * 1987-07-23 1996-06-13 Zeneca Pharma Sa Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US5223496A (en) * 1987-11-10 1993-06-29 The Upjohn Company Cephalosporin antibiotics
US4937332A (en) * 1987-12-25 1990-06-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPH01254686A (ja) * 1988-04-05 1989-10-11 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフエム化合物およびその製造法
JPH01265093A (ja) * 1988-10-12 1989-10-23 Sankyo Co Ltd 経口用セフアロスポリン化合物
US5391759A (en) * 1988-12-19 1995-02-21 Dowelanco Preparation of 5-acylamino-1,2,4-triazole-3-sulfonamides
DE3910093A1 (de) * 1989-03-29 1990-10-04 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3911322A1 (de) * 1989-04-07 1990-10-11 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
KR930001114B1 (ko) * 1990-07-20 1993-02-18 한국과학기술연구원 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
DK0531875T3 (da) * 1991-09-07 2004-06-21 Aventis Pharma Gmbh Diastereomer af 3-cephem-4-carboxylsyre-1-(-isopropoxycarbonyloxy)-ethylester og fremgangsmåde til dens fremstilling
AT398764B (de) * 1992-01-28 1995-01-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat
TW212181B (fi) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
AT399877B (de) * 1992-02-20 1995-08-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon
ES2117066T3 (es) * 1992-05-21 1998-08-01 Hoechst Ag Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico.
KR0154901B1 (ko) * 1992-12-26 1998-11-16 성재갑 신규 세팔로스포린계 항생제(v)
GB9423459D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Biochemie Gmbh Silylation process
AT402928B (de) * 1994-12-23 1997-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim
US7427680B2 (en) * 2001-01-12 2008-09-23 The Regents Of The University Of California Fluorogenic substrates for BETA-lactamase gene expression
US6121489A (en) * 1996-03-05 2000-09-19 Trega Biosciences, Inc. Selectively N-alkylated peptidomimetic combinatorial libraries and compounds therein
US6469047B1 (en) * 1999-09-24 2002-10-22 Genentech, Inc. Tyrosine derivatives
US20050234041A1 (en) * 2001-05-16 2005-10-20 Alenka Tomazic Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
US7345081B2 (en) * 2004-03-23 2008-03-18 Genentech, Inc. Azabicyclo-octane inhibitors of IAP
PL2253614T3 (pl) 2004-04-07 2013-03-29 Novartis Ag Inhibitory IAP
EP1735000A2 (en) * 2004-04-16 2006-12-27 Genentech, Inc. Method for augmenting b cell depletion
EP1778718B1 (en) * 2004-07-02 2014-10-08 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
AU2005274937B2 (en) 2004-07-15 2011-08-18 Medivir Ab IAP binding compounds
ES2349110T5 (es) * 2004-12-20 2013-11-27 Genentech, Inc. Inhibidores de IAP derivados de pirrolidina
EP2385038A1 (en) * 2005-02-25 2011-11-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric IAP inhibitors
US20100256046A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Treatment of proliferative disorders
RU2451025C2 (ru) * 2005-12-19 2012-05-20 Дженентек, Инк. Ингибиторы iap
US8143426B2 (en) * 2006-07-24 2012-03-27 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation IAP inhibitors
WO2008014236A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
WO2008014240A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
CA2657706A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap antagonists
WO2008014238A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
PE20110224A1 (es) 2006-08-02 2011-04-05 Novartis Ag PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE UN PEPTIDOMIMETICO DE Smac INHIBIDOR DE IAP, Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS PARA LA SINTESIS DEL MISMO
WO2008079735A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Imidazopyridine inhibitors of iap
KR20100024923A (ko) * 2007-04-30 2010-03-08 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
JP2011509938A (ja) * 2008-01-11 2011-03-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのインヒビター
JP2011529962A (ja) 2008-08-02 2011-12-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのインヒビター
EA201170344A1 (ru) * 2008-08-16 2011-08-30 Дженентек, Инк. Азаиндольные ингибиторы iap
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
WO2011072064A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Array Biopharma Inc. S piro [chroman - 4, 4 ' - imidazol] ones as beta - secretase inhibitors
AR080865A1 (es) 2010-03-31 2012-05-16 Array Biopharma Inc Derivados de espirotetrahidronaftaleno, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y uso de los mismos para tratar enfermedades neurodegenerativas,tal como alzheimer.
