KR840001063B1

KR840001063B1 - 신규 3-치오비닐-세파로스포린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840001063B1
Application number: KR1019830001131A
Authority: KR
Inventors: 화아제 다니엘; 무우트니에 크로오드; 르로아 피에에르; 쟈안프란스와페이로네
Original assignee: 로오느-푸우랜크 상뜨; 아아르 고오몽
Priority date: 1980-05-22
Filing date: 1983-03-21
Publication date: 1984-07-30
Also published as: KR830002781A; KR840001064B1; KR840001054B1

Abstract

내용 없음.

Description

신규 3-치오비닐-세파로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반화학 구조식을 갖는 3-치오비닐-세파로 스포린계 신규물질과 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 구조식(Ⅰ)에서 R은 다음 열거한 사항에서 선택된다.

1) 알킬, L-2-아미노-2-카복시-에칠 및 페닐

2) 피리드-2-일, 피리드-3-일 혹은 피리드-4-일 및 동 N-옥사이드류.

3) 피리미딘-2-일, 피리디아진-3-일(6-위치에 알킬, 메톡시, 아미노, 혹은 아실아미노기로 치환된것), 동 N-옥사이드 및 테트라졸로 [4,5-b]-피리다진-6-일.

4) 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일은 4-위치에, 1,3,4-트리아졸-5-2-일 혹은 2-알콕시-카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일은 각각 1-위치에 다음과 같은 기로치환된 것.

즉 a) 알콕시, 알킬치오, 페닐, 포밀, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 아실, 알콕시카보닐, 혹은 치아조리딘-2-일기로 치환되거나 안된 상채 그대로의 알킬기

b) 알릴, 2,3-디하이드록시푸로필, 1,3-디하이드록시푸로필 혹은 2-포밀-2 -하이드록시-에칠, 3-포르밀옥시-2-하이드록시푸로필, 2,3-비스포르밀옥시푸로필, 혹은 1,3-비스포르밀옥시-2-푸로필기

c) 2-4개의 탄소원자를 함유한 알킬기, 및 다음과 같은 기로 치환된 것, 즉, 하이드록실, 카바모일옥시, 아씰옥시(아씰 부위는 아미노, 알킬아미노, 혹은 디알킬 아미노기로 치환될 수 있는), 알킬썰휘닐 알킬썰포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 썰포아미노, 알킬썰포닐아미노; 썰파모일아미노, 아씰아미노 (아씰부위는 우선적으로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노 혹은 디알킬아미노기로 치환될 수 있음), 알콕시카보닐아미노, 유레이도, 알킬유레이도 혹은 디알킬유레이도기.

d) 다음 구조식중에 하나에 해당되는 기 :

상기 구조식에서 alk는 탄소 1-4개 원자를 함유한 알킬렌기를 표시하고, X^a및 Y^a는 산소나 유황원자와 일치하거나 대표되고, R^a는 알킬기를 표시하거나 혹은 X^a및 Y^a는 산소나 유황원소와 동일할 수도 있고 상이할 수도 있으며 대표하고 R^a기는 탄소 2-3개 원자를 함유한 알킬렌기를 함께 형성하고 R^β는 수소원자를 대표하거나 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.

e) 2-5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 알콕시아미노 혹은 하이드록시 아미노기로 치환된 것.

5) 1,4-디알킬-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진, 3-일, 1-알킬-5,6-디옥소-1,4.5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 혹은 2-알킬-5,6-디옥소-1,2,5,6-테트라하이도로-1,2,4-트리아진-3-일.

6) 1,3,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일 혹은 1-알킬-1,2,4-트리아졸-5-일(3위치에알콕시카보닐기로 치환도리 수도 있고 안될 수도 있음)

7) a) 1,3,4-치아디아졸-5-일은 알킬기, 트리후로로메틸, 알콕시, 알킬치오, 하이드록시알킬치오(알킬부위는 2, 4개 탄소원자를 갖는), 알킬썰포닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 카복실, 카복시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아씰아미노 혹은 아씰아미노알킬기 등으로 치환되거나 안된 상태

b) 알킬 혹은 알콕시기로 치환된 1,2,4-치아디아졸-5-일.

8) a) 1,3,4-옥사디아졸-5-일은 치환되지 않은 그대로나 또는 다음과 같은 기로 치환된 것 즉 알킬, 트리후로로메칠, 페닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 혹은 아씰아미노 알킬기.

b) 옥사졸-2-일 혹은 4-알킬-옥사졸-2-일

9) 1-위치에 다음에 열거한 기로 치환될 수도 있고 안된 상태의 테트라졸-5-일.

a) 알콕시, 썰포, 카복실, 포밀 혹은 썰파모일기로 치환되거나 안된 상태의 알킬기

b) 탄소수 2-4개를 갖는 알킬기로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아씰아미노, 카복시 알킬아미노, 썰파모일아미노, 썰포아미노, 유레이도, 알킬유레이도 혹은 디알킬 유레이도 등으로 치환된 알킬. .

c) 탄소수 1-5개를 갖고 하이드록시이미노 혹은 알콕시이미노기로 치환된 알킬기.

d) 페닐, 2,3-디하이드록시푸로필, 1,3-디하이드록 시푸로프-2-일 혹은 2-포밀-2-하이드록시-에칠, 3-포밀옥시-2-하이드록시푸로필, 2,3-비스포밀옥시푸로필 또는1,3-비스포밀옥시-2-푸로필기

e) R^β가 수소원자로 표시되는 일반구조식(Ⅱ)을 갖는기, 혹은 일반구조식(Ⅱ)을 갖는기이고, R⁰는 수소원자, 알킬, 비닐, 시아노메칠기이고 R¹는 수소이거나 효소적으로 쉽게 탈락시킬 수 있는 다음 구조식을 갖는 기.

상기 구조식에서 R″는 수소원자 혹은 알킬기이고 R″′는 알킬기 혹은 싸아크로헥실기이다.

상기한 알킬 혹은 아씰부위 혹은 기는(추후에도 계속 논의되겠지만) 특별히 언급이 없는한 탄소 1-4개 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄로 본다.

일반구조식(Ⅰ)의 3-위치에의 치환체는 시스 혹은 트란스형이거나 시스, 트란스 복합체로 본다.

본문에서 트란스-입체이성체는 E라고 하고 시스-입체이성체는 Z라고 편의상 부른다.

OR⁰는 신-혹은 안티-기하이성체 위치중에 하나가 될수 있고 이런, 이성체나 복합체는 동발명의 영역에 속한다.

신(syn)-형은 다음과 같은 구조식으로 표시된다.

안티(Anti)형은 다음과 같은 구조식으로 표시된다.

동등하게 R기가 하이드록시아미노알킬 혹은 알콕시아미노알킬치환체를 갖게되면 이들은 신-안티-이성체를 나타내게 되고 이성체들과 동 복합체들은 역시 본 발명의 영역에 속한다.

R기가 1 혹은 4위치에 치환돈 1,4,5,6-테트라하이드로트리아지닐기이거나 2-위치에 1,2,5,6-테트라하이드로-트리아지닐기로 치환된 것이라면 다음과 같은 호변이성 형으로 나타난.

R기가 포밀알킬치환체를 갖게 되면 유리 알데하이드 형태나 알데히이드 수화물 형태로 존재할 수 있다. 특히 이런 형태는 다음에 기술되는 경우에 한해서 해당된다.

핵자기공명 연구에서 나타난 바에 의하면 R이 5,6-디옥소-4-밀메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일-일경우에는, 산성용매 예컨대(二重)포믹 또는 트리후로로 초산등에서, (중)수의 존제 혹은 부재하에서는 생성물질은 대부분유리알데하이드 형이고 (중)수와 여기에 중조를 첨가한 염기성 용매에서는 대부분 알데하이드 수화물형태이며, 디메칠 썰폭사이드(d₆)와 같은 중성용매에서는 유리 알데하이드형과 알데하이드 수화물형으로 전환된다. 일반적으로 구조식(Ia)제품이 바람직한 것이다.

상기 R중에서 특히 다음과 같은 기를 의미한다. 즉 메칠, 에칠, 푸로필, 이소푸로필, 부칠, 이소부칠, 2급부칠, 3급부칠, 1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-메칠, 1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-메칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-에칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-푸로필-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-이소푸로필-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-부칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-이소부칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-2급-부칠-1,3, 4-치아디아졸-5-일, 2-3급 부칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-하이드록시메칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-(2-하이드록시에칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-아미노에칠-,3,4 -치아디아졸-5-일, 2-메칠아미노-메칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-(2-아미노에칠)-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-(2-메칠아미노에칠)-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-카복시-메칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-(2-카복시에칠)-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-메톡시-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-메칠치오 -1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-메칠설포닐-1,3,4-칭아디아졸-5-일,-아미노-1, 3 , 4-치아디아졸-5-일, 2-메칠아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-디메칠아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-아세칠아미노-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-하이드록시-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-아세트아미도메칠-1,3,4-치아디아졸-5-일, 2-(2-아세트아미도에칠)-1,3,4-치아디아졸-5-일, 3-메칠-1,2,4-치아디아졸-5-일, 3-에칠-1,2,4-치아디아졸-5-일, 3-메톡시-1,2,4-치아디아졸, -5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-5-일, 1-메칠-3-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-5-일, 3-메톡시카보닐-1-에칠-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메칠-3-에톡시카보닐-1,2, 4-트리아졸-5-일, 1-에칠-3-에톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메칠-테트라졸-5-일-1-에칠-테트라졸-5-일 1-푸로필-테트라졸-5-일, 1-(2-하이드록시-에칠)-테트라졸-5-일, 1-(3-하이드록시푸로필)-테트라졸-5-일, 1-메톡시메칠-테트라졸-5-일, 1-카복시메칠-테트라졸-5-일, 1-설폰메칠-테트라졸-5-일, 1-(2-메칠아미노-에칠)-테트라졸-5-일, 1-(2-디메칠아미노에칠)-테트라졸-5-일, 1-(2-디에칠아미노에칠)테트라족-5-일, 1-(3-디메칠아미노푸로필)-테트라졸-5-일, 1-(2-설파모일아미노-에칠)-테트라졸-5-일, 1-(2-아세트아미도에칠)-테트라졸-5-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리드-2-일-1-옥사이드, 6-메칠-피리다진-3-일, 6-아세트아미도-피리다진-3-일, 테트라졸로 [4,5-b] 피리다진-6-일, 5,6-디옥소 -4-메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-에칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-푸로필-1,4,5,6 -테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-알릴-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시-에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-(3-하이드록시푸로필)-1 , 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-메톡시메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 ,5,6-디옥소-4-(2-메톡시에칠) -1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-메칠치오-메칠 -1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소 -4-메칠지오에칠-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 4-카바모일메칠-5, 6 -디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(2-카바모일에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(3-카바모일푸로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(2-카바모일옥시에칠)-5,6-디옥소-1,4, 5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(3-카바모일옥시푸로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-메칠설피닐에칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5 ,6-디옥소-4-(2-포밀옥시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2, 4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(3-포밀옥시푸로필)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진 -3-일, 4-(2-아세트옥시에칠)-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(3-아세트옥시푸로필)-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-글리실옥시에칠)1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(3-글리실옥시-푸로필)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-푸로파닐옥시에칠)-1,4,5, 6-테트라하이드로01,2,4-트리아진-3-일, 4-(2,2-디메톡시에칠)-5,6,-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(3,3-디메톡시푸로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2, 4-트리아진-3-일, 4-(2,2-디에톡시에칠 ) -5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(3,3,-디메톡시푸로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,4-(2,2-비스-메칠-치오-에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 ,4-(3,3-비스-메칠치오프로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,4-(2,2-비스-에칠치오에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,4-(3,3-비스-에칠치오푸로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(1,3-디옥솔린-2-일)-메칠-1,45,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,5,6-디옥소-4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-에칠]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2, 4-트리아진-3-일,5,6-디옥소-4-(1, 3-디치올린-2-일)-메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3 -일, 5, 6-디옥소-4-[2-(1, 3-디치올린-2-일)-에칠]-1,4,5,6-테트라하이드로 -1, 2, 4-트리아진-3-일,5, 6-디옥소-4-(1, 3-옥사치올란-2-일)-메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-[2-(1-3-옥사치올란-2-일)-에칠]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(1, 3-디옥산-2-일)-메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-[2-(1, 3-디옥산-2-일)-에틸]-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진, 5,6-디옥소-4-(1,3-디치안-2-일)-메칠]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-[2-(1,3-디치안-2-일)-에칠]-1 , 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일-피리미딘-2-일, 5, 6-디옥소-4-메칠카바모일-메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-메칠카바모일에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-에칠카바모일메칠-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 4-디메칠카바모일메칠-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3 -일, -(2-디메칠카바모일에칠)-2, -디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-디에칠카바모일메칠-5,6-디옥소-1,4,5,6-테테라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-디메칠카바모일메칠-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 4-(2-디메칠카바모일에칠)-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-디에칠카바모일에칠-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 4-아세토닐-5, 6- 디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소 -4-(2-옥소-부칠) -1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소4-(3-옥소부칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소 -4-(메톡시카보닐메칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-(2-메톡시-카보닐에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3 -일, 5, 6 -디옥소-4-(에톡시카보닐메칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-4-(치아졸리딘-2-일)-메칠-1, 2, 4-트리아진-3-일, 4-(2,3-디하이드록시푸로필(-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4 -트리아진-3-일, 4-(1,3-디하이드록시푸로프-2-일)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-포밀-2-하이드록시에칠)-1,4, 5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(2-아미노에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(3-아미노푸로필)-5, 6 -디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2, 4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-메칠-아미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4 -(3-메칠하미노푸로필)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-(2-에칠아미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-(3-에칠아미노푸로필-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(2-디메칠아미노에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4 -트리아진-3-일, 4-(3-디메칠아미노푸로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(2-디에칠아미노에칠)-5,6-디옥소-1, 4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 4-(3-디에칠아미노푸로필)-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-설포아미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-메칠설포닐아미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2 4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4 -(3-메칠설포닐아미노푸로필)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2, 4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-설파모일아미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2, 4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(3-설파모일아미노푸로필)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-글리코릴아미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,2-디옥소-4-[2-(2-하이드록시푸로피온아미도)-에칠]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-글리실아미노에칠)-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 4-[2-(L)-알라닐아미노에칠]-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3 -일, 5,6-디옥소-4-(3-글리실아미노푸로필)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,

5,6-디옥소-4-(2-메칠-아미노아세트아미도에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(2-디메칠아미노아세트아미도에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-데트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,

4-(2-디에칠아미노아세트아미도에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-[2-메톡시카보닐아미노에틸)-1,4,5,6 -테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-에톡시카보닐아미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-메톡시카보닐아미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소 -4-(2-에톡시-카보닐아미노에칠)1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-우레이도에칠)-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-4-(3-우레이도-푸로필)-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-[2-(3-메칠-우레이도)에칠]-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소-4-[-(3-메칠우레이도)-푸로필]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-[2-(3-에칠우레이도)-에칠]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(3,3-디메칠-우레이도)-에칠-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,

4-[3-(3, 3-디메칠우레이도)-푸로필]-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 4-[2-(3 ,3-디메칠우레이도)-에칠]-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(2,2-디메톡시푸로필)-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-(3,3-디메톡시-2-하이드록시푸로필)-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5 ,6 -디옥소-4-[3-(디옥솔란-2-일)-2-하이드록시푸로필]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2, 4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시-2-메톡시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(3-하이드록시) -3-메톡시푸로필)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5, 6-디옥소 -4-(2-에톡시-2-하이드록시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(3-에톡시-3-하이드록시푸로필) -1,4,5,6-테트라하이드로 -1,2, 4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시-2-푸로폭시에칠)-1,4, 5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시아미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,

5, 6-디옥소-4-(2-하이드록시이미노-푸로필)-1, 4, 5, 6- 테트라하이드로 -1,2,4-트리아진, 5,6-디옥소-4-(2-메톡시이미노에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로 -1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(3-메톡시이미노푸로필)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 5,6-디옥소-4-(2-에톡시이미노에칠) 1,4,5,6 -테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 1-(포밀메칠0-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-포밀에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-카바모일-메칠-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-하이드록시에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-카바모일옥시에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-글리실옥시에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-아세트아미도에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2,2-디메톡시에칠)-1,3,4-트리아졸 -5-일, 1-메칠카바모일에칠-1, 3, 4-트리아졸-5-일, 1-디메칠카바모일메칠-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-디메칠카바모일에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일,1-아세토닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(치아졸리딘-2-일-메칠)-1,3,4-트리아졸-5 -일, 1-(2,3-디하이드로시푸로필)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(1,3-디하이드록시 -2-푸로필)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-포밀-2-하이드록시에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-아미노에칠)-1,3,4-트리아졸)-5-일, 1-(2-메칠아미노에칠)-1, 3, 4-트리아졸-5-일, 1-(2-디메칠아미노에칠)-1, 3, 4-트리아졸-5-일, 1-(2-메칠설포닐아미노에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일,

1-(2-설파모일아미노에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-글리코릴아미노에칠0-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-글리실아미노에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-메톡시카보닐아미노에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-유레이도에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일 , 1-[2-(3,3-디메칠유레이도)-에칠]-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(3,3-디메톡시-2-하이드록시푸로필)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-하이드록시-2-메톡시에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-하이드록시이미노에칠)-1,3, 4-트리아졸-5-일, 1-(2-메톡시이미노에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-포밀메칠-2-메톡시카보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일, 2-에톡시카보닐-1-포밀메칠-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-아세트아미도에칠)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-하이드록시에칠)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-카바모일메칠-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일,

1-(2-카바모일에칠)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-아세트아미도에칠)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일,1-(2,2-디메톡시에칠)-메톡시카보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일, 1-(디메칠카보닐메칠)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-아세토닐-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2,3-디하이드록시푸로필)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2,3-디하이드록시프로프-2-일)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(3-포밀-2-하이드록시에칠)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-디메칠-아미노에칠)-2-메톡시카보닐-1,2,4-트리아졸-5-일, 2-메톡시카보닐-1-(2-메칠설포닐아미노에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메톡시카보닐-1-(2-설파모일아미노에칠) -1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메톡시카보닐-1-(2-메톡시카보닐아미노에칠)-1,3,4 -트리아졸-5-일,

2-메톡시카복닐-1-(2-유레이도에칠)-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메톡시카보닐-1-[2-(3-메칠유레이도)-에칠]-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-[2-(3,3-디메칠유레이도)-에칠]-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(3-3-디메톡시-2-하이드록시푸로필)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일, 1-(2-하이드록시 -2-메톡시에칠)-2-메톡시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일,1,4-디메칠-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸-3-일, 1,4-디에칠-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 1-에칠-4-메칠-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 1-에칠-4-메칠-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 4-에칠-1-메칠-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,1-메칠-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,

1-에칠-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 2-메칠-5, 6--디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,2-에칠-5, 6-디옥소-1,4,5, 6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 2-(2-하이드록시-애칠치오)-1,3,4-치아디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-메칠-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-페닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-아미노메칠-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-아세트아미도에칠-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-디메칠아미노메칠-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 4-메칠옥사졸 -2-일, 1-포밀-메칠-테트라졸-5-일, 1-(2-포밀에칠)-테트라졸-5-일, 1-설파모일메칠-테트라졸-5-일, 1-(2-카복시메칠아미노에칠)-테트라졸-5-일, 1-(2-설포아미노에칠)-테트라졸-5-일, 1-(2-유레이도에칠)-테트라졸-5-일, 1-2-(3-메칠유레이도)-에칠-테트라졸-5-일, 1-2-(3,3-디메칠유레이도)-에칠-테트라졸-5-일, 1-(2-하이드록시이미노에칠)-테트라졸-5-일,

1-(3-하이드록시이미노푸로필)-테트라졸-5-일, 1-(2-메톡시이미노메칠) -테트라졸-5-일, 1-(3-메톡시이미노푸로필)-테트라졸-5-일, 1-(2,3-디하이드록시푸로필) -테트라졸-5-일, 1-(1,3-디하이드록시푸로프-2-일)-테트라졸-5-일, 1-(2-포밀-2-하이드록시에칠)-테트라졸-5-일, 1-(2,2-디메톡시에칠)-테트라졸-5-일, 1-(3,3-디메톡시푸로필)-테트라졸-5-일, 1-(2-하이드록시-2-메톡시에칠)-테트라졸-5-일, 1-(2-에톡시-2-하이드록시에칠)-테트라졸-5-일, 1-(2-에톡시-2-하이드록시에칠)-테트라졸-5-일, 2-하이드록시-1-(3-푸로폭시에칠)-테트라졸-5-일, 1-(3-하이드록시-3-메톡시-푸로필)-테트라졸-5-일 ,1-(3-애톡시-3-하이드록시-푸로필)-테트라졸-5-일, 그리고 1-(디옥솔린-2-일-에칠)-테트라졸-5-일.

상기 R⁰의 의미중에는 특히 수소, 메칠, 에칠, 푸로필, 이소푸로필, 부칠, 이소부칠, 2급부칠, 비닐 및 씨아노메칠기이다. 상기 R′의 의미중에는 특히 수소, 피바릴옥시메칠 및 씨아노메칠기이다.

본 발명에 의하면 일반구 조식(Ⅰ)의 물질은 (이때 R은 일반구조식(Ⅳ)를 갖는기로 치환된 트리아지닐 혹은 트리아조릴기 이외의 것을 나타냄) 일반 구조식(Ⅶ)의 치올로 에스텔과,

상기 R⁰와 R은 위에서 정의한 바와 같고 R₂는 수소 원자나 아미노기에 대한 보호기이다.

(아미노 혹은 알킬아미노 치환체를 갖고 있을 경우에는 후자는 보호되고 하이드록실 혹은 카복실 치환체를 갖고 있을 경우 후자는 유리 혹은 보호되고 포밀 혹은 아실치환체를 갖고 있을 경우에는 일반구고식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 아세탈 형으로 보호됨) 일반 구조식(Ⅷ)의 7-아미노-세파로스포린과 작용하여 제조할 수 있다.

상기 R¹은 수소나 구조식(Ⅴ)를 갖는기나 쉽게 탈락될 수 있는기 예컨대, 메톡시메칠, 3급 부칠, 벤즈하이드릴, p-니트로벤질 혹은 p-메톡시벤질이고, R₃는 다음 구조식(Ⅸ) a 또는 구조식(Ⅸ) b를 갖는기를 표시한다.

-O-SO₂-R₃(Ⅸ)a, -O-CO-R3″ (Ⅸ) b

R₃′는 알킬, 트리후로로메칠 혹은 트리크로로 메칠이거나 할로겐원자나 알킬, 니트로기등 임의로 치환돈 폐닐기이고, R₃″는 R₃′와 같으며 또는 아씰메칠, 2-아씰메칠, 2-아씰푸로필알콕시카보닐메칠, 2-알콕시카보닐메칠 혹은 2-알콕시카보닐 푸로필기이며 n은 0 또 1이다.

이렇게 얻어진 썰폭사이드는(n=1) 환원시키고 적절히 보호기를 제거하여 얻는다.

Syn 또는 anti형과 이들의 복합체 형태인 치올로-에스텔은 각기 상응하는 이성체의 형태로 일반구조식(1)의 물질로 되는 사실을 이해하게 되었다.

R기각 반응에 영향을 받기 쉬운 반응군을 갖게되면 사전에 보호되어야 하고 R⁰가 수소원자면 옥심의 경우도 역시 마찬가지라는 사실을 이해하게 되었다.

동등하게 상술한 공정들은 R이 하이드록실, 썰포, 썰휘닐 혹은 썰포닐치환체를 나타낼 경우 일반구조식(Ⅷ)의 물질은 n=0인 것을 사용하는 것 바람직하다.

치올로-에스텔과 일반구조식(Ⅷ)의 7-아미노 세파로스포린과의 반응은 유기염기, 특히 피리딘이나 3급 유기염기 예컨대 트리에칠아민, N,N-디이소푸로필-N-에칠아민, 디에칠페닐아민 혹은 N-메칠몰포린과 같은 유기염기의 같은 산 수용체의 존재하에서 실시한다.

또한 유기용매로서 아마이드류(예 : 디메칠 포마마이드 혹은 디메칠아세트아마이드), 에텔(예 : 테트라하이드로후란 혹은 디옥산) 염화용매(예 : 크로로포름, 메칠렌크로라이드), 케톤(예 : 아세톤) 혹은 니트릴(예 : 아세토니트릴)이나 이들의 혼합용매에서 반응시키면 유리하게 이루어진다.

또한 상기한 용매중의 하나에서 알카리 금속 중탄산염의 존재하예, 임의로 물의 존재하에서 반응을 시킬 수도 있다. 이때 온도는 -20℃에서 반응혼합물의 환류온도 사이에서 실시하여 질소내에서도 반응시킨다. s-옥사이드의 환원은 독일 특허출원 2637176에 기술한 방법으로 실시한다.

보호기의 탈락은 하기와 같은 조건하에서 실시한다. 예를들면

1. 아민의 보호군은 다음과 같다.

3급부톡시카보닐, 트리칠, p-메톡시벤질옥시카보닐 혹은 포밀기의 경우는 산성메체에서 처치하여 제거한다. 트리후르로초산을 사용하는게 바람직하고 0에서 20℃사이의 온도에서 반응을 실시하고 무수혹은 포스포르믹산, 혹은 p-톨루엔설폰 혹은 메탄설폰산을 사용하여 반응 혼합물의 환류온도와 20℃사이의 온도에서 아세톤 또는 아세토니트릴 안에서 실시한다. 이런 조건하에서는 일반구조식(Ⅰ)의 물질은 트리후로로 아세테이트, 포르믹산과의 용해물, 메탄썰포네이트 혹은 P-톨루엔 썰폰에이트의 형으로 얻어질 수 있으며 이들 물질에서 아민군은 알려진 방법으로 유지되어 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않고 염의 하나에서 아민을 얻게 된다. 특히 물질을 이온교환수지에 접촉시키거나 유기염기의 작용으로 반응실시한다. 2,2,2-트리크로로-에톡시카보닐 혹은 p-니트로벤질 옥시카보닐기의 경우는 환원에 의해서(특히초산내에서 주석으로 처치하여)얻는다. 크로로아세칠 혹은 트리그로로아세칠기의 경우에는 불란서 특허 공고 제2,243,199호에 기술된 방법을 적용한다. 벤질, 디벤질, 혹은 벤질옥시카보닐기의 경우는 촉매 수소화에 의하여 처리한다. 트리후로로 아세칠기의 경우는 염기성 매질에서 처치한다.

2. 카복실기에서 보호군의 제거는 다음과 같이 실시하여 얻는다. 3급부칠, p-메톡시벤질 혹은 벤즈하이드릴기의 경우는 산성매질에서 상기한 아미노군에서 보호트리칠기를 제거한 조건하에서 처지하여 제거한다. 벤즈하이드릴기의 경우는 아니솔의 존재하에서 반응을 실시한다. 메톡시메칠기의 경우에는 희석 산성 매질에서 처리한다. p-니트로기에서는 환원으로 처리한다(특히 초산내에서 주석으로 처리하거나 수소분리에 의해서).

3. 옥심 또는 하이드록실기에서의 보호기 제거는 다음과 같이 실시하여 얻는다 트리칠 혹은 테트라하이드로 피라닐기 혹은 2,2-디메칠-디옥소란-4-일-메칠- 혹은 2,2-디메칠-디옥산-5-일기의 경우에는 산분해에 의해서 예컨대 트리후로로초산, 포수 혹은 무수포믹산 혹은, p-토루엔썰폰산등 처리하여 얻는다. 이때 수용성이건 비수용성이건 간에 포름산을 사용할 경우에는 시클릭 아세탈기의 형태로 보호된 수산기는 최소한 부분적으로 모노-또는 디-에스테르로 변환되며, 이것은 후에 필요에 따라크로마토그래피법으로 분리시킬 수 있따. 2-메톡시-푸로프-2-일기의 경우는 벨지움 특허875,379호에 기술한 방법으로 처리함.

4. 일반구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 기를 제거하려면 (R이 포밀알킬 혹은 아씰알킬기를 갖는 일반구조식(Ⅰ)의 물질을 얻고저하면) 썰폰산 (예 : 메탄설폰산 혹은 p-톨루엔 설폰산)의 존재하에 유기용매에서(예 아세토니트릴 혹은 아세톤)물의 존재하에서 혹은 아세탈화 반응물질 예컨데 아세톤, 글라이옥실산, 벤즈알데하이드 혹은 파이루빅산등의 존재하에 반응혼합물의 환류온도와 20℃사이의 온도에서 처리하여 얻을 수 있다. 혹은 R기가 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기이면 포스포믹산 (10%미만의 물을 함유한 것이 바람직함)과 실리카의 존재 혹은 부재하에서 작용시켜 상기한 바와같은 아세탈화 반응물질의 존재하에 아세탈전이화 작용으로 제거한다.

본 발명에 의하면 일반구조식(Ⅰ)의 R⁰,R′이 전술한 바와 같고 R은 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기가 4위치에서 1,3,4트리아졸 -5-일 혹은 2-알콕시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일기는 1위치에 각각 카바모일옥시기나 혹은 아씰옥시기(아씰 부위에는 임의로 아미노기, 알킬아미노, 혹은 디알킬아미노기로 치환된)로 치환된 탄소 2-4개의 알킬기로 치환된 것을 대표하는 물질은 일반 구조식(Ⅰ)의 상응하는 물질의 기능유도체로서(R⁰)과 R′은 상기한 바와 같고 R은 5,6-디옥소-4-하이드록시알킬-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 혹은 1-하이드록시알킬-1,3,4-트리아졸-5-일 혹은 2-알콕카보닐-1-하이드록시알킬-1,3,4-트리아졸-5-일 중에서 선택된 -

-alk′-OH기이다) 다음 구조식 (Ⅰ′)을 갖는 물질로부터 공지된 방법으로 분자의 나머지 부위에 영향을 미치지 않고 알콜에서 에스텔이나 카바메이트를 얻어 적절하면 이렇게해서 생성된 썰폭사이드를 환원시키고 보호기를 탈락시켜 제조할 수 있다.

상기 구조식에서 R⁰, R₁,

-alk′-OH 및 n은 상술한바와 같고 R₂′는 아미노기에 대한 보호기로 정의된다. 에스텔화작용은 온도 -50℃와 반응물질의 환류온도에서 실시하여 특히 산 무수화물(혹은 할라이드와 같은 기타 반응성 유도체)로 불활성 유기용매 예컨대 에텔(테트라하이드로푸란), 염화용매(예 : 메칠렌크로라이드) 혹은 동혼합용매에서 축합시키고 이때 축합은 질소함유염기 예를들면 피리딘, 4-디메칠아미노피리딘 혹은 트리알킬아민(트리에칠렌아민)의 존재하에서 알카리성 축합제(예 : 중조)로 축합시켜 적절할때 얻어진 s-옥사이드를 환원시키고 상기한 방법으로 보호군을 탈락시켜 제조한다.

카바메이트는 분자의 나머지 부위에 아무 영향을 미치지 않고 알려진 방법으로 얻어진다. 특히 크로로 썰포닐 이소시아네이트나 트리크로로아세칠 이소시아네이트의 반응은 예컨대 테트라하이드로 후란 혹은 아세토니트릴과 같은 불활성 유기용매와 -80-20℃의 온도에서 반응시키고 보호군을 제거하여 얻는다.

일반구조식(Ⅰ′)의 물질도 상기한 공정중 어떤 하나에서와 동일하게하여 얻을 수 있다

본 발명에 의하면 일반구조식(Ⅰ)에서 R⁰와 R′가 상기한 바와같고 R은 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기는4-위치에 1,3,4-트리아졸-5-일 혹은 2-알콕시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일은 1-위치에 각기 (설포아미노, 알킬설포닐아미노, 설파모일아미노, 아씰아미노 (아씰 부위에는 임의로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로임의 치환되는), 알콕시카보닐아미노, 유레이도, 알킬유레이도, 디알킬유레이도기로 치환가는한) 탄소수 2-4개를 갖는 알킬기로 치환된 것을 나타내거나 R이 역시 아씰아미노나 아씰아미노알킬기로 치환된 1,3,4-치아디아졸-5-일기를 표시하거나 아씰아미노알킬기로 치환된 1,3,4-옥사디아졸-5-일기로 표시되거나 아씰아미노, 썰파모일아미노, 유레이도, 알킬유레이도, 디알킬유레이도 기등으로 치환된 탄소수 2-4개의 알킬기로 1-위치에 치환될수 있는 테트라졸-5-일기를 나타낸다. 이들은 모두 상응하는 아민의 기능 유도체로서 다음 구조식(Ⅰ)를 갖는 물질로 부터 분자다른 부위에 영향을 미치지 않는 아마이드, 썰파마이드, 카바메이트 혹은 우레아기를 형성하기 위한 기지의 방법으로 얻어지며 적절할 때 썰폭사이드를 환원시키고 보호기를 탈락시켜제조한다.

상기 구조식 중 R⁰, R₁,R'₂및 n는 상술한 바와 같고 -

-NH₂는 5,6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기는 4위치에, 1,3,4 -트리아졸-5-일 혹은 2-알콕시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일기는-1위치에(알킬부위는 탄소-2-4개인) 아미노 알킬기로 각각 치환된 것을 나타내며 또한 1,3,4-치아디아졸-5-일기로 아미노 혹은 아미노알킬기로 치환된 것을 나타내며 1,3,4-옥사디아졸-5-일에는 아미노알킬기로 치환되거나 테트라졸-5-일기는 1위치에 탄소수 2-4개의 알킬부위를 갖는 아미노알킬로 치환된것을 나타낸다.

썰포, 썰포닐, 혹은 썰파모일기를 갖는 물질은 일반 구조식(Ⅰ″)의 n=0인 물질로 제조된다는 사실도 이고해되있.

본 발명에 의하면 일반구조식(Ⅰ)에 R⁰와 R′가 상기한 바와같고 R은 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일은 4위치에 1,3,4-트리아졸-5-일 혹은 2-알콕시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일은 1-위치에 치아조리딘-2-일 -알킬기로 치환되거나 일반 구조식(Ⅳ)의 기로 치환되거나 하이드록시이미노알킬 혹은 이미노알킬부위가 탄소 1-5개를 갖고 알콕시이미노알킬기로 치환된 것을 표시하고 또 R이 테트라졸-5-일기는 1위치에 아미노알킬부위에 탄소 1-5개 갖는 하이드록시이미노알킬 혹은 알콕시이미노알킬기로 치환된 것으로 표시되는 물질은 일반구조식(Ⅰ)의 물질의 부가반응 유도체로서 [구조식(Ⅰ)에서 R⁰와 R′는 상기한 바와같고 R은 상기한 이종환상 구조물의 하나로 포밀 알킬기 (혹은 그의 수화물)로 치환된 것임] 다음 구조식(Ⅰ′″)의 물질로 부터 시스테아민, 알콜, 하이드록실아민 혹은 알콕시 아민등과 카보닐기 부가반응 유도체 형성에서와 같은 알려진 방법으로 각기 상응 하는 부가 반응을 거쳐 보호기를 탈락시킴으로써얻어질수 있다.

(위의 구조식에서 R⁰, R₁,R'₂및 n는 상술한 바와 같고 -

-alk'CHO는 5, 6-디옥소-4-포밀알킬-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일이나 1 -포밀알킬-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-알콕시카보닐-1-포밀알킬-1,3,4-트리아졸 -5-일 혹은 1-포밀알킬-테트라졸-5-일기를 표시한다,)

동 반응은 보통 20℃와 반응혼합물의 환류온도와 유기용매에서 실시한다. 유기용매로는 제품의 용해도에 따라 선택한다. 일반구조식(Ⅰ′″)에서 R₁과 R₂가 수소이외의 것으로 나타나는 제품을 사용하면 용매로 테트라하이드로후란, 아세토니트릴, 알콜 및 케톤을 사용하는 것이 유리하다. 또한 일반구조식 (Ⅰ′″)에서 R₁과 R₂가 수소원자로 표시되는 물질을 사용할 경우에는 용매로 피리딘, 디메칠설폭사이드, 디메칠포마마이드를 사용하는게 유리하다.

일반구조식(Ⅰ)에서 R'는 일반구조식(Ⅴ)의 기를 표시하고 R″ 및 R'''는 상술한 바와 같은 물질은 일반구조식(Ⅰ)에서 R'가 수소원자인 물질을 사전에 아민기를 보호시켜 산에서 에스텔을 제조할 때 분자의 다른 부위에 영향을 미치지 않는 기지의 방법으로 이를 에스텔화시켜 얻을 수 있다.

일반적으로 구조식(Ⅰ)의 물질의 알킬리 금속염 혹은 3급 아민염은 (아민기를 사전에 보호시키고 적절하게 R기의 옥심을 보호시킨 것) 다음 구조식(Ⅹ)의 물질과 디메칠포르마이드 같은 불활성 유기용매와 0-30℃온도에서 반응시켜 얻는다.

Z₂-CH-OCO-R″' (X)

상기 구조식에서 R″ 및 R'''는 상기한 바와 같고 Z₂는 할로겐 원소임.

일반구조식(Ⅹ)의 물질은 독일특허출원 2,350,230에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.

일반구조식(ⅩⅠ)은 벨지움 특허 850,662에 기술된 방법이나 벨지움 특허 877,884에 기술된 방법을 응용하여 제조될 수 있다.

단 R⁰는 상기한 바와 같다. 일반구조식(ⅩⅠ)에서 R⁰가 비닐기인 물질은 벨지움 특허 869,079에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 일반구조식(ⅩⅠ)에서 R⁰가 씨아노메칠기인 물질은 독일특허 출원 2,812,625에기술된 방법으로 제조될 수 있다. 일반구조식(ⅩⅡ)의 화합물은 하기와 같다.

R - X (ⅩⅡ)

구조식(ⅩⅡ)의 치올은 (호변이성형으로 사용될 수 있음)

R가 여하에 따라 다음과 같은 방법중 하나를 응용하여 제조한다. R이 피리드 -3-일기이면 : 에이취엠. 붸스트와 이. 에취. 자칼(J. Am. Chem. Soc. 73,1210 (1951)이 기술한 방법, R이 피리드-3-일-1옥사이드기이며 비. 브랑크(J. Med. Chem., 17,1065 (1974)가 기술한 방법, R이 피리드-4-일-1-옥사이드기이면 알. 에이. 와이. 죤스(J. Chem. Soc. 2937 (1060)에 의해서 기술된 방법, R이 알킬 혹은 메톡시기로 치환된 피리디아진-3-일기이거나 이러한 기의 N-옥사이드 유도체인 경우에는 벨지움 특허 787,635에 기술한 방법, R이 아미노기로 치환된 피리디아진-3-일 혹은 이러한 기의 N-옥사이드 유도체인 경우에는 벨지움 특허 579,291에 기술된 방법.

R이 알킬, 메톡시로 치환된 피리다진-3-일기이거나 이러한기의 N-옥사이드유도체인 경우에는 벨지움 특허 787,635에 기술한 방법. R이 아미노기로 치환된 피리라진-3-일기이거나 이러한 기의 N-옥사이드 유도체인 경우에 벨지움 특허 579,291에 기술한 방법, R이 아씰아미노기로 치환된 피리다진-3-일기이거나 이런기의 N-옥사이드 유도체인 경우에는 엠. 후마가이와 엠반로(Nrppon kagaku Zasshi 84,995 (1963)와 티. 호티 및 티. 우레타(Chem. pharm Bull., 11114 (1963)에 의한 방법, R이 테트라졸로[4,5-b] 피리라진-6-일기이면 벨지움 특허 804,251의 방법, R이 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기로 4위치에, 혹은 2-알콕시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일기는 1-위치에 다음중에서 선택되는 R^r기로 치환되는 것이면,

a) 알릴기, 알킬기(탄소 1-4개 이고 임의의 알콕기, 알킬치오, 페닐, 카바모일, 디알킬카바모일, 아씰, 알콕시카보닐, 혹은 치아조리딘-2-일기로 치환될 수 있는)

b) 2,3-디하이드록시푸로필기 혹은, 1,3-디하이드록시푸로프-2-일기(환상 아세탈형으로임의 보호됨),

c) 알킬기 [탄소 2-4개이고 하이드록실, 카바모일옥시, 디알킬아미노, 알킬설휘닐, 알킬썰포닐, 알킬썰포닐아미노, 썰파모일아미노, 아씰아미노(임의로 치환된 것), 알콕시카르보닐아미노, 유레이도, 알킬유레이도 혹은 디알킬 유레이도 등으로 치환되는 d) 일반구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 기 e) 하이드록시이미노알킬 혹은 알콕시이미노알킬기 : 이상의 물질에서 선택된 R^r로 치환된 것은 다음 구조식 (ⅩⅡ)a의 치오세미카바자이드와 알킬옥잘레이트를 알카리 금속 알콜레이트 예컨대 소디움 에칠레이트 혹은 소디움 메칠레이드 혹은 포타시움 3급 부칠레이트 존재하에 엠. 폐손 및 엠. 안토인(Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590)이 기술한 방법을 응용하여 반응시킨다.

R^rNH CSNH-NH₂(ⅩⅡ)a (R^r은 상기한 바와 같음)

얻어진 물질을 구조식(Ⅰ)의 물질로 제조하기 위하여 물질을 정제할 필요는 없다 (보호기를 유리시킬필요도 없다).

구조식(ⅩⅡ)a의 치오세미카바지드는 케이. 에이. 안센(Acta, Chim Scand, 22,1 (1968)이 설명한 방법이다. 와이 카자로브 및 제이. 와이. 포토우브스키(토크레디아카데미 Nauk. SSSR, 134 824 (1966))가 설명한 방법에 따라 제조될 수 있으며 R^r가 아미노기가 있을때 보호된체 반응시킨다. 아미노기의 보호와 보호기의 탈락은 분자의 나머지 부위에 영향을 미치지 않는 통상적인 방법에 따라 실시한다.

R이 1,3,4-트리아졸-5-일기에 1알킬 알릴, 혹은, 혹은 알콕시 알킬기로 치환된 것이거나, (1-4개 탄소원자를 갖는) 알킬기(상기 a)에서 정의한 바대로 치환된 것)로 치환되거나 (이때 치아조리딘-2-일기는 제외됨) c)에서 설명한 기나 혹은 알콕시이미노 알킬기에 의하여 치환된 것이면, 엠. 폐손 및 엠. 안토닌(Bull. Chim, France 1590 (1970)의 방법중 하나를 응용하여 얻어진다.

R이 1,3,4-트리아졸-5-일로 1위치에 치아조리딘-2-일-알킬 혹은 하이드록시-이미노알킬로 치환된 것이며, 시스테아미이나 하이드록실아민을 1-디알콕시알킬 -5-메캅토-1,3,4-트리아졸(엠 가나오카가(J pharm 75, 1149 (1955) 기술한 방법에 의해서 4-디알콕시알킬-치오세미카바지드로부터 얻어질수 있음)에 반응시켜 얻어짐.

R이 1,3,4-트리아졸-5-일기로 1위치에 2,3-디하이드록시푸로필 혹은 1,3-디하이드록시푸로프-2-일(환상 아세탈형으로 임의보호됨)로 치환된다면 혹은 R이 일반구조식(Ⅱ) 혹은 (Ⅲ)의 기로 대표한다면 엠. 가나오가(J. pharm.Soc.Japan 75, 1149 (1955)에 의해서 기술된 방법을 응용하여 얻는다.

R이 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일기로서 4-위치에, 혹은 2-알콕시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일 혹은 1,3,4-트리아졸-5-일기는 1위치에 임의로 아실옥시알킬로 치환 된다면 각기-5,6-디옥소-4-하이드록시알킬-3-메캅토-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2, 4-트리아진아나 2-알콕시카보닐-1-하이드록시알킬-5-머캅토-1,3,4-트리아졸 혹은 1-하이드록시알킬-5-머캅토-1,3,4-트리아졸 (머캅토기는 사전에 보호됨 (예컨대 씨. 지. 크루제. Tet. Lett 1725 (1976), 방법에 의거하여)을 아실화하여 산성용매에서 머캅토기를 유리시킨다 (아실화 방법은 분자의 나머지 부위에 영향을 미치지 않게 알콜을 아실화시킨 알려진 방법임)

R이 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기가 4위치에서 2-알콕시카보닐 1,3,4-트리아졸-5-일 또는 1,3,4-트리아졸-5-일기가 1위치에서 아미노알킬 또는 알킬아미노 알킬로 치환된 것이면 예컨대 3급 부톡시 카보닐기로 보호된 상응하는 물질에 아민기를 유리시켜서 얻음.

R이 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기가 4위치에서 2-알콕시카보닐,3,4-트리아졸-5-일 또는 1,3,4-트리아졸-5-일 이 1위치에서 설포아미노 알킬로 치환된 것이면 벨지움 특허 847,237에서 기술한 방법과 유사하게 3급 부톡시 카보닐 아미노알킬기로 치환한 상용한 물질에서 얻는다.

R이 1,4-디알킬-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기나 혹은 1-알킬-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일이면 벨지움 특허 830 ,455에 기술한 방법으로 얻어짐

R이 2-알킬-5,5-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 혹은 1-알킬-3-알콕시카보닐-1,2,4-트리아졸-5-일기이면 엠. 폐손 및 엠 안토인 (C. R. Acad. Ser C, 267,1726 (1968), 이 기술한 방법에 따라서 얻어짐.

R이 1,2,3-트리아졸-5-일기이면 불란서 특허출원 제2,215,942호에 기재된 방법으로 얻어짐.

R이 1,3,4-트리아졸-5-일기면 엠. 가나오가, (J.pharm. Soc. Jap. 75,1149 (1955)으로 얻어짐.

R이 1,3,4-치아디아졸-5-일기로 알킬, 알콕시, 알킬치오, 알킬썰포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 혹은 아씰아미노기로 치환된 것이면 벨지움 특허 830,821호에 기술된 방법에 따름.

R이 1,3,4-치아디아졸-5-일에 카복시알킬기로 치환된 것이면 독일 특허출원 제1,953,861에 방법을 응용한다.

R이 1,3,4-치아디아졸기에 트리후로로메칠기로 치환된 것이면 독일특허 출원 제2,162,575호에 기술한 방법에 따름.

R이 1,3,4-치아디아졸-5-일기에 카복실기로 치환된 것이면 일본특허 출원 제77/48,666호에 기술한 방법에 따름.

R이 1,3,4-치아디아졸-5-일기에 아씰아미노알킬기로 치환되면 일본특허 출원 76/80,857에 기술한 법방에 따름.

R이 1,3,4-치아디아졸-5-일기에 하이드록시알킬치오기를 치환된 것이면 지. 난니니, Arz. Forsch 27(2),343(1977)에 기술된 방법을 응용함.

R이 1,2,4-치아디아졸-5-일기에 알킬 혹은 알콕시기로 치환돈 것이면 독일특허 출원 2,806,226이나 Chkrm. Ber 90 184(1957)에 기술한 방법에 따름.

R이 8a에서 정의한 바와 같은 1,3,4-옥사디아졸-5-일기이면 이. 호가르트 J.Chem. Soc. 4811(1952)가 기술한 방법을 응용함.

R이 옥사졸-2-일이거나 4-알킬-옥사졸-2-일기이면, 씨. 브레드졸, J.Org. Chem. 32 2079(1967)에 기술된 방법을 응용함.

R이 1-위치에 알킬, 하이드록시알킬 혹은 페닐로임의 치환된 페트라졸-5-일이면 벨치움 특허 830,821에 기술한 방법에 따름.

R이 1위치에 알콕시알킬로 치환된 테트라졸-5-일기이면 소디움 아지드를 에타놀과 같은 용매에서 반응혼합물의 환류온도에서 이소치오씨이니토알콕시알킬유도체와 반가 반응시킨다. 이소치오씨아나토알콕시알킬유도체는 이. 쉬미트 Chem.Ber 73 286(1940)에 기술한 방법을 응용하여 얻을 수 있다.

R이 1위치에 카복시알킬기로 치환된 테트라졸-5-일기이면 벨지움 특허 858 ,112호에 기술한 방법에 따름

R이 1위치에 썰포알킬기로 치환된 테트라졸-5-일기이면 벨지움 특허 856,498에 기술한 방법이나 J.Het.Chem 15, 981(1978) 디. 에이. 버기에 의해서 기술된 방법에 따라 얻을 수 있음.

R이 1위치에 아미노알킬, 알킬아미노알킬 혹은 디알킬아미노알킬기로 치환된 테트라졸-5-일기이면 독일특허 출원 2738711에 기술한 방법을 응용하여 얻음.

R이 1위치에 썰파모일알킬, 썰파모일아미노알킬, 혹은 썰포아미노알킬기로 치환된 테트라졸-5-일기이면 벨지움 특허 856,636에 기술한 방법으로 따름.

R이 아씰아미노알킬기로 치환된 테트라졸-5-일이거나 하이드록실기로 치환된 1,3,4-치아디아졸-5-일기이면 미국특허 4,117,123에 기술한 방법에 따름.

R이 1위치에 유레이도알킬, 알킬유레이도알킬 혹은 디알킬유레이도 알킬기로 치환된 테트라졸-5-일기이면, (머캅토기가 사전에 보호된) 아미노알킬기로 치환된 대응물질로부터 알칼리금속 이소치오씨아네이트나 알킬이소씨아네이트나 디알킬카바밀할라이드와 처리하여 벨지움 특허 847,237호에 기술한 조건하에서 머캅토기를 유리시킨다.

R이 1위치에 카복시알킬아미노알킬기로 치환된 테트라-5-일기이면 독일특허 출원 2715597에 기술된 방법을 따름.

R이 1위치에 2,3-디하이드록시 푸로필기로 치환된 테트라졸-5-일기이면 미국특허 4064242에 기술된 방법에 따름.

R이 1위치에 1,3-디하이드록시-푸로르-2-일기로 치환된 테트라졸-5-일기이면 소디움 아지드를 2,2-디메칠-1,3-디옥소란-5-일 이소치오씨아네이트와 부가 반응시킴(적절히 하이드록실기를 유리시킴).

R이 1위치에 9e에서 상술한 구조식(Ⅱ)나 구조식(Ⅲ)의 기로 치환된 페트라졸-5-일기이거나 혹은 9c에서 설명한 기이면 소디움 아지드를 J.Pharm. Sci., 52(9 ),909(1963), 알·이·오르도에 의해 기술된 방법과 유사하게 상응하는 이소치오씨아네이트에 반응시킨다. R이 하이드록실, 혹은 하이드록시이미노알킬 치환체를 갖게 되면 적절히 알콜이나 옥심기능을 예컨데 테트라하이드로 피라닐기로 보호시킨 사실을 이해하였다.

일반 구조식(ⅩⅢ)의 화합물은 하기와 같다.

상기 구조식에서 R₃및 n은 상기한 바와 같고, R₁' 및R₄는 뒤에 정의하는 바와 같고 n=0이면 물질은 비싸이크로옥트-2-엔 혹은 비싸이크로옥트-3-엔 형이 되고 n=1이면 물질은 비싸이크로옥트-2-엔형이 되며, 비싸이크로옥텐의 3위치에 탄소원자가 치환되면 E 또는 Z-입체이성배치를 나타낸다.

구조식(ⅩⅢ)의 물질은 다음 구조식(ⅩⅣ) 형태의 활성인 R₃'SO₃H나 R₃″COOH의 (구조식(Ⅸa)및 (Ⅸb)참조) 산유도체와 다음 구조식(ⅩⅤ)을 갖는 물질 (이성질체의 혼합물)에 작용시켜 제조될 수 있다.

(R₃SO₂)₂O (a), R₃'SO₂Hal (b), (R₃″CO)₂O (c), R₃″COHal (d) (ⅩⅣ)

(상기R₃'와 R₃″는 상술한 바와 같고 Hal은 할로겐 원자임).

(상기 구조식에서 n은 상술한 바와 같으며 R₁는 수소만 아닌 R₁과 동일하다. 물질은 n=0이면 비싸이크로옥트-2-엔이나 비싸이크로옥트-3-엔 혹은 3-옥소 에칠리덴-비싸이크로옥탄형이고 n=이면 비싸이크로옥트-2-엔 혹은 3-옥소-에칠리덴-비싸이크로옥탄 형이고 R₄'는 뒤에 정의된 R₄기를 대표한다.) 이런 반응으로 얻어진 썰폭사이드는 적절히 환원시키고 아민기나 산기로부터 보호기를 제거시켜 얻는다.

반응은 일반적으로 3급 염기 예컨데 트리에칠아민이나 N,N-디메칠아니린등의 존재하에서와 염화유기용매(예 : 메칠렌크로라이드)에서나(에스텔에칠아세테이트), 에텔(디옥산, 혹은 페트라하이드로후란)아미드(예 : 디메틸아세트아미드 혹은 디메칠포마마이드) 아세토니트릴, 혹은 N-메칠피로리돈등의 용매나, 피리딘과 같은 염기성 용매에서 직접으로 혹은 알카리성 축합제(예 : 알칼리금속 중탄산염, 가성소다 혹은 카성카리등) 존재하에서 -78℃와 반응혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 실시한다.

적절할 때 반응은 질소에서 실시된다. 이 반응은 실시하기 전에는 일반 구조식(ⅩⅤ)의 중간체를 정제할 필요는 없다. 아민기나 산기의 보호기 탈락은 구조식(Ⅰ)의 물질을 얻을 때의 방법과 같이 실시하여 이룰수 있다.

구조식(Ⅷ)의 물질은 보호기 R₄를 구조식(ⅩⅢ)에서 제거하거나 R₁이 수소인 일반구조식(ⅩⅤ)의 물질을 얻고저 할때는 R₄와 R₁'의 동시 제거로 얻을 수 있다. 쉽게 제거될 수 있는 기로 R₄는 벤즈하이드릴 혹은 트리칠기, 2,2,2-트리크로로에칠기, 다음 구조식의 아씰기로 알려졌다.

(R₅는 임의로 하나 내지 여러개의 할로겐원자나 페닐 혹은 페녹시기로 치환된 알킬기나 혹은 수소원자 혹은 페닐기로 표시된다.)또한 쉽게 제거될 수 있는 기로 R₄는 다음 구조식을 갖는 것도 있다.

R₆는 측쇄 비치환 알킬기이거나 직쇄 혹은 측쇄 알킬기[할로겐 원자나 씨아노, 트리알킬시릴, 페닐 및 치환된 페닐기(하나 내지 여러개의 알콕시, 니트로, 페닐기로 된 페닐기의 치환체임)], 비닐, 알릴 혹은 퀴노릴기를 표시한다.

또한 니트로페닐 치오기도 있다. 더 나가서 R₄NH-는 메칠렌기가 디알킬아미노 혹은 아릴기(하나 내지 수개의 메톡시나 니트로기로 임의 치환된 것)로 치환된 메칠렌이미노기로 대치될 수 있다.

다음 기들은 R₄기의 예로서 들 수 있는 것이다. 포밀, 아세칠, 크로로아세칠, 트리크로로아세칠, 페닐아세칠, 페녹시아세칠, 벤조일, 3급 부톡시카보닐, 2-크로로-1,1-디메칠-에톡시카보닐, 2,2,2-트리-크로로-에톡시-카보닐, 2,2,2-트리크로로 -1,1-디메칠-에톡시카보닐 2-시아노-1,1-디메칠-에톡시카보닐, 2-트리메칠시릴에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시-벤질-옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2-(비페닐-4-일)-이소푸로폭시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 퀴놀-8-일옥시카보닐, 0-니트로페닐치오 및 p-니트로페닐치오. 메칠렌아미노기 예로는 디메칠아미노 메칠렌이미노, 3,4-디메톡시 벤질리덴이미노 및 4-니트로-벤질리덴 이미노를 들수 있다.

보호기 R₄는 타분자 부위에 영향을 미치지 않고 아민기를 유리시키는 기지의 방법으로 제거시킨다.

예를 들면 다음과 같은 방법이 있다.

R₄가트리칠, 벤즈하이드릴, 트리크로로아세칠, 크로로아세칠, 3급 부톡시카보닐, 트리크로로에톡시카보닐, p-벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐로 제시되면 구조식(Ⅰ)의 물질에서 아미노기를 유리시킨 상기한 방법으로 제거시킴. 이때 아세토니트릴에서 p-톨루엔 썰폰산을 이용하여 0-50℃의 온도에서 실시하는게 유리하다.

R₄가 포밀, 2-크로로-1,1-디메칠에톡시카보닐, 2-씨아노-1,1-디메틸-에톡시카보닐, 3,5-디메톡시-벤질옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2-(비페닐-4-일) -이소푸로폭시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 퀴놀-8-일-옥시카보닐, 0-니트로페닐치오 혹은 p-니트로페닐치오이고 R₄NH-이 디메칠아미노 메칠렌이미노, 3,4-디메톡시-벤질리덴-이미노 혹은 4-니트로-벤질리덴이미노로 대치되면 산성용매에서 가수분해로 제거된다.

R₄가 2,2,2-트리크로에칠 혹은 2,2,2-트리크로로-1,1-디메칠-에톡시카보닐 경우에는 초산에서 주석으로 처리하여 제거한다.

R₄가 아세칠, 벤조일, 페닐아세칠 혹은 페녹시아세칠인 경우는 벨지움 특허 758,800에 준해서 실시한다.

R₄가 트리메칠시릴에톡시카보닐일 경우는 에이취, 젤라취 Helv. Chim. Acta 60(8), 3039(1977)에 의해서 기술된 방법으로 실시한다.

R₄가 p-니트로벤질옥시카보닐이면 팔라디움의 존재하에서 수소화 분해로 제거한다.

구조식(ⅩⅤ)의 물질은 (n이 0일때) 구조식(ⅩⅦ)을 갖는 에나민(혹은 이성체 에나민의 혼합물)을 가수분해 시켜서 얻을 수 있다.

상기 R₁'과 R₄'는 상술한 바와 같고, 물질은 비싸이크로옥트-2-엔 혹은 비싸이크로옥트-3-엔형이며 비싸이크로옥텐의 3위치에 있는 탄소원자위의 치환체는 E와 Z입체이 성체를 나타내며 R₇과 R₈는 동일하거나 상이하며(하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 혹은 디알킬아미노기로 임의 치환됨)알킬기나 페닐기로 표시되고 부착된 질소원자오 함께 5-6환의 포화헤테로 싸이크릭환을 형성하여 질소, 산소, 유황등에서 선택된 이환원소를 임의로 함유하며 알킬기로 치환된다.

일반구조식(ⅩⅦ)의 에나민은 (R₇과 R₈는 각기 메칠기를 표시한다) 바람직하게도 가수분해 된다.

반응은 유기산(예 : 포믹산 혹은 초산)이나 또는 무기산(예 : 염산 또는 황산)에서와 용매의 존재 또는 부재하에서 수성 또는 유기용매에서 -20℃와 반응 혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 실시한다.

이 반응이 유기용매에서 실시되면 반응혼합물에 물을 첨가해서 가수분해되고 무기염기(예 : 알카리금속 중탄산염)나 유기염기(3급 아민이나 피리딘)로 적절히 처리해서 가수분해 한다. 반응을 용매존재하에서 실시하면 용매는 산성수층과 혼화될 필요는 없다. 혼화가 않되면 맹렬히 교반해서 접촉시키면 된다. 사용되는 용매로는 산성수층과 혼화될 필요는 없다. 혼화가 않되면 맹렬히 교반해서 접촉시키면 된다. 사용되는 용매로는 염화용매 에칠아세피이트, 테트라하이드로후란, 아세토니트릴, 디메칠포마마이드 및 알콜이 이용되며 구조식(ⅩⅦ)의 중간 물질을 정제할 필요는 없다.

일반구조식(ⅩⅤ)의 물질은 n 이 1인 경우 일반 구조식(ⅩⅤ)(이때 n은 0)을 독일특허 출원 제2637176호에서 기술한 방법을 응용하여 산화시켜서 얻을 수 있다. 똑같이 n 이 1인 일반구조식(Ⅷ) 혹은 (ⅩⅢ)을 갖는 물질은 n 이 0인 일반구조식(Ⅷ) 혹은 (ⅩⅢ)의 물질을 독일특허출원 제2,637,176호에 기술한 방법을 응용하여 산화시켜서 얻는다. R₇및 R₈이 상술한 바와 같고 하이드록실, 아미노 혹은 알킬 아미노로 치환된 알킬기만은 제외된 일반 구조식(ⅩⅦ)의 물질은 다음 구조식의 물질과,

[상기식에서 R₇과 R₈은 R₉와 R₁₀과 같이 서로 동일하거나 상이한 것으로 정의되며 제각기 다음 일반구조식을 대표한다.

X₂는 산소원자이고 R₁₁은알킬기나 페닐기이고,

R₉와R₁₀중의 하나는 구조식(ⅩⅠⅩ)a (이때 X₂는 산소; 유황원소이고 R₁₁은알킬 혹은 페닐기임)를 대표하고 다른 하나는 다음 구조식을 갖는 아미노기를 표시한다.

이때 R₁₂와 R₁₃은 R₇과 R₈과 같이 정의되고 R₉와 R₁₀은 각기 구조식(ⅩⅠⅩ)b의 기를 표시한다.]

다음 구조식(ⅩⅩ)의 세파로스포린 유도체에 작용시켜 상기 구조식(ⅩⅦ)의 물질을 얻을 수 있다 :

R₁'과 R₄'는 상기한 바와 같고, 생성된 물질은 3-메틸-비싸이 클로옥트-2-엔 혹은 3-메칠-비싸이크로옥트-3-엔 혹은 3-메칠렌-비싸이크로옥탄 형이다. 구조식 (ⅩⅦ)의 물질에서(ⅩⅠⅩ)기가-NR₇R₈와 상이한 물질을 선택하고자 하면 아민 류의 HNR₁₂R₁₃이 HNR₇R₈보다 더 휘발성인 형태의 물질을 선택하는게 바람직하다.

반응은 일반적으로 디메칠 설포아마이드 혹은 헥사메칠 포스포로트리아마이드와 같은 유기용매에서나 용매 혼합체에서(예 : 디메칠포마마이드/테트라하이드로후란, 디메칠포마마이드/디메칠아세트아마이드, 디메칠포마마이드/에텔 혹은디에칠포마마이드/디옥산) 및 20℃와 반응 혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 실시한다.

구조식(ⅩⅦ)인 물질(이때 R₁'및 R₄'는 상기한 바와 같고 R₇과 R₈는 하이드록실, 아미노 혹은 알킬아미노로 치환된 알킬 기로 표시됨)은 일반 구조식(ⅩⅦ) (이때 R₇과 R₈는 알킬기 특히 메칠기로 표시됨)의 물질로 부터 아민의 이전반응으로 얻어질 수 있다.

다음 구조식의 아민(ⅩⅩⅠ)과 구조식(ⅩⅦ)의 물질을, 구조식(ⅩⅧ)을 (ⅩⅩ)의 유도체에 작용시켰던 전술한 조건하에서 반응을 실시한다.

상기 R₇'과 R₈'는 동일하거나 상이하게 하이드록실, 아미노혹은 알킬아미노기로 치환된 알킬기를 대표한다.

구조식(ⅩⅠⅩ)을 갖는 물질은 Chem. Ber. 101 41(1968). Chem. Ber. 101 3058(1968) 및 Chem. Ber. 106 3725(1973)의 H. 브레더렉에 의하여 기술된 방법으로 제조될 수 있다.

일반구조식(ⅩⅩ)의 세파로스포린 유도체는 다음 구조식의 물질로 부터,

(이때 R₁'는 상술한 바와 같다) 구조식(ⅩⅠ)의 산이나 그의 유도체와, 구조식(Ⅰ)의 물질을 얻을 때 기술한 조건에서 작용시켜 제조될 수 있다. 구조식(ⅩⅩ)과 (ⅩⅩⅡ)의 세파로스포린 유도체(이때 R₁'은 구조식(Ⅴ)기를 나타냄)는 R₁이 수소원자인 구조식(Ⅰ)의 물질에서 R₁이 구조식(Ⅴ)기인 구조식(Ⅰ)의 물질을 제조하는 방법으로 상응하는 산을 에스텔화시켜서 얻을 수 있다.

구조식(ⅩⅩ)의 물질 중(혹은 R₁'의 경우에는(ⅩⅩⅡ)임) 보호기 R₁'과 R₄'는 다음 구조식(ⅩⅩⅡ)의 7-아미노-세파로스포린으로 각 문헌에 기술된 방법에 따라 도입 시킬 수 있다.

이중 결합의 부위는 전술한 바와 같다. R₄'가 포밀기이면 : J.Amer. Chem. Soc. 80 1156(1958) 제이. 시. 쉬한이 기술한 방법에 따름.

R₄'가 아세칠, 크로로아세칠, 트리크로로아세칠, 페닐아세칠, 페녹시아세칠 혹은 벤조일기이면 이. 에취. 후린 저 세파로스포린과 페닐시린 Academic Press (1972)에 기술된 방법에 따름.

R₄'가 3급 부톡시카르보닐기이면 Z.Physiol. Chem. 357, 1651(1976), 엘 모로더와 호프 세일러에 의한방법에 따름.

R₄'가 2,2,2-트리크로로-1,1-디메칠-에톡시카보닐이면 제이. 우기 Angew. Chem. Int. Ed.17(5), 361(1978)에 따름.

R₄'가 2,2,2-트리크로로-에톡시카보닐, 2-크로로-1,1-디메칠-에톡시카보닐, 2-씨아노-1,1-디메칠에톡시카보닐, 2-트리메칠시릴-에톡시카보닐, 벤질-옥시카보닐, P-메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, P-니트로벤질옥시카보닐 혹은 비닐옥시카보닐로 표시되면 : 크로로포메이트를 수성유기용매와 알카리금속중탄산 염의 존재하에 작용시키거나 벨지움 특허 제788,885호에 의거하여 얻음.

R₄'가 디페닐메톡시카보닐기이면 상응하는 아지도포메이트 수성 유기용매와 알카리금속중 탄산염의 존재하에서 작용시킴.

R₄'가 2-(비페닐-4-일)-이소푸로폭시카보닐이면 Helv. Chim. Acta. 51 24(1986)에 기술한 방법과 유사하게 실시.

R₄'가 퀴놀-8-일 옥시카보닐 혹은 알릴옥시카보닐이면 염기성수성 유기용매에서 상응하는 탄산염을 작용시킴.

R₄'가 0-니트로페닐치오 혹은 P-니트로페닐치오이면 엘. 제르바스. J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660(1963)에 기술한 유사한 방법으로 실시.

R₄'NH-가 디메틸아미노메칠렌아미노로 치환되면제이. 에프. 피트. J. Org. Chem. 42 (15)2639(1977)가 기술한 방법과 유사하게 실시.

R₄'NH-가 4-니트로-벤질이덴이미노 혹은 3,4-디메톡시-벤질이덴이미노로 치환되면, 알, 에이. 시레스톤 Tetrahedron Lett, 33, 2915(1977)에 기술된 방법에 다름.

R₁' 이 메톡시메칠기이면 에스. 세끼 Tetrahedron Lett, 33 2915(1977)에 의함.

R₁' 이 3급 부칠이면, 알. 제이. 스레드만 J. Med. Chem. 9, 444, (1966)에 의함.

R₁' 이 p-니트로벤질 혹은 p-메톡시벤질이면 R,R, 쇼베트, J. Org. Chem. 38(17) 2994(1973)에 의함

R₁' 이 벤즈하이드릴이면 화란 특허출원 제73/03, 263호에 준함.

구조식(Ⅰ),(Ⅶ),(Ⅷ),(ⅩⅢ),(ⅩⅤ),(ⅩⅤⅡ),(ⅩⅩ)의 물질의 이성체는 크로마토그라피나 결정화로 분리될수 있다.

본 발명에 의한 신규물질은 산과 첨가된 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 공정에 의한 물질은 트리후로로아세테이트, 포믹산 또는 물과 또는 파라토루엔설포네이트와의 용해물 형태로 얻어질 수 있다.

구조식(Ⅰ)에서 R이 본 발명에 의해서 정의된 물질은 염의 형태로 얻은 것을 통상적인 방법에서 의거해서 기타 산과의 염으로 전환되거나 혹은 유리될 수 있다.

본 발명에 의한 물질은 금속염으로 전환시키거나 질소함유 염기와의 부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 염들은 금속염기 (예, 알카리 금속 혹은 토금속염기 ), 암모니아, 혹은 아민을 본 발명에 의한 물질에 작용시켜 얻을 수 있고 이때 용매로는 알콜, 에텔, 혹은 물을 사용하며 유기산의 염과 교환 반응으로 일어난다. 침전된 염은 용액을 농축시킨 후 여과나 경사법 또는 동결진공 건조법으로 분리시킨다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는 무기산과의 부가염(염산, 취소산, 황산염, 질산염, 인산염)이나 유기산염(호박산염, 후마레이트, 말리에이트, p-토루엔설폰염) 알카리금속염(소디움, 카리, 라치움) 또는 알카리토금속염(마그네슘, 칼슘), 암모니움염 및 질소함유 염기과의 염(에타놀아민, 디에타놀아민, 트리메칠아민, 트리에칠아민, 메칠아민, 푸로필아민, 디이소푸로필아민, N,N-디메칠에타놀아민, 벤질아민, 디싸이크로헥실아민, N-벤질-β-페네칠아민, N,N'-디벤질에칠렌디야민, 디페닐렌아민, 벤즈하이드릴아민, 퀴닌, 코린, 알지닌, 라이신, 혹은 디벤질아민) 등을 들 수 있다.

본 발명에 의한 신규물질은 결정화나 크로마토그라피와 같은 물리적 방법으로 임의 정제된다. 본 발명에 의한 신규 세파로스포린 유도체와 이들의 약학적 허용염들은 특히 유용한 항균작용을 나타낸다.

VITRO와 VIVO에서 그람음성 및 양성균에 현저한 작용을 나타낸다. VITRO에서는 구조식(Ⅰ)의 물질은 0.5와 15㎍/cc의 농도에서 페니시린 G에 감수성이 있는 포도상 구균(Staphylococcus aureus Smith)에서 항균작용이 있으며 페니실린 G에 내성인 포도상 구균의 균주에 대해서는 1-30㎍/cc의 농도에서 항균작용이 나타났다.

(Staphylococcus aureus MB9).

대장균 Monod 주에 대해서는 0.001-1㎍/cc에서 폐염감균(크랩시에라균)에는 0.06-30㎍/cc에서 감수성을 나타냈다. Proteus marganii는 0.01-30㎍/cc에서 Enterobacter aerogenes는 0.1-30㎍/cc에서 감수성이 나타났다.

VIVO 실험에서는 구조식(Ⅰ)의 물질은 Staphylococcus aureus Smith(페니실린 G에 감수임)로 생쥐에 감염시킨 감염증에 피하주사를 1일 0.2-15mg/kg 용랑투여로 유효하였고 대장균(Momod 균주)에 대해서는 피하주사로 1일 0.001과 10mg/kg 용랑으로 유효하다.

구조식(Ⅰ)의 물질 LD₅₀은 생쥐에 피하주사로 1.5g/kg과 2.5mg/kg 이상의 용랑이다. 특히 흥미있는 제품은 구조식(Ⅰ)a에서 R이 다음에 열거한 의미를 대표한 물질이다.

1) 메칠, L-2-아미노-2-카복시에칠 혹은 페닐,

2) 피리드-2-일 혹은 피리드-2-일-N옥사이드,

3) 피리미딘-2-일이나 6위치에 메칠이나 아세토아미도기로 치환된 피리다진-3-일이나 이들의 N-옥사이드,

4) 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일의 4 위치에 다음 기들이 치환된 것,

a) 탄소 1-3개의 알킬기, 알콕시, 알킬치오, 페닐, 포밀, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 알콕시카보닐이나 치아조리딘-2-일기로 치환된 1-2건의 탄소원자를 갖는 알킬기,

b) 알릴이나 2,3-디하이드록시푸로필기,

c) 하이드록실, 카바모일옥시, 아씰옥시(아미노기로 치환 또는 비치환된), 아미노, 알킬썰포닐아미노, 아씰아미노(아미노기로치환 또는 비치환된), 알콕시카보닐아미노, 유레이도나 알킬유레이도로 치환된 탄소 2-3개의 알킬기.

d) 구조식(Ⅱ)에 alk는 탄소 1-2개의 알킬렌을 갖고 X^α과 Y^α은 산소원자이고 R^α은 알킬기이고 R^β는 수소원자를 표시하는 기,

e) 알콕시이미노나하이드록시이미노기로 치환된 탄소수 1-3개의 알킬기,

4) 1,3,4-트리아졸-5-일 혹은 2-알콕시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일의 1위치에 구조식(Ⅱ)의 기로 치환된 것이나 포밀 알킬 또는 2,3-디하이드록시 푸로필기로 치환된 기,

5) 1,4-디알킬-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 1-알킬-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 혹은 2-알킬-5,6-디옥소-1,2,5,6-테트라하이드로 1,2,4-트리아진-3-일,

6) 1-알킬-3-알콕시카보닐-1,2,4-트리아졸-5-일

7) a) 1,3,4-치아디아졸-5-일(알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 혹은 아씰아미노알킬기로 치환되거나 비치환 된)

b) 알킬기로 치환된 1,2,4-치아디아졸-5-일,

8) a) 알킬이나 페닐기로 치환된 1,3,4-옥사디아졸-5-일,

b) 4-알킬-옥사졸-2-일,

9) 1위치에 다음과 같은 기로 치환된 테트라졸-5-일,

a) 포밀기로 치환 또는 비치환 된알킬기,

b) 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 혹은 아씰아미노로 치환된 탄소 2-3개를 갖는 알킬기.

c) 상기한 바 있는 구조식(Ⅱ)의 기로 R⁰는 수소원자, 메칠, 비닐, 씨아노메칠기이고 R'는 수소원자이고 상기한 알킬이나, 아씰기는 별명이 없는한 1-2개의 탄소원자를 갖는 것으로 이해된다.

이런 제품중에서 구조식(Ia)인 물질이 특히 활성이다.

구조식(Ia)에서 R⁰는 메칠, 비닐 또는 씨아노메칠, R'는 수소이고, R은 다음중에서 선택한다.

1) 피리드-2-일과 그의 N-옥사이드,

2) 6-메칠-피리다진-3-일-N-옥사이드,

3) 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 4 위치에 다음기로 치환된 것,

알콕시, 알킬치오, 페닐 혹은 포밀기로 치환된 탄소수 1-2개의 알킬기, 알릴 또는 2,3-디하이드록시푸로필기, 하이드록실, 카바모일옥시, 아씰옥시(아미노기로 치환, 비치환된), 알킬썰포닐아미노, 아씰아미노(아미노기로 치환, 또는 비치환된 ), 알콕시카보닐아미노, 혹은 알킬유레이도로 치환된 탄소수 2-3개의 알킬기, 알콕시이미노, 하이드록시이미노기로 치환된 탄소수 1-3개의 알킬기,

4) 2-알콕시카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일의 1 위치에 디메톡시알킬기로 치환된 것,

5) 1,4-디알킬-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일.

6) 1-알킬-3-알콕시카보닐-1,2,4-트리아졸-5-일.

7) 알킬, 디알킬아미노알킬 또는 아씰아미노알킬기로 치환된 1,3,4-치아디아졸-5-일, 알킬기로 치환된 1,2,4-치아디아졸-5-일.

8) 페닐-1,3,4-옥사디아졸-5-일과 4-알킬-옥사졸-2-일,

9) 테트라졸-5-일의 1 위치에 알킬기, 하이드록실,디알킬아미노, 아씰아미노기로 치환된 탄소 2-3개의 알킬기, 디메톡시알킬기, 알킬 아씰기와 상기한 부분은(별도의 지시가 없는한) 탄소수 1-2개원자를 갖는다고 이해된다. 이러한 제품중에서 바람직한 제품은 구조식(Ia)를 갖는 물질이다.

이때 R⁰는 메칠, R'는 수소, R은 다음 물질중에서 선택한다.

1) 피리드-2-일-N-옥사이드,

2) 6-메칠-피리디아진-3-일-N-옥사이드,

3) 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 4 위치에 다음기들이 치환된 것,

a) 알콕시, 알킬치오 혹은 포밀기로 치환된 탄소 1-2개의 알킬기,

b) 알릴기 혹은 2,3-디하이드록시푸로필기,

c) 하이드록실, 카바모일옥시, 알씰옥시 혹은 아씰아미노기(아씰부위가 아미노기로 치환 또는 비치환된), 알킬썰포닐아미노, 알킬유레이도 로치환된 탄소 2-3개를 갖는 알킬기,

4) 1-알킬-3-알콕시카보닐-1,2,4-트리아졸-5-일.

5) 디알킬아미노알킬이나 아씰아미노알킬로 1,3,4-치아디아졸-5-일,

6) 테트라졸-5-일 1 위치에 다음기가 치환된 것

a) 알킬기

b) 하이드록실이나 아씰아미노기로 치환된 탄소 2-3개를 갖는 알킬기. 알킬이나 아씰기나 상술한 부위는(특별히 설명되지 않는 한) 탄소 1-2개 원자를 갖는 것으로 이해된다.

다음 물질이 특히 흥미 있는 제품들이다.

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도-2-카복시-3-{2-[4-(2,3-디하이드록시푸로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진- 3 -일] - 치오비닐}- 8 -옥소-5-치아- 1 -아자-비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔, syn-이성체, E-형)

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-} 2-[5, 6-디옥소-4-(2-포밀옥시-에칠)-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오-비닐}-8-옥소-5-치아-1-아자-비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔, 신-이성체, E-형,

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(포밀메칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오-비닐}-8-옥소-5-치아-1-아자-비사이클로[4,2,0] 옥트- 2 -엔, 신-이성체, E-형.

3-{2-[4-(2-아세트아미노-에칠)-5,6-디옥소-1,4,[5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-8-옥소-5-치아-1-아자-비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔, 신-이성체, E-형 그리고

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도]-2-카복시-3-{ 2-[4-(2-메톡시에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-8-옥소-5-치아-1-아자-비사이클로[4.2.0] 옥트-2-엔, 신-이성체, E-형

다음 실시예는 제한적인 의미를 두지 않고 다만 본 발명이 어떻게 실제화 시킬 수 있는 가를 제시한다.

이 실시예에서 제품은 Chemical Abstract 명명법으로 기술했다. 언급한 모든 세파로스포린유도체는 다음과 같은 부분적인 구조식으로 표시된 입체화학을 나타낸다.

[실시예 1]

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]- 8 -옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐 )-5-치아 -1-아자-비싸이크로 [4,2,0] 옥트-2-엔(syn-이성체, E-형)(10.04g)과 디메칠포마마이드(200cc)그리고 4-(2-테트라-부톡시카보닐-아미노-에칠)-5, 6-디옥소 -3-치옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진-(3.46g)과 N, N-디이소프로필에칠아민 (2.1cc)의 혼합물을 60℃에서 3시간 30분동안 교반하고 에칠아세테이트(800cc)로 희석시켜 이 혼합물을 반포화 식염수 (400cc)에 세척하고 황산소다로 건조시켜 여과하고 30℃ 20mmHg(2.7kPa)에서 건조 농축시켜 얻어진 제품을 염화메칠렌(50cc)에 용해시키고 멜크 실리카겔(0.06-0.2mm )(100g)의 컬럼(직경 3cm, 높이 30cm)에 크로마토그라피를 한다.

전개는 50 : 50(용적)의 싸이크로헥산과 에칠아세테이트(500cc)의 혼합액, 25 : 75(용적)의 싸이크로헥산과 에칠아세테이트(500cc)의 혼합액, 그리고 에칠아세테이트 단독(1.5₁)으로 전개시켜 125cc 분류물을 수집한다. 분류물 9-21은 20mm Hg, 2.7kPa, 20℃에서 건조 농축시카 갈색의 포말형-2-벤즈하이드록시카보닐-3-{2-[4-(2-테트라-부톡시카보닐-아미노-에칠)-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체,E형) (7.69g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1) 3380, 1795, 1715,1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, CDDl₃, ppm은 δ, Hz은 J) : 1.36(s, 9H, -C( CH ₃)₃) : 3.30-4,65(2d, J=18, 2H-SCH₂-). 3.38(m, 2H, -CH ₂NHCO-) : 3.95(m, 2H, -CH ₂-CH₂NH-) : 4.0(s, 3H, CH₃ON=) : 5.20(d, J =4, H₆) : 6.03(dd, J =4, 9, H₇) : 6.70(s, 치아졸의 H) : 6.86(d, J=16, -CH=OHS-) : 6.94(s,

) : 11.7(s, broad, NH-리아진의 NH-).

2-벤즈하이드록시카보닐- 3 -{2-[4-(2-테트라-부톡시카보닐아미노-에칠)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 ]-치오비닐} -7-[2-메톡시-이미노- 2 -(2 -트리틸아미노-치아졸- 4 -일)-아세트아미도]-8- 옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.36g)의 염화메칠렌(30cc)과 디메칠포마마이드(1.2cc) 용액에 삼염 화인 (1.04g)으로 처리하여 -10℃에서 1시간 30분동안 교반한 다음 에칠아세테이트 (250cc)로 희석시키고 2% 강중조액(150cc)과 반포화식염수(2×100cc)로 세척하고 황산소다로 건조시켜 여과하여 20℃, 200mmHg (2.7kPa)에서 건조농축시킨다.

이렇게 하여 얻어진 제품을 멜크 실리카겔(0.06-0.2mm)(5g)에 정착시켜 멜크 실리카겔(0.06-0.2g)(50g)의 칼럼(직경 3cm, 높이 15cm)에 크로마토그라피를 실시한다. 전개는 에칠아세테이트(6₁)에 전개시켜 600cc 분류물을 수거한다. 분류물 2-7를 20℃, 200mmHg(2.7kPa)에서 건조농축시키면 갈색 포말형의 2-벤즈하이드록시카보닐-3-{2-[4-(2-테트라-부톡시카보닐아미노-에칠)-5,6-디옥소-1,4,5 ,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자 비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔 (syn이성체 E형)(1.97g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBR) : 특성대(cm^-1) 3280, 1790, 1715,1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSO, ppm은 δ, Hz은 J) : 1.33(s, 9H, -C( CH ₃)₃) : 3.20(m, 2H,-CH₂₂CHN): 3.64-3.86(2d, J =18, 2H, -SCH₂) : 3.83(2d, J =6, 2H, -CH₂-CH₂N) : 3.84(s, 3H, =NOCH₃) : 5.25(d, J =4, 1H, H₆) : 5.77(dd, J =4와 9, 1H, H₇) : 6.72(s, 1H, 치아졸H) : 6.92(s, 1H,

) : 9.93과 7.02(d,J =9, 1H,-NHCO-), 12.55(s, 1H 트리아진의 -NH-)

2-벤즈하이드록시카보닐- 3 -{2 -[4-(2-급-부톡시카보닐아미도-에칠) -5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노- 2 -(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도] -8-옥소 -5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E형)(1.88g), 포름산(35cc)과 물(15cc)의 혼합물을 50℃에서 30분간 가열한다.

물(20cc)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 방치냉각하고 여과한 후 50℃, 0.05mmHg(0.07kPa) 하에서 농축건조시킨다. 잔사를 에타놀(2×100cc)에 취하고 혼합물을 각기 20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 잔사를 45℃에서 에타놀( 50cc)로 15분간 처리하고 혼합물을 여과한후 에텔(2×20cc)로 세척하고 건조시키면 7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-{2-[4-(2-아미노에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-2-카복시-8-옥소-5-치아-1-아자 비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔 (syn 이성체, E형)(1.08g)을 포르메이트로 황색분말형을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm_- ¹)는 3500, 2200, 1770,1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 390.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSO, ppm은 δ, Hz은 J) : 3.12(m, 2H,-CH-CH₂-NH₂): 3.51과 3.60 (2d, J -18, 2H, -SCH₂-) : 3.85 (s, 3H, CH₃ON=) : 4.2 (t, J=6, 2H,

) : 5.12(d, J =4,1H,H₆) : 5.67(dd, J =4와 9, 1H, H₇) : 6.44(d, J=8, 1H, -CH=CHS-) : 6.73(s, 1H, 치아졸의 H) : 7.2(s, 광역, 2H,-NH₂) : 8.18(s, 1H 포르메이트의 H) : 9.55(d, J =9, 1H,-NHCO-).

4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠)-5,6-디옥소-3-치옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진은 다음과 같이 제조될수 있다.

4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠)-치오세미카바자이드(9.37g)를 20℃에서 메타놀(40g)의 소디움(0.92g) 용액에 가하고 디에칠옥잘레이트(5.4g)를 10분간 점적으로 도입한다. 혼합물을 3시간 환류가열하고 냉각한후 물(100cc)을 가하고 농염산(3cc)을 점적 도입하고 혼합물을 에칠하세테이트(2×100cc)로 추출한다. 추출물을 포화식염수(2×50cc)로 세척하고 황산소다에서 건조한다.

20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시키고 잔사를 염화메칠렌(65cc)에 취하고 결정화시킨다. 20℃에서 2시간 방치하고 여과하면 백색결정의 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠)-5,6-디옥소-3-치옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진-(융점160℃)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)는 3380, 3150, 1685, 1640, 1545와 1370.

푸로톤 NMR 스펙트럼(80MHz, DMSO, ppm은 δ, Hz J) : 1.45(s, 9H, -C (CH₃)₃) : 3.32 (q, J=5, 2H, -CH₂CH ₂-NH-)4.38(t, J =5 2H, -CH₂-CH₂-NH-) : 6.72(d, J =5,1H, -CH₂CH₂NH-) : 12.3(s, 광역, 1H,트리아진의 -NH-).

4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠)-치오세미카바자이드는 다음과 같이 제조될수 있다.

N-(2-3급-부톡시카보닐-아미노-에칠)-디치오카바메이트(22.53g)에타놀(90cc)과 하이드라진 하이드레이트(4.4cc)의 혼합물을 1시간 30분간 환류하에 가열한다.

용액을 30℃, 20mmHg (2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 잔사를 디에칠에텔( 100cc)의 존재하에 용해시키고 5분내에 결정화 시킨다.

혼합물을 20℃에서 1시간 방치하고 여과후 건조한다. 분홍백색 결정(11.3g)의 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠)-치오세이카바자이드를(융점 : 85℃)얻는다.

적외선 스펙트럼CHBr₃) : 특성대(cm^-1)는 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225, 1160,

푸로톤 NMR 스펙트럼(80MHz, CDCl₃, ppm은 δ, Hz는 J) : 1.48(s, 9H, -C (CH₃): 3.45와 3.80(2t, J : 5.4H, -CH₂CH₂-). 트리에칠아민(15.5cc)를 2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠아민(17.62g) 95% 에타놀(110cc)용액에 가하고 2유화탄소 (6.5cc)를 20℃와 25℃ 사이의 온도를 유지하면서 10분간 점적으로 도입한다.

혼합물을 22℃에서 1시간 30분간 교반한다. 메칠아미오다이드(6.85cc)를 가하고 혼합물을 1시간 30분간 교반한다. 20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시키고 잔사를 에칠 아세테이트(200cc)에 취하고 유기상을 물(3×100cc)로 세척하고 황산소다에서 건조하고 여과한 후 20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 메칠 N-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠)-디치오카바메이트(23.2g)를 황색유액형으로 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(cm^-1)는 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945,

푸로톤 NMR 스펙트럼(60MHz, CDCl₃, ppm은 δ, Hz는 J) : 1.50(s, 9H, -C (CH₃): 2.65 (s, 3H, -CH₃) : 3.50과 3.80(2t, J : 5.4H, -CH₂-CH₂).

2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠아민-N-3급 부톡시카보닐 프탈아미도 에칠아민을 하이드라진 분해로 제조한다. 하이드라진 아이드레이트(10.8cc)를 2-3급-부톡시카보닐-프탈이미도-에칠아민(53.7g)의 에타놀(540cc)현탁액에 가하고 혼합물을 25분간 환류하여 가열한다. 0℃에 냉각하고 여과한후 여액을 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 농축건조시킨다. 2-N-3급-부톡시카보닐아미노-에칠아민(19.6g)황색 유액형을 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(cm^-1)는 3460, 3360, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490.

푸로톤 NMR 스펙트럼(60MHz, CDCl₃, ppm은 δ, Hz는 J) : 1.48(s, 9H, -C (CH₃): 2.20(s, 광역, 2H, -NH₂) : 2.80(t, J : 5, 2H, H₂N-CH₂-CH₂-) : 3.18(t, I : 5, 2H,H₂NCH₂CH₂-) : 5.50(s, 광역, 1H, -NHCO-).

[실시예 2]

7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)(1.16g)과 디메칠포마마이드(35cc)와 5-[2-메톡시아미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세칠치오]-2-메칠-1,3,4--치아디아졸(syn 이성체(1.67g)과 N,N-디이소푸로필 에칠아민(0.35cc)의 혼합물을 질소내에서 60℃, 1시간 교반 한다. 에칠아세테이트 (140cc)로 희석하고 물(3×70cc)로 세척한다. 황산소다에서 건조하고 여과후 20℃,20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 잔사를 염화메칠렌(25cc)에 취하고 멜크실리카겔(0.06-0.2mm)(5g)을 가하고 혼합물을 20℃,20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 분말을 멜크실리카겔(0.06-0.2 mm)(35g)의 칼럼(직경 2cm)에 집적한다. 싸이크로헥사과 에칠 아세테이트의 다음과 같은 혼합물(용적비)로 전개한다. 80 : 20(100cc) 60 : 40(250cc) 40 : 60(500cc), 20 : 80(500cc) 및 순에칠아세테이트(500cc)로 전개시킴.

60cc분유물을 수집하고 분유물 17에서 26을 20℃, 20mmHg에 농축건조시키면 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노- 2 -(2-트리칠아미노-치아졸 -4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메칠-1, 3, 4-치아디아졸-5-일)-치오비닐] -8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E형)(0.56g)을 분홍색 포말형으로 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(cm^-1)는 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935와 750.

푸론톤 NMR 스펙트럼 (350MHz, CDCl, ppm은 δ, Hz는 J) : 2.72(s, 3H,CH₃) :3.28과 4.08(2d, J=18, -SCH₂-) : 4.07(s, 3H, -OCH₃) : 4.60(d, J-4, 1H, 6위치에서 H) : 6.16(dd, J=4 4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(s,1H,치아졸의 H) : 6.95(s, 1H,

) :7.07(s, 1H,-NHC(C₆H₅)₃) :7.23과 7.33(2d, J=16, -CH=CH-).

상기 분황색포말형 제품(syn이성체, E형)(5.11g)과 염화메칠렌(50cc)의 디메칠아세트아마이드(2.1cc)용액에 3염화인(0.93cc)을 교반하면서 -8℃에서 가한다.

-8℃에서 1시간동안 교반하고 에칠아세테이트(1ℓ)로 희석하고 반포화 중조액(2×250cc)과 반포화식염수(2×250cc)로 세척하고 황산소다에 건조하고 20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다.

싸이크로헥산과 에칠아세테이트(50cc)의 40 : 60(용적) 혼합물에 용해시킨 물질을 멜크 실리카겔(0.04-0.06mm)(150g)의 칼럼(직경5cm)에서 크로마토그라피를 실시한다. 전개액은 상기한 혼합물(3ℓ)로 4 kPa압력하에서 전개시켜 125cc분유물을 수집한다. 분유물 10에서 을 20 20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다.

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메칠-1,3,4-치아디아졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E형) (2.69g)을 황색포말형으로 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(cm^-1)는 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940와 755.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은 δ, Hz는 J) : 2.75(s, 3H, -CH₃): 3.60과 3.69(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.09(s, 3H, -CH₃) : 5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.93(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.75(s, 1H,치아졸의 H) : 6.98(s, 1H, -C00CH-) : 7.0(s, 1H, -NH-C(C₆H₅)₃) 7.22(d, J=14, -CH=CHSO.

상기 황색포말형(syn이성체, E형)(2.37g)을 물함유(14cc) 포름산(30cc)에 용해시킨 혼합물을 50℃에서 15분간 교반한다.

냉각시키고 물(16cc)로 희석하고 여과한다. 여액을 30℃, 0.05 mmHg (2.7 kPa)에서 농축건조시키고 잔사를 에타놀 (3×50cc)에 취하고 혼합물을 매회 농축건조시킨다. 얻어진 고형물질을 에타놀(35cc)에서 50℃, 25분간 교반한다. 여과하고 에칠에텔(2×20cc)로 세척하고 건조한다. 7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시--3-[2-(2-메칠-1, 3, 4-치아디아졸-5-일) -치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E형)(1.18g)을 황색분말형으로 얻어진다.

적외선 스펙트럼(kPa) : 특성대(cm^-1)은 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045와 940.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm은 δ,Hz는 J) : 2.74(s, 3H, -CH₃-): 3.67과 3.94(2d, J = 18, 2H, -SCH₂-) : 3.86(s, 3H, -OCH₃) : 5.21(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.80(2d, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.75(s, 1H,치아졸의 H) : 7.12와 7.17(2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) : 7.20 (s, 2H,-NH₂) 9.63(d, J=9, 1H, -CONH-).

7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔은 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다 :

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(E형)(54.3g)과 아세토니트릴(1.4ℓ)에 용해시킨 P-토루엔설폰산의 수화물(30.4g)의 용액을 35℃에서 2시간 교반한다. 30℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 잔사를 에칠아세테이트 (1ℓ)에 취하고 이 용액을 반포화 중조액 (2×500cc)과 반포화 식염수(2×500cc)로 세척하고 황산소다에 건조시키고 20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축 건조시킨다. 잔사를 에텔(200cc)에 분쇄 용해시키고 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체, E형)(28.13g)을 담갈색 분말형태로 얻어진다.

Rf=0.32 : 실리카겔크로마토그라피판 [메칠렌염화물과 메타놀의 85 : 15(용적) 혼합물을 사용].

5-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세칠치오]-2 -메칠-1,3 ,4-치아디아졸(syn 이성체)은 다음과 같은 방법으로 제조될수 있다.

N,N'-디싸이크로헥실카보디이마이드(4196g)를 [2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)]-아세칠산(syn 이성체)(8.88g)과 에칠아세테이트 (200cc)의 5-머캅토-2-메칠-1,3,4-치아디아졸(2.64g)의 현택액 4℃에서 교반하면서 점적한다.

현탁액은 4℃에서 4시간동안 교반시키고 여과한다. 여액을 물(2×200cc) 반포화 중조액(2×100cc)과포화식염수(100cc)로 세척하고 황산소다에서 건조시키고 여과한 후 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축하고 다시 여과한다. 여액을 페트롤륨에텔(200cc)로 희석하고 여과하여 기대한 제품의 조품에 상응하는 황색분말(6.2g)을 수집한다.

정제는 다음과 같이 실시한다. 전기의 물질을 환류로 싸이크로액산으로 처리하고 혼합물을 보온여과하고 여액을 30cc로 (20℃,20mmHg 2.7kPa) 농축하고 여과하면 5-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세칠치오]-2-메칠-1,3,4-치아이다졸 syn 이성체(4.5g)을 얻는다.

푸로톤 NMR 스펙트럼(80MHz, CDCl₃, ppm은 δ,Hz는 J) : 2.85(s,3H, -CH₃): 4.08(s,3H, NOCH₃) : 6.60(s, 1H,치아졸의 H).

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450과 900.

[실시예 3]

7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트(E형)(0.23g)과 디메칠포마마이드(15cc)와 4-(2,2-디메톡시에칠)-5,6-디옥소-3-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세칠치오]-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진(syn이성체)(0.40g)과 N,N -디이소푸로필에칠아민(0.77cc)을 60℃ 질소내에서 5시간동안 교반한다. 에칠아세테이트(60cc)로 희석하고 용액을 물(3×30cc)로 세척하고 다시 반포화 식염수 (2× 30cc)로 세척후 황산소다에 건조시키고 여과한다. 20℃20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 잔사를 염화메칠렌(10cc)에 취하고 멜크 실리카겔(0.06-0.2mm)(2g)을 가하고 20℃,20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 얻어진 분말을 멜크 실리카겔(0.06 -0.2mm)(8g)의 칼럼(직경 1.2cm)에 충진하고 싸이크로헥산과 에칠아세테이트의 다음 혼합물(용적)로 차례로 전개한다 : 8 : 20(50cc), 60 : 40 (100cc) 및 40 : 60(100), 20 : 80 (200cc) 그리고 순수에칠아세테이트(2000cc)로도 전갯킨다. 25cc 분유물을 수집하고 분유물 12에서 19를 20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시키면 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4, 2, 0] 옥트-2-엔 (syn 이성체, E형)(0.19g)을 베이지 포말형으로 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760과 700.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, CHCl₃, ppm은 δHz는 J) : 3.34와 4.12(2d, J = 18, 2H, -SCH₂-) : 3.40(s, 6H, -OCH₃) : 3,94-4.06(m, 5H,

) : 4.60-4.68(m, 2H, 6위치에서 H와 -CH(OCH₂)₂) : 6.07(dd, J=4와 9,1H,7위치에서 H) : 6.70(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.82 (d, J=16, 1H, -CH=CHS-): 6.96(s, 1H,

).

설폭사이드의 환원과 보호기의 제거를 83년 한국 특허출원 1130호의 실시예 16에 기술한 바와 같이 실시한다. 7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시-이미노 아세트아미도]-2-카복시-3-[2-5,6-디옥소-4-포밀-메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일] 치오비닐}-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E형)을 얻는다. 모든 특성은 83년 한국 특허출원 1130호의 실시예 16에서 얻어진 제품의 특성치와 일치한다.

4-(2,2)-디메톡시에칠)-5,6-디옥소-3-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세칠치오]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진(syn 이성체)은 다음과 같은 방법으로 제조될수 있다. N,N-디싸이크로헥실카보디이마이드(0.50)를 [2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일]-아세칠산(syn 이성체)(0.89g)과 4-(2,2-디메톡시에칠)-5, 6-디옥소-3-치옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(0.47g)의 디메칠포마마이드(20cc)의 용액에 4℃에서 단일 주입으로 가한다. 혼합물을 ℃에서 1시간 20℃에서 3시간 교반한다.

반응현탁액을 여과하고 여액을 에칠아세테이트로(100cc) 희석한다. 혼합물을 물(2×50cc) 1% 중조액(2×50cc), 반포화 식염수(2×50cc)로 차례로 세척하고 황산소다에 건조하고 여과한후 20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 잔사를 이소푸로필에텔(10cc)에 분쇄용해하고 여과후 건조시켜 4-(2,2-디메톡시에칠)-5,6-디옥소-3-[2-메톡시아미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일) 아세트아미도]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진(syn 이성체)(0.91g)을 황색분말형으로 얻어진다.

푸로톤 NMR 스펙트럼(80MHz, CDCl₃, ppm은 δ,Hz는 J) : 3.30(s, 6H, -OCH₃): 4.05(s, 3H, =NOCH₃) : 4.28(d, J=5, 2H,

) : 4.66(t, J=5, 1H, -CH=) : 6.68(s, 1H,치아졸의 H).

적외선 스펙트럼(CHBr₃) 특성대(cm^-1)은 3380, 1720, 1585, 1525, 1490, 1450, 1040, 900, 750과 730.

[실시예 4]

7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-치아-1-아자-비싸이크로로[4,2,0 옥트-2-엔(E형)(0.614g)과 디메칠포마마이드(50 cc)와 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠)-5,6-디옥소-3-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세칠치오-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진(syn 이성체)(0.70g)의 혼합물을 질소내에서 60℃ 6시간 가열한다. 에칠아세테이트로(1 50cc)희석시키고 물(2×120cc) 1N-염산(2×100cc), 물(100cc), 포화수성식염수(100 cc)로 차례로 세척하고 황산소다에 건조한후, 여과하고 20℃, 20mmHg (2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 잔사를 멜크 실리카겔 (0.06=0.2mm)(40kPa)의 칼럼(직경 (2.5cm, 높이 29cm)에 크로마토그라피를 실시 에칠아세테이트(1ℓ)로 전개시킨다.

60cc분유물을 수집하고 분유물 3에서 6을 20℃, 20mmHg (2.7kPa)에서 농축건조시켜 2-벤즈하이드릴옥시카보닐- 3 -{2-[4-(2-3급-부톡시카보닐-에칠)-5,6-디옥소 1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일] 치오비닐}-7-[2-메톡시이몬-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E형)(0.21g)을 갈색포말형으로 얻는다.

이 제품의 특성치는 83년 한국특허출원 1130호의 실시예 28의 그것과 일치한다.

치올로-에스텔 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. N,N'-디싸이크로헥실카보디이마이드(1.11g)를 2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세칠산, syn 이성체(21.7g)와 ]-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠)-5 , 6-디옥소-3-치옥소-퍼하이드로-1, 2, 4-트리아진 (1.05g)의 에칠아세테이트 (50cc) 용액의 현탁액의 4℃에서 가한다. 20℃에서 4시간교반, 여과하고 20℃, 20mmHg (2.7kPa)에서 농축건조시킨다. 잔사를 염화메칠렌(20cc)에 취하고 디이소푸로필에텔(250cc)에 넣고 여과한 후 건조시켜 4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에칠)-5,6-디옥소-3-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세칠치오-]-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진(syn 이성체)(0.73g)을 황색분말로 얻어진다.

적외선 스펙트럼CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900과 755.

[실시예 5]

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[5, 6-디옥소-4-(2-하이드록시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E-형)(2.5g)의 무수테트라하이드로후란 (250cc)를 -50℃로 냉각시키고 크로로썰포닐이소씨안에이트(11cc)로 처리하였다. 혼합물을 -5℃로 서서히 상승케하면서 55분간 교반한다.

포화중조액(150cc)과 에칠아세테이트(250cc)를 가한다. 수성층은 에칠아세테이트(100cc)로 추출하고 혼합유기 추출물은 포화식염수용액(2×100cc)으로 세척한다. 황산마그네슘에 건조시키고 여과한다. 감압하에서(30mmHg, 4kPa)(40℃) 용매를 증발시키고 건조하여 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[4-(2-카바모일옥시에칠) -5,6,-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-치오비닐}-7-2 -메톡시이미노- 2 -(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]- 8 -옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E-형)(2.6g)을 황색분말로 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1450, 755와 700.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm은 δ,Hz는 J) : 330과 3.64(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.84(s, 3H, =NOCH₃) : 4.03과 4.11(2t, J=5, 2×2H,

)

5.24(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.77(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(s, 1H,치아졸의 H) : 6.94(s, 1H, -CH(C₆H₅)₂) : 6.93과 7.02 (AB, J=16, 2H, -CH=CH=s-) : 7.15-7.60, Mt, 25H, 방향성) : 8.25-8.80(s, 2H, -OCHONH₂) : 9.60(d, J = 9, 1H, -CHNH-C₇) ‥12.60 (s, 1H,-N=C-OH 혹은 트리아진의 =NNHC). 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[4-(2-카바모일옥시에칠) -5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E-형)(2.6g)의 포름산(47cc)를 증류수(20cc)로 희석시키고 50℃로 20분간 가열하고 증류수(27cc)로 더 희석한다.

불용성물질을 여과하고 여액을 30℃ 감압(5mmHg : 0.67kPa)하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 무수에타놀(50cc)에 분쇄용해하고 40℃ 감압(30mmHg, 4kPa)하에서 증발시킨다. 이 조작을 두번 더 반복하고 잔사를 에타놀(40cc)에 취하여 여과하고 물로 세척후 건조하면 7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일) -2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-{2-[4-(2-카바모일옥시에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-2-카복시-7-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.5g)을 크림색 분말형으로 얻어진다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)은 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050와 940.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSO, ppm은 δ,Hz는 J) : 3.62와 3.82(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.86(s, 3H, =NOCH₃) : 4.06과 4.15(t, J=5,2×2H,

) : 5.21(d, J=9,1H,6위치에서 H): 5.21(d, J=9, 1H, 6위치에서 H) : 5.78(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) ; 6.50(s, 광역, 2H,-OCONH₂) : 6.75(s, 1H,치아졸의 H) : 6.92와 7.08(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-) : 7-7.50(s, 광역, 2H, 치아졸의 -NH₂) : 9.66(d, J=9.1H, -CONH-C₇),12.62(s, 1H,

혹은

).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[5, 6-디옥소-4-(2-하이드록시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체, E형)은 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다.

N,N-디이소푸로필에칠아민의 N,N-디메칠포마마이드(50cc)에 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체, E형)(5.5g)과 5.6-디옥소-4-(2-하이드록시에칠) -3-치옥소 -퍼하이드로-1, 2, 4-트리아진(2.08g)의 N,N-디메칠포마마이드 (150cc)용액혼합물을 60℃에서 15분간 가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하고 에칠아세테이츠(600cc)로 희석한다. 유기층을 포화식염수(150cc)로 세척하고 증류수(3×150cc)로 세척한후 황산마그네슘에 건조한다.

여과후 40℃, 감압(30mmHg, 4kPa)에서 농축 건조시킨다. 잔사를 멜크씰리카겔(0.04-0.06mm)(칼럼 : 직경 6cm, 높이 30cm)로 크로카토그라피를 실시하고 전개액은 싸이크로헥산과 에칠아세테이트(7.5ℓ)의 혼합물(15 : 85(용적)로 40kPa압력에서 전개한다. 100cc분유물을 수집하고 분유물 24에서 70을 합치고 감압(30mmHg, 4kPa)(40℃)하에서 농축 건조시킨다. 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체, E형) (3.31g)을 담황색 고형분으로 얻는다.

Rf=0.33[실리카겔 크로마토그라피판 전개액 : 싸이크로 헥산과 에칠아세테이트의 10 : 90(용적)혼합물].

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755와 740.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은 δ,Hz는 J) : 3.44와 3.60(AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.81(mt, 2H, -CH₂OH) : 4.00(s, 3H, =NOCH₃) : 5.00(d, J=4,1H,7위치에서 H) : 6.70(s, 1H,치아졸의 H) : 6.81(d, J = 15, 1H, -CHδCH-S-) 6.90(s, 1H,-CH(C₆H₅)₂) : 5.72-7.6(mt, 방향성, -CONH, -CH=CHS-, (C₆H₅)₃CNH-).

[실시예 6]

트리칠아미노(0.38cc)와 4-N,N-디메칠아미노피리딘(0.05g)포름익 무수화물 (4.9밀리몰)의 메칠렌 크로라이드(10cc)의 용액을[G.A올라, Angew. Chew91,649 (1979)에 의하에 제조됨]

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에칠)1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-3-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일-아세트아미조]-8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체, E형)(2.5g)의 무수테트라하이드로후한(100cc)에 -10℃로 냉각하에 가한다. 반응혼합물을 3시간 20℃에서 교반하고 여과한후 에칠아세테이트 (450cc)로 희석한다.

0.2N염산(50cc), 증류수(100cc), 포화중조액(100cc), 포화식염수(100cc)를 차례로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조하고 여과한 후 40℃ 감압(30 mmHg,4kPa)하에서 농축한다.

2-베나즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포밀옥시에칠)-1,4,5,6-테테라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠-아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체, E형)(2.7g)을 갈색분말형으로 얻는다.

Rf=0.68[실리카겔 크로마토그라피판: 전개액 : 에칠아세테이트와 메타놀의 80 : 20(용적)혼합물].

이렇게 얻은 조품(3.35g)을 염화메칠렌(50cc)에 용해시키고 N,N-디메칠아세트아미드(1.42cc)를 가한다. 혼합물 -10℃에서 냉각하고 3염화인(0.67cc)을 도입한다. 반응혼합물을 -10℃에서 1시간 교반하고 N,N-디메칠아세트아미드 (0.2cc)와 3염화인(0.1cc)으로 처리하고 -10℃, 20분후에 반응혼합물을 에칠아세테이트(500cc)와 포화중조(150cc)로 희석한다. 유기층을 경사분리하고 증류수(2×50cc)와 포화식염수(100cc)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과했다. 40℃, 감압 (35mmHg, 4.7kPa)하에 증발시키고 잔사(3.6g)를 멜크씰리카겔(0.063-0.04mm)의 칼럼(직경 5c m, 높이 30cm)에 크로카토그라피를 실시하고 40kPa압력하에 싸이크로헥산과 에칠아세테이트(4ℓ)의 40 : 60(용적)혼합물로 전개한다. 50cc의 분유물을 수집한다.

분유물 38에서 76을 40℃감압(35mmHg,4.7kPa)하에서 증발건조시킨다. 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포밀옥시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체) (1.3g)을 담황색 분말형으로 얻는다.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은 δ,Hz는 J) : 3.65와 3.88(AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.84(s, 3H, =NOCH₃) : 4.10과 4.32(2t, J=5,2×2H,

) : 5.21(d, J=4,1H,6위치에서 H): 5.75(dd, J=4와9, 1H, 7위치에서 H) : 6.72(s, 1H,치아졸의 H) : 6.94(s, 1H,-CH(C₆H₅)₂) : 6.93와 7.02(AB, J=18, 2H, -CH=CH-S-) : 7.1에서7.5(Mt, 25H,방향성) ; 8.80(s, 광역, 1H, (C₆H₅(NH)-) : 9.60(d, J=9.1H, -CONH-C),12.60(s, 광역, 1H,

혹은

).

상기 당황색 물질(syn이성체, E형)(1.25g)을 포름산(15cc)에 가하고 증류수( 4cc)로 희석하고 50℃에서 25분간 가열한다음 증류수(11cc)로 더 희석한다. 물용성물질을 여과하고 여액을 감압(5mmHg,0.67kPa)(30℃)에서 농축시킨다. 잔사를 에타놀에 분쇄용하고 40℃, 감압(35mmHg,4.7kPa)하에서 증발시킨다.

이런 조작을 4회반복한 후 고형분 잔사를 에타놀(20cc)에 치하고 여과한 후 이소푸로필 에텔(2×25cc)로 세척하고 건조한다. 순 포름산(10cc)에 용해시키고 용액을 45℃에서 1시간 30분 가열한다.

40℃, 감압(5mmHg,0.67kPa)하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 무수에타놀 (30cc )에 분쇄용해하고 40℃, 감압(5mmHg : 0.67kPa)하에서 증발시킨다. 이런 조작을 2회 반복한다. 7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-일]-치오비닐}-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성체, E형(0.54g)을 황색분말형으로 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)은 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040, 945.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSO d₆,ppm은 δ,Hz와 J) : 3.62와 3.82(AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.84(s, 3H,=NOCH₃) : 4.15와 4.32(2t, J=5,2 2H, NCH ₂CH₂-OCHO) : 5.21(d, J=4,1H,6위치에서 H) : 5.78(dd, J =4와 9,1H, 7위치에 H) : 6.93(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.89와 7.10(2d, J=16,2H, -CH=CH-S-) : 7.16(s, 광역, 2H, -NH₂) : 8.18(s, 1H,H, COO-) : 9.59(d, J=9,1H, -CONH-C7) : 12.60(s, 광역, 1H,

혹은

).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성체, E형)(18g)의 무수 N,N-디메칠포마마이드 (490cc)용액에 65℃에서 가하고 N,N-디이소푸로필에칠아민(2.32g)의 무수 N,N-디메칠포마마이드(160cc)용액을 10분간 점적으로 도입한다.

반응혼합물을 65℃에서 3시간 교반하고 에칠아세테이트(2ℓ)로 희석하고 증류수(4×500cc)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘에 건조하고 40℃에서 감압(35 mmHg,4.7kPa)하에 농축시킨다. 잔사를 멜크 씰리카겔(0.2-0.4mm)(컬럼직경 4cm)(20 0g)에 크로마토그라피를 실시한다. 싸이크로헥산과 에칠아세테이트 20 : 80(용적)혼합물로 전개하고 분유물 250cc수집한다. 분유물 6에서 41을 40℃, 감압(35mmHg, 4.7kPa)하에 농축건조시키면 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성체, E형)(17.16g)을 담황색 분말을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)은 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755와 700.

푸르톤 NMR스펙트럼(350MHz,MSO d₆,ppm은 δ,Hz는 J) :3.60과 4.28(2d, J=17.5, 2×1H, -S(O)CH₂-) : 3.57과 3.88(2Mt,2×2H,

) : 3.84(s, 3H, =NOCH₃) : 5.04(d, J=4, 1H 6위치에서 H) : 5.84(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H ): 6.96과 7.09(뮤, J=16, 2×1H, -CH=CH-S-) : 7.15에서 7.60(Mt, 25H, 방향성); 8.72(s, 1H,

).

[실시예 7]

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[4-(2-하이드록시에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성체, E형)(2.05g)의 무수테트라하이드로 후란 (25cc)용액에 22℃에서 중조 (0.64g)을 가하고 아세칠무수물(0.4cc)의 무수테트라하이드로후란(5cc)용액을 15분 점적 도입한다.

4-디메칠하미노피리딘(0.05g)을 무수테트라하이드로후란에(1cc)용해시킨 것을 가하고 반응혼합물을 25℃에서 10분간 교반한다.

증류수(50cc)와 에칠아세테이트(120cc)로 희석하고 유기층을 경사분리하고 0.5N염산(80cc), 포화중조액(80cc) 및 포화식염수(100cc)로 차례로 세척한 후 황산마그네슘에 건조하고 40℃, 감압(30mmHg, 4kPa)하에서 농축시켜 조품(2.05g)을 황색분말형으로 얻는다.

위에서 얻은 조품(2.5g)을 멜크 씰리카겔(0.04-0.06mm)의 칼럼(직경 4cm, 높이30cm)에 크로마토그라피를 실시하고 싸이크로헥산과 에칠아세테이트(3ℓ)의 40 : 60(용적)혼합물로 전개한다.

100cc분유물을 수집하고 분유물 11-26을 40℃, 감압(30mmHg, 4kPa)하에서 농축 건조시킨다. 3-{2-[4-(2-아세톡시에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성체, E형)(1.84g)의 황색포말상 물질을 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1050, 940, 760,740.

푸르톤 NMR스펙트럼(350MHz,DMSO d₆,ppm은 δ,Hz는 J) :1.97( s, 3H, CH₃CO-)3.63과 3.88(AP, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.83(S, 3H, =NOCH₃) : 4.06(t, J=5, 2H,

) : 4.23(t,J=5,2H,

) : 5.21(d,J=4, 1H, 6위치에서 H)=NOCH₃) : 5.76(dd, J=4와 9, 1H, 7치에서 H ): 6.71(s,1H,치아졸의 H) 6.91(d, J=16, 1H, -CH-CH-S- : 6.93(s, 1H, +CH(C₆H₅)₂) 7.0(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 7.2에서 7.5(mt, 25H, 방향성) :9.60(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.53(s, 광역, 1N, =NH=C-OH 혹은

).

상기 담황색포말형제품(Syn이성체 E형)(1.8g)을 포롬산(40cc)에 용해시키고 증류수(15cc)를 가한 후 반응 혼합물을 60℃에서 30분간 가열하고 여과하고 40℃, 감압(5mmHg, 0.67kPa)에서 농축 건조시킨다.

잔사를 에타놀(50cc)에 분쇄용해하고, 40℃, 감압(30mmHg, 4kPa)하에서 증발, 이 조작을 두번 더 반복한다.

잔사를 비등에타놀(150cc)에 용해시키고 열용액을 여과후 여액을 냉각 5℃에 2일 방치한다. 고형분을 여과하고 디에칠에텔(20cc)로 세척하고 건조하여 3-{2-[4 -(2-아세톡시에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-2,2,4-트리아진-3-일 ]-치오비닐}- 7 -[2-(2-아미노-치아졸-4-일)- 2 -메톡시이미노-아세트아미도]- 8 -옥소- 5 -치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형) (0.65g)을 미황색분말 상으로 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)은 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590,1535, 1375, 1310, 1040과 950.

푸로톤 NMR스펙트럼 (350MHz, DMSO d_6,, ppm은 δ,Hz는 J) :2.0(s, 3h, CH₃CO₂-) :3.63과 3.82 (AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.85(s, 3H, =NOCH₃) : 4.08(t, J=5, 2H,

) : 4.25(t, J=2,5H,

)5.20(d, J=4, 1H, 6우치에서 H) : 5.78(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.73(s, 1H,치아졸의 H) : 6.90(d, J=16, -CH=CH-S-) : 7.12(d, J=16, 1H, -CH=CHS-): 7.18(s광역, 2H, -NH₂) : 9.60(s, J=9, -CONH-C₇) : 12.6(s광역, 1H, =NH=C-OH 혹은

).

[실시예 8]

N,N-디싸이크로헥실카보디이마이드(0.72g)의 염화메칠렌(20cc)용액을 N-3급 부톡시카보닐그리신(1.12g)의 무수염화메칠(30cc)렌용액 0℃에서 5분간 가한다음 0℃-5℃로 30분간 교반한다.

여액을 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드로에칠)-1,4 ,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형)(3g)의 테트라하이드로후란(70cc)용액에 10분간 가한다. 0℃에 냉각한다. 이 반응혼합물 20℃에서 45분간 교반하고 에칠아세테이트(500cc)로 희석하고 증류수(200cc)포화중조액(100cc), 증류수(100cc)와 포화식염수(50cc)차례로 세척하고 유기층을 황산소다에 건조, 여과후 40℃감압(30mmHg, 4kPa)하에 농축시킨다. 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{[2-(2-N-3급-부톡시카보닐그리실옥시-에옥)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형)(3.45g)을 갈색 분말상으로 얻는다.

이 조품(3.3g)을 무수 메칠렌염화물(45cc)에 용해시키고 -10℃로 냉각, N,N-디메칠아세트아마이드(1.26cc)로 처리하고 3염화인(0.6cc)으로 처리한다. 1시간 30분후(-10℃에서), 혼합물을 에칠아세테이트(600cc)로 희석하고 포화중조액 (100cc), 증류수(2×100cc) 및 포화식염수(2×200cc)으로 차례로 세척하고 황산소다에서 건조 여과한다. 유기용액은 40℃, 감압(30mmHg, 4kPa)하에서 농축 건조시키고 잔사를 멜크씰리카겔(0.04-0.062mm)의 칼럼(직경4cm, 높이 30cm)에 크로마토그라피를 실시한다. 싸이크로헥산과 에칠에틸(1.5ℓ)의 10 : 90(용적)혼합물로 40kPa압력하에 전개시킨다. 50cc의 분유물을 수집한다. 분유물 7에서 22를 합치고 30℃, 감압 (30 mmHg, 4kPa)하에 농축건조시킨다. 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[4-(N-2-3급-부톡시카보닐-그리실옥시에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형)(1.44g)을 황색분말형으로 얻어진다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)은 1785, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755,과 700.

[실예]

주사용액은 다음과 같은 조성으로 제조된다.

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)- 2 -메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-포밀에틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-바이사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔 (Syn 이성체, E형)의 소다염, (알데히드 하이드레이트로서 267mg, 식염 1.5mg, 주사용 염기용액 2㎤이 용액은 활성물질 250mg(유리산 알데하이드로 계산해서) 함유하고 있다.

본 발명에 따라 다음 화합물을 또한 제조할 수 있다.

2-벤즈하이드릴옥시 카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-치아졸-4-인)-아세트아미도]-3-(2-메틸티오비닐)-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn 이성체, E화 Z형의 혼합(1.32g)을 크림색 포말형으로 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3390, 1780, 1715, 1370, 1200, 1050, 1035, 750 및 740.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CLDl₃, δ=ppm , J=Hz) : 2.18(s, 3H, CH₃, E형) : 2.31(s, 3H, -CH₃, z형) : 3.44(AB, J=11, 2H, -SCH₂, E형) : 3.80(AB, J=18, 2H, -SCH₂, z형) : 4.08(s, 3H, -OCH₃) : 5.06(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.80(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 H,도형) : 5.90(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 H,z형) : 6.14(d, J=11, 1H, 7 -CH=CHS-, z형) : 6.64(d, J=16, 1H, 7 -CH=CHS-,E-형 ) : 6.70(d, d, J=11, 1H, -CHS-, z형) : 6.79(s, 1H, 치아졸 5위치에 H) : 6.93(s, 1H, -COOCH-) : 6.98(d, J=16, 1H, -CHS-, E형).

7-[2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-(2-메틸치오비닐)-8-옥소-5-치아-1-아자-바이사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)의 E와 Z형의 혼합(0.63g)을 크림색 분말상의 포믹산과의 용해물로 얻어진다.

Rf=0.34 및 0.48[실리카겔 크로마토그라피판, 용매, 에칠아세테이트/아세톤/포믹산/물이 60 : 20 : 1 : 1(용적비)]

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3320, 1770, 1675, 1530, 1035, 프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm은 δ , Hz는 J) : E-형 2.34(s, 3H, -SCH₃) : 3.61과 3.77(AB, J=18, 2H, -SCH₂: 3.86(s, 3H, -OCH₃) ‥ 5.14(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.62(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 H) : 6.77(s, 1H, 치아졸 5위치에 H) : 6.85(d, J=16, 1H, 7 -CH=CH-_S- : 7.04(d, J=16, 1H, 7 -CH=CH-_S-) : 9.57(d, J=9, 1H, -COONH-) : z형 : 특히 다음 신호를 관찰 : 2.25(s, 3H, -SCH₃) : 6.74(d, J=13, 1H, -CH=CH-S-CH 및 6.83((d, J=13, 1H, =CHS-).

크림색 포말형의 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일) 아세트아미도]-8-옥소-3-(2-페닐치오 비닐)-5-치아 -1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체 E와 Z의 혼합물)(2.6g)을 얻는다.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm은 δ , Hz는 J) : 3.42와 3.52(AB, J=19, 2H, -SCH₂E형): 3.50과 3.88(AB, J=19, 2H, -SCH₂Z형): 4.07(s, 3H, -OCH₃E형) : 4.09(s, 3H, -OCH₃Z형) : 3.87(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 H,E형) : 5.10(dd, J=4, 1H, 6 위치에 H,Z형) : 5.87(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 H,E형) : 5.93(dd, J=4, 1H, 7 위치에 H,Z형) : 6.41(d, J=11, 1H, -CH=CH-_S-, Z형) : 6.70(d, J=16, 1H, -CH=CH-s-, Z형) : 6.75(s, 치아졸 5위치에 H) : 6.95(s, -CO₂CH-) : 6.95(d, J=11, 1H, -CH=CH-_S, Z형) : 7.22(d, J=16, 1H, -CH=CH-_S, E형): 7.01(s 광역, -NH-치아졸).

7-[2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-(2-메틸치오비닐)-8-옥소-5-치아-1-아자 비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔 (Syn 이성체, E와 Z의 혼합물)(1.3g)을 얻게 된다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745와 690.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(DMSO d₆,MHz, ppm으로 δ , Hz로 J) : 3.65와 3.94(AB, J=18, 2H, -SCH₂E형): 3.84(s, 3H, -OCH₃H,E형) : 5.17(d, J=4, 1H, 6 위치에 H,E형) : 5.22(d, J=4, 1H, 6 위치에 H,Z형) : 5.73(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 H,E형) : 6.61(d, J=11, 1H, -CH=CH-_S-, Z형) : 6.80(d, J=11, 1H, -CH=CH-_S-, Z형) : 6.74(s, 치아졸 5위치에 H) : 7.13(광역신호, -NH⁺ ₃과 -CO₃H) : 8.11(s, HCO₂-) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-).

7-[2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-치아-1-아자 비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔 (Syn 이성체, E형)(0.75g)을 포믹산과의 용해물로 얻는다.

Rf=0.57 : 실리카겔 크로마토그라피판: 용출액 : 에칠아세테이트/아세톤/물/초산혼합물의 (용적) 50 : 20 : 10 : 10.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3400, 3340, 3300, 2820, 2200, 1775, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, δ=ppm , Hz=J) : 2.42(s, 3H, -OCH₃토실) : 3.55와 3.78(AB, J=19, 2H, -SCH₂-): 3.83(s, 3H, -OCH₃) : 5.14(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.75(d, J=4, 1H, 7 위치에 H) : 6.65(d, J=12, 1H, -CH=CH-OSO₂) : 6.73(s, 1H, 치아졸 5위치에 H) : 7.18(광역신호, -NH⁺ ₃) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-).

2-벤즈하이드릴 옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-인)-아세트아미도]-4-(2-토실옥시비닐)-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)(1.7g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은 δ, Hz는 J) : 2.42(s, 3H, -OCH₃토실) : 3.33과 3.42(AB, J=19, 2H, -SCH₂-): 4.07(s, 3H, -OCH₃) : 5.03(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.87(d, J=4, 1H, 7 위치에 H) : 6.71(s, 1H, 치아졸, 5위치에 H) : 6.87(s, 1H, -CO₂CH- : 6.87(d, J=10, 1H, -C_H=CH-OSO₂= ) : 7.0(s, 광역, 1H, -NH-치아졸) : 7.78(d, J=9, 1H, -CONH-).

황색포말상의 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-[2-(2-L-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-t-부톡시카보닐아미노-에칠)-치오비닐]-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리칠 아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)(2.78g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3400, 1780, 1710, 1690, 1515, 1495, 1450, 1390, 1370, 1050, 945, 755 및 745.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은 δ, J=Hz) : 4.43(s, 9H, (CH₃)-C-) : 3.22(2AB, 리미트, 4H, OSCH₂-): 4.10(s, 3H, -OCH₃-) : 4.70(m, 1H, >CHNH-) : 5.36(s, 광역, 1H, -NHCOO-) : 5.04(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.85(d, J=4, 1H, 7 위치에 H) : 6.41(d, J=16, 1H, =CHS-) : 6.08(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.88(s, 1H, -CH-COO-CH- : 6.93(s, 1H, -COOCH-) : 7.03(s, 1H, -NHC(C₆H₅)₃) : 7.08(d, J=16, 1H, -CH=CHS-).

3-[2-(2-L-아미노-2-카복시 에칠)-치오비닐)- 7 -[2 -(2 -아미노-1, 3-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-8--5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)(1.34g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035와 940.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm=δ, Hz=J) : 3에서 3.70(hump, 4H, -SCH₂- 세파로스포린과 측쇄) : 3.87(s, 3H, -OCH₃) : 5.15(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.65에서 5.72(hump, 2H, 7 위치에 H 및 > CHCOOH) : 6.77(s, 1H, 치아졸 H) : 6.92(AB, 2H, -CH=CH-): 7.20(s, 3H, -NH₃-) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-).

7-[2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형 )(1.05g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3500, 3820, 2600, 1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415, 1380, 1040,과 765.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆,은 δ=ppm , Hz=J) : 3.72와 3.95(2d, J=18, 2H, 4 위치에 H): 3.85(s, 3H, -OCH₃) : 5.20(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.77(dd, J=4와 9, 7 위치에 H) : 6.76(s, 1H, 치아졸 H) : 7.15(d, J=17, 1H, -CH=CHS) : 7.18(s, 2H, 아미노) : 7.44(d, J=16, 17, -CH=CHS) : 7.75와 8.2(d, t=1H, J=8, 2H, 피리딘 4 위치에 H): 8.50(t, 1H, J=4, 피리딘의 H₂) : 9.50(d, J=19, 1H, -CONH-).

회색포말형의 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트-아미도]-8-옥소-3-[2-(피리드-2-일-1-옥사이드)-치오비닐]-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형 )(1.6g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 040, 945 및 450.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz는 J) : 3.60와 3.69(AB, J=18,2H, -SCH₃-): 4.0(s, 3H, NCCH₃) : 5.12(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.97(dd, J=4와 9, 7 위치에 H) : 6.57(d, J=16, 1H, -CH=CHS) : 6.76(s, 2H, 치아졸의 H) : 7.0(s, 2H, -CH(C₆H₅)₂)와 (C₆H₅)₃CNH-) : 7.1에서(7.5(홈프, 방향성) 8.25(d, J=9, 1H, -CONH-).

회색분말형 7-[2-(아미노-치아졸-4-일)-아세트 아미도]-2-카복시-8-옥소-3-[2-(피리드-2-일-1-옥사이드)-치오비닐]-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,3,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형 )(0.98g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950과 760.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은δ , Hz와 J) : 3.75와 4.16(AB, J=18,2H, -SCH₃-) : 3.88(s, 3H, =NCCH₃) : 5.24(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.73dd, J=4와 9, 7 위치에 H) : 6.78(s, 1H, 치아졸의 H) : 7.05와 7.32(AB, J=16,2H, -CH=CH-S) : 7.63(d, J=7, 1H, 피리딘그룹의 3위치에서 H) : 7.1에서 7.5(홈프, 4H, 4안에서 H-와 피리딘 + -NH₂의 5위치) : 7.63(d, J=7, 1H, 피리딘의 3위치에서 H) : 8.32(d, J=6, 1H, 피리딘의 6위치에서 H) : 9.63(d, J=9, 1H, -CONH-).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-(2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-3[2-(피리미딘-2-일)-치오비닐]-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형(3.0g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3400, 2820, 1785, 1730, 1685, 1595, 1585, 1575, 1550, 1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770과 750.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 3.65와 3.77(2c, J=18, 2H, 4위치에 -SCH₂) : 4.06(s, 3H, =NOCH) : 5.08(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.90(d, J=4, 1H, 7 위치에 -H) : 6.75(s, 1H, 아졸환에 -H) : 6.94(s, 1H, 벤즈하이드릴의 -CH<) : 6.98과 7.63(Mt, 25H, 방향성) : 8.52(d, J=5, 2H, 피리딘환 5위치에서 -H) : 9.63(d, J=9, 1H, -CONH-).

베이지색 분말형태로 7-[2-(아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-8-옥소-3-[2-(피리미딘-2-일)-치오비닐]-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형(1.4g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3320, 3200, 3100, 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945, 770과 750.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은δ , Hz와 J) : 3.72와 3.90(2d, J=8, 2H, 4위치에 -SCH) : 3.86(s, 3H, =NOCH₃) : 5.20(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.77(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 -H) : 6.74(s, 1H, 치아졸환에 -H) : 7.12와 7.46(2d, J=6, 2H, -트란스비닐부위) : 7.14(s, 1H, 치아졸환에 -NH₂) : 7.27(광역, 1H, 피리미딘환의 5위치에 -H) : 8.66(d, J=5, 2H, 피리딘환 4와 6위치에 -H) : 9.60(d, J=9, 1H, -CONH-).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도)-3-[2-(6-메칠피리다진-3-일-1-옥사이드)-치오비닐]-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)(4g)을 갈색을 띤오렌지색 포말형으로 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3400, 1780, 1720, 168(, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1950, 1040, 1000, 945, 810, 755 및 700.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 2.45(s, 3H, -CH₃) : 3.62와 3.77(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.09(s, 3H, -OCH₃) : 5.08(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.93(d, J=4와 9, 1H, 7 위치에 -H) : 6.03(s, 1H, 6위치에 H) : 6.76(s, 1H, 치하졸의 H) : 6.95(s, 1H, -COOCH-).

황색분말 7-[2-(하미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도] - 2 -카복시- 3 -[2-(6-테칠피리다진- 3 -일-1-옥사이드-치어비닐] -8-옥소 -5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형 )(1.96g)을 얻는다.

황색 포말상의 3-[2-(6-아세트아미도-피리다진-3-일)-치오비닐]-2-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)(1g)을 얻는다.

Rf=0.58 : 실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 : 싸이크로헥산 : 에칠아세테이트 30 : 70 (용적)

적외선 스펙트럼 (CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3400, 3360, 2820, 1780, 1715, 1705, 1680, 1580, 1510, 1490, 1445, 1400, 1040, 940, 840과 755.

3-[2-(6-아세트아미도-피리다진-3-일)-치오비닐]-7-[2-(2-아미노-치아졸- 4 -일)-2-메톡시-이미노-아세트아미도]- 2 -카복시- 8 -옥소-5-치아 -1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체, E형)(0.51g)을 크림색 고형분으로 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035 및 940.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은δ , Hz와 J) : 2.10(s, 3H, CH₃CONH-) : 3.72과 3.98(AB, J=17, 2H, -SCH ₂-) : 3.86(s, 3H, =NOCH₃) : 5.2(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.78(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 H) : 6.76(s, 1H, 치아졸의 H) : 7.20(s, 2H, -NH₂) : 7.19(d, J=10, 1H, -CH=CH-S) : 7.3(d, J=10, 1H, -CONH-) : 8.27(d, J=9, 1H, 피리다진 4위치에 H), 11.1(s광역, 1H, -CO₂H).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4 -트리아진-3-일)-치오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성체,E형)(1.75g)을 크림색 고형으로 얻는다.

적외선 스펙트럼 (CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755 및 740.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 3.41(s, 3H, 트리아진의 -CH₃) : 3.58과 3.68(AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 5.10(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.95(d, J=4와 9, 1H, 7 위치에 -H) : 6.74(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.84(d, J=17, 1H, -CH=CH-S-) : 6.96(s, 1H, 7위치에 H) : 7.03(d, J=9, 1H, -CONH-) : 7.15에서 7.55(hump, 방향성 + (C₆H₅)₃CNH+ -CH=CHS-) : 10.8(s, 1H, 트리아진의 -NH-).

크림색 고형분의 7-[2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도 ]-2-카복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4 -트리아진-3- 일)-치오비닐]-8-옥소--5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형 )(0.85g)을 얻는다.

Rf=0.37 : 실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 : 에칠아세테이트/물/초산의 (용적비) 3 : 2 : 2.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3300, 3260, 1660, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040 및 950.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은δ , Hz와 J) : 3.35(s, 3H, 트리아진의 CH₃) : 3.65과 3.88(AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.87(s, 3H, =NOCH₃) : 5.22(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.80(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 H) : 6.75(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.83(d, J=16, 1H, -CH=CH-S) : 7.11(d, J=16, 1H, -CH=CH-S) : 7.20(s, 광역, 3H, -NH₃ ⁺) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-에칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-치오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성체,E형)(5.3g)을 오렌지색 포말형을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3385, 1785, 1710, 1680, 1815, 1490, 1445, 1040, 940, 755 및 740.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 1.34(t-, J=7, 3H, -CH₃) : 3.60과 3.70(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.95(q, J=7, 2H, >NCH₂-) : 4.05(s, 3H, -OCH₃) : 5.12(d, J=4, 1H, 6위치에 H) 5.94(dd, J=4와 9, 7위치에 H) : 6.77(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.78(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.97(d, J=9, 1H, -CONH-) : 6.96(s, 1H, -COOCH-) : 8.20(s, 1H, =NNHCO- 또는

).

7-[2-(2-아미노치아졸-4-일)-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-에칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-치오비닐]-8-옥소--5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형 )(1.49g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3500, 2200, 1770, 1680, 1530, 1040 및 940.

프로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은δ , Hz와 J) : 1.22(t, J=7, 3H, -CH₃) : 3.65과 3.80(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.80(q, J=7, 2H, >NCH₂-) : 3.86(s, 3H, -OCH₃) : 5.20(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.78(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에 H) : 6.75(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.95(d, J=16, 1H, -CH=CHS-7.13(d, J=16, 1H, -CHS-) : 7.18(s, 3H, -NH₃ ⁺) : 9.63(d, J=9, 1H, -CONH-).

노란 오렌지색 포말인 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-이소푸로필-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-치오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-3-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형 )(5.3g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3600, 1790, 1720, 1685, 1520, 1495, 1450, 1045, 945, 760 및 740.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 1.46(d, J=7,6H, -CH(CH₂)₂) : 3.64와 3.84(2d, J=18, 2H, -SCH₂-(: 3.82(s, 3H, -OCH₃) : 4.36(mt, 1H, -CH(CH₃)₂) : 5.24(d, J=4, 1H, 6위치에 H) : 5.76(dd, J=4와 9, 7위치에 H) : 6.72(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.94(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.94(s, 1H, -COOCH<) : 7.0(d, J=16, 1H, =CHS-) : 8.78(s, 1H, -NHC(C₆H₆)₃) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-) 혹은 =N-NC).

크림색 고형분인 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-[2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도)-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형 )(2.9g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755 및 705.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 3.34(s, 3H, -CH₂OCH₃) : 3.65(t, J=5, 2H, -CH₂C-) : 4.11(t, J=5, 2H, -CH₂N<) : 3.60과 3.68(2d, J=18, 2H, >CH₂-) : 4.06(s, 3H, =NOCH₃) : 5.11(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.95(dd, J=4와 9,7 위치에 H) : 6.76(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.86(d, J=16, 1H, -CH=CHS) : 6.93(d, J=9, 1H, -CONH-) : 6.97(s, 1H,

).

황색고형분 7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형 )(1.45g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 및 940.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm은δ , Hz와 J) : 3.36(s, 3H, -CH₂OCH₃) : 3.56(t, J=5, 2H, -CH₂C-)4.10(t, J=5, 2H, -CH₂N<) : 3.62과 3.73(2d, J=18, 2H, >SCH₂-) : 3.96(s, 3H, =NOCH₃) 5.18(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.81(dd, J=4와 9, 7 위치에서 H) : 6.78(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.87(d, J=5, 1H, -CH=CH=S=) : 7.29(d, J=9, 1H, -CH=CH=S=) : 6.70(s, 광역, 3H, -NH₃ ⁺) : 9.55(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.64(s, 1H, -NNHCC- 혹은

).

황색포말의 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-(5,6-디옥소-4-(2-메칠치오에칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-치오비닐 {-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸- 4 -일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아 -1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)(4.16g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 755 및 700.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 2.18(s, 3H, -SCH₂) : 2.78(J, Z=6, 2H, H₂S) : 3.58과 3.67(d, Z=18, 2H, -SCH,₂) : 3.95와 4.05(m, 5H, -OCH₂및 NCH₂-) : 5.08(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.93(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.74(s, 1H, 치아졸의 H) : 5.08(d, J=4, 1H, 6위치에 H) : 5.93(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에 H) : 6.74(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.82(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) 6.95(s, 1H, -COOCH-) : 11.55(s, 광역 1H, =NNHCO 혹은

).

7-[2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메칠치오에칠)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-]일-치오비닐}-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체,E형(1.95g).

적외선 스펙트럼 (kPa) : 특성대(cm^-1)은 3600, 2200, 1770, 1680, 1585, 1535, 1040과 945.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm은δ , Hz와 J) : 2.12(s, 3H, -SCH₂) : 2.73(t, J=7, 2H, -CH₂-SCH₃) : 3.64과 3.82(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.85(s, 3H, -OCH₃) : 4.0(t, J=7, 2H, >NCH₂-) 5.20(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.78(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.73(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.92(d, 16, 1H, -CH=CHS-) : 7.12(d, J=16, 1H, -CHS-) : 7.15(s, 3H, -NH₃ ⁺) : 9.66(d, J=9, 1H, -CONH-) 12.61(s, 1H, =NNHCC- 에서

).

3-벤즈하이드록시카보닐-3-[2-(4-벤질-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn이성체, E형)(1.78g)이 크림색의형으로 얻어진다.

적외선 스펙트럼 (CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm은δ , Hz와 J) : 3.54와 3.64(2d, J=18, 2H, -SCH₂) : 4.02(s, 3H, -OCH₃) : 5.06(d, J=4, 1H, 6위치에서 H)와 5.10(s,2H, >NCH₂-) : 5.92(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.74(s, 1H, 치아졸에 H) : 6.82(d, J=16, 1H, -CH=CHS( : 0.95(s, 1H, -COOH-) : 7.03(d, J=9, 1H, -CONH-) : 11.60(s, 1H, =NNH-CO 또는

).

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시-이미노-아세트아미도]-3-[2-(4-벤질-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일-)-치오비닐]-카르복시-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn이성체, E형)0.69g)의 황색분말이 얻어진다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3500, 2300, 1770, 1680, 1585, 1530, 1045, 945.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm은δ , Hz와 J) : 3.58과 3.78(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.88(s, 3H, -OCH₃) : 5.10(s, 2H, >NCH₂-) : 5.18(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.78(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.75(s, 1H, 치아졸에 H) : 6.86(d, J=16, 1H, -CH=CHS) : 7.05(d, J=16, 1H, =CHS) : 7.20(s, 3H, -NH₃ ⁺) : 9.60(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.69(s, 1H, =NNHCO- 혹은

).

2-벤즈하이드릴카보닐- 3 -{2-(4 -(2, 2-디메톡시에칠-5, 6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-치아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형)(7.5g)이 오렌지색으로 얻어진다.

적외선 스펙트럼 (CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3380, 1780, 1620, 1680, 1515, 1490, 1455, 755, 740에서 cm^-1이하.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 3.40(s, 6H, -CH(OCH₃)₂) : 3.54와 3.66(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.98(d, J=5, 2H, >NCH₂-) : 4.02(s, 3H, =NOCH₃) : 4.65(t, J=5, 1H, -CH(OCH₃)₂) : 5.08(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.92(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.73(s, 1H, 치아졸의 H) : 8.83(d, J=16, -CH=CHS) : 6.75(s, 1H, -COOCH-).

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-{2-[5,6-디옥소-4포밀메칠-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형)(0.51g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼 (KBr) : 특성대(cm^-1)은 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050 및 950.

푸로톤 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CF₃COOD, ppm은δ , Hz와 J) : 3.87(AB 한계성 2H, -SCH₂-) : 4.35(s, 3H, -OCH₂-) : 5.20(s, 광역, 2H, >NCH₂-) : 5.38)d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.96(dd, J=4, 1H, 7위치에서 H) : 7.06(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.43 s, 치아졸의 H) : 7.56(d, J=16, 1H, =CHS-) : 9.67(s, 광역, 1H, -CHO).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[4-(2, 2-디에톡시에칠)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형((5.3g)의 R오렌지색포말형을 얻는다.

제품은 에칠아세테이트(20cc)에 용해시키고 이소푸로필 에텔(1000cc)을 가하여 전제하면 크림색 고형분(4.5g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(cm^-1)은 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1050, 940 및 740.

적외선 NMR 스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 1.18(t, J=7, 6H, -CH₃) : 3.52와 3.75(2d,AB,J=7과 10, 4H, -OCH₂-) : 3.60(d, J=18, 1H, -SCH=) : 3.97에서 4.06(hump, 6H, -OCH₃, NCH₂-SCH=) : 4.76(t, J=5, 1H, CH(OEt)₂) : 5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.92(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) 6.75(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.85(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.92(d, J=9, 1H, -CONH-) : 6.92(s, 1H, -COOCH-) : 11.30(s, 광역, 1H, NNHCO-혹은

).

백색 고형분인 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에칠) -5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-치오비닐}-7-(2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-5 -치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형)(3.8g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(cm^-1)는 3400, 1785, 1720, 1695, 1585, 1510, 1490, 1445, 1205, 1075, 940, 700.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 3.41(s, 6H, -OCH₃) : 3.50과 3.57(2d, J=18, 2H, -SCH₂) : 4.00(d, J=6, 2H, >NCH₂-) : 4.10(s 3H, NOCH₃) : 4.66(t, J=6, 1H, >CH-CH₂=) 5.08(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 6.02(dd, J=4 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.77(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 6.96(s, 1H, -COOCH<) : 9.55(d, J=9, 1H, -CONH-) : 9.55(d, J=9, 1H, -CONH-) : 10.90(s, 1H,

).

크림색 분말인 7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-[2-(5, 6-디옥소-4-포밀메칠-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-8-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형)(1.2g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)는 3700, 2320, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1003 및 940.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, CF₃COOD, ppm은δ , Hz와 J) : 3.86(s, 광역 2H, -SCH₂-) : 4.43(s, 3H, =NOCH₃) : 5.18(s, 광역 2H, >N-CH₂-) : 5.35(d, J=4, 1H, 6위치에 H) : 5.88(d, J=4, 1H, 7위치에서 H) : 7.24와 7.74(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-) : 8.14(s, 1H, 치아졸의 H) : 9.77(s, 1H, -CHO).

크림색 분말인 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에칠) -5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐-}-7-(2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸- 4 -일)-아세트아미도- 8 - 옥소 -5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체, E형)(6.8g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(cm^-1)는 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1450, 1220, 1080, 1050, 1040, 750 및 740.

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-{2-[1,(2,2-디메톡시-에칠)-테트라졸-5-일]-치오비닐}-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔[Syn이성체,E형.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)는 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040과 940.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, CF₃COOD, ppm은δ , Hz와 J) : 3.86(s, 광역 2H, -SCH₂-) : 4.43(s, 3H, =NOCH₃) : 5.18(s, 광역 2H, >N-CH₂-) : 5.35(d, J=4, 1H, 6위치에 H) : 5.88(d, J=4, 1H, 7위치에서 H)).

2-벤즈하이드록시카보닐-3-[2-(1-메칠-테트라졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-치아졸-5-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔[Syn이성체,E형 (1.92g)을 얻는다.

Rf=0.58 실리카겔크로마토그라픽상

전개액 : 50 : 50(용적)의 싸이크로헥산과 에칠아세테이트의 혼합액.

황색분말의 7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일(-2-비닐옥사이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-[2-(1-메칠-테트라졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn이성체,E형)(0.72g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)는 3340, 1770, 1680, 1620, 1530, 1380.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은δ , Hz은 J) : 3.64-3.89(2d, J=18, 2H,2SCH₂-) : 4.0(s, 3H,-CH₃) : 4.22(dd, J=2-6, 1H,

) : 4.65(d, J=2-14, 1H,

) : 5.22(d, J=4, 1H, 6위치의 H) : 5.82(dd, J=6-14, 1H, 7위치의 H) : 6.75(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.95(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.96(dd, J=6-14, 1H, -OCH=CH₂) : 7.13(d, J=16, 1H, =CHS-) : 9.83(d, J=9, 1H, -CONH-).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-7-[2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-치아-1-아자-비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔과 옥트-3-엔(E형과 Z형의 혼합물)의 성분을 한 베이지색 분말(1.6g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(cm^-1)는 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, CDDl₃, ppm은δ , Hz와 J) : 2.45(s, 3H, -CH₃) : 3.40-3.55(2d, J=18, 2H,-SCH₂-) : 4.27(2d, J=2-6, 1H,

) : 4.77(dd, J=216, 1H,

) : 5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.94(dd, J=4-9, 1H, 7위치의 H) : 6.81(s, 1H, 치아졸의 H) : 6.91(s, 1H, -COOCH) : 7.07(dd, J=6-16, 1H, -CH=CH₂) : 7.74(d, J=8, 2H, 설포닐기의 H)

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-(2-옥시에칠)-8-옥소-7-[2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(sny이성체)의 갈색 포말형 물질을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(㎝^-1) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700

푸로톤 NMR스펙트럼(350MHz, CDHI₃,ppm은 σ, Hz은 J) : 3.26-2.58(d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.35-3.69(2d, J=18,2H,-CH₂-) : 3.53-3.69(2d, J=18,2H,-CH₂-) : 4.28(dd, J=2,1H,

) :4.78(dd, J=2, 17,1,1H,

) : 5.12(d, J=4, 1H, 6위치의 H) : 7.0(dd, J=6-7, 1H, -CH=CH₂) : 9.55(s, 1H, -CHO).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-(2-디메칠아미노비닐)-8-옥소-7-[2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,20]옥트-2-엔(sny이성체, E형)의 갈색포말형(2.5g)물질을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(sm^-1), 1770, 1670, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700.

푸로톤 NMR스펙트럼(35MHz, CDCI₃, ppm은 σ, Hz은 J) : 2.90(s, 6H, -N(CH₃)₂) : 4.25(dd, J=2-6, 1H,

) : 4.73(dd, J=2-14, 1H,

)5.18(4, 1, 6위치의 H) : 5.60(dd, J=4-9, 1H 7위치의 H) : 6.53-6.75(2d, J=16, 2H, -CH=CH-) : 6.88(s, 1H,

: 7.10(dd, J=6-14, 1H, -NCCH= )

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메칠-1,3,4-치아디아졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합(1.55g)을 황색포말형으로 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(㎝^-1)는 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050 및 945.

푸로톤 NMR스펙트럼(350MHz, CDCI₃,ppm은 σ, Hz은 J) : 다음 주신호를 관찰 : 2.77(s, -3H, CH₃) : 4.09(s, 3H, =NOCH₃) : 6.77(s, 1H, 치아졸의 5의 위치에 H).

7[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-[2-(2-메칠-1,3,4-치아디아졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(sny 이성체, E와 Z형의 혼합물)트리푸루오로아세테이트(1g)을 얻는다.

Rf=0.50(씰리카겔크로마토그라피판 : 전개액 : 에칠아세테이트, 아세톤, 식초산 및 물의 50 : 20 : 10 : 10(용적)혼합물).

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(㎝^-1)는 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050 및 945.

푸로톤 NMR스펙트럼(350MHz, CDCI₃,ppm은 σ, Hz은 J) : E형 : 2.74(s, 3H, -CH₃) : 3.69와 3.83(2d, J=17, 2H, -SCH₂-) : 3.91(s, 3H, -CH₃) : 5.23(d, J=4, 1H, 6위치 H) : 5.82(dd, J=4와 10, 1H, 7위치에 H) : 6.85(s, 1H, 치아졸 5위치에 H) : 7.16과 7.32(2d, J=16, 2H, -CH=CHS) : 9.75(d, J 10, 1H, -CHNH-).

Z형 : 3.88과 3.92 (2d, J=17, 2H, -SCH₂) : 6.91(AB, 한계성, 2H, -CH=CH-).

황색포말형의 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메칠-테트라졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-이자-비싸이코로[4,2,0]옥트-2-엔(sny이성체, E형)(0.74g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr) : 특성대(㎝^-1)는 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1050, 755 와 740.

푸로톤 NMR스펙트럼(350MHz, CDCI₃,ppm은 σ, Hz은 J) : 3.56와 3.69(2d, J=17.5,2H, -SCH₂-) : 3.81(s, 3H,

) : 4.09(s, 3H, -OCH₃) : 5.13(d, J=4, 1H, -CPME-) : 6.97(s, 1H, -COOCH) : 7.01(s, 1H, (C₆H₅)₃CNH-).

7[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-[2-(2-메칠테트라-5-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(sny이성체, Z형)트리푸루오로아세칠화물(0.33g)을 얻는다.

Rf=0.50 씰리카겔크로마토그라피판 : 용매 : 에칠아세테이트, 아세톤, 식초산, 물의 50 : 20 : 10 : 10(용적)혼합물.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(sm^-1), 3300, 1785, 1675, 1180, 1050.

푸로톤 NMR스펙트럼(35MHz, DMSOd₆, ppm은 σ, Hz은 J) : 3.8과 3.85(AB, J=17.5, 2H, -SCH₂) : 3.93(s, 3H,

) : 4.0(s, 3H, -OCH₂) : 5.26(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.85(dd, J=4와 10, 7위치에서 H) : 6.75(d, J=11, 1H, =CH=CH-S-) : 6.87(s, 1H, 치아졸의 5위치에서 H) : 6.91(d, J=11, 1H, =CH-S-) : 9.34(d, J=10, 1H, -CONH-).

황색포말형의 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-트리칠아미노-차이졸-4-일)-아세트아미도]-3-[3-(1-메칠테트라졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트 -2-엔(Syn 이성체, E형)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(sm^-1), 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760 과 735.

푸로톤 NMR스펙트럼(35MHz, CDCL₃, ppm은 σ, Hz은 J) : 3.60과 3.70(AB, J=18, 2H, -SCH₂) : 3.93(s, 3H,

) : 4.0(s, 3H, -OCH₂) : 5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.95(dd, J=4와 10, 1H, 7위치에서 H) : 6.72(s, 1H, 치아졸의 5위치에서 H) : 6.95(s, 1H, -COOCH-) : 7.02(d, J=16, 1H, -CH=CHS) : 7.04(d, J=10, 1H, -CONH-) : 7.05(s, 1H, -NH) : 7.37(d, J=16, =CHH-).

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-[2-(1-메칠-테트라졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0]옥트-2-엔(sny이성체, Z형), 트리후루오로초산염(4.57g)을 얻는다.

Rf=0.49 실리카겔크로마토그라픽판 용매 : 에칠아세테이트, 아세톤, 식초산 물의(용적) 혼합물 50 : 20 :10 : 10.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(㎝^-1)는 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040 및 950.

푸로톤 NMR스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은 σ, Hz은 J) : 3.66과 3.86(2d, J=17, 2H, -SCH₂-) : 3.91(s, 3H, *** NCH₃) : 4.0(s, 3H, -OCH₃) : 5.20(d, J=4, 1H, 6위치에 H) : 5.80(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.83(s, 1H, 치아졸의 5위치에 H) : 7.0(f, J=16 ,1H, -CH=CHS-) :7.1(d, J=16, 1H, =GHS-) : 9.7(d, 1H, -CONH-).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리칠아미노-치아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-[2-(1,3,4-치아디아졸-2-일)-치오비닐]-5-치아-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Sny 이성체, E형)(6.7g)을 오랜지색 고형물을 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(㎝^-1)는 3380, 1800, 1725, 1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450,1210, 1050, 940와 750.

푸로톤 NMR스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은 σ, Hz은 J) : 3.32과 4.09(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.08(s, 3H, -OCH₃) : 4.63(d, J=4, 1H, 6위치에 H) : 6.18(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.72(s, 1H, 치아졸의 5위치에 H) : 6.97(s, 1H, -COOCH-) :7.10(s, 1H, -NHC(C₆H₅)₃) : 7.57(d, J=14, 1H, =CHS-) : 9.05(s, 1H, 치아디아졸의 H).

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카복시-3-옥소-3-[2-(1,3,4-치아디아졸-2-일)-치오비닐]-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)(1.5g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(㎝^-1)는 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040,750과 700.

푸로톤 NMR스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은 σ, Hz은 J) : 3.68과 3.96(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.84(s, 3H, -OCH₃) : 5.21(d, J=4와 9, 1H, 7위치에 H) : 6.73(s, 1H, 치아졸의 H) : 7.18-7.22(hump 4H, -NH₂와 -CH=CH-) : 9.03(d, J=9, 1H, -CONH-) : 9.60(d, 1H, 치아졸의 H).

2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-[2-(1-메칠-테트라졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리칠아미노-치아졸-4일)-2-트리칠옥시이미노-아세트아미도]-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)(0.85g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성대(㎝^-1)는 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750과 710.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은 σ, Hz은 J) : 3.43와 3.50(2d, J=18, 2H, -S-CH₂-) : 3.94(s, 3H, >NCH₃) : 5.09(d, J=4와 9, 1H, 6위치에 H) : 6.10(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에 H) : 6.41(s, 1H, 치아졸의 5위치에서 H) : 6.71(s, 1H, (C₆H₅)₃CNH-) : 6.95(s, 1H, -COOCH-) : 6.97(d, J=16, 1H,-CH=CHS-).

7-[2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세트 아미도]-2-카복시-3-[2-(1-메칠-테트라졸-5-일)-치오비닐]-8-옥소-5-치아-1-아자-비싸이크로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성체, E형)(0.24g)을 얻는다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성대(㎝^-1)는 3340, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610과 1405.

푸로톤 NMR 스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm은 σ, Hz은 J) : 3.65와 3.91(2d, J=18, 2H, -S-CH₂-) : 4.97(s, 3H, >NCH₃) : 5.25(d, J=4, 1H, 6위치에 H) : 5.90(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에 H) : 6.76(s, 1H, 치아졸의 5위치에서 H) : 6.96(s, J=14, 1H, -CH=CHS-) : 7.07(d, J=14, 1H, =CHS-) : 9.50(d, J=9, 1H,-CONH-).

Claims

다음 구조식(Ⅶ)의 치올로-에스테르를 구조식(Ⅷ)의 7-아미노-세파로스포린과 반응시키거나, 생성된 산화물을 환원시키거나 보호기를 제거시켜, Syn-혹은 anti-형, E-혹은 Z-형, 그리고 이들의 혼합물형의 다음 구조식(Ⅰ)의 3-치올비닐-세파로스포린과 그 산부가염, 금속염 및 질소함유염기의 부가염을 제조하는 방법.

상기 구조식(Ⅰ)에서 R은 다음 열거한 사항중에서 선택된다.

1) 알킬, L-2-아미노-2-카복시-에칠 및 페닐,

2) 피리드-2-일, 피리드-3-일 혹은 피리드-4-일 및 이들의 N-옥사이드류,

3) 피리미딘-2-일, 피리디아진-3-일(6-위치에 알킬, 메톡시, 아미노, 혹은 아실아미노기로 치환된것), 그 N-옥사이드 및 테트라졸로[4,5-b] 피리다진-6-일,

4) 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일은 4-위치에, 1,3,4-트리아졸-5-일 혹은 2-알콕시-카보닐-1,3,4-트리아졸-5-일은 각기 1-위치에다음과 같은 기로 치환된 것,

즉,

a) 알콕시, 알킬치오, 페닐, 포밀 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 아실, 알콕시카보닐 혹은 치아조리딘-2-일기로 치환되거나 혹은 치환되지 않은 상태의 알킬기,

b) 알릴, 2,3,-디하이드록시푸로필, 1,3-디하이드록시푸로프-2-일, 2-포밀 -2- 하이드록시-에칠, 3-포르밀옥시-2-하이드로시푸로필 2,3-비스포르밀옥시푸로필, 혹은 1,3-비스포르밀옥시-푸로프-2-일기,

c) 2-4개의 탄소원자를 함유한 알킬기로서, 하이드록실, 카바모일옥시, 아씰옥시(아씰부위는 아미노, 알킬아미노, 혹은 디알킬아미노, 알킬썰포닐아미노, 썰파모일아미노, 아씰아미노(아씰부위는 임의로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노 혹은 디알킬아미노기로 치환될 수 있음), 알콕시카보닐아미노, 유레이도, 알킬유레이도 혹은 디알킬유레이도기로 치환된 것,

d) 다음 구조식중의 하나에 해당되는 기,

(상기 구조식에서 alk는 탄소 1-4개 원자를 함유한 알킨렌기를 표시하고, X^a및 Y^a는 동일한 것으로서 산소나 유황원자이며, R^a는 알킬기를 표시하거나, 혹은 X^a및 Y^a는 동일한 수도 있고 상이할 수도 있는 것으로서 산소나 유황원자이고, R^a와 함께 탄소 2-3개 원자를 함유하는 알킬렌기를 형성할 수도 있으며, R^β는 수소원자이거나 혹은 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.)

e) 2-5개의 탄소원자를 갖는 알킬기로서, 알콕시이미노 혹은 하이드록시 이미노기로 치환된 것.

5) 1,4-디알킬-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 1-알킬-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 혹은 2-알킬-5,6-디옥소-1,2,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일,

6) 1,3,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일 혹은 1-알킬-1,2,4-트리아졸-5-일(3위치에 알콕시카보닐기로 치환될 수도 있고 안될 수도 있음),

7) a) 알킬기, 트리후로로메틸, 알콕시, 알킬치오, 하이드록시 알킬치오(알킬부위는 2-4개 탄소원자를 갖는다), 알킬썰포닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 카복실, 카복실알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아씰아미노 혹은 아씰아미노알킬기 등으로 치환되거나 치환되지 않은 1,3,4-치아디아졸-5-일,

b) 알킬 혹은 알콕시기로 치환된 1,2,4-치아디아졸-5-일,

8) a) 알킬, 트리호호메칠, 페닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 혹은 아씰아미노 알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3,4-옥사디아졸-5-일,

b) 옥사졸-2-일 혹은 4-알킬-옥사졸-2-일,

9) 1-위치에 다음에 열거한 기로 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸-5-일,

a) 알콕시, 썰포, 카복실, 포밀 혹은 썰파모일기로 치환되거나 안된 상태의 알킬기,

b) 탄소수 2-4개를 갖는 알킬기로서, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아씰아미노, 카복시알킬아미노, 썰파모일아미노, 썰포닐아미노, 유레이도, 알킬유레이도 혹은 디알킬유레이도에의해 치환된 알킬기,

c) 탄소수 2-5개를 갖고 하이드록시이미노 혹은 알콕시이미노기로 치환된 알킬기,

d) 페닐, 2,3-디하이드록시푸로필, 1,3-디하이드록시푸로프-2-일, 2-포밀-2-하이드록시-에칠, 3-포밀옥시-2-하이드록시푸로필, 2,3-비스포밀옥시푸로필 또는 1,3-비스포밀옥시푸로프-2-일기,

e) R^β가 수수소원자인 상기 구조식(Ⅱ)의 기, 혹은 상기 구조식(Ⅲ)의 기 ;

R^O는 수소원자, 또는 알킬, 비닐, 혹은 씨아노메칠기를 나타내며 ;

R^′는 수소원자 또는 효소에 의해 용이하게 제거될 수 있는 다음 구조식(Ⅴ)의 기를 나타낸다.

(여기서 R^″는 수소원자 혹은 알킬기를 나타내며, R^″′는 알킬기 혹은 씨아클로헥실기를 나타낸다.)

상기 구조식(Ⅶ)에서, R^O가 수소원자이면 옥심이 보호될 수 있으며, R이 아미노, 알킬아미노, 포밀 혹은 아씰알킬치환체를 함유하면이 치환제가 보호되고, R이 하이드록실 혹은 카복실치환제를 함유하면 이 치환제는 유리되거나 혹은 보호된다.

상기 구조식(Ⅷ)에서 R₁은 수소원자, 상기 구조식(Ⅴ)의 기, 혹은 용이하게 제거될 수 있는 보호기이며 ;

R₃는 다음 구조식(Ⅸa) 혹은 구조식(Ⅸb)의 기이다.

(여기서 R₃′는 탄소원자 1-4개의 직쇄 혹은 측쇄알킬기, 트리후로로메칠, 트리크로로메칠, 혹은 페닐 [할로겐원자, 혹은 알킬기나 니트로기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 것]이며; R₃″는 R₃′와 같거나, 혹은 아실메칠, 2-아실에칠, 2-아실푸로필, 알콕시카보닐메칠, 2-알콕시카보닐에칠, 혹은 2-알콕시카보닐푸로필기이다.)

이 구조식(Ⅷ)에서 n은 0혹은 1이며, 이 구조식(Ⅷ)의 화합물은 구조식(Ⅰ)의 목적화합물과 동일한 입체이성체를 나타낸다.

상기의 알킬부위,아씰부위, 알킬기 혹은 아씰기는 별도의 언급이 없는 한 탄소원자 1-4개의 직쇄 혹은 측쇄의 것이다.