FI66188C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara s-oxider och -dioxider av 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyraderivat - Google Patents

Description

----"51 m M4. KUULUTUSjULKAISU . . „ n _ W ^11) utlAggningsskimft6618 8 ^ ^ (51) ΚιλΙ/ΜΙ* c 07 D 501/24 SUOMI-FINLAND Qi) 78ii3i (B) HikiUMW-AwlhiliMit· 13.04.78 ' ' (23) AltopiM-GlMgkMdai 13.04.78 (41) TaitatImIUmM — MMt16.10.78 Patentti- j* rakiatarl halutut ΝΐΜ*»»η·«ιβ«» n iMLMiaiNi· — PMant· eeh regtatoratyrelatm ^ 31.05.84 (32)(33)(31) W*r «BO*-* imu ***** 15.04.77

Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2716677.4 Toteennäytetty-Styrkt (71) Hoechst Aktiengesel1schaft, Postfach 80 03 20, D-6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Walter Diirckheimer, Hattersheim am Main, Eberhard Ehlers, Hofheim am Taunus, Hubert Seliger, Frankfurt/Main, Elmar Schrinner, Wiesbaden,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-/2-(2-aminotiatsol--4-yy1i)-2-oks i-imino-asetamidq/-kef-3~em-4-karboksyy1ihappojohdanna i s-ten S-oksidien ja -dioksidien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya terapeutiskt användbara S-oxider och -dioxider av 7-/2-(2-aminot iazol-4—y1)-2-oxi imino-acetamido/-cef-3_em-4-karboxylsyra-derivat

Keksintö koskee mentelmää uusien 7-^2-(2-aminotiatsol-4-yvli)-2-oksi-imino-asetamido7-kef-3-em-4-karboksyylihappojohdannaisten S-oksidien ja -dioksidien sekä niiden suolojen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava

O

" H H

n—n~c - c - n ; y h li 1 · R - ν' S / n 1

^0Κ2 o NT A

COOR3 jossa ryhmä -OR2 on syn-asemassa, R1 on vety tai aminosuojaryhmä, R2 on _4~alkyyli- tai C0_g-alkenyyliryhmä, joka voi olla substituoi- 2 661 88 tu halogeenilla, R^ on vety, fysiologisesti hyväksyttävä esteri-ryhmä tai fysiologisesti hyväksyttävä kationi, X on SO, jolla on R- tai S-konfiguraatio, tai SOj-ryhmä ja A on -CH2Y, jossa Y on asetoksi tai ryhmä “SR,., jossa R^ on 5-jäseninen heteroaromaat-tinen rengas, jossa on rikki- tai happiatomi ja lisäksi 1-3 typpi-atomia ja jossa on 2-4 typpiatomia, tai 6-jäseninen heteroaromaat-tinen rengas, jossa on 1-3 typpiatomia, jolloin 6-jäseninen hetero-aromaattinen rengas voi olla fuusioitunut toiseen 5-jäseniseen tai 6-jäseniseen heteroaromaattiseen renkaaseen, jossa on 1-3 typpiatomia, ja jolloin 5- ja 6-jäseniset heteroaromaattiset renkaat voiat olla substituoituja aminolla, karboksi-C1_4-alkanoyyliaminol-la, hydroksilla, fenyylillä, pyridyylillä, furyylillä, tienyylillä, C.|_4-alkenyylillä tai _4~alkyylillä, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai karboksilla.

Näillä yhdisteillä on voimakas mikrobien vastainen vaikutus. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että

a) laktaami, jonka kaava on II

P

H2NS-II

Jy-n.A

I A

COOR3 jossa A, X ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyäsen johdannaisen kanssa,

*1*^ S N "^~OR2 III

jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai

b) kefemrenkaan rikki kefenyhdisteessä, jonka kaava on IV

3 661 88

H

N —T- C—CONH-!-^ S"l h II il

H ^ N A IV

R,N b 0R2 O ] COOR3 jossa R^, R2, R^ ja A tarkoittavat samaa kuin edellä hapetetaan; ja haluttaessa 1) saatu suola muutetaan vapaaksi karboksyylihapoksi, joka haluttaessa esteröidään, tai saatu suola muutetaan suoraan esteriksi, ja/tai 2) saatu esteri saippuoidaan ja muutetaan haluttaessa suolaksi, ja/tai 3) mahdollinen suojaryhmä R^ lohkaistaan.

Aminosuojaryhmä R^ voi olla esimerkiksi a) mahdollisesti substituoitu C1_6~alkyyli, edullisesti tert. butyyli, tert. amyyli, bentsyyli, p-metoksibentsyyli, bentshydryyli, trityyli tai fenyylietyyliä, b) alifaattinen asyyli, jossa on 1-6, edullisesti 1-4 C-atomia, kuten formyyli, asetyyli tai butyryyli, jolloin tällaisessa asyyliryhmässä voi olla lisäksi yksi- tai usemapia substituentteja, esimerkiksi 1) halogeeni, kuten fluori tai kloori, 2) aryyli, erityisesti fenyyli, jossa voi myös olla muita substituentteja, kuten jäljempänä R,.:n yhteydessä määritelty heterosyklinen ryhmä, alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, edullisesti metyyli, alkenyyli, jossa on 1-4 C-atomia, edullisesti allyyli, alkyylioksi, jossa on 1-4 C-atomia, edullisesti metoksi, alkyylitio, jossa on 1-4 C-atomia, edullisesti metyylitio, halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, sul-famoyyli, karbamoyyli, karboksi, trifluorimetyyli, alkyylioksikarbon-yyli, jossa on 1-4 alkyyli-C-atomia, kuten metoksikarbonyyli, syano, nitro, amino, alkyyliamino, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metyyliamino tai etyyliamino, dialkyyliamino, jossa on 1-4 C-atomia, kuten dimet-yyli- tai dietyyliamino, tai amidino, tai 3) jäljempänä Y:n yhteydessä määritelty nukleofiilinen ryhmä, edullisesti “SRcj, 4) aryylimetkapto, erityisesti fenyylimerkapto, 5) aryyliamino, erityisesti fenyyliamino, jolloin näissä aryylioksi-, aryylimerkapto- ja aryyliaminotähteissä voi myös olla esimerkiksi edellä aryylin osalta (alifaattisen asyylin R.j substituenttina) mainittuja substiuentteja, 66188 5) mahdollisesti substituoitu heteroaromaattinen 5- tai 6-rengas, jossa on 1-4 heteroatomia/ erityisesti typpi-, rikki- tai happiatomia, kuten jäljempänä ryhmän -SR5 yhteydessä on yksityiskohtaisesti selostettu, 6) hydroksi, 7) alkyylioksi, jossa on 1-4 C-atomia, erityisesti metoksi, etoksi, 8) alkyylitio, jossa on 1-4 C-atomia, erityisesti metyylitio, etyyli-tio, 9) alkyyliamino, jossa on 1-4 C-atomia, erityisesti metyyliamino, etyyliamino, 10) dialkyyliamino, jossa on 1-4 C-atomia, erityisesti dimetyyli- tai dietyyliamino, joka voi muodostaa mahdollisesti heteroatomien, kuten happi- tai typpiatomin katkaiseman 5-7-jäsenisen renkaan, kuten mor-foliinin, piperatsiinin, N-alkyylipiperatsiinin, jonka alkyylissä on 1-4 hiiliatomia, edullisesti N-metyylipiperatsiinin, c) aromaattinen asyyli, edullisesti bentsoyyli, jolloin aromaattisessa ryhmässä voi olla myös substituentteja, joita edellä alifaattisen asyylitähteen aryylisubstituenttien osalta on mainittu, d) heteroaromattinen asyyli, jolloin heteroaromaattinen 5- tai 6-rengas, jossa on 1-4 heteroatomia, jossa voi lisäksi olla, kuten edellä aryylin osalta on selostettu, substituentteja, vastaa rengasta, jota on ryhmän -SR,, yhteydessä selostettu yksityiskohtaisesti, e) mahdollisesti substituoitua alkyylisulfonyyliä, jossa on 1-4 C-atomia, erityisesti metyylisulfonyyliä tai etyylisulfonyyliä, f) aryylisulfonyyliä, lähinnä fenyylisulfonyyliä, jossa voi olla edellä aryylin yhteydessä mainitulla tavalla substituentteja, erityisesti nitro, amino tai alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metyyli, g) peptidikemiasta tunnettu aminosuojaryhmä (vrt. esim. Houben-Weyl, Bd. XV/1, s. 46 (1974)), erityisesti halogeeni- tai syaano-substituen-tein substituoitu alkyylioksikarbonyyli, jossa on 1-4 alkyyli-C-ato-mia, kuten metoksikarbonyyli, tert. butyylioksikarbonyyli, trikloori-etoksikarbonyy1i, syaano-tert.-butyylioksikarbonyyli tai aryylialkyy-lioksikarbonyyli, jossa on 1-4 alkyyli-C-atomia, erityisesti fenyyli-alkyylioksikarbonyyli, jolloin aryylitähteessä voi olla edelleen substituentte ja, esimerkiksi nitro tai pienalkyylioksi, edullisesti bents-yylioksikarbonyyli, p-nitro- tai p-metoksi-bentsyylioksikarbonyyli, 3,5-dimetoksibensyylioksikarbonyyli, 2-bifenylyyli-(4)-isopropoksi-karbonyyli tai trialkyylisilyyli, jonka alkyylissä voi olla 1-4 C- 66188 atomia, kuten trimetyylisilyyli, tert. butyyli-dimetyylisilyyli.

Kun merkitsee esteriryhmää, tällaisena tulevat kysymykseen esimerkiksi a) suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-12, edullisesti 1-6 C-atomia kuten metyyli, etyyli, i-propyyli, tert.-butyyli, heks-yyli, samoin kuin esimerkiksi oktyyli, dodekyyli, b) suoraketjuinen tai haarautunut alkenyyli, jossa on 2-12, edullisesti 3-5 C-atomia, kuten allyyli, krotyyli, pentenyyli, sekä dodekenyy-li, c) suora- tai sivuketjuinen alkynyyli, jossa on 3-12, edullisesti 3-5 C-atomia kuten propynyyli, butynyyli, pentynyyli, sekä dodekynyyli, jolloin näissä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmissä voi olla vielä yksi tai useampia, samanlaisia tai erilaisia substituentteja, esimerkiksi 1) halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, 2) hydroksi, 3) alkyylioksi, jossa on 1-4 C-atomia, erityisesti metoksi tai etoksi, 4) yksi tai useampia, edullisesti kaksi karbo- tai heterosyklistä aryyliä, erityisesti fenyyliä, tai 5- tai 6-jäsenisistä heter©aromaattisista renkaista, joissa on 1-4 heteroatomia, kuten rikki-, happi- ja typpiatomia, johdettua ryhmää, kuten tienyyliä, furyyliä, pyridyy-liä, joissa voi olla vielä edelleen substituentteja, esimerkiksi sellaisia substituentteja, joita on edellä yksityiskohtaisesti mainittu alifaattisen asyyliryhmän (R^) aryylisubstituenttien yhteydessä, 5) karbo- tai heterosyklinen aryylioksi, kuten fenoksi, tai heteroaro-maattisten 5- tai 6-jäsenisistä renkaista, joissa on 1-4 heteroatomia, kuten rikki-, happi tai typpiatomia, johdetut ryhmät, kuten pyridii-nioksi, joissa edelleen voi vielä olla substituentteja, joita on mainittu esimerkiksi edellä alkyyli aryylisubstituenttien yhteydessä, 6) karboksi tai syaano, 7) karbamoyyli, jossa voi myös olla substituentteja, esimerkiksi yksi tai kaksi alkyyliryhmää, joissa on 1-4 C-atomia, edullisesti metyyli, tai aralkyyli, edullisesti bentsyyli, 8) alkyylioksikarbonyyli, jossa on 1-4 alkyyli-C-atomia, kuten metok-sikarbonyyli, 9) alkyylikarbonyylioksi, jossa on 1-6, edullisesti 1-4 alkyyli-C-ato-mia, kuten asetyylioksi, pivaloyylioksi tai myös heksanoyylioksi, 66188 10) sykloalkyylikarbonyylioksi, jossa on 3-7 sykloalkyyli-C-atomia, kuten sykloheksyylikarbonyylioksi, 11) aroyylioksi, kuten bentsoyylioksi, 12) karbo- tai heterosyklinen aryylialkyylikarbonyyli, jossa on 1-4 alkyyli-C-atomia, kuten fenyyliasetyyli tai tienyyliasetyyli, 13) karbo- tai heterosyklinen aryylioksialkyylikarbonyyli, jossa on 1-4 alkyyli-C-atomia, kuten fenoksiasetyyli tai tienyylioksiasetyyli, 14) alkyylikarbonyyli, jossa on 1-6, edullisesti 1-4 alkyyli-C-atomia, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli, jossa myös voi olla yksi tai useampia substituentteja, esimerkiksi oksi-imino, alkoksi-imino, erityisesti metoksi-imino, alkoksikarbon-yyli, jossa on 1-4 alkyyli-C-atomia, erityisesti metoksi- tai etoksi- karbonyyli, 15) karbo- tai heterosyklinen aryylikarbonyyli, kuten bentsoyyli tai tenoyyli, jossa voi vielä olla substituentteja, kuten alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metyyli tai etyyli, alkyylioksi, jossa on 1-4 C-atomia, edullisesti metoksi tai etoksi, halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, sulfamoyyli, trifluorimetyyli, alkyyliamino, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metyyli- tai etyyliamino, dialkyyliamino, jossa on 1-4 C-atomia, kuten dimetyyli- tai dietyyliamino, joka myös voi muodostaa 5-7-jäsenisen, mahdollisesti heteroatomien kuten hapen, typen tai rikin katkaiseman renkaan, esim. morfoliinin tai piperatsii-nin, 16) mahdollisesti substituoitu aryyli, edullisesti fenyyli, d) trialkyylisilyyli, jonka alkyyliryhmässä on 1-4 C-atomia, kuten trimetyylisilyyli, e) indanyyli tai ftalidyyli.

Kun R3 merkitsee kationia, se on epäorgaaninen metalli-ioni tai orgaaninen ammoniumioni. Esimerkkeinä mainittakoon erityisesti farmakologisesti hyväksyttävät alkali- tai maa-alkalimetalli-ionit, edullisesti natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesiumioni, ammoniumioni, sekä orgaanisista ammoniumioneista erityisesti mahdollisesti substituoitu, alkyloitu ammoniumioni, kuten trietyyliammonium- tai dietano-liammoniumioni, sekä morfoliiniammonium-, bentsyyliammonium-, proka-iiniammonium-, L-arginiiniammonium- ja L-lysiiniammoniumioni.

Ryhmän R^ osalta mainittakoon esimerkkeinä seuraavat perusrengassysteemit: imidatsolyyli, pyratsolyyli, tiatso- lyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, 66188 triatsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli, tetratsolyyli, tia-triatsolyyli, oksatriatsolyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyy-li, pyridatsinyyli, triatsinyyli, imidatsolinyyli, dihydropyrimidi-nyyli, tetrahydropyrimidinyyli ja purinyyli.

Edullisia ovat 5-jäseniset rengassysteemit, joissa on rikki- tai happiatomi ja 1-3 typpiatomia, kuten tiatsolyyli, erityisesti tiatsol-2-yyli ja tiadiatsolyyli, erityisesti 1,3,4-tiadiat-sol-5-yyli ja 1,2,4-tiadiatsol-5-yyli, oksatsolyyli, lähinnä ok-satsol-2-yyli, oksadiatsolyyli, kuten 1,3,4-oksadiatsol-5-yyli. Edullisia ovat edelleen 5-jäseniset rengassysteemit, joissa on 2-4 typpiatomia, kuten imidatsolyyli, lähinnä imidatsol-2-yyli, triatsolyyli, lähinnä 1,3,4-triatsol-5-yyli, 1,2,3- ja 1,2,4-triatsol-5-yyli ja tetrasolyyli, lähinnä 1H-tetratsol-5-yyli ja 2H-tetrasolyyli.

Edullisia ovat edelleen 6-jäseniset rengassysteemit, joissa on 1-3, erityisesti 1-2 typpiatomia, kuten pyridyyli, pyrid-2-yy-li, pyrid-3-yyli, pyrid-4-yyli, pyrimidyyli, lähinnä pyrimidi-2-yyli, ja pyrimid-4-yyli, triatsinyyli, erityisesti 1,3,4-triatsin-2-yyli, ja 1,3,5-triatsin-4-yyli, pyridatsinyyli, erityisesti py-ridatsin-3-yyli ja pyratsinyyli. Ensisijaisia ovat pyridyyli-, py-rimidin-2-yyli-, pyrimid-4-yyli ja pyridatsinyyliryhmät.

Kefem-renkaan SO-ryhmä konfiguraation merkitsemiseen käytetään nimistöä, jonka ovat esittäneet R.S. Cahn, Ch. Ingold ja V. Prelog, Angew, Chemie 78 (1966), sivu 413. R-konfiguraation omaavassa SO-ryhmässä happiatomi on -asemassa ja S-konf iguraation omaavassa SO-ryhmässä happiatomi on/^ -asemassa .Λ ja - ’} ovat vanhem- / pia, erityisesti luonnosta saatavien aineiden yhteydessä tavallisesti käytettäviä asymmetristen atomien merkintätapoja.

Jotta saataisiin kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmä on syn-asemassa, mikä esitetään tämän tekstin yhteydessä, erotukseksi anti-muodosta -C-, aina muodossa -C- S i

N N

/ \ r2o nor2 8 66188 on tarkoituksenmukaista kiinnittää huomio siihen, että jo kaavan III mukainen lähtöaine on syn-yhdistettä vastaavaa muotoa. Kun sitten syn-yhdisteiden reaktioiden yhteydessä säilytetään tavanomaiset lievät reaktio-olosuhteet, saadaan yleensä syn-lopputuotteita. Satunnaisesti saattaa silti esiintyä tapauksia, että lopputuotteen joukossa on myös epäpuhtautena vähäisiä määriä vastaavaa anti-yhdistettä, joka - mikäli niin halutaan - voidaan erottaa tunnetuin menetelmin, esim. uudelleenkiteyttämällä.

Kaavan II mukaisia laktaameja on kuvattu hollantilaisessa patenttihakemuksessa NL 73 099 12. Lähtöaineina tulevat kysymykseen kaavan XI mukaiset laktaamit: H_N ? c ^ 2 rr ^

J-N A XI

coor3 jossa A ja tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan XI mukaiset laktaamit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyllä tavalla, esim. menetelmin, jotka on esittänyt E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972 tai DOS 23 59 402.

Kaavan XI mukaiset laktaamit voidaan hapettaa edullisesti vapaiden happojen muodossa tai estereinä, joskin myös suolojen muodossa.

7-aminoryhmä on edullista suojata helposti lohkaistavissa olevalla aminosuojaryhmällä, joita tavallisesti esimerkiksi peptidikemiassa käytetään. Hapolla lohkeavina ryhminä voidaan käyttää esimerkiksi seu-raavia ryhmiä: tert.butyyli, bentshydryyli, tert.butyyli-oksikarbon-yyli, trityyli, bentsyylioksikarbonyyli, 3,5-dimetoksibentsyylioksi-karbonyyli, trialkyylisilyyli, kuten trimetyylisilyyli. Hyväksi on osoittautunut myös aminoryhmän suojaaminen hapolla lohkaistavissa olevan Schiffin emäksen muodossa antamalla sen reagoida reaktiokykyis-ten karbonyyliyhdisteiden, kuten bentsaldehydin, salisyylialdehydin, p-nitrobentsaldehydin, furfurolin, 5-nitrofurfurolin, asetyyliaseto-nin, asetetikkaesterin kanssa. Schiffin emästen lohkaiseminen onnistuu myös antamalla niiden reagoida hydratsiinin ja sen johdannaisten, edullisesti Girard-reagenssin, fenyylihydratsiinin tai 2,4-dinitrofe-nyylihydratsiinin kanssa.

9 661 88

Kefem-renkaassa olevan rikin hapettamiseen soveltuvat esimerkiksi kirjallisuudesta tunnetut menetelmät, jotka johtavat SO- ja SC^-sidosten muodostumiseen sulfidien hapettuessa, kuten on selostettu esimerkiksi artikkelissa F, korte, Methodicum Chimicum, Bd. 7 (1976), Hauptgruppenelemente und deren Verbindungen, s. 693-698, edellä mainitussa hollantilaisessa patenttihakemuksessa tai artikkelissa E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, mainitut hapettimet, lähinnä valo-herkistyshapetus käyttämällä happea, peroksideja, hydroperoksideja, perhappoja, Singulett-happea, vetyperoksidia ja niiden seoksia epäorgaanisten tai orgaanisten, hapetusta kestävien happojen, kuten esim. fosforihapon, muurahaishapon, etikkahapon, trifluorietikkahapon kanssa. Perhappoja voidaan muodostaa myös in situ sekoittamalla happoja vetyperoksidin kanssa. 3-klooriperbentsoehappoa käytetään edullisimmin sellaisenaan.

Hapetuksessa käytettäviksi liuottimiksi soveltuvat kaikki reaktio-olosuhteissa stabilit liuottimet kuten dioksaani, tetrahydrofu-raani, kloroformi, metyleenikloridi, etikkahappo, muurahaishappo, tri-fluorietikkahappo, glykolidimetyylieetteri, bentseeni, klooribentsee-ni, tetrametyylivirtsa-aine, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi.

Reaktio-olosuhteet ja hapettimien määrät riippuvat halutusta lopputuotteesta ja kefem-rungossa olevista substituenteista. R- ja S-sulfoksidien valmistamiseen riittää 2-hapetusekvivalenttia (vastaten yhtä aktiivista happiatomia) tai vähäinen ylimäärä. Hapettamiseen sul-foniksi tarvitaan ainakin 4-hapetusekvivalenttia, jolloin reaktion jouduttamiseksi voidaan käyttää myös ylimäärin hapetinta.

Reaktiolämpötilat voivat olla välillä noin -20° - +80°C, mutta hapettaminen suoritetaan ennen kaikkea sulfoksideja valmistettaessa mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa, lähinnä välillä -20° - +20°C.

R-konfiguraation omaavien kaavan II mukaisten laktaamien valmistamiseen soveltuvat erityisesti kaavan XI mukaiset johdannaiset, joiden 7-aseman aminoryhmä on suojattu Schiffin emäksen muodossa. Kun 7-aminoryhmässä on asyyli-aminosuojaryhmiä, saadaan pääasiallisesti S-konfiguraation omaavia 1-sulfoksideja.

R- ja S-sulfoksidien erottaminen ja karakterisointi onnistuvat niiden erilaisten liukoisuuksien vuoksi ja koska niiden eluoitumisno-peudet kromatografisessa erotuksessa ovat erilaiset. R- ja S-sulfok- 10 661 88 sidien eroittaminen onnistuu lisäksi NMR-spektroskopian avulla (vrt. edellä mainittuun E.H. Flynn'in kirjallisuusreferaattiin).

Aminosuojaryhmien lohkaiseminen tapahtuu kirjallisuudessa kulloinkin asianomaisen suojaryhmän osalta mainituissa olosuhteissa.

Jos on happolabiili ryhmä, kuten esim. tert.butyyli ja jos tämä halutaan säilyttää jatkoreaktioita varten, aminosuojaryhmiksi soveltuvat erityisesti ryhmät, jotka ovat lohkaistavissa hydratsiinijohdannaisilla, tiovirtsa-aineilla tai emäksillä.

Kaavan II mukaisten laktaamien asylointiin käytettäviä kaavan III mukaisia karboksyylihappoja voidaan valmistaa erilaisin menetelmin.

Siten esimerkiksi kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa merkitsee vetyä, saadaan antamalla tiovirtsa-aineen reagoida yhdisteen:

Br.-CHoC0-C-C00CoHc 2 li 25 N.

^0 alkyyli kanssa ja saippuoimalla sen jälkeen esteriryhmä, jolloin reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti käyttämällä stökiömetrisin määrin tio-virtsa-ainetta huoneen lämpötilassa vesipitoisessa liuottimessa, kuten asetonissa, eikä reaktion suorittamiseen saa käyttää aikaa enempää kuin muutamia tunteja, esimerkiksi enintään noin 2-3 tuntia.

Myöskin 2-aminotiatsoli-4-glyoksyyli-alkyyli- tai aralkyyli-esterin, jonka aminoryhmässä on substituenttina R^, ot-karbonyyliryh-män voidaan antaa reagoida yleiskaavan H2N-OR2 mukaisen hydroksyyli-amiiniyhdisteen kanssa ja tämän jälkeen saatu esteri saippuoidaan tunnetulla tavalla.

Reaktiossa käytettävien aminotiatsoli-glyoksyyliesterien valmistusta selostetaan saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE 27 10 902. Reaktiossa tarvittavat hydroksyyliamiinijohdannaiset ovat enimmäkseen tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa helposti kirjallisuudessa esitettyjen ohjeiden mukaisesti.

Komponenttien välinen reaktio tapahtuu kirjallisuudessa selostetun glyoksyylihappojohdannaisten ja hydroksyyliamiinin ja sen 0-johdannaisten välisen reaktion mukaisissa olosuhteissa.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R^ vastaa asyyliryhmää, voidaan saada helposti ja suurin saannoin asyloimalla edellä selos- 66188 tettuja yhdisteitä, joiden kaava on N—n—n— COOZ' X ) j H_N X S' ” \ or2 jossa Z' vastaa pientä alkyyliä tai aralkyyliä, reaktiokykyisillä kar-bok syy1ihappojohdannaisilla.

Edulliseksi on osoittautunut happohalogenidien, erityisesti hap-pokloridien ja happobromidien käyttäminen. Erityisen edullista on kuitenkin käyttää symmetrisiä tai epäsymmertrisiä anhydridejä. Asylointi tapahtuu emästen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, lähinnä huoneen lämpötilassa tai erityisesti vieläkin alhaisemmissa lämpötiloissa orgaanisissa liuottimissa, jotka eivät haittaa reaktiota, erityisesti halogenoiduissa hiilivedyissä kuten metyleenikloridissa, kloroformissa tai tetrakloorietyleenissä. Saadut esterit muutetaan tämän jälkeen vapaiksi karboksyylihapoiksi.

Jos kaavan III R^ asyyliä merkitessään vastaa alifaattista as-yylitähdettä, jossa on lisäksi substituenttina nukleofiilinen, Y:n yhteydessä määritetty ryhmä, kuten typpi- tai happinukleofiilinen, erityisesti kuitenkin S-nukleofiilinen ryhmä R^-S-, jossa Reillä on edellä mainittu merkitys, edellä selostettu asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti aktivoiduilla oc-halogeenialkyylihappojohdannaisilla, kuten klooriasetyylikloridilla, -bromipropionyylikloridil-la tai bromiasetyylibromidilla, jonka ot-asemassa voi myös olla vielä aryyli, lähinnä fenyyli, ja sen jälkeen halogeenin annetaan reagoida kaavan HS-R,. mukaisen merkaptaanin kanssa ja vaihdetaan täten ryhmäksi -SRe .

b

Vaihtoreaktio tapahtuu orgaanisissa tai epäorgaanisissa liuotti-missä, edullisesti vedessä orgaanisten tai epäorgaanisten emästen, kuten trietyyliamiinin tai natriumvetykarbonaatin läsnäollessa, esi-merkiski lämpötilojen ollessa välillä noin 10 - +80°C, erityisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa.

Jos kaavan III substituentti R^ vastaa aryylisulfonyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmää, näitä kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan antamalla aktivoitujen alkyylisulfonihappo- tai aryylisulfonihappo-johdannaisten reagoida yhdisteiden kanssa, joiden kaava on: 66188 12 |ιΝΤΓ~ cooz' ΗΝ N\ 2 0R2 ja suorittamalla sen jälkeen saippuointi.

Aktivoituina sulfonihappojohdannaisina tulevat kysymykseen erityisesti kirjallisuudesta tunnetut sulfonihappohalogenidit, kuten sulfonihappokloridit, samoin kuin symmetriset anhydridit.

Reaktio tapahtuu emästen läsnäollessa orgaanisissa liuottimis-sa, jotka eivät haittaa reaktiota. Emäksiksi sovletuvat ennen kaikkea orgaaniset emäkset, kuten Ν,Ν-dimetyylianiliini tai trietyyliamiini. Orgaanisina liuottimina, jotka eivät estä reaktiota, tulevat kysymykseen esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, tai tertiääriset amidit, kuten dimetyyliformamidi tai di-metyyliasetamidi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.

Jos kaavassa III substituentti R^ vastaa helposti uudelleenpois-tettavissa olevaa ryhmää, niiden liittäminen aminoryhmään voi tapahtua peptidikemian aminosuojaryhmien liittämiseen käytettävin tunnetuin menetelmin (vrt. jäljempänä mainittuun kirjaan Schröder, Ltibke, The Peptides, Voi. 1 (1965), s. 3). Jos tällainen ryhmä on esimerkiksi trifenyylimetyyli, sen liittäminen voi tapahtua trifenyylikloorimetaa-nin avulla, jolloin reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten halgoenoiduissa hiilivedyissä emästen läsnäollessa.

Erityisen hyviksi halogenoiduiksi hiilivedyiksi ovat tällöin osoittautuneet kloroformi ja metyleenikloridi. Emäksinä voidaan mainita erityisesti tertiääriset amiinit kuten trietyyliamiini tai N-metyylimorfOliini.

Ei ainoastaan karboksyylihappoa III valmistettaessa, jossa on syn-asemassa oleva ryhmä -C- , vaan myös kaikkien muiden reaktioi-

N

OR 2 den yhteydessä on tarkoituksenmukaista käyttää mahdollisimman lieviä reaktio-olosuhteita, jotka ovat ammattimiehelle tuttuja kirjallisuudessa selostettujen syn-yhdisteiden ja β -laktaamien reaktioiden yhteydessä .Näin ollen ei tulisi käyttää korotettua lämpötilaa, reaktio- 13 661 88 aikojen tulisi olla mahdollisimman lyhyitä, hapanta reaktiokomponent-tia ei tulisi käyttää oleellisesti ylinmäärin jne., jotta voitaisiin välttää mahdollinen oksiimi-ryhmän muuttuminen anti-muodoksi ja β -laktaamirenkaan pilkkoutuminen.

Asylointirekatiossa a) käytettäviä, amidin mudostamiseen pystyviä reaktiokykyisiä kaavan III mukaisia karboksyylihappojohdannaisia,

N—n-C-COOH

Il \\ Il aJ n.

R^NH 0R2 saadaan tunnetuin menetelmin karboksyylihapoista. Esimerkkeinä reaktio-kykyisistä johdannaisista mainittakoon aktivoidut esterit, kuten p-nitrofenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, atsidit tai anhydridit. Edullinen menetelmän karboksyyliryhmän aktivoimiseksi on sen muuttaminen symmetriseksi anhydridiksi. Symmetristen anhydridien valmistusmenetelmät ovat tunnettuja ja peptidikemiassa yleisesti käytettäviä menetelmiä. Esimerkiksi kaavan III mukaisista karboksyylihapoista saadaan kondensointlaineiden, kuten Ν,Ν-disubstituoitujen karbodi-imi-dien, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa sisäisiä anhydride jä, joiden voidaan sen jälkeen antaa reagoida orgaanisissa liuot-timissa kaavan II mukaisten aminokefemkarboksyylihappojen kanssa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen asyloimalla kaavan II mukaisia yhdisteitä kaavan III mukaisilla karboksyylihapoilla voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä erilaisia liuottimia. Liuotti-miski soveltuvat esimerkiksi orgaaniset liuottiment, kuten halogenoi-dut hiilivedyt, esim. metyleenikloridi tai kloroformi, mutta myös vesi tai veden ja orgaanisten liuottimien seokset, jolloin liuottimet sekoitetaan tehokkaasti veden kanssa. Reaktion suorittamiseksi hyvin on tarkoituksenmukaista, että kaavan II mukaiset aminolaktaamijohdannaiset liuotetaan.

Jos käytetään kaavan II mukaisia laktaameja, joissa R^ on edellä määritelty esteriryhmä, rekatio tapahtuu edullisesti orgaanisissa liuottimissa, joihin esterit yleensä liukenevat hyvin. Esimerkkeinä tällaisista liuottimista mainittakoon halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, mutta myös tertiääriset amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi.

14 661 88

Edellä R^:n yhteydessä esitettyjen esteriryhmien piiriin sisältyvät kaikki sellaiset ryhmät, jotka esimerkiksi peptidikemian yhteydessä tunnetaan helposti lohkaistavina karboksyylisuojaryhminä (vertaa esim. artikkeliin E. Schröder und K. Liibke, The peptides. Voi. 1 Academic press, New York and London, 1965, sivu 52). Ensisijaisesti niiden piiriin sisältyvät kuitenkin esteriryhmät, joiden käyttäminen lopputuotteiden aplikoinnissa voi olla terapeuttisesti edullista. Tällöinkin rajat voivat olla joustavat, koska esimerkiksi bentshydryylieste-ri on terapuettisesti käyttökelpoinen ja voi samanaikaisesti toimia myös suojaryhmänä.

Käytettäessä kaavan II mukaisia laktaameja, joissa R^ on vety, yhdisteet on liuotettava lisäämällä emäksiä.

Liuottamiseen soveltuvina emäksinä tulevat kysymykseen epäorgaaniset tai orgaaniset emäkset. Siten orgaanisten liuottimien liuosten valmistamiseksi ovat osoittautuneet hyviksi erityisesti tertiääriset amiinit, kuten trietyyliaraiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini tai N-metyyli-morfoliini, vesiliuosten valmistamiseksi erityisesti alkalivetykar-bonaatit, kuten natriumvetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti, samoin kuin tertiääriset amiinit. Emäksiä käytetään yleensä vähintään stökiömetrisin määrin, laskettuna haluun reaktion mukaisesti. Emäksen käyttäminen ylimäärin, esimerkiksi noin 0,1-2, erityisesti noin 0,2-0,8 moolia, voi olla edullista.

Kun kyseessä ovat emäksille herkät kaavan II mukaiset yhdisteet, pH voidaan pitää vakiona välillä noin 4-8, edullisesti välillä 6-7 lisäämällä emästä jatkuvasti reaktion aikana.

Kaavan II mukaisten aminolaktaamijohdannaisten liuottaminen voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella. Tarkoituksenmukaista on kuitenkin, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin noin 40°C. Kun kyseessä ovat emäksille herkät johdannaiset, lämpötila-alueeksi suositellaan kuitenkin valittavaksi välillä noin 0-+ 15°C.

Aktivoidut yleiskaavan III mukaiset karboksyylihapot lisätään liuoksena tai mahdollisesti suspensiona olevien kaavan II mukaisten laktaamien joukkoon. Reaktio tapahtuu tunnetulla tavalla. Käytettäessä reaktioväliaineena vettä tai veden ja orgaanisten liuottimien seoksia, lämpötila suositellaan pidettäväksi välillä noin -5° - +10°C. Orgaanisia liuottimia käytettäessä asylointi voidaan suorittaa myös lämpötilojen ollessa enintään noin 65°C, edullisesti huoneen lämpötilassa .

15 66188

Reaktion suorittamiseksi edullisemmalla tavalla kaavan III mukaiset aktivoidut karboksyylihappojohdannaiset liuotetaan reaktion suhteen inerttiin liuottimeen ja lisätään laimennettuna. Jos asylointi suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa» aktivoitujen karboksyylihappojohdannaisten liuottimina voidaan käytt¾ esimerkiksi vedettömiä ketoneja, kuten asetonia tai metyylietyyliketonia, tai - tehokkaasti sekoittaen - eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai di-isopropyylieetteriä.

Jos asylointi suoritetaan vedettömässä väliaineessa, happo-johdannaisten laimentamiseen suositellaan käytettäväksi samaa liuotinta kuin asyloinnissakin käytetään.

Suurten saantojen saavuttamiseksi kaavan III mukaisia aktivoituja happojohdannaisia käytetään vähintään stökiömetrisin määrin. Noin 5-25 %:n ylimäärä voi osoittautua tarkoituksenmukaiseksi .

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa A merkitsee ryhmää -CH^Y, jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan valmistaa tunnetulla tavalla esimerkiksi antamalla kaavan IV mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vety tai kationi ja A on esim. ryhmä -CH2-OCOCH3, reagoida S- tai N-nukleofiilisen ryhmän sisältävän yhdisteen, erityisesti kaavan HSR^ mukaisten S-nukleofiilisten yhdisteiden tai typpivetyhapon kanssa.

Reaktio voidaan suorittaa antamalla moolin kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vety tai kationi ja A on esimerkiksi asetoksimetyyli, reagoida vähintään yhden moolin kanssa nukleofiilisen ryhmän, Y sisältävää yhdistettä reaktion suhteen inertissä liuottimessa.

Nukleofiilisten, erityisesti tiolikomponenttien ylimäärä vaikuttaa edullisesti saantoon. Mikäli tällöin esiintyy vähäisiä määriä vastaavaa antiyhdistettä, ne voidaan poistaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi uusintakiteytyksen avulla.

Esimerkkejä reaktion suhteen inertistä liuottimista ovat vesi, asetoni, kloroformi,nitrobentseeni, metyleenikloridi, etyleeniklori-di, dimetyyliformamidi, metanoli- etanoli, eetteri, tetrahydrofuraani, dimetyylisulfoksidi tai mikä tahansa muu liuotin, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Edullisia ovat vahvasti polaariset liuottimet, lähinnä vesi. Liuottimista hydrofiilisia liuottimia, lähinnä asetonia, 16 66188 metanolia, etanolia, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, voi-daan käyttää myös seoksena veden kanssa.

Reaktio suoritetaan pH:n ollessa alueella 5-8, edullisesti pH-arvon vastatessa neutraaliarvoa.

Kun kaavan IV mukaista yhdistettä (jossa R3 = vety ja A esim. asetoksimetyyli) tai nukleofiilistä yhdistettä, erityisesti yhdistettä HS-R5 käytetään vapaassa muodossa, reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, esim. epäorgaanisen emäksen kuten alkalimetallihydroksidin, alkalimetallikarbonaatin, alkalimetallivetykarbonaatin, kuten esim. natrium- tai kaliumvetykarbonaatin, orgaanisen emäksen, kuten trial-kyyliamiinin tai tertiäärisen ammoniumemäksen läsnäollessa. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä ja yhdistettä HS-R^ voidaan käyttää myös suoraan suolojensa, lähinnä natrium- tai kaliumsuolojensa muodossa.

Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa tai lämmittämällä enintään käytettävän liuottimen tai liuotinseoksen kiehumislämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti ei kuitenkaan yli noin 80°C:n lämpötilassa.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety tai kationi, voidaan muuttaa esteriksi (R^ = esteriryhmä) antamalla sellaisen kaavan IV mukaisen hapon tai suolan reagoida tunnetulla tavalla kaavan R^-B-mukaisen yhdisteen kanssa, jossa B on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, metyylisulfonyylioksi-tai tosyylioksiryhmä, pH:n ollessa alueella 5-8, edullisesti neutraalia pH-arvoa vastaava.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden eristäminen reaktioväliaineesta voi tapahtua tunnetuin menetelmin, näiden riippuessa saatujen yhdisteiden liukoisuudesta, ja yleensä saadaan amorfisia tai kiteisiä lopputuotteita.

Siten reaktiotuotteet voidaan esimerkiksi mahdollisen konsen-troinnin tai liuoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen liuottaa veteen tai orgaanisiin liuottimiin ja saostaa, vastaavien puhdistustoimenpiteiden kuten suodattamisen, hiertämisen tai sentrifugoinnin jälkeen, lisäämällä epäorgaanisia happoja, tarkoituksenmukaisimmin suunnilleen stökiömetrisin määrin selkeytettyyn reaktioseokseen, vapaina karboks-yylihappoina (R^ = vety). Epäorgaanisiksi hapoiksi soveltuvat erityisesti laimeat hapot, kuten laimea suolahappo tai rikkihappo. Käyttökelpoisia voivat olla myös vahvat pienimolekyyliset orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo tai trifluorietikkahappo, tai myös aryylisulfoni- 17 661 88 hapot, kuten tolueeni- tai naftaliinisulfonihapot. Tietyissä tapauksissa voidaan myös käyttää lyofilisointia.

Jos lähtökomponentteina on käytetty kaavan III mukaisten kar-boksyylihappojen symmetrisiä anhydridejä, asyloitaessa vapautunut karboksyylihappo-osa on eristettävä tavanomaisin menetelmin, jotka riippuvat esimerkiksi sen liukoisuudesta, kiteysyydestä tai uuttuvuu-desta.

Haluttaessa suojaryhmät, jotka on liitetty aminotiatsolitähteen aminoryhmän tilapäiseksi suojaksi, voidaan poistaa kirjallisuuden tuntemin menetelmin, joita on selostettu peptidikemian yhteydessä. Jos esimerkiksi R^ on trifenyylimetyyliryhmä, lohkaiseminen tapahtuu hap-pamessa väliaineessa. Hyviksi ovat osoittautuneet muurahaishapon ja veden seokset, erityisesti seokset, joissa vettä ja muurahaishappoa on suhteessa 1:1 - 4:1.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on vapaa amino- ja kar-boksyyliryhmä, eristäminen voi tapahtua tunnetuin menetelmin, esimerkiksi kysymyksen ollessa trifenyylimetyyliryhmän lohkaiseminen tri-fenyylikarbinolina suodattamalla trifenyylikarbinoli pois ja haihduttamalla sen jälkeen liuos kuiviin.

Keksinnön mukaisessa reaktiossa saatavat esterit, joiden esteri-ryhmän tarkoituksena on ollut karboksyyliryhmän suojaaminen, kuten esimerkiksi p-metoksibentsyyli-, p-nitrobentsyyli- tai tert.-butyyli-esteri, voidaan - mikäli niin halutaan - muuttaa myös sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi kaavan I mukaisiksi karboksyylihapoiksi. Kuten jo on mainittu esteriryhmät, jotka voivat toimia myös karboksyylisuo-jaryhminä, esimerkiksi bentshydryyliesteri, voidaan säilyttää terapeuttista käyttöä varten.

Lohkaistaessa R2:ta voidaan samanaikaisesti poistaa suojaryhmä R1 happamen hydrolyysin tai hydrautumisen tai esimerkiksi tiovirtsa-aineen. Sama koskee myös ryhmää mikäli se on poistettavissa hydro-lyyttisesti tai hydraamalla. Jos samanaikaisesti läsnäolevat suojaryh-mällä varustetut R^, R2 ja R^ ovat poistettavissa ainoastaan eri tavoin, eri menetelmiä, esimerkiksi hydrolysointia ja hydrausta tai myöskin erilaisia hydrolysointiaineita on käytettävä peräkkäin.

Saadut kaavan I mukaiset hapot voidaan muuttaa fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen, erityisesti alkalisuoloiksi, kuten esim. natriumsuoloiksi tai orgaanisten emästen, lähinnä tertiääristen amiinien suoloiksi, kuten prokaiinisuolaksi.

18 66188

Suoloiksi muuttaminen voi tapahtua tunnetulla tavalla antamalla kaavan I mukaisen karboksyylihapon reagoida halutun emäksen, esimerkiksi natriumvetykarbonaatin tai orgaanisten karboksyylihappo-jen natriumsuolojen, kuten natriumasetaatin, natriumpropionaatin, natriumheksanoaatin, natrium-2-etyyli-heksanoaatin tai kaliumasetaa-tin kanssa.

Suoloja voidaan eristää myös suoraan reaktioliuoksesta, esimerkiksi saostamalla sopivilla orgaanisilla liuottimilla tai lyofilisoi-malla. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on esteriryhmä, erityisesti fysiologisesti hyväksyttävä esteri, voidaan saada suoraan käyttämällä vastaavasti esteröityä kaavan II mukaista lähtöainetta, tai esteröimällä jälkeenpäin sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa karboksyyliryhmä on vapaassa muodossa tai suolana.

Estereitä saadaan jälkeenpäin suoritettavan reaktion avulla esimerkiksi jos suolojen, edullisesti trietyyliammoniumsuolojen tai al-kalisuolojen, edullisesti natriumsuolojen annetaan reagoida reaktio-kykyisten halogeenialkyyliyhdisteiden, kuten kloorialkyyli-, bromial-kyyli- tai jodialkyyliyhdisteiden tai trialkyyliammoniumalkyyliyhdis-teiden, erityisesti vastaavien kloorimetyyli-, bromimetyyli-, jodi-etyyli- tai trietyyliammoniummetyyliyhdisteiden kanssa. Reaktiokykyi-sinä halogeenialkyyliyhdisteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi halo-geenimetyylioksikarbonyyliyhdisteet kuten kloorimetyyliasetaatti, kloorimetyylipropionaatti tai pivaliinihappokloorimetyyliesteri tai Cu-halogeenimetyyliketonit, kuten Cu -bromiasetofenoni, klooriasetoni, aryylirenkaassa, kuten esimerkiksi fenyylirenkaassa substituentin omaava Cu-bromiasetofenoni, kuten esimerkiksi 5-sulfamyyli-4-kloori-•-u-bromiasetofenoni, mutta myös halogeenialkyylikarbonihappojohdannaiset, erityisesti halogeenimetyylikarbonihappojohdannaiset, kuten kloo-rietikkahappo, bromietikkahappo, bromietikkahappoesterit, kuten pienimolekyyliset alkyyli- ja mahdollisesti bentsyyliesterit, kuten p-me-toksibentsyyliesterit. Reaktiokykyisinä halogeenimetyylijohdannaisina ovat osoittautuneet hyviksi halogeenimetyyliketonit, joiden 2-alkyyli-ryhmässä on yksi tai useampia alkoksikarbonyyli-, oksi-imino-, oksi-do- tai alkoksi-iminotähteitä, kuten 1-kloori-(3-metoksi-imino-3-karb-oksi)-asetoni tai 1-bromi-3-metoksi-imino-3-karbetoksiasetoni, mutta myöskin bromi-3-oksido-3-karbetoksiasetoni.

19 66188

Reaktiokykyisinä halogeenialkyylijohdannaisina mainittakoon edelleen alkyylijodidit, kuten metyylijodidi, etyylijodidi tai iso-propyylijodidi, samoin kuin vastaavat bromidit.

Mahdollisesti substituoitujen esterien valmistamiseen käytettävänä reaktiona mainittakoon edelleen diatsoalkaanien, kuten diatsome-taanin, diatsoetaanin mutta myös diaryylimetyylidiatsometaanin, kuten difenyylidiatsometaanin reaktio.

Edelleen eräässä esteröintimenetelmässä alkalisuolojen annetaan reagoida, lähinnä alkoholissa kuten metanolissa, alkyylisulfoklori-dien, kuten metyylisulfokloridin kanssa.

Kaavan I mukaisten kefemyhdisteiden suolojen reaktio alkyyliha-logenidien kanssa tapahtuu tarkoituksenmukaisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten diemtyyliformamidissa tai dimetyyliase-tamidissa tai myös dimetyylisulfoksidissa. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi välillä 0-+80°C, edullisesti kuitenkin välillä 30- +50°C, halogeenialkaanin aktiivisuudesta riippuen .

Hyvien saantojen saamiseksi halogeenialkaania käytetään vähintään ekvimoolaarinen määrä. Usein on osoittautunut edulliseksi, että sitä käytetään ylimäärin, enintään viisi ekvivalenttia ylimäärin.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovat yleiskaavan I mukaisia, ovat arvokkaita kemoterapeutteja, joilla on hyvin voimakas mikrobien vastainen vaikutus gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin. Ne tehoavat yllättävän hyvin penisillinaasia mudostavia stafylokokkeja vastaan ja osittain niillä on myös sienien kasvua ehkäisevä vaikutus. Erityisen yllättävänä on pidettävä S-konfiguraation omaavien sulfoksidien suurta tehokkuutta.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on esimerkiksi huomattava anti-mikrobinen vaikutus moniin bakteereihin, joihin tunnetuilla kefalos-poriineilla on tuskin mitään vaikutusta.

20 66188

Koska kaavan I mukaisilla yhdisteillä on lisäksi edullisia toksikologisia ja farmakokineettisiä ominaisuuksia, ne ovat arvokkaita mikrobeja tuoavia vaikutusaineita hoidettaessa infektiosairauksia.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös muiden vaiku-tusaineiden yhteydessä, esimerkiksi pensilliinisarjän, aminoglykosi-dien, kefalosporiinien, aminoglykosidien tai yhdisteiden kanssa, jotka vaikuttavat bakteeri-infektioiden systematiikkaan, kuten kuume-lääkkeiden, kipulääkkeiden tai tulehduksenvastaisten aineiden yhteydessä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, ruiskeena lihakseen tai laskimoruiskeena.

Yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä vaikutusaineena sisältäviä lääkevalmisteita voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan I mukaista (mukaisia) yhdistettä (yhdisteitä) yhden tai useamman farmakologisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen, kuten täyteaineiden, emulgaattorien, luistoaineiden, makua parantavien aineiden, väriaineiden, puskureiden kanssa ja saattamalla seos sopivaan galee-niseen valmistemuotoon, esimerkiksi tablettien, lääkerakeiden, kapselien, tai parenteraaliseen antoon soveltuvan liuoksen tai suspension muotoon. Kantaja- tai laimennusaineina mainittakoon esimerkiksi tragantti, maitosokeri, talkki, agar-agar, polyglykolit, etanoli ja vesi. Parenteraalisina antomuotoina tulevat kysymykseen lähinnä vesi-suspensiot tai -liuokset. Vaikutusaineita voidaan aplikoida myös sellaisinaan ilman kantaja- tai laimennusaineita sopivassa muodossa, esi-merkiski kapseleissa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden sopivat annosmäärät ovat suunnilleen välillä noin 0,4-20 g päivää kohden, lähinnä 0,5-4 g päivää kohden täysikasvuisen osalta, jonka kehon paino on noin 60 kg. Anto voi tapahtua yksittäisenä annoksena tai monikerta-annoksina, jolloin yksittäinen annos voi sisältää noin 50-1000 mg, lähinnä 100-500 mg vai-kutusainetta.

21 66188

Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on vety, R2 on metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, tai allyyli, R^ on vety, natrium,asyylioksimetyyli, X on SO ja A on asetoksimetyyli tai ryhmä -SR^, jossa R,-:llä on edellä esitetyt edulliset merkitykset.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 Ί-Cl-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-aseta-midoJ-kefalosporaahihappo-1-S-oksidi 7 g (0,01 moolia) 7-/2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- 3 metoksi-iminoasetamido7~kefalosporaanihappoa liuotetaan 25 cm :iin tetrahydrofuraania. 10°C:ssa sekoittaen lisätään tiputtamalla liuos, 3 jossa on 2,1 g (0,012 moolia) 3-klooriperoksibentsoehappoa 5 cm :ssä tetrahydrofuraania, sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan ja liuos 3 kaadetaan 750 cm :iin eetteriä. Tällöin saostuu erilleen 5,1 g otsikon yhdistettä, joka pestään eetterillä ja kuivataan vakuumis-sa fosforipentoksidin päällä.

Haj. piste: 160°C:sta alkaen

Rj-arvo: 0,51 (DC-Kieselgel Merck, etikkahappoetyyliesteri/i-propanoli/vesi 4:3:2) N MR (ppm, 60 MHz, (CD^SO): 2,05 (3 H, s, CH3-CO), 3,88 (3 H, s, -0CH3), 6,85 (1 H, s, aromaatt. H), 7,4 (15 H, trityyli-H)

Neutraaleja alkali- ja maa-alkalimetallisarjän suoloja samoin kuin orgaanisten emästen suoloja saadaan yhdistämällä ek-vivalenttimäärin jotakin tällaista emästä ja otsikon yhdistettä vedessä ja pakastekuivaamalla suodatettu liuos.

Kiteistä natriumsuolaa saatiin seuraavasti: 3 22 661 88 1,2 g pakastekuivattua natriumsuolaa liuotetaan 50 cm :iin metanolia, suodatetaan hiiltä käyttäen ja lisätään eetteriä kunnes samentuminen alkaa. Hierrettäessä kiteytyy erilleen 0,8 g 7-/2-(2-ami-notiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido7-kefalosporaanihappo-1- S-oksidin natriumsuolaa dihydraattina: C16H16N5NaOgS2 . 2 H20 (529,4)

Laskettu: C 36,3 H 3,8 N 13,2 S 12,1 Saatu: 36,2 3,8 13,4 12,0.

Esimerkki 2 7-/2-(2-aminotioatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido7~^efa~ losporaanihappo-1-S-oksidi a) 5 g (0,007 moolia 7-/2-(2-trietyyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido7-kefalosporaanihappo-1-S-oksidia (esimerkki 1) lisätään 50°C:ssa sekoittaen 30 cm"*: iin 50-prosenttista muurahaishapon vesiliuosta, sitten sekoitetaan 20 minuuttia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, trifenyylikarboli imetään pois ja pestään noin 100 3 cm :llä vettä. Suodoksesta kiteytyy jäähdytettäessä 1,3 g otsikon yhdistettä .

b) 12,8 g (0,028 moolia) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi- 3 iminoasetamido.7-kefalosporaanihappoa liuotetaan 85 cm :iin muurahais- 3 happoa ja lisätään 28 cm metanolia. Tähän lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 5,0 g (0,029 moolia) 3-klooriperoksi- 3 bentsoehappoa 28 cm :ssä tetrahyrdofuraania, sitten sekoitetaan 50 minuuttia, reaktioseos kaadetaan litraan eetteriä ja sakka suodatetaan 3 erilleen. Jatkopuhdistusta varten sakka liuotetaan 45 cm :iin muura- 3 haishappoa, lisätään seos, jossa on 1 litra metanolia ja 330 cm vettä, puoli tuntia kestäneen jäillä jäähdyttämisen jälkeen kiteinen tuote suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan.

Saadaan 10,5 g otsikon yhdistettä.

c) 5,2 g (0,01 moolia 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-met-oksi-iminoasetamidoy-kefalosporaanihappo-formiaattia (monohydraat- 23 6 6 1 88 3 tia) liuotetaan seokseen, jossa on 50 cm tetrahydrofuraania ja 10 cm8 vettä. 10°C:ssa sekoittaen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 2,5 g 82-prosenttista 3-kloori-peroksibentsoehappoa 3 (vastaa 0,012 moolia) 6 cm :ssä tetrahydrofuraania. Osa reaktio-tuotteesta kiteytyy erilleen ja tiputuksen aikana. Tunnin sekoittamisen jälkeen sakka suodatetaan erilleen, pestään tetrahydrofu-raanilla ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 3,2 g 7-/2-(2-aminotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamidoy-kefalosporaanihappo-l-S-oksidia. Yhdiste värjäytyy hitaasti 170°:sta alkaen ja hajaantuu täydellisesti 300°:n yläpuolella. Haluttaessa se voidaan kiteyttää uudelleen muurahaishapon, metanolin ja H20:n seoksesta.

C16H17N5°8S2 X H2° (489'5)

Laskettu: C 39,2 H 3,9 N 14,3 S 13,1

Saatu: 39,4 3,9 14,2 13,3.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO) 2,05 (3 H, S, CH3CO), 3,77 (2 H, q, 2-CH2), 3,88 (3 H, S, 0-CH3), 4,90 (2 H, q, 3-C-CH2-0), 4,97 (1 H, d, 6-H) 5,92 (1 H, q, 7-H), 6.85 (1 H, S, aromaatt. H), 7,17 (2 H, S, -NH2), 8.85 (1 H, d, CONH-) R^-arvo: 0,34 (DC-Kieselgel Merck/etikkahappoetyyliesteri/ i-propanoli/vesi 4:3:2),

Rf-lähtöyhdiste: 0,46.

Esimerkki 3 7-/2-etoksl-lmino-2-(2-amlnotiatsol-4-yyli)-asetamido7~ kefalosporaanihappo-l-S-oksidl

Vaihe 1: 7,1 g (0,01 moolia) 7-/2-etoksi-imino-2-(2-trityyliamino- tiatsol-4-yyli)-asetamido/-kefalosporaanihappoa liuotetaan 16 cm8:iin tetrahydrofuraania ja tiputtamalla lisätään 20°C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 1,7 g (0,01 moolia) 3-klooriperoksi- 3 bentsoehappoa 5 cm :ssä tetrahydrofuraania. Tunnin kestäneen sekoit- 3 tamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan 300 cm :iin eetteriä.

24 661 88

Saostuu 7,2 g 7-/2-etoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol- 4-yyli)-asetamido/-kefalosporaanihappo-l-S-oksidia, joka pestään eetterillä ja kuivataan ilmassa. Tätä yhdistettä voidaan käyttää enempää puhdistamatta vaiheessa 2.

Vaihe 2: 7,2 g 7-/2-etoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4- yyli)-asetamidq7“kefalosporaanihappo-l-S-oksidia liuotetaan 3 32 cm :iin 80-prosenttista muurahaishapon vesiliuosta, sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 25 cm3 vettä, trifenyy-likarbinoli suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Amorfinen jäännös muuttuu etanolin kanssa hierrettäessä ja jääkaapissa pidettäessä kiteiseksi. Suodatuksen ja vakuumissa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan 2,7 g 7-/2-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamidq7“kefalosporaanihappo-l-S-oksidia, joka hajaantuu hitaasti 250°C:n yläpuolella.

C17H19N5°8S2 X 1 H2° (503'5)

Laskettu: C 40,6 H 4,2 N 13,9 S 12,7

Saatu: 40,7 4,1 13,7 13,2 NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO): 1,27 (3 H, t, C-CH3), 2,07 (3 H, s, COCH3), 3,77 (2 H, q, 2-CH2), 4,13 (2 H, q, 0-CH2-), 4,90 (2 H, q, 3-C-CH2-0), 4,97 (1 H, d, 6-H), 5,92 (1 H, q, 7-H), 6,80 (1 H, s, aromaatt. H), 7,17 (2 H, s, -NH2), 8,67 (1 H, d, CONH-).

Esimerkki 4 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propoksi-imino-asetamjdo7-kefalosporaanihappo-l-S-oksidi

Vaihe 1: 68 g (0,43 moolia) 2-hydroksi-imino-asetetikkahappo- etyyliesteriä liuotetaan 350 cm3:iin asetonia, lisätään 70,7 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 58,9 g (0,43 moolia) propyylimesy-laattia ja kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 9 tuntia. Suolat suodatetaan erilleen, pestään asetonilla, liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään natrium- 25 66188 karbonaattiliuoksella ja vedellä. Metyleenikloridiliuoksesta jää kuivauksen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen öljynä jälelle 70 g 2-propoksi-imino-asetetikkahappoetyyliesteriä.

Vaihe 2: Kymmenesosa liuoksesta, jossa on 17,8 cm3 (0,35 moolia) bromia 70 cm3:ssä metyleenikloridia, lisätään 25°C:ssa sekoittaen ja UV-säteillytystä käyttäen seokseen, jossa on 70 g (0,35 moolia) 3 2-propoksi-iminoasetetikkahappoetyyliesteriä 350 cm :ssä metyleenikloridia. Bromin värin kadottua lisätään hitaasti loput bromiliuok-sesta. Sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia, kaadetaan jäihin, orgaaninen faasi eroitetaan, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin.

Saadaan 85 g 4-bromi-2-propoksi-imino-asetetikkahappoetyyli-esteriä öljynä.

Vaihe 3: Seokseen, jossa on 23 g (0,3 moolia) tiovirtsa-ainetta 155 cm3:ssä vettä ja 75 cm3 etanolia tiputetaan 25°:ssa sekoittaen 85 g 4-bromi-2-propoksi-imino-asetetikkahappoetyyliesteriä. Tunnin kuluttua tällä välin erilleen laskehtinut hydrobromidi hajoitetaan lisäämällä väkevää ammoniakkia kunnes pH on 6. Suodattamisen, vedellä ja di-isopropyylieetterillä suoritetun pesun ja kuivauksen jälkeen saadaan 45 g 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propoksi-imino-etikkahappoetyy1iesteriä.

NMR (ppm, 60 MHZ, (CD3)2SO): 0,77 - 1,8 (8 H, m, 2xCH3, -CH2-), 3,9 - 4,5 (4 H, 2 x -0-CH2), 6,97 (1 H, S, aromaatt. H), ^ 7,27 (2 H, S, NH2) .

Vaihe 4: Seokseen, jossa on 45 g (0,18 moolia) 2-(2-aminotiatsol- 3 4-yyli)-2-propoksi-imino-etikkahappoetyyliesteriä 120 cm :ssä 3 3 dimetyyliformamidia ja 175 cm metyleenikloridia lisätään 30 cm trietyyliaraiinia ja annoksittain lisätään 59 g (0,21 moolia) tri- tyylikloridia (97-prosenttista). Nelituntisen sekoittamisen jälkeen 3 lisätään 175 cm metyleenikloridia ja orgaaninen faasi pestään vedellä kloori-ionittomaksi. Kuivatusta liuoksesta saadaan kuiviin haihduttamisen jälkeen 90 g 2-propoksi-imino-2-(2-trityyliaminoti-atsol-4-yyli)-etikkahappoetyyliesteriä, jota käytetään puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

26 6 6 1 88

Vaihe 5: 90 g (0,18 moolia) 2-propoksi-imino-2-(2-trityyliamino- 3 tiatsol-4-yyli)-etikkahappoetyyliesteriä liuotetaan 420 cm :iin dioksaania, 85°:ssa sekoittaen lisätään tiputtamalla 105 cm"* (0,21 moolia) 2n natronlipeää ja seos pidetään tunnin ajan tässä lämpötilassa. Jäähdytettäessä 2-propoksi-imino-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)-etikkahapon natriumsuola kiteytyy erilleen. Suodatetaan, pestään dioksaanin ja eetterin seoksella 1:1, sen jälkeen asetonilla ja kuivataan 80°C:ssa. Happo vapautetaan suspendoimalla natriumsuola kloroformiin, lisätään ekvivalenttimäärä In suolahappoa, ravistellaan ja kloroformiliuos pestään vedellä. Liuottimen suodattamisen jälkeen saadaan 46 g 2-propoksi-imino-2-(2-trityyli-aminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoa, joka sisältää vielä hiukan kloroformia, mutta jota käytetään suoraan liitäntäreaktioon 7-ami-nokefalosporaanihapon kanssa.

Vaihe 6: Liuos, jossa on 46 g (0,088 moolia) 2-propoksi-imino-2- 3 (2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoa (90 %) 120 cm :ssä kloroformia tiputetaan sekoittaen +5°C:een jäähdytettyyn liuokseen, 3 jossa on 10,7 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 70 cm :ssä kloroformia. Kaksituntisen sekoittamisen jälkeen erilleen laskehtinut disykloheksyylivirtsa-aine eroitetaan pois. -10°C:een jäähdytettyyn suodokseen tiputetaan sekoittaen liuos, jossa on 11,9 g 7-ami- 3 3 nokefalosporaanihappoa ja 150 cm trietyyliamiinia 180 cm :ssä metyleenikloridia. Kolmetuntisen huoneen lämpötilassa tapahtuneen sekoittamisen jälkeen seos tehdään varovaisesti happameksi 3 110 cm :llä In suolahappoa, reagoimaton 7-aminokefalosporaanihappo suodatetaan erilleen, suodos pestään vedellä neutraaliksi, kuivata-taan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (noin 60 g) liuotetaan 3 110 cm :iin dioksaania, suodatetaan pienen hiilimäärän kanssa, 3 3 lisätään 110 cm eetteriä ja 13,5 cm dietyyliamiinia. Jäissä jääh-dutettäessä saostuu 19 g 2-propoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol- 4-yyli)-etikkahapon dietyyliamiinisuolaa kiteisenä. Liuottimena suodattamisen jälkeen jälelle jää 42 g jäännöstä, josta eetterin kanssa hiertämällä saadaan 27 g raakaa liitäntätuotteen dietyyli- 3 amiinisuolaa. Liuosta, jossa tämä suola on 300 cm :ssä kloroformia, ravistellaan ekvivalenttimäärän kanssa In suolahappoa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan, suodatetaan hiilen kanssa ja haihdutetaan kuiviin. Kun jäännöstä on hierretty eetterin kanssa ja kuivattu, saadaan 20 g 7-/2-propoksi-imino-2-(2-trityyliamino- 66188 27 tiatsol-4-yyli) -asetamidq/-kefalosporaanihappoa.

Vaihe 7: 4,4 g (0,006 moolia 7-/2-propoksi-imino-2-(2-trityyliami-notiatsol-4-yyli) -asetamido_/-kef alosporaanihappoa liuotetaan 3 25 cm :iin 80-prosenttista muurahaishapon vesiliuosta ja sekoite- 3 taan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättäessä 25 cm vettä saostuu trifenyylikarbinolia. Suodos haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierretään eetterin kanssa ja kuivataan.

Saadaan 2,3 g 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propoksi-imino-asetamido/-kefalosporaanihappoa, joka hajaantuu hitaasti 120°:sta alkaen.

Vaihe 8: 14,5 g (0,02 moolia) vaiheen 6 tuotetta liuotetaan 35 3 cm :iin tetrahydrofuraania ja tähän lisätään 20°C:ssa liuos, jossa on 4,85 g (0,022 moolia) 3-klooriperoksibentsoehappoa (78,3-pro-senttista) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tunnin kestäneen sekoittamisen jälkeen seos kaadetaan litraan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saadaan 11,6 g 7-/2-propoksi-imino-2-(2-tri-tyyliaminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-kefalosporaanihappo-l-S-oksi-dia, jonka trityyliryhmä lohkaistaan 80-prosenttisella muurahaishapolla esimerkin 4 vaiheen 7 mukaisesti. Saadaan 6,3 g 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propoksi-imino-asetamidq7-kefalosporaani-happo-l-S-oksidia: C18H21N5°8S2 * 1/2 H2° (508'5)

Laskettu: C 42,5 H 4,4 N 13,8 S 12,6

Saatu: 42,5 4,4 13,5 12,4 NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO) 0,93 (3 H, t, -CH2-CH3) 1.66 (2 H, m, -CH2-CH2-CH3), 2.07 (3 H, S, CH3CO), 3,9 (2 H, q, 2-CH2), 4.07 (2 H, t, 0-CH2-CH2-), 4.93 (2 H, q, 3-C-CH2~0), 5,0 (1 H, d, 6-H), 5.93 (· H, q, 7—H), 6,80 (1 H, s, aromaatt. H), 7,2 (2 H, s, -NH2), 8.67 (1 H, d, CONH-).

Esimerkki 5 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-n-butoksi-imino-asetamido7- kefalosporaanihappo-l-S-oksidi 28 661 88

Vaihe: 79,5 g:sta (0,5 moolista) 2-hydroksi-imino-asetetikkahappo-etyyliesteriä ja 68,3 g:sta (0,045 moolista) n-butyylimesylaatti saadaan esimerkin 4 vaiheen 1 mukaisesti värittömänä öljynä 76 g 2-n-butoksi-imino-asetetikkahappoetyyliesteriä.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO): 0,9 - 1,8 (10 H, m, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3), 2,4 (3 H, s, CH3~CO), 4,1 - 4,6 (4 H, t + q, 2 x -0-CH2-).

Vaihe 2: 76 g (0,35 moolia) 2-n-butoksi-imino-asetetikkahappoetyy- 3 liesteriä ja 18 cm (0,35 moolia) bromia annetaan reagoida esimerkin 4 vaiheen 2 mukaisesti 93 grammaksi 4-bromi-2-n-butoksi-imino-asetetikkahappoetyyliesteriä.

Vaihe 3: 93 g (0,32 moolia) 4-bromi-2-n-butoksi-imino-asetetikka-happoetyyliesteriä ja 24 g (0,32 moolia) tiovirtsa-ainetta konden-soidaan esimerkin 4 vaiheen 3 mukaisesti 35,2 grammaksi 2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-n-butoksi-iminoetikkahappoetyyliesteriä, jonka sp. on 129,5-131°.

Vaihe 4: 35,2 g (0,13 moolia) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-n-butok-si-imino-etikkahappoetyyliesteriä trityloidaan esimerkin 4 vaiheen 4 mukaisesti 44,6 g:lla (0,155 moolia) trityylikloridia (97 %) ja lohkaistaan jatkopuhdistuksitta esimerkin 4 vaiheessa 5 selostetulla tavalla 37 g:ksi 2-n-butoksi-imino-2-(trityyliaminotiatsol-4-yy- li)-etikkahappoa.

Vaihe 6: 37 g 2-n-butoksi-imino-2-(-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoa liitetään esimerkin 4, vaiheen 6 mukaisesti 7-amino-kefalosporaanihappoon. Liitäntätuotteen raaka dietyyliamiinisuola 3 liuotettiin 500 cm :iin vettä, suodatettiin hiilen kera, tehtiin happameksi In suolahapolla, uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin perusteellisesti eetterin kanssa. Saatiin 10,5 g 7-/2-n-butoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-asetamidoy-kefalosporaanihappoa.

Vaihe 7: 3,7 g (0,005 moolia) 7-/2-n-butoksi-imino-2-(2-trityyli-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido^-kefalosporaanihappoa (vaihe 6) detrityloitiin esimerkin 4 vaiheen 7 mukaisesti 1 grammaksi kiteis- 29 66188 tä 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-n-butoksi-imino-asetamidq7-ke-falosporaanihappoa.

Haj. piste 250°.

Vaihe 8: 6,9 gramman (0,0092 moolia) 7-/2-n-butoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-asetamidq7-kefalosporaanihappo-erän hapettaminen ja sen jälkeen detritylointi 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-n-butyyli-imino-asetamido7~kefalosporaanihappo-l-S-oksidiksi tapahtuivat esimerkin 4 vaiheen 8 mukaisesti.

C19H23N5°8S2 * 1/2 H2° (522'5)

Laskettu: C 43,7 H 4,6 N 13,4 S 12,3

Saatu: 43,6 4,5 13,3 12,4 NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO) 0,7 - 1,8 (7 H, m, -CH2-CH2-CH3), 2.0 (3 H, s, CH3CO), 3,9 (2 H, q, 2-CH2), 4.1 (2 H, t, -0-CH2~CH2-), 4,90 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 5,0 (1 H, d, 6-H), 5,93 (1 H, q, 7-H) , 6,80 (1 H, s, aromaatt. H) 7.2 (2 H, s, -NH2), 8,67 (1 H, d, CONH-).

Esimerkki 6 7-/2-metoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-asetami- do7-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-l-R-oksidi

Liuos, jossa on 44,3 g (0,1 moolia) 2-metoksi-imino-2-(2- trityyliaminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoa 150 emissä metyleeni- kloridia tiputetaan 5°:ssa sekoittaen liuokseen, jossa on 12,3 g 3 (0,058 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä (97 %) 87 cm :ssä metyleenikloridia, sekoitetaan edelleen 40 minuuttia ja lämpötilan annetaan kohota 30 minuutin kuluessa 20°:een. Erilleen laskehtinut disykloheksyylivirtsa-aine suodatetaan erilleen ja suodokseen lisätään tiputtamalla -10°:ssa sekoittaen liuos, jossa on 17,2 g (0,05 moolia) 7-aminokefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-l-R-3 oksidia 150 cm :ssä metyleenikloridia. Sen jälkeen sekoitetaan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin, jäännös liuo- 30 661 88 3 tetaan 500 cm :iin etikkahappoetyyliesteriä, mahdollisesti lisäämällä hiukan tetrahydrofuraania, sitten lisätään 8 cm^ (0,075 moolia) dietyyliamiinia. Tunnin jäissä jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan pois 27 g lähtöhapon dietyyliamiinisuolaa ja pestään etik-kahappoetyyliesterillä. Suodosta ravistellaan pienellä hiilimääräl-lä kirkastamisen jälkeen 200 cm^:n kanssa 0,5-norm. suolahappoa, orgaaninen faasi eroitetaan, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kunnes muodostuu paksu kideliemi. Tätä sekoitetaan eetterin kanssa, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 25,2 g otsikon yhdistettä, jonka haj.piste on 175°.

C39H39N5°8S2 <769'9>

Laskettu: C 60,8 H 5,1 N 9,1 S 8,3

Saatu: 60,5 5,0 9,0 8,4 R^-arvo: 0,48/DC, Kieselgel Merck 60, etikkahappoetyyli- esteri NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO) 1,5 ( 9 H, s, -C(CH3)3), 2.07 ( 3 H, s, CH3CO), , 3,83 (3 H, s, =N-0CH3), 3,93 (2 H, q, 2-CH2), 4.73 (2 H, q, 3-C-CH2-0), 4,97 (1 H, d, 6-H), 5.73 (1 H, q, 7-H), 6,87 (1 H, s, aromaatt. H), 7,33 (15 H, levinnyt s, trityyli), 8.8 (1 H, s, NH), 9,7 (1 H, d, CONH-).

Esimerkki 7 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-lmino-asetamido7-kefalosporaanihappo-l-R-oksidi 3,1 g (0,04 moolia) 7-/2-metoksi-imino-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)-asetamido^-kefalosporaanihappo-tert.-butyylies-teri-l-R-oksidia lisätään annoksittain 0°:ssa sekoittaen 30 cm^riin 3 trifluorietikkahappoa, sekoitetaan 2 tuntia, lisätään 60 cm vettä ja trifenyylikarboli suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännöstä hierretään eetterin kanssa. Raaka otsikon yhdiste voidaan puhdistaa kolonnikromatograafisesti /SiO^-Merck (0,06 - 0,2 mm:n jyväskoko), liuotin: etikkahappo- 31 66188 etyyliesteri/isopropanoli/vesi 4:3:2/ ja muutetaan, liuottamalla ekvivalenttimäärään vetykarbonaattia tai natronlipeää ja pakaste-kuivaamalla, natriumsuolaksi. Haj.piste > 300°.

Rf-arvo (vapaa happo): 0,41 (DC, Kieselgel Merck 60, etik-kahappoetyyliesteri/isopropanoli/vesi 4:3:2).

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO) 2,0 (3 H, S, CH3CO), 3,37 (2 H, q, 2-CH2), 3,87 (3 H, s, 0-CH3), 4,80 ( H, d, 6-H), 4,83 (2 H, q, 3-C-CH2~0), 5,63 ( H, q, 7-H), 6,93 ( H, s, aromaatt. H), 7,17 (2 H, s, NH2), 9,73 ( H, d, CONH-).

Esimerkki 8 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamldo7-3-(l-metyylitetratsol-5-yyli-tiometyyli) -3-kefem-4-karboksyylihappo-l- S-oksidi

Vaihe 1: 7,2 g (0,015 moolia) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido_/-kefalosporaanihapon natriumsuolaa ja 8,1 g (0,045 moolia) 5-merkapto-l-metyyli-tetratsoli-dihydraatin natriumsuolaa 3 liuotetaan 175 cm :iin vettä, liuoksen pH säädetään natriumvety-karbonaattiliuoksella arvoon 7 ja lämmitetään 18 tuntia typen suojaamana 50°:ssa. Reaktioseoksen pH säädetään In HCl:lla arvoon 5, suodatetaan hiilen kera ja suodoksen pH säädetään hapolla arvoon 2. Sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan pentok-sidilla.

Saadaan 3,4 g 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamidq7~3-(l-metyylitetratsol-5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappoa. Tämän yhdisteen toisessa valmistusmenetelmässä 7-/2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamidq7-kefalosporaanihapon annetaan reagoida 5-merkapto-l-metyyli-tetrat-solin kanssa pH:n ollessa 7 - 1 samanlaisissa olosuhteissa ja sen jälkeen reaktiotuotteen trityylisuojaryhmä lohkaistaan 80-prosentti-sessa muurahaishapossa esimerkin 3 vaiheen 2 mukaisesti, tai tri-fluorietikkahapolla (0,5 - 1 tunti 0-10°:ssa).

66188 32

Vaihe 2: 1,9 g (0,037 moolia 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido/-3-(l-metyylitetratsol-5-yyli-tiometyyli)- 3 3- kefem-4-karboksyylihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 40 cm tetrahydrofuraania ja 25 cm3 muurahaishappoa ja tiputtamalla lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 0,7 g (0,004 3 moolia) 3-klooriperoksibentsoehappoa 3 cm :ssä tetrahydrofuraania. Puolen tunnin sekoittamisen jälkeen vähäinen saostunut sivutuote suodatetaan pois ja reaktiotuote saostetaan erilleen eetterillä.

Saadaan 1,4 g otsikon yhdistettä, jonka haj .piste on >) 250°. Sitä saadaan myös liittämällä yhteen 7-amino-3-(l-metyylitetratsol- 5-yyli-tiometyyli)-3-kefem-4-karbaksyylihappo-1-S-oksidia ja 2-metoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoa esimerkin 4 vaiheen 6 mukaisesti ja lohkaisemalla sen jälkeen trityylisuoja-ryhmä 80-prosenttisella muurahaishapolla tai trifluorietikkahapolla edellä selostetulla tavalla.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO) 3,87 ja 3,93 (6 H, kaksi s:ää, -OCH3 ja N-CH-j) , 4,35 (2 H, q, 3-CH2-S-), 4,93 (1 H, d, 6-H), 5,83 (1 H, q, 7-H), 6.80 (1 H, s, aromaatt. H), 7,15 (1 H, s, NH2), 8.80 (1 H, d, CONH-).

Esimerkki 9 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido7-ke-falosporaanihappo-1,1-dioksidi

Tapa 1: Seokseen, jossa on 4,6 g (0,01 moolia) 7-/2-(2-aminotiatsol- 3 4- yyli)-2-metoksi-imino-asetamidq/-kefalosporaanihappoa 30 cm :ssä muurahaishappoa ja 10 cm3 metanolia tiputetaan sekoittaen 20°:ssa liuos, jossa on 3,5 g (0,02 moolia) 3-klooriperoksibentsoehappoa 2 10 cm :ssä tetrahydrofuraania. 20 tunnin kuluttua seos kaadetaan 3 750 cm :iin eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan. Jatkopuhdistusta varten erää sekoitetaan noin 20 minuuttia 100 cm3:ssä vettä, jolloin dioksidi liukenee. Liukenemattomat epäpuhtaudet suodatetaan pois ja suodos pakastekuivataan. Saadaan 2,2 g otsikon yhdistettä.

33 6 6 1 88

Tapa 2: Seokseen, jossa on 1,4 g (0,002 moolia) 7-/2-metoksi-imino- 2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-asetamidq7"kefalosporaanihappoa 5 cm^sssä tetrahydrofuraania tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 0,76 g (0,0044 moolia) 3-klooriperoksibentsoe- 3 happoa 3 cm :ssä tetrahydrofuraania ja seos kaadetaan 1,5 tunnin kulut- 3 tua 200 cm :iin eetteriä. Suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan fosforipentoksidilla. Tämä tuote (0,9 g) liuotetaan 10 cm^riin 80-prosenttista muurahaishapon vesiliuosta, sekoitetaan 2 tuntia huo- 3 neen lämpötilassa, lisätään 5 cm vettä ja eroittunut trifenyylikar- 3 binoli suodatetaan pois. Suodos laimennetaan 50 cm :llä vettä, selkeytetään hiilellä, muurahaishappo poistetaan konsentroimalla vakuumissa, 3 lisätään uudelleen 50 cm vettä, suodatetaan ja pakastekuivataan.

Saadaan 0,5 g otsikon yhdistettä.

Tapa 3: 4,4 g (0,01 moolia) 2-metoksi-imino-2-(2-trityyliamino-tiatsolo-4-yyli)-etikkahappoa ja 1,8 g (0,005 moolia) 7-amino-kefalos-poraanihappo-tert.-butyyliesteri-1,1-dioksidia kondensoidaan esimerkin 6 mukaisesti 7-/2-metoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-ase-tamido7-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-1,1-dioksidiksi ja trityyli- ja tert.-butyylisuojaryhmä lohkaistaan trifluorietikkahapol-la ja selostetulla tavalla.

R^-arvo: 0,46 (DC, Kieselgel Merck 60, etikkahappoetyyli-esteri, isopropanoli, vesi 4:3:2), NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO) 2.03 (3 H, s, COCH3), 3,83 (3 H, s, -OCH3), 3,5-5,3 (4 H, m, 2-CH2, 3-CH2-0-), 5,43 (1 H, d, 6-H), 6.03 (1 H, q, 7-H), 6,77 (1 H, s, aromaatt. H), 7,13 (2 H, levinnyt s, NH2), 9,6 ( H, d, CONH-).

Esimerkki 10 7-/2- (2-aminotiatsol· -4-yyli) -2-metoksi-lmino-asetamido,/-kefalosporaanihappo-(etoksi-etoksikarbonyyli-metyyli)-esteri-l-S-oksidi Liuokseen, jossa on 2 g (0,0043 moolia) 7-/1¾- (2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido7-kefalosporaanihappo-l-S-oksidia 3 3 (esimerkki 2) ja 0,6 cm (0,0044 moolia) trietyyliamiinia 20 cm :ssä 661 88 34 dimetyyliformamidia tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 0,71 g (0,0043 moolia) 2-etoksi-2-kloorietikkahappoetyyliesteriä (kp^ 82-83°C) , sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia ja liuotin imetään pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos pestään vedellä ja natriumvetykarbonaatilla ja natriumsulfaatilla suoritetun 3 kuivauksen jälkeen liuos konsentroidaan 20 cm :ksi. Kaadetaan 3 250 cm:iin eetteriä, sakka suodatetaan erilleen ja fosforipentoksi-din päällä kuivaamisen jälkeen saadaan 1,8 g otsikon yhdistettä, joka hajaantuu 130°C:n yläpuolella.

C22H27N5°11S2 X 1/2 H2° <610'6)

Laskettu C 43,3 H 4,6 N 11,5 S 10,5

Saatu: 43,2 4,6 11,4 10,5.

R^-arvo: 0,75 (DC-Kieselgel Merck, etikkahappoetyyliesteri/-i-propanoli/vesi 4:3:2).

Esimerkki 11 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-imino-asetamido_/-ke-falosporaanihappo-(metoksl-metoksikarbonyyli-metyyli)-esteri-l-S-oksidi

Antamalla 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido/-kefalosporaanihappo-l-S-oksidin (esimerkki 2) reagoida esimerkin 10 mukaisesti 2-kloori-2-metoksietikkahappometyyliesterin (kp>22 75-77°C) kanssa, saatiin otsikon yhdistettä. Haj.piste 150°C.

C20H23N5°11S2 X 1/2 H2° (582'5)

Laskettu: C 41,2 H 4,2 N 12,0 S 11,0

Saatu: 41,0 4,2 11,8 11,2 R^-arvo: 0,7 (Kiselgel Merck, etikkahappoetyyliesteri/i- propanoli/vesi 4:3:2).

Esimerkki 12 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imlno-asetamido7-ke-falosporaanihappo-(propoksi-propoksikarbonyyli-metyyli)-esteri-1-S oksidi

Antamalla 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-aset-amido/-kefalosporaanihappo-l-S-oksidin (esimerkki 2) reagoida esimerkin 10 mukaisesti 2-kloori-2-propoksietikkahappopropyyliesterin (kp.22 115-117°C) kanssa, saatiin otsikon yhdistettä, joka hajaantuu hitaasti 140°C:sta alkaen.

66188 35 C24H31N5°11S2 t629,6)

Laskettu: C 45,8 H 5,0 N 11,1 S 10,2

Saatu: 45,5 5,0 11,0 10,3.

Esimerkki 13 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido/-ke-falosporaanihappo-(n-butoksi-n-butoksikarbonyyli-metyyli)-esteri-1-S-oksidi

Antamalla 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-aset-amido/-kefalosporaanihappo-l-S-oksidin (esimerkki 2) reagoida esimerkin 10 mukaisesti 2-n-butoksi-2-n-butoksietikkahappo-n-butyyli-esterin (kp24 145-147°C) kanssa, saatiin otsikon yhdistettä, joka hajaantuu 145°C:sta alkaen.

C26H35N5°11S2 (657'7)

Laskettu: C 47,5 H 5,4 N 10,7 S 9,8

Saatu: 47,2 5,4 10,5 9,8.

Esimerkki 14 7-/2-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-ke-falosporaanihappo-(metoksi-metoksikarbonyyli-metyyli)-esteri-l-S- oksidi

Antamalla 7-/2-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-aset-amido/-kefalosporaanihappo-l-S-oksidin (esimerkki 3) reagoida esimerkin 10 mukaisesti 2-kloori-2-metoksietikkahappometyyliesterin (kp^ 75-77°C) kanssa, saatiin otsikon yhdistettä, joka hajaantuu 130 C:sta alkaen.

C21H25N5°11S2 (58?'8)

Laskettu: C 42,9 H 4,3 N 11,9 S 10,9

Saatu: 42,5 4,3 11,7 10,6.

Esimerkki 15 7-/2-(2-aminotiatsol—4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido7-3-(pyrid-2 1 -yyli-tiometyyli) -3-kef em-4-karboksyylihappo--S-l, 1-dioksidi

Antamalla 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-aset-amidq/-kefalosporaanihapon reagoida esimerkin 8 mukaisesti 2-merkapto-pyridiini-l-oksidin kanssa ja hapettamalla sen jälkeen 3-klooriperok-sibentsoehapolla, saatiin otsikon yhdistettä, jonka haj. piste oli 210°.

C19H18N6°7S3 * 2H2° (547,6)

Laskettu: C 39,7 H 3,9 N 14,6

Saatu: 39,9 3,7 14,4.

66188 36

Esimerkki 16 7-/2-etoksi-lmino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido7-kefa-losporaanihappo-1,1-dioksidi

Suspensioon, jossa on 73 g (0,3 moolia) 2-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoetyyliesteriä (valmistettu esi- 3 merkin 4 vaiheiden 1-3 mukaisesti) 300 cm :ssä etanolia, tiputetaan 160 ml (0,32 moolia) 2n natronlipeää, sekoitetaan 18 tuntia huoneen 3 lämpötilassa, sen jälkeen lisätään tiputtamalla 300 cm eetteriä, kiteytynyt natriumsuola suodatetaan erilleen ja pestään tetrahydro-furaanilla ja eetterillä. Natriumsuola suspendoidaan 220 mlraan metanolia ja lisätään ekvivalenttimäärin väkevää suolahappoa. Suodatetaan, pestään eetterillä, kuivataan vakuumissa ja saadaan 52,6 g 2-etoksi-imino-2-(2-aminotianol-4-yyli)-etikkahappoa. 2-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-etikkahapon annetaan reagoida aktiiviesterinä (esim. hydroksi-sukkiini-imldo tai pentakloori-fenoli) ekvivalenttimäärän kanssa 7-aminokefalosporaanihappo-tert. butyyliesteri-1,1-dioksidia (esimerkki VIII)pyridiinissä huoneen lämpötilassa 7-/2-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-1,1-dioksidiksi, jonka haj. piste on 180°.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD-j) 2S0) 1,22 (3H, t, -0-CH2-CH3), 1,52 (9H, s, -0-C(CH3)3), 2.07 (3H, s, CH3-CO-), 4.08 (2H, q, -O-CH^CH-j) , 4,26 (2H, s, 2-CH2), 4,78 (2H, q, 3-C-CH2-0-), 5,43 (1H, d, 6-H), 6,06 (1H, q, 7-H), 6,75 (1H, s, aromaatt. H), 7,18 (2H, s, -NH2), 9,48 (1H, d, -CONH-).

2/4 g (0,0043 moolia) 7-/2-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-asetamidq/-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-1,1- 3 dioksidia liuotetaan 12 cm :iin trifluorietikkahappoa ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kun trifluorietikkahappo on imetty pois vakuumissa, Ö1jyjäännöstä hierretty eetterin kanssa, kiteytymä suodatettu erilleen ja kuivattu vakuumissa, saadaan 2,4 g otsikon yhdistettä trifluoriasetaattina, jonka haj. piste on 138°.

661 88 O n _/ ( C19H20F3N5°11S2 (615'5)

Laskettu: C 37,1 H 3,3 N 11,4 S 10,4

Saatu: 36,8 3,4 11,7 10,4 NMR (ppm, 60 l*z, (CD3) 2SO) 1.22 (3H, t -0-CH2-CH3), 1.22 (3H, t -0-CH2-CH3), 2.03 (3H, s, CH3-CO-), 4,11 (2H, q, -0-CH2-CH3), 4.25 (2H, s, 2-CH2), 4,83 (2H, q, 3-C-CH2~0-), 5.43 (1H, d, 6-H), 6,01 (1H, q, 7-H), 6,78 (1H, s, aromaatt. H), 9,50 (1H, d, -CONHp)

Rf-arvo: 0,43 (DC-Kieselgel käytettäessä seosta etikka-happoetyyliesteri/isopropanoli/vesi 4:3:2) .

Esimerkki 17 7-/2- (2-aminotlatsol-4-yyll) -2-n-butoksi-imino-asetamido_7-kefalosporaanihappo-1,1-dioksldi

Esimerkin 16 mukaisesti saatiin otsikon yhdistettä, jonka hajaantumispiste oli 120°.

Otsikon yhdiste sisältää 13,8 % trifluorietikkahappoa; al-kuainekoostumus laskettiin tämän mukaisesti.

Laskettu: C 40,1 H 3,9 N 11,4 S 10,4

Saatu: 39,9 3,9 11,2 10,4.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD-j) 2SO) 0,63 - 1,9 (7H, m, -CH2-CH2-CH3) 2.03 (3H, s, CH.J-CO-) , 4,08 (2H, t, -0-CH2-CH2~), 4.25 (2H, d, 2-CH2), 4,85 (2H, q, 3-C-CH2-0-), 5.43 (1H, d, 6-H), 6.03 (1H, q, 7-H), 6,80 (1H, s, aromaatt. H), 9,55 (1H, d, -CONH).

38 6618 8

Esimerkki 18 7-/2-allyylioksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-kefalosporaanihappo-1,1-dloksidi

Esimerkin 16 mukaisesti saatiin otsikon yhdistettä, jonka haj, piste oli 130°. Se sisältää 7,9 % trifluorietikkahappoa; alkuainekoostumus laskettiin tämän mukaisesti:

Laskettu: C 40,4 H 3,5 N 12,6 S 11,5

Saatu: 39,4 3,6 12,4 11,3.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO) 2.03 (3H, s, CH3-CO-), 4.25 (2H, d, 2-CH2), 4,4-6,4 (5H, m, -OCH2.CH=CH2), 4.85 (2H, q, 3-C-CH2-0-), 5,43 (1H, d, 6-H), 6.01 (1H, q, 7-H), 6,78 (1H, s, aromaatt. H), 9,62 (1H, d, -CONH-).

Esimerkki 19 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyll)-2-(2-bromiallyylioksi-imino)-asetamido7-kefalosporaanihappo-1,1-dioksidi

Otsikon yhdistettä, jonka haj, piste oli 115°, valmistettiin esimerkin 16 mukaisesti 2-(2-bromiallyylioksi-imino)-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-etikkahaposta ja 7-aminokefalosporaani-tert.-bu-tyyliesteri-1,1-dioksidista. Se sisältää 6,2 % trifluorietikkahappoa; alkuainekoostumus laskettiin tämän mukaisesti.

Laskettu: C 35,5 H 2,9 N 11,1 Br 12,7 S 10,2

Saatu: 35,7 3,2 10,8 12,0 10,2.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO) 2.03 (3H, s, CH3-CO-), 4.25 (2H, d, 2-CH2), 4,67 (2H, s, -0-CH2-C-), 4.85 (2H, q, 3-C-CH2-0-), 5,45 (1H, S, 6-H), 5.85 (2H, q, -C=CH2), 6.01 (1H, q, 7-H), 6,81 (1H, s, aromaat. H), 9,75 (1H, d, -NHCO-).

661 88 39

Esimerkki 20 7-/2-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamido/-ke-falosporaanihappo-l-R-oksidi 2,9 g (0,01 moolia) 7-aminokefalosporaanihappo-l-R-oksidia 3 (esimerkki III)suspendoidaan 40 cm :iin metyleenikloridia, lisätään 3 2,4 cm (0,01 moolia) bis-trimetyylisilyyli-asetamidia ja sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kirkkaaseen liuokseen lisätään 0,01 moolia 2-etoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-etikka-hapon aktiiviesteriä ja sekoitetaan noin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan ja jäännöstä hierretään veden ja etanolin kanssa. Saadaan 1,6 g otsikon yhdistettä, jonka haj, piste on 250°.

C17H19N5°8S2 < 485'5)

Laskettu: C 42,1 H 3,9 N 14,4 O 26,4 S 13,2

Saatu: 42,2 3,8 14,6 26,5 13,4.

NMR (ppm, 60 MHz, (CH3)2SO) 1,22 (3H, t, -0-CH2-CH3), 2,05 (3H, s, CH3-CO-), 3,93 (2H, q, 2-CH2), 4,11 (2H, q, -0-CH2-CH3), 4.80 (2H, q, 3-C-CH2-0-), 4,90 (1H, d, 6-H), 5,76 (1H, q, 7-H), 6.80 (1H, s, aromaatt. H), 7,18 (2H, s, -NH2), 9,68 (1H, d, -CONH-).

Esimerkki 21 7/3 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7--3-/2-(β> -karboksi-propionyyliamido)-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli-tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformlaatti 792 mg (1,26 mmoolia) Ί/3 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-met0ksi-imino-asetamido/-3-/2-(/3-karboksi-propionyyliamido)-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 10 ml:aan muurahaishappoa (98-100 %) . Tähän tiputetaan 278 mg (1,26 mmoolia) 78,3-prosenttista m-klooriper-bentsoehappoa 5 mltssa tetrahydrofuraania ja liuosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos lisätään 40 661 88 sekoittaen 150 ml:aan dietyylieetteriä, sakka suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Vakuumissa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 680 mg otsikon yhdistettä.

R^: 0,15 (Kieselgel Firma Merck; etyyliasetaatti: metanoli: jääetikka 20:10:1).

IR (KBr): 1774 cm ^ (β-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): <£ = 3,28 ppm (singletti, 3H, =N-OCH3) ό= 4,92 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) ά= 5,82 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) 6= 6,78 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) ci = 7,13 ppm (singletti, 2H, -N^) ci = 8,83 ppm (dubletti, 1H, -NH-CO-) 6= 8,13 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo)

Esimerkki 22 7/0 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-do7-3-/2-(4-pyridyyli)-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 1,15 g (20 mmoolia) 7/3-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7-3-/2-(4-(pyridyyli)-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli-tiometyyl4?-kef-3-em-4- karbaksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 15 ml:aan muurahaishappoa (98-100 %). Tähän lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 442 mg (20 mmoolia) 78,3-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja reaktio-liuosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos lisätään sekoittaen 250 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 1,1 g otsikon yhdistettä.

IR (KBr) : 1770 cm ^ ( /?-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): d = 3,83 ppm (singletti, 3H, =N-OCH3) S = 4,95 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) d = 5,84 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) 6= 6,80 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) = 7,14 ppm (singletti, 2H, -N^) S= 7,89 ppm (multipletti, 2H, pyridyyli-H- 3,5) (d= 8,80 ppm (multipletti, 3H, pyridyyli-H- 2,6 ja -NH-CO-) <5= 8,12 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo).

661 88 41

Esimerkki 23 7/3 -/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syn-metoksi-imino-asetami-do7-3-/2-(2-pyridyyli)-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-em^-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 550 mg (10 mmoolia) 7/3-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido/-3-/2-(2-pyridyyli)-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 10 ml:aan muurahaishappoa (98-100 %). Tähän lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 221 mg (10 mmoolia) 78,3-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja reaktio-liuosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos lisätään sekoittaen 200 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan imussa, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 480 mg otsikon yhdistettä.

R^: 0,16 (Kieselgel, Firma Merck; etyyliasetaatti:metanoli: jääetikka = 20 : 10 : 1) IR (KBr) : 1776 cm ^ (/^-laktaaminauhat) NMR (d^-DMSO); 60 MHz): & = 3,83 ppm (singletti, 3H, =N-OCH3) of = 4,93 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) cf = 5,81 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) cf = 6,77 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) <3 = 7,10 ppm (singletti, 2H, -N^) &= 7,56 ppm (multipletti, 1H, pyridyyli-H-5) d= 8,00 ppm (multipletti, 2H, pyridyyli-H-3,4) 6 = 8,70 ppm (multipletti, 1H, pyridyyli-H-6) 6= 8,82 ppm (dubletti, 1H, -NH-CO-) d = 8,06 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo)

Esimerkki 24 7/2-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/--3-(l-etyyli-2-trifluorimetyyli-1,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 593 mg (10 mmoolia) 7^-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido/-3-(l-etyyli-2-trifluorimetyyli-l,3,4-tri- 661 88 42 atsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 10 ml:aan muurahaishappoa (98-100 %). Tähän tiputetaan liuos, jossa on 232 mg (10 ramoolia) 74-prosenttista m-kloo-riperbentsoehappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja liuosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos lisätään sekoittaen 150 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Saadaan 520 mg otsikon yhdistettä.

: 0,47 (Kiedelgel Firma Merck; asetoni:jääetikka = 10:1) 0,43 (Kieselgel Firma Merck; etyyliasetaatti-metanoli: jääetikka= 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1774 cm ^ (β-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 6 1,28 ppm (tripletti, 3H, N-C-CH^) 6 3,81 ppm (singletti, 3H, =1^-0(2^) <i 4,18 ppm (kvartetti, 2H, -N-C^-C) 6 4,91 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) 5,83 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) ¢( 6,79 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) 6 7,16 ppm (singletti, 2H, -N^) 6 8,76 (dubletti, 1H, -NH-C0-) & 8,10 ppm (singletti, 1H, H-AM muurahaishappo)

Esimerkki 25 7/6 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-do7~3-(4,6-diamino-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karbok-syylihappo-l-S-oksidimonoformiaatti 1,07 g (2 mmoolia) 7/3 -/2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-me-toksi-iminoasetamido_/-3-( 4,6-diamino-pyrimidin-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4- karbcksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 15 ml:aan muurahaishappoa (98-100 %). Tähän lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 390 mg 87-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan edelleen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos lisätään sekoittaen 150 ml:aan dietyyli-eetteriä, sakka suodatetaan erilleen ja pestään suurella määrällä eetteriä. Välittömästi vakuumissa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 910 mg otsikon yhdistettä.

R^: ei määritettävissä tarkasti - aine tuskin liikkuu proot-tisissa liuottimissa.

661 88 43 IR (KBr): 1770 cm 1 ( /2 -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz) : ci 3,83 ppm (singletti, 1H, =N-OCH2) 6 4,89 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) & 5,13 ppm (singletti, 1H, pyrimidinyyli- H) ci 5,56 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) ci 6,11 ppm (singletti, 2H, pyrimidinyyli-NH2) S 6,79 ppm (singletti, 3H, tiatsoli-H ja pyrimidyyli-NH2) ¢(7,13 ppm (singletti, 2H, tiatsoli-NH2) ti 8,65 ppm (dubletti, 1H-NH-CO) ci 8,11 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo)

Esimerkki 26 7/¾ -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7- 3-(l-metyyli-2-trlfluorimetyyli-1,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 700 mg (1,21 mmoolia) Ί/$ -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-rnetoksi-iminoasetamido7“3-(l-metyyli-2-trifluorimetyyli-1,3,4-tri-atso-5-yyli-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 10 ml:aan muurahaishappoa (98 - 100 %). Sekoittaen ja tiputtamalla lisätään liuos, jossa on 232 mg 87-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoittamista jatketaan puoli tuntia huoneen lämpötilassa. Erä lisätään sekoittaen 150 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Välittömästi suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 540 mg otsikon yhdistettä.

IR (KBr): 1781 cm 1 (/$-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): ό 3,66 ppm (singletti, 3H, -N-CH^) £ 3,86 ppm (singletti, 3H, =N-OCH2) & 4,94 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) 5 5,83 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) <£ 6,79 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) 6 7,13 ppm (singletti, 2H, -NH2) 8,78 ppm (dubletti, 1H, -NH-CO-) 6 8,11 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo) 66188 44

Esimerkki 27 7 /¾ -/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-aset-amido7-3- (l-etyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli) -kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 1,5 g (3 mmoolia) 7/5-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-rae-toksi-iminoasetamido/-3- (1-etyyli-l, 3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 25 mlraan 98-prosenttista muurahaishappoa. Lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 623 mg (3 mmoolia + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista m-kloori-perbentsoehappoa 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja reaktioliuosta sekoitetaan 1,2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioerä lisätään sekoittaen 300 mlraan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Vakuumissa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 1,5 g otsikon yhdistettä.

IR (KBr) : 1770 cm ( /# -laktaaminauhat) NMR (dg=DMS0, 60 MHz): d = 4,25 ppm (tripletti, 3H, -N-0-CH3) cf = 3,74 ppm (singletti, =N-OCH3) i - 4,00 ppm (multipletti, 2-CH2-+N-CH2-C) 6 = 4,94 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) 6 = 5,75 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) <^ = 6,72 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) 6= 7,14 ppm (singletti, leveä, -NH2) ά = 8,55 ppm (singletti, 1H, triatsoli-H) d = 8,85 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-) ci = 8,18 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo).

Esimerkki 28 7 S-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-do7~3-/2-(3-tienyyli)-1H-1,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 549 mg (0,95 mmoolia) Ίβ -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-3-/2-(3-tienyyli)-1H-1,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 10 mlraan 98-prosenttista muurahaishappoa. Sekoittaen ja tiputtamalla lisätään liuos, jossa on 190 mg (0,95 moolia + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 5 mlrssa tetrahydrofuraania ja reaktioliuosta sekoitetaan edelleen 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioerä lisätään sekoittaen 250 mlraan eet- 66188 45 teriä, sakka suodatetaan erilleen ja jäännös pestään eetterillä. Vakuuroissa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 450 mg otsikon yhdistettä.

: 0,07 (asetoni:kloroformi:jääetikka = 50 : 50 : 7) -0,18 (metanoli:etikkaesteri:jääetikka = 10 : 20 : 1) -0,57 (asetoni:jääetikka =10 : 1) IR (KBr) : 1778 cm ^ (/$ -laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): = 3,84 ppm (singletti, 3H, =N-OCH3) <5 = 4,91 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) c? = 5,79 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) & - 6,77 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) ci = 7,13 ppm (singletti, leveä, 2H, -NH2) <£ = 7,60 ppm (multipletti, 2H, tienyyli--H-4,5) (ί = 8,05 ppm (singletti, 1H, tienyyli-H-2) 6- 8,87 ppm (dubletti, 1H, -C0-NH-) ά = 8,05 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo)

Esimerkki 29 7/5 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/--3-/2-(3-furyyli)-1H-1,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 266 mg (0,47 mmoolia) 7/5-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-3-/2-(3—furyyli)-1H-1,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyljL7-kef-3-em-4-karboksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 10 ml:aan 98-prosenttista muurahaishappoa. Tähän lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 112 mg (0,47 mmoolia + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan edelleen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktio-liuos lisätään sekoittaen 100 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Vakuuroissa 37°C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 140 mg otsikon yhdistettä.

R- = 0,25 (etyyliasetaatti:metanoli:jääetikka = 20 : 10 : 1) t —1 IR (KBr) : 1775 cm ( β>-laktaaminauhat) 46 661 8 8 NMR (d..-DMSO, 60 MHz): cf = 3,33 ppm (AB-spektri, 2-CH_)

o Z

6 = 3,84 ppm (singletti, =N-OCH^) <4 = 4,18 ppm (AB-spektri, 3-CH2“S-) 6 = 4,85 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) = 5,75 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) £ = 6,77 ppm (multipletti, 2H, tiatsoli-H+ furyyli-H-4) = 7,12 ppm (multipletti, 3H, furyyli-H-5+ -NH2) 6 = 7,70 ppm (singletti, 1H, furyyli-H-2) 4 = 8,78 ppm (dubletti, 1H, -C0-NH-) 4 = 8,09 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo) .

Esimerkki 30 7/3 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksl-imino-asetamido7- 3-/2-(2-tienyyli)-1H-1,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 1,16 g (2 mmoolia) 7$“/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamidq7-3-/2-(3-tienyyli)-1H-1,314-triatsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyylihappoaliuotetaan huoneen lämpötilassa 15 ml: aan 98-prosenttista muurahaishappoa. Sekoittaen ja tiputtamalla lisätään liuos, jossa on 405 mg (2 mmoolia + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista meta-klooriperbentsoehappoa 15 ml:ssa tetrahydro-furaania ja sekoitetaan edelleen 60 minuuttia huoneen lämpötilassa. Erä lisätään sekoittaen 200 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan 37°C:ssa vakuumissa KOH:n päällä. Saadaan 1,1 g otsikon yhdistettä.

R^ : 0,10 (asetoni:kloroformi:jääetikka =50 : 50 : 1)- 0,19 (etyyliasetaattirmetanoli:jääetikka =20 : 10 : 1) -0,36 (asetoni:jääetikka = 10 : 1) IR (KBr): 1776 cm1 (fr-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 6- 3,83 ppm (singletti, =N-OCH,j) 6= 4,07 ppm (AB-spektri, 3-CH2“S-) = 4,90 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) = 5,78 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) 6 = 6,77 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) ά = 7,13 ppm (multipletti, 3H, -NH2 + tie-nyyli-H-4) S= 7,63 ppm (multipletti, 2H, tienyyli-H- 3,5) £ = 8,76 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-) <5 = 8,00 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo) 661 88 47

Esimerkki 31 7/¾ -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-do7~3—/ΪΗ—1,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyyli-happo-l-S-oksidimonoformlaatti 1,0 g (2 mmoolia) 7/^-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-me-toksi-iminoasetamido/-3-)1H-1,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)-kef- 3-em-karboksyylihappoa kaadetaan huoneen lämpötilassa 15 ml:aan 98-pro-senttista muurahaishappoa. Sekoittaen ja tiputtamalla lisätään liuos, jossa on 416 mg m-klooriperbentsoehappoa (87 %) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa 75 minuuttia. Sen jälkeen erä lisätään sekoittaen 200 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa 37°C:ssa KOH:n päällä. Saadaan 0,98 g otsikon yhdistettä.

Rf: 0,11 (etyyliasetaattismetanolirjääetikka = 20 : 10 : 1) 1 -1 IR (KBr): 1774 cm (-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 6= 3,86 ppm (singletti, =N-OCH.j) & = 4,88 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) ci = 5,80 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) 6 - 6,76 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) d = 7,13 ppm (singletti, leveä, 2H, -NH2) 6 - 8,36 ppm (singletti, 1H, triatsoli-H) 6 = 8,72 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-) ά = 8,09 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo).

Esimerkki 32 7/6 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamidoy--3-/l-metyyli-l, 2,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyyli-happo-l-S-oksidi-monoformiaatti 1,02 g (2 mmoolia) 7β-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-me-toksi-iminoasetamido/-3-(1-metyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 15 ml:aan 98-prosenttista muurahaishappoa. Lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 416 mg (2 mmoolia + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoittamista jatketaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Erä lisätään sekoittaen 300 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään hyvin eetterillä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 920 mg otsikon yhdistettä.

66188 48 R^ : 0,04 (asetoni:jääetikka = 10 : 1) IR (KBr) : 1777 cm 1 (/#-laktaaminauhat) NMR (d.-DMSO, 60 MHz) : S = 3,53 ppm (singletti, -N-CH-) 6 r 0 ö = 3,86 ppm (singletti, -N-OCH^) & = 4,89 ppm (dubletti, 1H, C-H-6) & = 5,79 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) 6 = 6,78 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) 6 = 7,14 ppm (singletti, leveä, 2H, -NH2) ci = 8,50 ppm (singletti, 1H, triatsoli-H) d = 8,76 ppm (dubletti, 1H, -NH-CO-) d = 8,07 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo)

Esimerkki 33 7 /b -/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syn-metoksl-lmino-asetami-do7-3-/l,2-dimetyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 523 mg (1 mmooli) 7β -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-me-toksi-iminoasetamido/-3-(1,2-dimetyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli-tio-metyyli)-kef-3-em-4-kai±)oksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 10 ml:aan 98-prosenttista muurahaishappoa. Sekoittaen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 213 mg (1 mmooli + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Erä lisätään 150 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään useaan kertaan eetterillä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 470 mg otsikon yhdistettä.

R- : 0,06 (asetoni : jääetikka = 10 : 1) IR (KBr) : 1775 cm ( /S laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz) : ci = 2,33 ppm (singletti, -CH^) d = 3,44 ppm (singletti, -N-CH^) & = 3,86 ppm (singletti, “N-OCH^) 6= 4,92 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) 6= 5,82 ppm (kvartetti, 1H, 6-CH-) £= 6,79 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) 6 = 7,20 ppm (leveä, absorptio, 2H, -NH2) £= 8,79 ppm (dubletti, 1H, -NH-CO-) 6 = 8,09 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo).

66188 49

Esimerkki 34 7/0-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-do/-3-(purin-6-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karböksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 550 mg (1 mmooli) 7β -/5-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-me-toksi-iminoasetamido/-3-(purin-6-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-kar-boksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 10 ml:aan 98-prosenttista muurahaishappoa. Lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 230 mg (1 mmooli + 5 % ylimäärin 87-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 5 mlsssa tetrahydrofuraania ja sekoittamista jatketaan 70 minuuttia huoneen lämpötilassa. Erä lisätään sekoittaen 200 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään useaan kertaan eetterillä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 530 mg otsikon yhdistettä.

IR (KBr) : 1770 cm ^ ( /^-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz) : S= 3,85 ppm (singletti, =N-OCH3) 4 = 4,11 ppm (AB-spektri, S-CH^-S-) ά = 4,90 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) - 5,78 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) k = 6,77 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) 6 = 7,15 ppm (singletti, leveä, 2H, -NH2) k = 8,43 ppm (singletti, purinyyli-8-H) k = 8,66 ppm (singletti, 1H, pyrinyyli-2-H) k = 8,77 ppm (dubletti, 1H, -NH-CO-) k= 8,14 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo) .

Esimerkki 35 7 /i -/2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetami-äoJ-3-(2-fenyyli-lH-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-mononoformiaatti 1,15 g (2 mmoolia) 7β -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-me-toksi-iminoasetamido/-3-(2-fenyyli-lH-l,3,4-triatsol-5-yyli-tio-metyyli) -kef-3-em-4-kai±oksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 20 ml:aan 98-prosenttista muurahaishappoa. Tähän lisätään tiputtamalla liuos, jossa dn 480 mg (2 mmoolia + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista m-klooriperbentsoehappoa 8 mlissa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan edelleen 70 minuuttia huoneen lämpötilassa. Erä lisätään sekoittaen 300 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään useaan kertaan eetterillä ja kuivataan. Saadaan 1,05 g otsikon yhdistettä.

661 88 50 IR (KBr) : 1776 cm ^ (/^-laktaaminauhat) NMR (d6-DMSO, 60 MHz): d = 3,85 ppm (singletti, =N-OCH3) 6 = 4,87 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) ^ = 5,77 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) ά = 6,74 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) &= 7,10 ppm (singletti, leveä, 2H, -NH2) &= 7,42 ppm (multipletti, 2H, fenyyli-H- 3,4,5) 6= 7,91 ppm (multipletti, 2H, fenyyli-H- 2,6) 6 = 8,71 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-) 6= 8,07 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo).

Esimerkki 36 7 β -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7- -3-(pyrimidin-4-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-hemiformiaatti 788 mg (1,55 xtmoolia) 7/#-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamidg7-3-(pyrimidin-4-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappoa liuotetaan huoneen lämpötilassa 15 ml:aan 93-prosent-tista muurahaishappoa. Lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 327 mg (1,55 mmoolia + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista meta-klooriperbent-soehappoa 8 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan edelleen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Erä lisätään 250 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään useaan kertaan eetterillä ja kuivataan. Saadaan 720 mg otsikon yhdistettä.

IR (KBr) : 1781 cm ^ (β-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz) : d = 3,84 ppm (singletti, =N-OCH3) (i = 4,76 ppm (AB-spetri, 3-CH2-S-) 6= 4,87 ppm (dubletti, 6-CH-) 5,78 ppm (kvartetti, 1H, -7-CH-) <£= 6,75 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) £= 7,12 singletti, leveä, 2H, -NH2) 7,41 ppm (kvartetti, 1H, pyrimidinyyli-H-5) S = 8,38 ppm (dubletti, 1H, pyrimidinyyli-H-6) 0 = 8,85 ppm (dubletti, 1H, pyrimidinyyli-H-2) = 8,73 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-) 6= 8,07 ppm (singletti, 1/2 H, 1/2 moolia muurahaishappoa).

66188

Esimerkki 37 7/3 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/- 3- (1-fenyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyyli- happo-l-S-oksidi-hemihydraattia 748 mg (1,3 mmoolia) 7 /1 -/2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-iminoasetamido/-3-(1-fenyyli-l,3,4-triatsol-5-yyli-tiome-tyyli)-kef-3-em-karbdksyylihappoa liuotetaan 15 ml:aan 98-prosenttista muurahaishappoa. Lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 273 mg (1,3 mmoolia + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista m-klooriperbentsoehap-poa 8 ml:ssa tetrahydrofuraania ja erää sekoitetaan sen jälkeen edelleen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos lisätään sekoittaen 250 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 600 mg otsikon yhdistettä.

IR (KBr) : 1776 cm ^ (β-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): = 3,85 ppm (singletti, =N-OCH2) 5 = 4,83 ppm (dubletti, 1H, 6-CH-) d = 5,80 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) £= 6,77 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) 6 = 7,13 ppm (singletti, leveä, 2H, -NH2) 6 = 7,46 ppm (multipletti, 5H, fenyyli-H) <5 = 8,73 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-) £= 8,84 ppm (singletti, 1H, triatsoli-H) S = 8,06 ppm (singletti, 1/2 H, 1/2 moolia muurahaishappoa)

Esimerkki 38 7 /3-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido7- 3- (l-fenyyli-tetratsol-5-yyli-tiometyyli) -kef-3-em-4-karbaksyylihappo-1-S-oksidimonoformiaatti 589 mg (1,03 mmoolia) 7/#-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-3-(1-fenyyli-tetratsol-5-yyli-tiometyyli) -kef-3-em-4-karbcksyylihappoa liuotetaan 10 ml:aan 98-prosenttista muurahaishappoa. Lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 214,5 mg (1,03 mmoolia + 5 % ylimäärin) 87-prosenttista m-klooriperbentsoe-happoa 5 mlrssa tetrahydrofuraania ja sekoittamista jatketaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos lisätään sekoittaen 250 mlraan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan eristetyksi 410 mg otsikon yhdistettä.

52 661 88 IR (KBr) : 1776 cm ^ ($-laktaaminauhat) NMR (dg-DMSO, 60 MHz): 6 = 3,86 ppm (singletti, =N-OCH3) & = 4,49 ppm (AB-spektri, 3-CH2~S-) & - 4,92 ppm (dubletti, 6-CH-) ά = 5,82 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) £ = 6,78 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) £ = 7,15 ppm (leveä absorptio, 2H, -NHj) £ = 7,66 ppm (multipletti, 5H, fenyyli-H) £ - 8,79 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-) £ = 8,10 ppm (singletti, 1H, muurahaishappo).

Esimerkki 39 7 /& -/2- (2-amlnotiatsol-4-yyli) -2-syn-metoksi-imino-asetamido.7-~3~(5-karboksimetyyli-4-metyyli-tiatsol-2-yyli-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo-l-S-oksidi-monoformiaatti 500 mg (0,855 mmoolia) Ίβ -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syn-metoksi-imino-asetamido/-3-(5-karboksimetyyli-4-metyyli-tiatsol- 2-yyli-tiometyyli) -kef-3-em-4-karbcksyylihappoa liuotetaan 10 ml:aan 98-prosenttista muurahaishappoa. Lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 178 mg (0,855 mmoolia + 5 % ylimäärin) m-klooriperbentsoehappoa 7 mlrssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan edelleen 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Erä lisätään sitten sekoittaen 200 ml:aan eetteriä, sakka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan eristetyksi 340 mg otsikon yhdistettä.

IR (KBr) : 1776 cm 1 ( $ -laktaaminauhat) NMR (d,-DMS0, 60 MHz): £ = 2,21 ppm (singletti, -CH_) o 3 ö = 3,59 ppm (singletti-Q^-COOH) 6 = 3,76 ppm (singletti, =N-OCH.j) £ = 4,89 ppm (dubletti, 6-CH-) $ = 5,81 ppm (kvartetti, 1H, 7-CH-) 5 = 6,78 ppm (singletti, 1H, tiatsoli-H) 6 = 7,14 ppm (leveä absorptio, 2H, -NH2) <5 = 8,78 ppm (dubletti, 1H, -CO-NH-) £ = 8,09 ppm (singletti, 1H, muurahaishappoa) .

661 88 53 Lähtöaineiden valmistus

Edellä esitetyissä esimerkeissä käytettyjä lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

Esimerkki I

7-(2-hydroksibentsylideeniamino)-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri 3,3 g (0,01 moolia) 7-aminokefalosporaanihappo-tert.-butyyli- 3 esteriä liuotetaan huoneen lämpötilassa 10,4 cm :iin (0,1 moolia) salisyylialdehydiä, annetaan olla paikoillaan tunnin ajan, lisätään 100 cm^ petrolieetteriä, kondensaatiotuote suodatetaan erilleen ja pestään petrolieetterillä. Metyleenikloridi/sykloheksaaniseoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 3,6 g otsikon yhdistettä, jonka sp. on 156-157°. Ylimäärin käytetty salisyylialdehydi saadaan takaisin emänesteestä tislaamalla.

C21H24N2°6S (432'5)

Laskettu: C 58,3 H 5,6 N 6,5 S 7,4

Saatu: 58,1 5,6 6,3 7,6.

Esimerkki II

7- (2-hydroksibentsylideeniamino)-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-l-R-oksidi

Liuokseen, jossa on 21,6 g (0,05 moolia) 7-(2-hydroksibentsylideeniamino) -kefalosporaanihappo-tert,-butyyliesteriä, liuotet-tuna 100 cm :iin tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla 10°:ssa sekoittaen liuos, jossa on 12,6 g (0,06 moolia) 3-klooriperoksibentsoe- 3 happoa (82 %) 10 cm :ssä tetrahydrofuraania. Tunnin ajan samassa läm- 3

Potilassa sekoittamisen jälkeen lisätään 500 cm vettä, pH säädetään natriumvetykarbonaatilla arvoon 8 ja sekoitetaan edelleen kunnes aluksi öljymäinen sakka on muuttunut kiinteäksi. Suodatetaan, pestään peräkkäin vetykarbonaatilla, vedellä ja eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 17,8 g otsikon yhdistettä, jonka haj. piste on 153-155°.

C21H24N2°7S (448'5)

Laskettu: C 56,2 H 5,4 N 6,3 S 7,2

Saatu: 56,3 5,4 6,2 7,2 R^-arvo: 0,4 (DC-Kieselgel Merck 60, etikkahappoetyyliesteri).

Hapettimiksi soveltuvat samalla tavalla peroksietikkahappo, pe-roksibentsoehappo, monoperoksiftaalihappo, joita voidaan valmistaa myös 54 in situ, samoin kuin vetyperoksidi. 66188

Esimerkki III

7-aminokef alosporaanihappo-l-F.-oksidi 12 g (0,035 moolia) 7-aminokefalosporaanihappo-tert.-butyy- 3 liesteri-l-R-oksidia (esimerkki IV), liuotettuna 120 cm :iin tri-fluoretikkahappoa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa puolitoista tuntia. Trifluorietikkahapon poissuodattamisen jälkeen jäljelle jäävä ruskea öljy liuotetaan 200 cm3:iin vettä, liuosta käsitellään kaksi kertaa aktiivihiilen kanssa ja kellertävän suodoksen pH säädetään kiinteällä natriumvetykarbonaatilla arvoon 2,2. Erilleen kiteytynyt otsikon yhdiste suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 6,7 g tuotetta, jonka haj. piste on 250°.

C10H12N2°6S (288'3)

Laskettu: C 41,1 H 4,2 N 9,7 O 33,3 S 11,1

Saatu: 40,9 4,2 9,5 33,1 11,4 NMR (ppm, 60 MHz, P20 + NaHCC>3) 2,13 (3 H, s, CH3-CO-), 4,0 (2 H, q, 3-C-CH2-0-), 4,86 (1 H, d, 6-H), 5,03 (2 H, d, 7-H).

Esimerkki IV

7-aminokefalosporaanihappo-tert.-butyyllesteri-l-R-oksidi 35,9 g (0,08 moolia) 7-(2-hydroksibentsylideeniamino)-kefa- 3 losporaanihappo-tert.-butyyliesteri-l-R-oksidia suspendoidaan 480 cm : iin metanolia, lisätään 17,6 g (0,1 moolia) Girard-T-reagenssia ja lämmitetään lyhyen ajan 35-40°C:ssa kunnes syntyy kirkas liuos. Noin puoli tuntia huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen haihdutetaan 3 kuiviin, jäännös suspendoidaan 500 cm :iin vettä ja sekoitetaan. Otsikon yhdiste suodatetaan erilleen ja pestään peräkkäin vedellä, iso-propanolilla ja eetterillä.

Saadaan 23 g tuotetta, jonka haj. piste on 170°.

D14H20N2°6S (344'4)

Laskettu: C 48,8 H 5,9 N 8,1 S 9,3 Saatu: 48,6 6,0 8,0 9,3

Esimerkki V

7-amino-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-1,1-dioksidi

Vaihe 1: Seokseen, jossa on 4,32 g (0,01 moolia 7-(2-hydroksibentsy- lideeni-amino)-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteriä (esimerkki I ) 3 55 661 88 20 cm :ssä tetrahydrofuraania tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 4,2 g (0,024 moolia) 4-klooriperoksibentsoehap- 3 poa 15 cm :ssä tetrahydrofuraania, sekoitetaan vielä 3,5 tuntia ja jäähdytetään jäissä. Eroittuneet kiteet (0,35 g) suodatetaan erilleen. Ne ovat lähtöesterin sulfoksidin ja sulfonin seosta. Lisättäessä suo- 3 dokseen 200 cm eetteriä kiteytyy edelleen jäähdytettäessä erilleen 0,86 g 7-(2-hydroksibentylideeniamino)- kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-1,1-dioksidia.

C21H24N2°8S (464'5)

Laskettu: C 54,3 H 5,2 N 6,0 S 6,9 Saatu: 54,4 5,3 5,9 7,1 R^-arvo : 0,63 (DC, Kieselgel Merck 60, etikkahappoetyyli- esteri)

Vaihe 2: Hydroksibentsylideeni-suojaryhmä lohkaiseminen suoritetaan esimerkin IV mukaisesti.

Esimerkki VI

7-(tert.-butoksikarbonyyliamino)-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-1,1-dioksidi

Vaihe: 1: Liuokseen, jossa on 6,6 g (0,02 moolia) 7-aminokefalospo- 3 raanihappo-tert.-butyyliesteriä liuotettuna 25 cm :iin pyridiiniä, lisätään 4,5 g (0,021 moolia) N-(tert.-butoksikarbonyylioksi)-suk-kiini-imidiä. Sekoitetaan 7 tuntia huoneen lämpötilassa, pyridiini imetään pois vakuumissa, jäännöstä hierretään veden kanssa lisäämällä 2n HCl:a ja suodatetaan. Saadaan 8,4 g raakatuotetta, josta aktiivi-hiiltä lisäten ja metanoli/vesi-seoksesta uudelleen kiteyttämällä saadaan 6,5 g 7-(tert.-butoksikarbonyyliamino)-kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteriä, jonka sp. on 145-146°.

Vaihe 2: Liuokseen, jossa on 6,5 g (0,0152 moolia) 7-(tert.-butoksikarbonyyliamino) -kefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteriä liuotettuna 30 cm3:iin tetrahydrofuraania, lisätään 20°:ssa jäähdyttäen liuos, jossa on 6,7 g (0,0304 moolia) 3-klooriperoksibentsoehappoa (78,3 %) 3 10 cm :ssä tetrahydrofuraania ja seoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, öljy, jota saostui lisättäessä 300 ml vettä, muuttuu natriumvetykarbonaatilla käsiteltäessä kiinteäksi ja siitä saadaan asetoni/vesi-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen 6 g otsikon yhdistettä, jonka haj. piste on 178-179°.

66188 56 C19H28N2°9S <460'5)

Laskettu: C 49,6 H 6,1 N, 6,1 0 31,3 S 7,0

Saatu: 49,3 5,8 6,2 31,3 7,1 NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO) 1,44 ja 1,5 (18H, 2S, (CH3)3CO-), 2,03 (3H, S, CH3-CO-), 4,23 (2H, d, 2-CH2), 4,78 (2H, q, 3-00^-0-) , 5,32 (1H, d, 6H), 5,76 (1H, q, 7H), 7,11 (1H, d, -CONH-) .

Esimerkki vn 7-aminokefalosporaanihappo-l,1-dioksidl 2,3 g (0,005 moolia) 7-(tert.-butoksikarbonyyliamino)-kefa-losporaanihappo-tert.-butyyliesteri-l,1-dioksidia (esimerkki VI) 3 liuotetaan 23 cm :iin trifluorietikkahappoa ja liuoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Trifluorietikka-happo imetään pois vakuumissa, jäännökseen lisätään 150 ml vettä, saostuva kiteytymä suodatetaan erilleen ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 1,3 g otsikon yhdistettä, jonka haj, piste on 179-180°.

C10H12N2°7S (304'3)

Laskettu: C 39,5 H 4,0 N, 9,2 S 10,5 Saatu: 39,7 4,4 8,9 10,7 NMR (ppm, 60 MHz, P20 + NaHCC>3) 2,12 (3H, s, CH3-CO-), 4,8 (2H, q, 3-C-CH2-0-), 5,0 (1H, d, 6-H), 5,16 (1H, d, 7-H).

Esimerkki VIII

7-aminokefalosporaanihappo-tert.-butyyliesteri-1,1-dioksidi 23 g (0,05 moolia) 7-(tert.-butoksikarbonyyliamino)-kefalosporaanihappo-tert. -butyyliesteri-1, 1-dioksidia (esimerkki VI) liuotetaan 25°:ssa 115 cm"*: iin trifluorietikkahappoa ja reaktioseos 3 kaadetaan 5 minuutin kuluttua 500 cm :iin vettä. Suodatetun liuoksen pH säädetään natriumvetykarbonaatilla arvoon 8. Kiteiden suodattamisen ja kuivauksen jälkeen saadaan 10,6 g otsikon yhdistettä, jon- 66188

O

ka haj, piste on 173 .

Tekemällä emäneste happameksi (pH 2) saadaan 2,4 g 7-amino-kefalosporaanihappo-1,1-dioksidia (esimerkki VII).

C14H20N2°7S (360’4)

Laskettu: C 46,7 H 5,6 N 7,8 O 31,1 S 8,9

Saatu: 46,4 5,4 7,5 30,8 9,2 NMR (ppm, 60 MHz, (CD^SO), 1,48 (9H, s, (CH3)3CO-), 2,02 (3H, s, CH -CO-), 3 2,83 (2H, s, -NH2), 4,15 (2H, q, 2-CH ) , 4,77 (2H, q, 3-C-CH2~0-), 4,98 (1H, d, 6-H) , 5,18 (1H, d, 7 —H) .

Esimerkki IX

7-amlnokefalosporaanihappo-l-S-oksidi

Liuokseen, jossa on 5,5 g (0,02 moolia) 7-aminokefalospo- 3 raanihappoa liuotettuna 50 cm :iin muurahaishappoa lisätään tiputtamalla 20°:ssa liuos, jossa on 4,6 g (0,021 moolia) 3-klooriperoksi-bentsoehappoa (72,3-prosenttista). Sen jälkeen sekoitetaan 20 minuuttia, lisätään 40 ml metanolia, kaadetaan 500 ml:aan eetteriä, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 4,9 g otsikon yhdistettä, jonka haj. piste on 250°.

C10H12N2°6S <288'3)

Laskettu: C 41,7 H 4,2 N 9,7 O 33,3 S 11,1

Saatu: 41,6 4,4 9,8 33,2 10,9.

Seuraavassa taulukossa on kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta (MEK-arvoa) verrattu DE-patenttijulkaisusta 2 556 736 (esim. 21 f) tunnetun yhdisteen vastaavaan. Taulukosta ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin k.o. tunnettu yhdiste.

58 661 88

Mlnlmiestokonsentraatlo (MEK) EE-pa tentti 2556736 Kaavan I mukainen yhdiste

Kanta Esim. Esim. 3 Esim. 4 Esim. 5 Esim. 7 Esim. 8 Esim. 9 STAPH.AUREUS 50.0 12.5 12.5 3.1 25.0 25-0 50 30 511____;________ STAPH.AUREUS 285 50.0 25.0 12-5 12.5 25-0 50-0 50_ STAPil. AUREUS 503 100.0 50.0 25.0 12.5 25.0 50.0 100 _ MICROCOCCUS LU- 5.0 2.5 2.5 2.5 2.5 10.0 2.5 TEUS ATCC 93*H___’_______ STREPT. PYOGENES 0.391 0.078 0.007 0.15 0.3 0.25 0.25 308 A________;_ STREPT. FAECIUM >1000.0 >100 100.0 >100 100 >100 >100 D_________ BAC. SUBTILIS 25.0 2.5 1.25 5.0 1.25 5.0 10 ATCC 6633___[________________ PSEUD. AERUGINOSA>1000.0 100.0 >100 >100 25 >100 >100 ATCC 9027______1________ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 1.56 0.78 6.2 0.78 1.56 0.78 ATCC 10701__________ PSEUD. AERUGINOSA >1000.0 250 125 1000.0 31.25 500 250 1592 E__I___;_______ PSEUD. AERUGINOSA>1000.0 500 250 1000.0 62.5 1000.0 500 1593 E__L_____;___

PSEUD.AERUGINOSA

1591! E_>1000.0 500 2 50 1000·° 31.25 1000·° 500 E. COLI 055_ 25.0 0.019 0.15 i 1.25 0.19 0.039 0.073 E. COLI ΤΕΜ__50.0 0.31 2.5 12.5 0.78 0.078 0.078 E. C0LI 1507 Ε 12.5__0. 15 1.25 3-1 0-19 0.039 0.078_ SALM.TYPHI MURIUM 25.0__0.078 . 0.19 3-1 0-39 0-15 0.07«

KLEBS. AEROGENES

1082 Ε_>1000.0__0. 19 1.25 12.5 1.0 0.62 1.56

KLEBS. AEROGENES

1522 Ε__6.25 0.078 1.25 6.25 0. 19 0. 15 0.078 EHT. CLOACAE Ρ99 500.0 0. 15 62.5 300 1000__3. 1 250

ENT. CLOACAE

1321 E__25.0__0.078 0.62 3.1 0-19 0.15 0·31 PROTEUS MIRABIL IS | ATCC 1H273__6.25 B 0.031 0.078| 1.5 1 0.191 0-0391 _0 J_9 _ 59 6 6 1 88 __η---—------*--- DE-patent- _Iti 2556736 Kaavan I mukainen yhriisi-p.____

Kanta Esim. 21 Esim.10 Esim.11 Esim.12 Esim.13 Esim. 14 £) STAPH.AUREUS 50.0 12.5 2.5 25.0 25-0 25.0 SG 5 n__________ STAPH. AUREUS 28¾ _50.0___50.0 25.0 50.0 100.0 50.0_ STAPH.AUREUS 503 100.0 100.0 50.0 100.0 100.0 . 50.0_ MICROCOCCUS LU- 5.0 12.5 12.5 12.5 10.0 5-0 TEUS ATCC 93*n________ STREPT. PYOGENES 0.391 0.313 0.15 0.039 0.15 0.078 308 A_______ STREPT. FAECIUM >1000.0 >100 >100 >100 >100 >100 D____________ BAC. SUBTILIS 25.0 25.0 25 25 50 2.5 ATCC 6633__________ PSEUD.AERUGINOSA >1000.0 >100 Si00 >100 >100 >100 ATCC 9027____________ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 1.56 1.56 1.56 1.56 0.78 ATCC 10701 --- , ......., . . ---—— - ' 1 1 " ’ PSEUD.AERUGINOSA>Ί000.0 250.0 250.0 250.0 500 125 1592 E | —------1-----:-- PSEUD. AERUGINOSAMOOO.O 250.0 250.0 250.0 1Q00 250 1593 E_______’__

PSEUD.AERUGINOSA

159*1 E >1000.0 250.0 j?50.0 500.0 500 250 E. COLI 055__25.0___0.039 0.078 0.019 0.031 0.062 E. COLI TEM___ 50.0 0.078 0,078 0.039 0.039 0.195 E. COLI 1507 E__12.5__0.078 0.078 0.039 0.078 0.078 SALM.TYPHI MURIUM 25.0__0.078 0.15 0.078 0.19 0.039

KLEBS. AEROGENES

1082 E_>1000.0 0.39 0.39 1.25 5.0 0.31

KLEBS. AEROGENES

1522 E____6.25 0.039 0.039 0.019 0.019 0. 15 ENT. CLOACAE P99 500.0___62.5 62.5 125 250__62.5

ENT. CLOACAE

1321 E____25-0__0.078 0.078 0.039 0.039 0.078

PROTEUS MIRABILIS

ATCC 1*1273_ 6.25 0. 15 I 0.15 0.070| 0.0761 0.039 66188 60

De-patent- j ~ ' ' ti 2556736 | Kaavan I mukainen yhdiste

Esim.

Kanta 21 f) Esim.21 Esim.22 Esim.2:Esim.24 Esim.25 isim.26 STAPH.AUREUS 50.0 12.5 12.5 12-5 50.0 10.0 100.0 SO 511__„ _ _______ STAPH.AUREUS 285 50.0 25.0 25-0 12.5 50.0 25-0 >100.0 STAPH-AUREUS 503 100.0 50.0 50.0 25.0 50.0 25-0 hnQQ.0 MICROCOCCUS LU- 5.0 1.25 2.5 0.751 1.563 0.156 6.25 TEUS ATCC 93*11_________ STREPT. PYOGENES 0.391 0.25 0.125 0.125 0.25 0.039 0.625 308 A_;__________ STREPT. FAECIUM 1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 D__________ BAC. SUBTILIS 25.0 5.0 5.0 1.563 12.5 2.5 12.5 ATCC 6633________ PSEUD.AERUGINOSA 1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 ATCC 9027______j_____ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 3.125 25.0 25.0 >100.0 25.0 25.0 ATCC 10701_______1____ PSEUD.AERUGINOSA 1000.0 1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 1000.0 >1000.0 1592 E_j__j_j_1___ PSEUD.AERUGINOSA 1000.0 j 500.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 1000.0 >1000.0 1593 E__ I_______

PSEUD.AERUGINOSA

159U E 1000.0 1500.0 >1000.0 >10000 >10000 1000.0 >1000.0 E. COLI 055__25-0 1 0.156 0-313 0.156! 0.391 0.156 0.15 E, COLI TEM__50.0__0.313 1.25 0.625¾ 3.125 7-813 0.31 E. COLI 1507 E 12.5__0.156 1.25 0-313 1.563 1.953 0. 19 SAl.H TYPHI MURIUM 25-0 I 0.156 1,25 0.391 6.25 0.781 0.39

KLEBS. AEROGENES

1082 E_1000.0__1.953 1-953 3-125 7.813 15-625 3-90

KLEBS. AEROGENES

1522 E__6.25 0,156 0.625 0.625 1.563 0.625 0.62 ENT. CLOACAE P99 500.0__3-906 31.25 3-125 15.625 62.5 _ LL** .

ENT. CLOACAE

1321 E__25-0__0. 156 1.25 0,625 0.078 0-313 °-3l

PROTEUS MIRABILIS

ATCC 1*1273__6.25 I 0.039 1.25 0.625 1.563 0-039 j-°- 3? 66188 61

CE-patent-J

ti 25567361. Kaavan I mukainen yhdiste

Kanta f f1?} * «Esim. 27 Esim. 28 Esim .29 Esim. 30 Esim. 31 Esim. 37 STAPH.AUREUS 50.0 6.25 50.0 100.0 100.0 >100.0 12.5 SG 511__________ STAPH.AUREUS 285 50.0__6.25 100.Ö 100.0 100.0 >100.0 25.0 STAPH.AUREUS 503 100.0__12.5 50.0 100.0 100.0 >100.0 25.0 MICROCOCCUS LU- 5;0 0.156 10.0 100.0 10.0 50.0 0.625 TEUS ATCC 93**1_________ STREPT. PYOGENES 0.391 0.039 0.125 0.313 0.25 1.0 0.03 308 A___________ STREPT. FAECIUM >1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >'l00.0 >100.0 >100.0 D__________ BAC. SUBTILIS 25.0 2.5 5.0 10.0 10.0 10.0 2.5 ATCC 6633_________ PSEUD.AERUGIN0SA>1000.0 >100.0 100.0 >100.0 >'l00.0 >100.0 >100.0 atcc 9027___;________ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 0.391 12.5 12.5 12.5 25-0 3-12 atcc 10701___;___J___ PSEUD.AERUGIN0SA>1000.0 250.0 >1000.0 >1000.0^1000.0 >1000.0 500.0 1592 E_I__I___|__j____ PSEUD.AERUGINOSA>1000.0 :>I000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 1000.0 1593 e_I_;____;__;____

PSEUD.AERUGINOSA

159*1 E >1000.0 250.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 1000.0 E. COLI 055__25.0__0.039 0.313 0.391 0.781 0.078 0.0' E. COL I TEM__50.0__0.039 0. 195 0.625 2.5 0.625 0.7¾ E. COLI 1507 E 12.5__0.039 0. 195 0.625 1.25 0.313 0-7¾

SALH.TYPHI MURIUM1 25.0 0.039 0.781 1.563 3.125 0.625 3-U

KLEBS. AEROGENES

1082 E _ >1000,0__1.563 0.781 2.5 2.5 2.5__1.9

KLEBS. AEROGENES

1522 E ____ 6.25 0.039 0.781 1.953 5.0 0.313 0-7 ENT. CLOACAE P99 500.0__6.25 15.625 3.906 25.0 15.625 15.6

ENT. CLOACAE

1321 E__25.0___0.313 0.781 0.625 5.0 _0.625 0-3

PROTEUS HIRABILIS

ATCC 1*1273 6.25 0.0391 0.31310.195 0.39i| 0.3131 .0-6 661 88 62 DE-patent- __ti_255673< _Kaavan I mukainen yhdiste_

Kanta Esim.21 -) Esim.32 Ssim.33 Esim. 3A Esim.35 Esim.36 Esim.38 STAPH.AUREUS 50.0 50.0 100.0 25.0 100.0 50.0 ! 12.5 SG 5 1 1________I_ STAPH.AUREUS 285 1 50.0 100.0 100.0 25.0 100.0 100.0 1 25-0 STAPH.AUREUS 503 100.0 100.0 | 100.0 50.0 100.0 I 100.0 ' 25.0 --,------- MICROCOCCUS LU- 5.0 3-125! 6.25 1.25 12.5 5.0 1.25 tcus ATcc. 93fn____I_____ STREPT. PYOGENES 0.39\ 0.25 0.25 0.078 0.25 0.25 0.03) 308 A_________ STREPT. FAECIUM >1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 D_________ BAC. SUBTILIS 25.0 10.0 5.0 2.5 10.0 5.0 2.5 ATCC 6633__;_____;__ FSEUD.AERUGIM0SA>1000.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 >100.0 ATCC 9027___________1___ PSEUD.AERUGINOSA 12.5 3.125·3-125 12.5 25.0 ! 50.0 50.0 ATCC 10701___1_ 1_I_____ PSEUD.AERUGIN03A>1000.0 >1000.0 ilOOO.O >1000.0 >1000,0 >1000.0 >10 00.0 1592 E_I__I__I_I_I_ PSEUD. AERUGIN0SA>1000.0 >1000.0 >1000.0 ►!000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 1593 E_______I__ PSEUD.AERUGINOSA j 159*1 E_ >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000.0 >1000,0 >1000.0 >1000.0 E. COLI 055 ~ 25.0 0.78ll~ 1.563'· 0.0191 1-25 0.039 0.78 E. COLI TEM__50.0 0. 156j 0.156 0.078 1.25 0.156 1.56 E. COLI 1507 E 12.5 0.156! 0.078 0.0781 1.25 0.156 1.56 SALti. TYPHI MURIUM 25.0__6.25 1 1.563 0.078 12.5 0.195 1.56,

KLEBS. AEROGEMES

1082 E _>1000.0__5.0 5.0 1.563 3.906 1.953 6.25

KLEBS. AEROGENES

1522 E__6.25 0.313 0.313 0. 156 2.5 0.195 1.56 ENT. CLOACAE P99 500.0 25.0 3.125 3-125 15-625 15.625 31.25

ENT. CLOACAE

1321 E__25.0 0,156 0.078 0.039 2.5 0.313 0.78

PROTEUS MIRABIL.IS

ATCC 1)1273_ 6.25 0.781¾ 0.781 0.0391 0.6251 0.156 0-76 63

DE-patent-j Kaavan I

_______ϋ2556!36 ίγώίέ1^1 _ 6 6188 7 " ” "" ............

Kanta Ipiin.21 3sim. 29 STAPH. AUREUS 50.0 100.0 SG 511______ STAPH. AUREUS 285 50.0 100.0_ · STAPH.AUREUS 503 100.0 100.0 ' MICROCOCCUS LU- ' 5.0 6.25 TEOS ATCC 9 3;11____’___.

STREPT. PYOGENES 0.391 0.5 308 A______ STREPT. FAECIUM >1000.0 >100.0 D_____ BAC. SUBTILIS 25.0 12.5 ATCC 6633_________ PSEUD.AERUGINOSA>1000.0 >100.0 ATCC 9027_________ PSEUD. AERUGINOSA -12.5 25-0 ATCC 10701____ PSEUD. AERUGIN0SA>'l000.0 1000.0 1592 E____|__ PSEUD.AERUGINOSA>1000.0 1000.0 J593_ J_________

PSEUD.AERUGINOSA

159*1 E >1000.0 1000.0 E. COLI 055__25.0 1 0.391 E. COLI TEH___50.0 ____0.391 E. COLI 1507 E__12.5___0.391 SALH.TYPHI MURIUM 25.0____2^5_

KLEBS.·AEROGENES

1082 E__>1000.0___3 1.25

KLEBS. AEROGENES

1522 E___6JP5___6.25 ENT. CLOACAE P99 500.0___31.25

ENT. CLOACAE

132 1 E__25.0__JLJ25

PROTEUS MIRABlLIS

ATCC 11127 3______1 6.25 ____3^125

Claims (2)

1. 64 661 88 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 7-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-oksi-imino-asetamido_7-kef-3-em- 4- karboksyylihappojohdannaisten S-oksidien ja -dioksidien sekä niiden suolojen valmistamiseksi, 0 li H If N---v C--C - N . „ H J A ""j--^ j R, \ I m 1 1 · °*2 - N "/"A i COOR3 jossa ryhmä-OR2 on syn-asemassa, R^ on vety tai aminosuojaryhmä, R2 on _^-alkyyli- tai C2_g-alkenyyliryhmä, joka voi olla subs-tituoitu halogeenilla, R^ on vety, fysiologisesti hyväksyttävä esteriryhmä tai fysiologisesti hyväksyttävä kationi, X on SO, jolla on R- tai S-konfiguraatio, tai S09-ryhmä ja A on -CI^Y, jossa Y on asetoksi tai ryhmä -SR,., jossa R^ on 5-jäseninen hete-roaromaattinen rengas, jossa on rikki- tai happiatomi ja lisäksi 1-3 typpiatomia tai jossa on 2-4 typpiatomia, tai 6-jäseninen heteroaromaattinen rengas, jossa on 1-3 typpiatomia, jolloin 6-jäseninen heteroaromaattinen rengas voi olla fuusioitunut toiseen 5- jäseniseen tai 6-jäseniseen heteroaromaattiseen renkaaseen, jossa on 1-3 typpiatomia, ja jolloin 5- ja 6-jäseniset heteroaro-maattiset renkaat voivat olla substituoituja aminolla, karboksi-C^_^-alkanoyyliaminolla, hydroksilla, fenyylillä, pyridyylillä, furyvlillä, tienyylillä, C^_^-alkenyylillä tai C^_^-alkyylillä, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai karboksilla, tunnettu siitä, että a) laktaami, jonka kaava on II —A, o * f^ COOR3 jossa A, X ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, 65 n_ c__cooh 6 618 8 H l| H I! R-NX'NS / ‘N 1 \OR2 III jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kefemrenkaan rikki kefemyhdisteessä, jonka kaava on IV H ,Γ r s—coNHi—rs^i * COOR3 jossa R^, R2, R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä hapetetaan; ja haluttaessa 1. saatu suola muutetaan vapaaksi karboksyylihapoksi, joka haluttaessa esteröidään, tai saatu suola muutetaan suoraan esteriksi, ja/tai 2. saatu esteri saippuoidaan ja muutetaan haluttaessa suolaksi, ja/tai 3. mahdollinen suojaryhmä R1 lohkaistaan. 66188 66 Förfarande för framstälining av terapeutiskt användbara S-oxider och -dioxider av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oxi-imino-acetamido_7-cef-3-em-4-karboxylsyraderivat samt salter därav, fl H " N-n C-C--N 1 X h 1' | ---^ R. — N^-S/ \ I_J I 1 1 ^OR d N
2. 2 I COOR3 där gruppen -OR2 är ΐ syn-ställning, R^ är väte eller en amino-skyddsgrupp, R2 är en C^_4-alkyl- eller C2_g-alkenylgrupp, som kan vara substituerad med halogen, R^ är väte, en fysiologiskt godtagbar estergrupp eller en fysiologiskt godtagbar katjon, X är SO med R- eller S-kontiguration eller en S02~grupp och A är -CH2Y, där Y är acetoxi eller en grupp -SR,., där R,. är en 5-ledad heteroaromatisk ring med en svavel- eller syreatom och des-sutom 1-3 kväveatomer, eller med 2-4 kväveatomer, eller en 6-ledad heteroaromatisk ring med 1-3 kväveatomer, varvid den 6-le-dade heteroaromatiska ringen kan vara fusionerad med en annan 5-ledad eller 6-ledad heteroaromatisk ring med 1-3 kväveatomer, och varvid de 5- och 6-ledade heteroaromatiska ringarna kan vara subs-tituerade med amino, karboxi-C^_^-alkanovlamino, hydroxi, fenyl, pyridyl, furyl, tienyl, _^-alkenvl eller C^^-alkyl, som kan vara substituerad med halogen eller karboxi, känneteck-n a t därav, att a) en laktam, med formeln II H K2kJ-----„ 0^---Ν.ΛΑ COOR3 där A, X och R3 betecknar samma som ovan omsätts med ett reaktivt derivat av en karboxylsyra med formeln III