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
AR083953A1 (es) 2010-11-22 2013-04-10 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
CA2934709C (en) 2013-12-30 2022-08-30 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
CA3034705C (en) 2016-08-31 2021-08-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
MA49761A (fr) 2017-08-04 2020-06-10 Ardelyx Inc Dérivés d'acide glycyrrhétinique de traitement de l'hyperkaliémie
SG11202108541RA (en) 2019-02-07 2021-09-29 Ardelyx Inc Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE36041B1 (en) * 1971-01-29 1976-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to antibiotics
GB1389194A (en) * 1971-01-29 1975-04-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4091211A (en) * 1974-05-05 1978-05-23 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporins
US4020058A (en) * 1974-10-03 1977-04-26 Glaxo Laboratories Limited Improvements in or relating to cephalosporin antibiotics
US4166155A (en) * 1974-10-11 1979-08-28 Gould Inc. Maintenance-free battery
JPS5167524A (ja) * 1974-12-09 1976-06-11 Hitachi Ltd Benchireeshonbarubu
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
JPS5760345B2 (fi) * 1974-12-19 1982-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
FR2361893A2 (fr) * 1976-01-23 1978-03-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2346014A1 (fr) * 1976-01-23 1977-10-28 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4202893A (en) * 1976-03-25 1980-05-13 Roussel Uclaf Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
GB1576625A (en) * 1976-04-12 1980-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
JPS597717B2 (ja) * 1976-09-08 1984-02-20 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE2760484C2 (fi) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
FR2361895A1 (fr) * 1976-08-20 1978-03-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
FR2381053A1 (fr) * 1977-02-18 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS53103493A (en) * 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
FR2384779A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-chloro ou 3-methoxy 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2384782A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
KR0157073B1 (ko) * 1992-10-01 1998-11-16 김태훈 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
NO160211B (no) 1988-12-12
DE2714880A1 (de) 1978-10-26
BE865632A (fr) 1978-10-03
GR73632B (fi) 1984-03-26
IE47211B1 (en) 1984-01-25
SE448378B (sv) 1987-02-16
PT67856B (de) 1979-12-19
US5710146A (en) 1998-01-20
IE780642L (en) 1978-10-02
HK39083A (en) 1983-10-13
JPS5858354B2 (ja) 1983-12-24
FR2485018A1 (fr) 1981-12-24
IL54407A (en) 1985-09-29
NZ186842A (en) 1980-11-14
AU528277B2 (en) 1983-04-21
DK143378A (da) 1978-10-03
AT367425B (de) 1982-07-12
AU3464878A (en) 1979-10-04
OA05928A (fr) 1981-06-30
DD137231A5 (de) 1979-08-22
FR2385722A1 (fr) 1978-10-27
FR2485018B1 (fi) 1985-04-12
PT67856A (de) 1978-04-01
ES477591A1 (es) 1980-01-01
NO781130L (no) 1978-10-03
GB1604971A (en) 1981-12-16
YU41827B (en) 1988-02-29
ES468475A1 (es) 1979-08-16
US4758556A (en) 1988-07-19
FR2485017A1 (fr) 1981-12-24
JPS549296A (en) 1979-01-24
SE7803660L (sv) 1978-10-03
CS208747B2 (en) 1981-09-15
DK165060C (da) 1993-02-22
FR2485017B1 (fi) 1985-04-12
DK165060B (da) 1992-10-05
USRE35754E (en) 1998-03-24
JPS5716887A (en) 1982-01-28
DE2716707A1 (de) 1978-10-19
SE8306994L (sv) 1983-12-16
SE8306994D0 (sv) 1983-12-16
NO160211C (no) 1989-03-22
FR2385722B1 (fr) 1985-09-27
NL7803486A (nl) 1978-10-04
US4278793A (en) 1981-07-14
ATA229078A (de) 1981-11-15
IT1093750B (it) 1985-07-26
CA1259606A (en) 1989-09-19
IT7821901A0 (it) 1978-03-31
JPS6228153B2 (fi) 1987-06-18
YU76578A (en) 1983-04-30
IL54407A0 (en) 1978-06-15
CH638810A5 (de) 1983-10-14
FI780966A (fi) 1978-10-03
FI70221B (fi) 1986-02-28
LU79350A1 (de) 1978-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70221C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cealosporiner substituerade med en aminotiazolyl-oximino-ac etmido-sidokedja
FI66188C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara s-oxider och -dioxider av 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyraderivat
CA1316171C (en) Cephalosporin derivatives
CA1178271A (en) Cephalosporin derivatives and process for their preparation
IE50626B1 (en) Novel 3-thiovinyl-cephalosporins,their preparation,and the compositions containing these compounds
EP0824535A1 (en) Antibacterial cephalosporins
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
NO801503L (no) Nye 3-vinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse.
EP0376724A2 (en) Cephalosporin compounds
HU181875B (en) Process for preparing 7-/2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-alkoximino-acetamido/-3-/3-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl-thiomethyl/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives
EP0209751B1 (en) Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same
EP0315997B1 (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
CA1339417C (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
NO744296L (fi)
HU184680B (en) Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives containing amino-thiazolyl group in the side chain
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
KR860002184B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
KR830000733B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
US4379924A (en) Cephalosporin derivatives
KR810001093B1 (ko) 신규 세팔로스포린 유도체의 제조방법
KR840001064B1 (ko) 신규 3-치오비닐-세파로스포린 유도체의 제조방법
FR2482598A2 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT