KR840001474B1 - 3-비닐-세팔로스포린 유도체 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 다음과 같은 일반화학식을 가지는 3-비닐-세팔로스포린 유도체 제조방법에 관한 것이다.
화학식(I)의 생성물은 비시클로옥트-2-엔 또는 비시클로옥트-3-엔형(미국 화학회지 초록에서의 명명법에 의함)으로 되어 있어서 비시클로옥텐의 3-위치에 있는 탄소원자에 대한 치환요소가 cis-또는 trans-입체이성질체 배위를 하고 있는 것으로서,
위의 화학식에서,
(가) R1은 다음과 같은 라디칼이다.
1) 화학식(II)을 가지는 라디칼
(단, 위의 식에서 R5는 수소원자, 알킬라디칼, 비닐라디칼 또는 시아노메틸라디칼, 또는 트리틸, 테트라히드로피라닐 또는 2-메톡시-프롭-2-일 같은 보호원자단이며 R6는 tetr-부톡시-카르보닐, 2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리틸, 벤질, 디벤질, 벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐과 P-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀 또는 트리플루오로아세틸 같은 보호라디칼)
2) 벤즈히드릴라디칼 또는 트리틸라디칼,
3) 다음과 같은 화학식을 가지는 아실라디칼,
(단, 위의 식에서 R7은 수소원자 또는 알킬라디칼[이것은 한 개 이상의 할로겐원자 또는 페닐라디칼 또는 페녹시라디칼에 의해 임의로 치환된 것임) 또는 페닐라디칼)
4) 다음과 같은 화학식을 가지는 라디칼,
(단, 위의 식에서 R8은 1개 이상의 치환성분[할로겐원자와 시아노트리알킬실릴, 페닐 등의 라디칼과 1개 이상의 알콕시, 니트로 또는 페닐 등의 라디칼에 의해 치환된 페닐라디칼], 비닐, 알릴 또는 퀴놀릴을 가지는 측쇄달린 것 또는 직쇄 알킬라디칼, 또는 측쇄달린 미치환 알킬라디칼).
5) 니트로페닐티오 라디칼
6) R1NH는 메틸렌라디칼이 디알킬아미노기나 아릴기(그 자체가 한 개 이상의 메톡시 또는 니트로기로 임의 치환된 것)로 치환된 메틸렌이미노라디칼에 의해 치환됨.
R2는 다음과 같은 화학식을 가지는 효소에 의해 용이하게 제거되는 라디칼 또는 메톡시메틸, tert-부틸, 벤즈히드릴, P-니트로벤질 또는 P-메톡시벤질 등의 라디칼이다.
(단, 위의 식에서 R9는 수소원자 또는 알킬라디칼이고 R10은 알킬라디칼 또는 시클로헥실라디칼)
(나) R1은 탄소원자수가 1-8인 알카노일 라디칼, 염소 또는 브롬원자로 치환된 것으로서 탄소원자수가 2-8인 알카노일라디칼, 다음과 같은 일반화학식을 가지는 아실라디칼,
(단, 위의 식에서 Q는 각각 H 또는 메틸라디칼, Ar은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 또는 페닐 등의 라디칼[페닐라디칼에 있어서 이것은 할로겐원자, 히드록시라디칼, 알킬라디칼(탄소원자수:1-3) 또는 페닐라디칼의 메타 또는 파라위치에 최소한 한 개가 위치한 알콕시 라디칼(탄소원자수:1-3)], 다음과 같은 일반화학식을 가지는 아실라디칼),
(단, 위의 식에서 X는 수소 또는 유황, Ar은 앞에서 정의한 바와 같은 것이거나 X가 유황이고 Ar은 피리드-4-일 일수도 있음)
다음과 같은 일반화학식을 가지는 아실라디칼,
(단, 위의 식에서 Ar은 앞에서 정의한 바와 같고 B는[벤질옥시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 트리틸, 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐 등의 기에 의해] 보호된 아미노라디칼, 술포라디칼, 히드록시 또는 카르복시라디칼[이것은 에스테르화 반응에 의해 각각 알칸산 또는 알코올[탄소원자수:1-6)으로 임의로 보호된 것임], 또는 5-아미노-아디필라디칼[아미노기가 알카노일라디칼(탄소원자수:1-3으로서 염소원자에 의해 임의 치환되는 것임)에 의해 보호되며 또한 카르복시기가 벤즈히드릴, 2,2,2-트리클로로에틸, tert-알킬(탄소원자수:4-6) 또는 니트로벤질 등의 기로 보호되는 것임], 또는 R1NH-가 디카르복시산의 고리형 아미드기로 치환되는 것이다.
R2는 탄소원자수가 4-6인 tert-알킬라디칼, 탄소원자수가 6 또는 7인 tert-알켄일라디칼, 탄소원자수가 6 또는 7인 tert-알킨일라디칼, 벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤즈히드릴, 숙신이미도메틸 또는 프탈이미도메틸 등의 라디칼이다.
R3와 R4는 같은 것이거나 다를 수도 있는 것으로서 알킬라디칼(히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 등의 라디칼에 의해 임의 치환되는 것임) 또는 페닐라디칼이거나 결합되어 있는 질소원자와 함께 질소, 산소 또는 유황중에서 다른 헤테로원자를 택하여 5 내지 6원환의 포화된 헤테로고리를 형성하며 알킬라디칼로 임의 치환된 것이다. 여기서 알아두어야 할 것은 위에 나온 알칸 또는 아실라디칼은 탄소원자수가 1-4인 직쇄 또는 측쇄라는 것이다. 비시클로옥트-2-엔과 비시클로옥트-3-엔 이성질체 또는 cis-와 trans-이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위에 속하는 것들이다.
다음에 나오다 싶이 trans-입체 이성질체 배위를 E로 나타내며 cis-입체 이성질체 배위를 Z로 나타내고 있다. 또한 일반화학식(II)중의 라디칼의 -OR5기는 syn-또는 anti-위치에 있는 것이고 이들 이성질체와 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 속하는 것들이다.
syn형은 다음과 같은 화학식으로 나타낼 수 있으며
anti형은 다음과 같은 화학식으로 나타낼 수 있다.
앞서 정의한 바 있는 R1이 가지는 뜻 가운데서는 특히 다음과 같은 것들을 포함한다.
2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸,
2-메톡시이미노-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-4-일)-아세틸,
2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-)-아세틸,
2-테트라히드로피라닐옥시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸, 트리틸, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, tert-부톡시카르보닐,
2-클로로-1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐,
2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 2-시아노-1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴-에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2-(비페닐-4-일)이소프로폭시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 퀸올-8-일-옥시카르보닐, 0-니트로페닐티오 및 P-니트로페닐티오 등이 있다. 메틸렌이미노라디칼에 대한 예로서는 디메틸아미노메틸렌이미노, 3,4-디메톡시벤질리덴이미노 및 4-니트로벤질리덴이미노 등이 있다.
1. 본 발명에 의한 일반화학식(I)을 가지는 화합물(식에서 R3와 R4는 앞서 정의한 바와 같고, 단 히드록시아미노 또는 알킬아미노 등에 의해 치환되는 알킬라디칼의 경우 제외)은 화학식(IX)의 화합물과 화학식(XII)의 세팔로스포린 유도체와의 반응생성물인데 세팔로스포린 유도체는 3-메틸-비시클로옥트-2-엔 또는 3-메틸-비시클로옥토-3-엔 또는 3-메틸렌-비시클로옥탄의 형으로 되어 있는 것이다.
(단, 위의 식에서 R3와 R4는 앞서 정의한 바와 같고 R11과 R11′은 동일할 수도 있고 틀릴 수도 있는 것으로서 -X2R12(X2)는 산소원자이며 R12는 알킬 또는 페닐라디칼)의 화학식을 가지는 기 또는 R11과 R11′중의 어느 하나가 화학식(X)의 라디칼인 것(X2가 산소 또는 유황일 때), 기타는 다음의 화학식(XI)을 가지는 아미노라디칼임.
(단, 위의 식에서 R13과 R14는 화학식(IX)에 나온 R3와 R4와 같거나 R11과 R′11은 각각 화학식(XI)에 나온 라디칼을 나타냄)
(단, 위의 식에서 R1과 R2는 앞서 정의한 바와 같음) 디메틸포름아미드 헥사메틸포스포로트리아미드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드 같은 유기용매나 유기용매 혼합물(예:디메틸포름아미드/테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드/디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드/에테르 또는 디메틸포름아미드/디옥산)중에서 온도를 20℃로 하고 반응 혼합물을 환류온도에서 반응시킨다.
만일 화학식(IX)[여기서 라디칼(XI)는 -NR3R4와는 상이함]의 화합물을 선택한다면 아민 HNR13R14은 HNR3R4보다 훨씬 휘발성이 강한 것을 사용하는 것이 좋다.
2. 본 발명에 의한 일반화학식(I)을 가지는 화합물(식에서 R1과 R2은 앞서 정의한 바와 같고 R3와 R4은 같거나 서로 틀리는 것으로서 히드록시아미노 또는 알킬아미노 같은 것으로 치환되는 알킬라디칼)은 일반화학식(I)을 가지는 화합물(식에서 R3와 R4는 알킬라디칼로서 메틸라디칼이 좋음)로부터 아미노전달 반응에 의해 제조한다. 반응은 화학식(XIII)을 가지는 아민을 화학식(I)의 화합물에 작용시켜 진행시키는데 반응조건은 화학식(IX)의 화합물은 화학식(XII)의 유도체에 작용시키는 앞서 나온 방법의 조건과 같다.
(단, 위의 식에서 R3와 R4는 앞서 정의된 바와 같음).
일반화학식(IX)의 화합물은 공지의 방법으로도 제조할 수 있다(H. BREDERECK등, Chem. Ber. 101,41(1968), Chem. Ber. 101,3058(1968) 및 Chem. Ber. 106,3725(1973).
일반화학식(XII)을 가지는 세팔로스포린 유도체(식에서 R1은 일반화학식(II)의 라디칼입)는 일반화학식(XIV)의 화합물과 일반화학식(XV)을 가지는 산 또는 이산의 유도체를 반응시킨 후 옥심중의 보호라디칼을 제거하여 제조한다.
(단, 위의 식에서 R2는 앞서 정의된 바와 같고 2중 결합의 위치는 일반화학식(XII)의 화합물에 대한 것과 같음).
(단, 위의 식에서 R5는 수소의 경우만 제외하고 기타 R5와 R6는 앞서 정의된 바와 같음). 여기서 또한 알 수 있는 것은 syn 또는 anti형에서의 일반화학식(XV)을 가지는 산 또는 이들 형을 가지는 혼합물은 각각 syn 또는 anti형에서 일반화학식(XII)을 가진 화합물이다. 이들 형의 혼합물을 만든다는 점이다. 일반적으로 산성기가 유리된 상태인 일반화학식(XV)을 가지는 화합물과 일반화학식(XIV)을 가지는 7-아미노-세팔로스포린과의 축합반응을 카르보디이미드(에:디시클로헥실카로보디이미드), N,N′-카르보닐디이미다졸 또는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1, 2-디히드로-퀴놀린 같은 축합반응제 존재하에 -20∼40℃의 온도에서 유기용매(예:디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름 등)중에서 진행시킨다.
만일 일반화학식(XV)을 가지는 산의 반응성 유도체를 사용하면 다음과 같은 일반화학식(XVI)을 가지는 반응성 에스테르, 무수물 또는 혼합무수물 또는 산할로겐화물(예:산염화물)등을 사용할 수 있다.
(단, 위의 식에서 R5와 R6는 앞서 정의된 바와 같고 Z는 숙신이미도, 벤조트리아졸-1-일, 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 펜타클로로페닐 또는 포탈이미도 등의 라디칼임).
만일 무수물, 혼합무수물 또는 산할로겐화물을 사용할 경우에는 에테르(예:테트라히드로푸란 또는 디옥산), 염소화용매(예:클로로포름 또는 염화메틸렌), 아미드(예:디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드) 또는 케톤(예:아세톤) 같은 비활성 유기용매나 이들 용매의 혼합물중에서(이 경우는 에폭시드(예:산화프로필렌) 같은 것이나 함질소유기염(예:피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 트리알킬아민(트로리에틸아민)같은 산수용체 존재하에], 또는 탄산수소나트륨 같은 알칼리성 축합반응제 존재하에서 온도를 -40∼+40℃에서 축합반응을 진행시킨다. 만일 일반화학식(XVI)을 가지는 반응성 에스테르를 사용할 경우에는 디메틸포름아미드 같은 유기용매중에서 트리알킬아민(예:트리에틸아민) 존재하에 0-40℃의 온도에서 반응시키는 것이 보통이다.
일반화학식(XII)와 (XIV)을 가지는 세팔로스포린 유도체(식에서 R2는 일반화학식(V)의 라디칼)들은 나머지 분자에 대해서는 하등의 영향을 주지 않고서도 산으로부터 에스테르를 제조하는 공지의 방법을 따라 상응하는 산의 에스테르화 반응으로 제조할 수 있다.
일반적으로 일반화학식(XVII)나 일반화학식(XVIII)를 가지는 화합물의 3차 아민염 또는 알칼리금속염과 일반화학식(XIX)를 가지는 할로겐화물을 디메틸포름아미드 같은 비활성용매중에서 0°-30℃의 온도에서 반응시킨다.
(단, 위의 식에서 R1은 앞서 정의된 바와 같음).
(단, 위의 식에서 2중 결합의 위치는 일반화학식(XII)와 (XIV)의 화합물의 경우와 같으며 적절한 경우에는 라디칼 R1의 아민기를 보호함).
(단, 위의 식에서 R9와 R10은 앞서 정의된 바와 같으며 X는 할로겐원자)
일반화학식(XIX)의 화합물을 독일 특허 제2,350,230호에 상술된 방법을 따라 제조할 수 있다.
일반화학식(XII)을 가지는 화합물 중의 보호원자단인 R1또는 R2(R1과 R2는 (가)에서 정의된 바와 같음)[단, 일반화학식(II)의 라디칼을 나타내는 R1과 일반화학식(V)의 라디칼을 나타내는 R2는 제외]와 일반화학식(XIV)을 가지는 화합물중의 R1또는 R2(R2는 (가)에서 정의된 바와같음)[단, 일반화학식(V)의 라디칼을 나타낼 경우는 제외]를 일반화학식(XIV), (XVII) 또는 (XVIII)을 가지는 각각의 세팔로스포린 중에 도입하고자 할 때는 다음에 나오는 방법을 사용하면 가능하다.
1) R1이 트리틸라디칼일 경우
J.C. Sheehan 등의 방법을 준용[J. Amer. Chem. Soc, 804,2983(1962)]
2) R1이 포르밀라디칼일 경우
J.C. Sheehan 등의 방법을 준용[J. Amer. Chem. Soc. 80,1156(1958)]
3) R1이 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸 또는 벤조일인 경우
E.H. Flynn의 방법을 준용[“세팔로스포린 및 페니실린”, Academic Press(1972)]
4) R1이 tert-부톡시카르보닐라디칼일 경우
L. Moroder 등의 방법을 준용[Hoppe Seyler′s Z, Physiol. Chem, 357,1650(1976)]
5) R1이 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에톡시카르비닐일 경우
J. Ugi 등의 방법을 준용[Angew, Chem, Int. 영문판, 17(5), 361(1978)]
6) R1이 2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐, 2-클로로-1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 2-시아노-1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴-에톡시카르보닐, 벤조일옥시카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐, 또는 비닐옥시카르보닐 경우, 벨기이 특허 제788,885호에 따라 알칼리금속의 중탄산염 존재하에 유기매체 중에서 클로로포르메이트를 작용시킴.
7) R1이 디페닐메톡시카르보닐일 경우
알칼리금속의 중탄산염 존재하에 유기매체 중에서 아지도포르메이트를 작용시킴.
8) R1이 2-(비페닐-4-일)-이소프로폭시카르보닐일 경우
Helv. Chim. Acta[제51권, 924페이지(1968)]에 상술된 방법을 준용.
9) R1이 퀸올-8-일-옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐일 경우
염기성유기매체 중에서 상응하는 탄산염을 작용시킴.
10) R1이 0-니트로페닐티오 또는 P-니트로페닐티오일 경우
L. Zervas 등의 방법을 준용[J. Amer. Chem. soc. 85,3660(1963)]
11) R1NH가 디메틸아미노메틸렌아미노와 치환될 경우
J.F. Fitt의 방법을 준용[J. Org. Chem. 42(5), 2639(1977)]
12) R1NH가 4-니트로-벤질리덴이미노 또는 3,4-디메톡시-벤질리덴이미노와 치환될 경우
R.A. Sirestone,의 방법을 준용[Tetrahedron Lett., 375(1972)]
13) R1가 메톡시메틸일 경우
S. Seki 등의 방법을 준용[Tetrahedron Lett., 33,2915(1977)]
14) R1가 tert-부틸일 경우
R.J. Stedman의 방법을 준용[J. Med. Chem. 9,444(1966)]
15) R2가 벤즈히드릴인 경우
네덜란드 특허출원 제73/03263호의 방법을 준용
16) R2가 P-니트로벤질 또는 P-메톡시벤질일 경우
R.R. Chauvette 등의 방법을 준용[J. Org. Chem., 38(17), 2994(1973)]
일반화학식(XII)(식에서 R1과 R2는 (나)에서 정의된 바와 같음)을 가지는 세팔로스포린은 미국 특허 제4,065,620호에 상술된 방법을 따라 일반화학식(XIV)을 가지는 7-아미노세팔로스포린을 아실화시켜 제조할 수 있다.
일반화학식(XV)를 가지는 산(식에서 R5는 수소 또는 알킬)은 벨기에 특허 제850,662호에 상술된 방법을 따라 제조할 수 있다. 일반화학식(XV)(식에서 R5는 비닐라디칼)을 가지는 화합물은 벨기에 특허 제869,079호에 상술된 방법을 따라 제조할 수 있다.
일반화학식(XV)(식에서 R5는 시아노메틸라디칼)을 가지는 화합물을 독일 특허출원 제2,812,625호에 상술된 방법을 따라 제조할 수 있다.
일반화학식(XV)(식에서 R5는 보호라디칼)을 가지는 산은 나머지 분자에는 역영향을 주지 않고서 제조할 수 있는 공지의 방법을 따라 R5를 수소로 하는 산의 옥심을 보호하여 제조할 수 있다. 특히 트리틸 또는 테트라히드로피라닐 등의 기를 사용하여 보호시킬 수 있는데 이들 기는 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 P-톨루엔슬폰산 등으로 애시돌리시스(acidolysis)시켜 제거할 수 있다. 또한 2-메톡시-프롭-2-일기를 사용해서도 보호를 할 수 있는데 이 기는 벨기에 특허 제875,379호에 상술된 방법을 사용하여 제거할 수 있다.
일반화학식(I)을 가지는 신규화합물을 다음의 일반화학식을 가지는 3-티오비닐-세팔로스포린 제조용의 중간체로 사용할 수 있다.
단, 위의 식에서
(A) R은 다음의 것들 중에서 선택되는 것이다.
1) 알킬, L-2-아미노-2-카르복시-에틸 및 페닐
2) 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일 및 이들의 N-산화물
3) 피리미딘-2-일(피리다진-3-일 6위치에서의 치환체로서 알킬, 메톡시, 아미노 또는 아실아미노 등의 라디칼에 의해 치화된 것임) 이것의 N-산화물 및 테트라졸로[4,5-b]피리다진-6-일
4) 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일의 4위치에서의 치환체, 1,3,4-트리아졸-5-일 또는 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일의 1위치에서의 치환체, 치환은 다음의 것들을 사용한다.
a) 알콕시, 알킬티오, 페닐, 포르밀, 카르바밀, 알킬카르바밀, 다알킬카르바밀, 아실, 알콕시카르보닐 또는 티아졸리딘-2-일 등의 라디칼에 의해 치환된 것이거나 미치환된 알킬라디칼(탄소원자수:1-4)
b) 알릴, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프롭-2-일 또는 2-포르밀-2-히드록시-에틸, 3-포르밀옥시-2-히드록시-프로필, 2,3-비스-포르밀옥시-프로필, 또는 1,3-비스-포르밀옥시-프롭-2-일 등의 라디칼
c) 탄소원자수가 2-4이며 히드록실, 카바밀옥시, 아실옥시(이중 아실부분은 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼에 의해 치환될 수 있는 것임), 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 술포아미노, 알킬술포닐아미노, 술파밀아미노, 아실아미노(이중 아실부분은 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 것임), 알콕시카르보닐아미노, 유레이도, 알킬유도레이도 또는 디알킬유레이도에 의해 치환이 되는 알킬라디칼
d) 다음과 같은 일반화학식중 어느 한 가지를 가지는 라디칼
(단, 위의 식에서 alk는 탄소원자수가 1-4인 알킬렌라디칼, Xα와 Yα는 동일한 것으로서 산소원자 유황원자를 나타내며 Rα는 알킬라디칼이며 한편 Xα와 Yα는 동일할 수도 있고 다를 수도 있고 산소원자 또는 유황원자를 나타내며, 라디칼 Rα는 탄소원자수가 2 또는 3인 알킬렌라디칼을 형성하는 것이고, Rβ는 탄소원자수가 1-3인 알킬라디칼 또는 수소원자임)
e) 탄소원자수가 1-5로서 알콕시이미노 또는 히드록시이미노라디칼에 의해 치환되는 알킬라디칼
5) 1, 4-디알킬-5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일, 1-알킬-5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일 또는 2-알킬-5,6-디옥소-1, 2,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일
6) 1,3,4-트리아졸-5-일, 1, 2,3-트리아졸-5-일 또는 1-알킬-1,2,4-트리아졸-5-일, 이것들은 알콕시카르보닐에 의해 3위치에서 치환되거나 미치환된 상태의 것임.
7) 가) 1,3,4-티아디아졸-5-일의 미치환체 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 히드록시알킬티오(이중 알킬부분에 탄소원자수가 2-4임), 알킬슬포닐, 히드록실, 히드록시알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실아미노 또는 아실아미노알킬 등의 라디칼에 의한 치환체
나) 알킬 또는 알콕시라디칼에 의한 1,2,4-티아디아졸-5-일 치환체
8) 가) 1,3,4-옥시디아졸-5-일의 미치환체 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 아실아미노알킬 등의 라디칼에 의한 치환체
나) 옥사졸-2-일 또는 4-알킬-옥사졸-2-일
9) 1위치에서의 치환 내지 미치환된 테트라졸-5-일, 치환의 경우는 다음의 것들을 사용한다.
알콕시, 슬포, 카르복시, 포르밀 또는 슬파밀에 의한 치환 또는 미치환된 알킬라디칼(탄소원자수가 1-4)
b) 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르복시알킬아미노, 슬파밀아미노, 슬포아미노, 유레이도, 알킬유레이도 또는 디알킬유레이도에 의해 치환되는 알킬라디칼(탄소원자수가 2-4)
c) 히드록시이미노 또는 알콕시이미노에 의해 치환되는 알킬라디칼(탄소원자수:1-5)
d) 페닐, 2,3-히드록시프로필, 1,3-디히드록시프롭-2-일 또는 2-포르밀-2-히드록시-에틸, 3-포르밀옥시-2-히드록시-프로필, 2,3-비스-포르밀옥시-프로필, 또는 1,3-비스-포르밀옥시-프롭-2-일 라디칼
e) 일반화학식(XXIa)를 가지는 라디칼[식에서 Rβ는 수소원자 또는 일반화학식(XXIb)를 가지는 라디칼] R0 1는 일반화학식(II)를 가지는 라디칼(식에서 R5는 수소 또는 알킬, 비닐 또는 시아노메틸 등의 라디칼이고 R6은 수소원자이며 R0 2는 수소원자 또는 일반화학식(V)을 가지는 라디칼이다.
B) R은 알킬 또는 페닐라디칼이고 R0 1은 (나)에서 나온 R1과 같이 정의되는 것이며 아지도아세틸 또는 시아노아세틸라디칼 또는 일반화학식(VI)를 가지는 라디칼[식에서 Ar은 치환된 페닐(치환성분으로서는 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로라디칼이며 이중에서 최소한 한 개가 메타위치에 있게 됨)], 또는 일반화학식(VIII)(식에서 Ar은 앞서 정의된 바와 같고 B는 아미노, 아지도, 시아노 또는 카르바밀)을 가지는 라디칼 또는 2-(3-시드논)-알칸오일라디칼(이중에서 알칸오일부분에는 탄소원자수가 1-3임) 또는 다음과 같은 일반화학식을 가지는 라디칼이다.
(단, 위의 식에서 m=0-2)
또한 R2 0는 (나)에서 나온 R1과 같이 정의되는 것이거나 수소원자이다. 여기서 알아두어야 할 것은 일반화학식(XX)을 가지는 화합물에 있어서 비시클로옥텐의 3위치에 있는 치환성분은 E 또는 Z입체 이성질체 배위를 나타내며 만일 R0 1이 일반화학식(II)을 가지는 라디칼이라면 이 라디칼은 syn 또는 anti형을 취하게 된다. 일반화학식(XX)을 가지는 화합물도 마찬가지로 이들 이성질체형의 혼합물의 형태로 존재한다는 점이다. 일반화학식(XX)의 화합물은 일반화학식(I)을 가지는 화합물로부터 다음과 같은 방법을 써서 제조할 수 있다. 즉 다음의 일반화학식(XXIIIa)을 가지는 화합물을 산성매체 중에서 일반화학식(I)을 가지는 엔아민 또는 이것의 이성질체 혼합물을 가수분해하여 제조한다.
(단, 위의 식에서는 R1과 R2는 앞서 정의된 바와 같고 이들은 3-(2-옥소에틸)-비시클로옥트-2-엔 또는 3-옥소에틸리덴비시클로옥탄형임) 또는 일반화학식(I)의 엔아민(식에서 R3과 R4는 메틸라디칼)을 가수분해시키는 것이 좋다.
이 방법은 일반적으로 유기매체 중에서 용매를 사용해도 되고 없어도 되며 유기상(예:포름산 또는 아세트산) 또는 무기산(예:염산 또는 황산)에서 반응혼합물을 -20℃∼환류온도 사이에서 반응시킨 후 적절한 경우에는 혼합물을 무기염기(알칼리금속의 중탄산염) 또는 유기염기(3차 아민 또는 피리딘)으로 처리한다. 만일 이 방법을 유기매체 중에서 실시할 경우에는 반응 혼합물에 물을 첨가하므로서 가수분해를 시킨다.
만일 이 방법을 용매 존재하에 실시할 경우에는 산용액과 혼합이 되는 용매를 첨가할 필요는 없다. 혼합이 되지 않을 경우에는 격렬히 교반시켜 접촉을 시킨다. 사용할 수 있는 용매로는 염소화용매, 메틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 알코올이 있다. 이 반응을 진행시키자면 일반화학식(I)을 가지는 중간체를 정제할 필요는 없다.
다음의 일반화학식(XXIIIb)을 가지는 화합물은 독일 특허출원 제2,637,176호에 상술된 방법에 따라 일반화학식(XXIIIa)을 가지는 화합물을 산화시켜 제조한다.
(단, 위의 식에서 R1과 R2는 앞서 정의된 바와 같으며 이들은 3-(2-옥소에틸)-비시클로옥트-2-엔 또는 3-옥소에틸리덴-비시클로옥탄의 형을 취함)
다음의 일반화학식(XXIV)을 가지는 화합물은 일반화학식(XXIIIa) 또는 (XXIIIb)를 가지는 화합물 또는 이들 이성질체 혼합물에 화학식(XXVII), (XXVIII), (XXIX) 및 (XXX)을 가지는 활성형의 산인 R′15SO3H 또는 R″15COOH을 적용시킨 후 적절한 경우에는 생성되는 술폭시드를 환원시키고 필요에 따라서는 일반화학식(II)을 가지는 라디칼중의 아민기의 보호원자단을 제거하거나 화합물을 필요로 할 때는 아민 또는 산성기가 유리된 것으로서 일반화학식(XXIV)을 가지는 산성기의 보호원자단을 제거하므로서 제조할 수 있다.
단, 위의 식에서 R′1은 앞서 나온 바 있는 R1과 같은 것이고 R′2는 R2와 같은 것이거나 수소를 나타내며 또한 R′1은 일반화학식(II)(식에서 R6는 수소)을 가지는 라디칼이고 R′2는 (가)에서 정의된 R2와 같은 것이거나 또는 수소인데 여기서 알아두어야 할 것은 만일 n=0이면 화합물은 비시클로옥트-2-엔 또는 비시클로옥트-3-엔형을 취하고 만일 n=1이면 화합물은 비시클로옥트-2-엔형을 취하며 비시클로옥텐의 3위치에 있는 탄소원자에 대한 치환성분은 E 또는 Z입체 이성질체 배위를 나타냄.
또한 R15는 다음과 같은 일반화학식을 가지는 라디칼임.
(단, 위의 식에서 R′15는 알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸라디칼이거나 할로겐원자나 알킬 또는 니트로라디칼에 의해 치환되거나 미치환된 페닐라디칼이며 R′15는 R15와 같이 정의되는 것이거나 또는 아실메틸, 2-아실에틸, 2-아실프로필, 알콕시카르보닐메틸, 2-알콕시카르보닐에틸 또는 2-알콕시카르보닐프로필라디칼임)
(단, 위의 식에서 R′15와 R″15는 모두 앞서 정의된 바와같은 것이고 Hal은 할로겐원자임)
여기서 알아두어야 할 것인 만일 R1이 일반화학식(II)(식에서 R5는 수소원자)를 가지는 라디칼이면, 옥심을 보호해줘야 할 필요가 있다는 점이다. 이러한 보호조치와 보호원자단의 제거는 앞서 나온 방법에 따라 실시할 수 있다.
일반적으로 이 방법은 다음과 같은 3차 염기 존재하에 실시한다.
(단, 위의 식에서 X1, Y1, 및 Z1은 알킬 또는 페닐라디칼이거나 이들 중 두개가 질소원자와 결합(예:트리에틸아민이나 N,N-디메틸아닐린 존재하에)하여 고리를 형성함. 일반적인 반응조건으로서는 염소화된 유기용매(예:염화메틸렌), 에스테르(예:에틸아세테이트), 에테르(예:디옥산 또는 테트라히드로푸란), 아미드(예:디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드), 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 피리딘 같은 염기성 용매 또는 기타 유기매체 중에서 알칼리성 축합반응제(예:알칼리금속의 중탄산염, NaOH 또는 KOH) 존재하에 -78℃∼환류온도 사이에서 반응을 진행시킨다. 경우에 따라서는 질소분위기하에서 반응을 시키는데, 이 경우에 있어서 일반화학식(XXIIIa)와 (XXIIIb)를 가지는 중간체를 정제할 필요는 없다.
S산화물을 환원시킬 때는 독일 특허출원 제2,637,176호에 상술된 조건하에서 실시한다.
필요에 따라서는 일반화학식(II)을 가지는 라디칼중의 아민기와 산성기로부터 보호라디칼을 연속적으로 동시에 제거할 수도 있다. 그 방법을 예로 들자면 다음과 같다.
1) 아민으로부터 보호원자단 제거
ㄱ) tert-부톡시카르보닐, 트리틸, P-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 포르밀라디칼의 경우에는 산성매체중에서 처리한다. 이때 트리플루오로아세트산을 사용하여 0-20℃에서 반응시키거나 무수 또는 수성의 포름산을 사용하거나 아세톤 또는 아세토니트릴 중에 메탄술폰산 또는 파라톨루엔술폰산을 사용하여 반응 혼합물을 20℃와 환류온도 사이의 온도에서 반응시키는 것이 좋다. 이러한 조건하에서 일반화학식(I)의 화합물을 트리플루오로아세테이트, 포름산의 용매화합물, 디메틸술폰산염, 또는 파라톨루엔술폰산염의 형태로 하여 얻게 되는데, 이것은 나머지 분자에는 영향을 주지 않고 한 가지 염으로부터 아민을 얻는 공지의 방법으로 아민기를 방출시켜 제조한 것이다. 특히 이온교환수지와 접촉시키거나 유기염기를 작용시키면 가능하다.
ㄴ) 2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐 또는 P-니트로벤질옥시카르보닐라디칼의 경우에는 환원법을 사용함(특히 아세트산 중에서 아연으로 처리함).
ㄷ) 클로로아세틸 또는 트리클로로아세틸라디칼의 경우에는 불란서 특허 제2,243,199호에 상술된 방법에 따라 실시함.
ㄹ) 벤질, 디벤질 또는 벤질옥시카르보닐라디칼의 경우에는 촉매수소화 반응을 시킴.
ㅁ) 트리플루오로아세틸라디칼의 경우에는 염기성매체 중에서 처리함.
2) 카르복시라디칼로부터 보호원자단의 제거
ㄱ) tert-부틸, P-메톡시벤질 또는 벤즈히드릴기의 경우에는 앞서 나온 조건하에서 산성매체 중에서 처리하여 아미노기로부터 트리틸보호라디칼을 제거함. 벤즈히드릴라디칼의 경우에는 아니솔 존재하에 실시함.
ㄴ) 메톡시메틸기의 경우에는 희석된 산성매체 중에서 처리함.
ㄷ) P-니트로벤질기의 경우에는 환원법을 사용함(특히 아세트산 중에서 아연으로 처리하던지 가수소분해시킴).
또한 다음과 같은 일반화학식(XXXII)을 가진 화합물을 제조할 경우에는,
(단, 위의 식에서 R15는 앞서 정의된 바와 같고
n=0일 때, 생성물은 비시클로옥트-2-엔 또는 비시클로옥트-3-엔의 형을 가지고,
n=1일 때, 생성물은 비시클로옥트-2-엔의 형을 가지며, 시클로옥탄의 3위치에 있는 탄소원자의 치환성분은 E 또는 Z입체 이성질체 배위를 하고,
R″1는
a) 일반화학식(II)(식에서 R6은 (가)에서 정의된 바와 같은 것이거나 수소원자)을 가지는 라디칼, 또는
b) 아지도아세틸 또는 시아노아세틸라디칼 또는 일반화학식(VI)(식에서 Ar은 치환된 페닐:치환요소로는 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로라디칼로서 이들 중 최소한 한 개가 메타위치 또는 파라위치에 있는 것임)을 가지는 라디칼 또는 일반화학식(VIII)(식에서 Ar은 앞서 정의된 바와 같고 B는 아미노, 아지도, 시아노 또는 카르바밀)을 가지는 라디칼, 또는 2-(3-시드논)-알칸오일라디칼(이중 알칸오일 부분의 탄소원자수는 1-3임), 또는 일반화학식(XXII)을 가지는 라디칼이고 R″2는 R2또는 R0 2의 정의와 동일한 것임]
다음과 같은 방법에 따라 제조한다. 즉
일반화학식(XXIV)[식에서 R′은 일반화학식(II)를 가지는 라디칼을 제외한 것으로서 (가)에서 정의된 R1과 같거나 아민기와 산성기가 보호된 5-아미노-아디필라디칼 또는 (나)에서 나온 R1에 대한 정의와 동일한 화학식(VI) 또는 (VII)를 가지는 라디칼이고 R′2는 앞서 나온 바와 동일하게 정의된 것임]을 가지는 화합물로부터 R′1을 탈리시키거나 적절한 경우에는 R′1과 R′2를 동시에 탈리시켜서 다음과 같은 일반화학식(XXXIII)을 가지는 7-아미노-세팔로스포린을 제조한다.
[단, 위의 식에서 R″2, R15및 n은 앞서 정의된 바와 같으며 2중 결합의 위치와 3위치에 있는 치환성분의 배위는 일반화학식(XXIV)의 화합물에 대한 것과 같음]
보호라디칼 R′1을 제거하자면 나머지 분자에는 영향을 주지 않고 아민기를 방출시키는 공지의 방법을 사용하면 된다. 그 예를 들자면 다음과 같다. 즉
ㄱ) R1이 트리틸, 벤즈히드릴, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, tert-부톡시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐 및 P-니트로벤질옥시카르보닐의 경우에는 위에 나온 방법에 따라 일반화학식(XXIV)의 화합물중 아미노라디칼을 방출시킨다.
ㄴ) R′1이 포르밀, 2-클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐, 2-시아노-1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 3,5-디메톡시-벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2-(비페닐-4-일)-이소프로폭시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 퀸올-8-일-옥시카르보닐, 0-니트로페닐티오 또는 P-니트로페닐티오이고 R′1NH-가 디메틸아미노메틸렌이미노, 3,4-디메톡시벤질리덴이미노 또는 4-니트로벤질리덴이미노와 치환될 경우 산성매체 중에서 가수분해시킨다.
ㄷ) R′1이 2,2,2-트리클로로에틸 또는 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸-에톡시카르보닐이면 아세트산중에서 아연으로 처리한다.
ㄹ) R′1이 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 페녹시아세틸 또는 보호된 5-아미노-아디필이면 벨기에 특허 제758,800호에 상술된 방법에 따라 처리한다.
ㅁ) R′1이 트리메틸실릴에톡시카르보닐이면
H. GERLACH에 의한 방법[Helv. Chim. Acta 6018) 3039(1977)]에 따라 처리한다.
ㅂ) R′1이 P-니트로벤질옥시카르보닐이면 팔라듐 존재하에 가수분해시킨다.
따라서 일반화학식(XXXII)을 가지는 화합물은 다음과 같은 일반화학식(XXXIV)을 가지는 산이나,
(단, 위의 식에서 R″1은 앞서 정의된 바와 같음)
또는 위의 산의 반응성 유도체를 7-아미노-세팔로스포린[화학식(XXXIII)]에 작용시키거나 이 화합물의 이성질체 혼합물에 작용시킨 후 생성되는 산화물을 환원시키고 이어서 보호라디칼을 제거하므로 제조한다.
이 방법을 위에 나온 바 있는 방법과 유사하게 실시하거나 미국특허 제4, 065, 620호에 상술된 방법에 따라 일반화학식(XIV) 및 (XV)를 가지는 화합물로부터 일반화학식(XII)의 화합물을 제조한다. 필요에 따라서는 산화물의 환원 및 아민기와 산성기로부터의 보호라디칼 제거는 일반화학식(XXIV)의 화합물을 제조할 때 사용한 조건하에서 실시할 수 있다.
I. 일반화학식(XX)의 3-티오비닐-세팔로스포린(식에서 R는 일반화학식(XXIC)의 치환성분을 함유하지 아니함)은 다음의 일반화학식(XXXV)의 비율을 일반화학식(XXXVI)의 세팔로스포린 유도체(또는 이성질체 혼합물)에 작용시킨 후(n=1일 때) 생성되는 술폭시드를 환원시켜 보호라디칼을 제거하여 제조한다.
(단, 위의 식에서 R은 (A)와 (B)에서 앞서 정의된 바와 같음. 단, 일반화학식(XXXIC)의 치환성분을 함유한 것은 제외함)
(단, 위의 식에서 n과 R15는 앞서 정의된 바와 같고 R1″′는 R1″는 같거나 또는 (나)에서 나온 R1의 경우와 같으며 R2″′는 R2″ 또는 R2의 정의와 같음)
만일 일반화학식(XX)(식에서 R중에는 포르밀 또는 아실알킬라디칼을 가짐)의 화합물을 제조하고자 할 때는 일반화학식(XXXV)의 티올 R[식에서 R는 아세탈(화학식(XXIa)와 (XXIb)로 정의된 바와 같음]의 형태로서 보호된 것임]을 사용한다.
여기서 알아두어야 할 것은 만일 화학식(XXXV)의 화합물 중의 라디칼 R이 반응을 방해하기 쉬운 경우에는 공지의 방법으로 나머지 분자에는 역영향을 주지 않고서도 이기를 보호해 주는 것이 좋다.
만일 아미노 또는 알킬아미노기가 관여된다면 앞서 정의된 바 있는 R6같은 라디칼을 사용하여 보호하며 카르복시기가 관여된다면 메톡시메틸, tert-부틸, 벤즈히드릴, P-니트로벤질 또는 P-메톡시벤질 등의 라디칼을 사용하여 보호한다. 또한 히드록실기가 관여된다면 트리틸, 테트라히드로피라닐 또는 2-메톡시-프롭-2-일 라디칼을 사용하고, 2,3-디히드록시프로필 또는 1,3-디히드록시프롭-2-일 라디칼이 관여된다면 2,2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸 또는 2,2-디메틸-디옥산-5-일 등의 라디칼 형태의 고리형아세탈을 사용하여 보호한다.
더욱이 화학식(XXXV)의 화합물 중의 라디칼 R에 히드록실, 술포, 술피닐 또는 술포닐 등의 라디칼을 함유할 경우에는 n=0인 화학식(XXXVI)의 화합물을 사용하는 것이 좋다.
화학식(XXXVI)에 있어서 라디칼 R1″′이 화학식(II)(식에서 R5는 수소원자)의 라디칼이면 앞서 나온 바와 같은 조건하에서 옥심을 보호해 주는 것이 바람직하다.
화학식(XXXV)와 (XXXVI)의 화합물간의 반응은 일반적으로 피리딘이나 화학식(XXXI)의 3차 유기염기 같은 염기 존재하에 실시한다. 예로서 디이소프로필에틸아민 또는 디에틸페닐아민을 사용하는 것이다. 화학식(XXXV)의 티올은 염을 사용할 경우에는 앞서 정의된 바 있는 유기염기 존재하에 반응시킬 필요는 없다. 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 아세트니트릴 같은 유기용매나 이들의 혼합물 중에서 반응을 시키는 것이 좋다. 위의 용매중에서 물 존재하에나 알칼리금속의 중탄산염 존재하에 반응을 시킬 수도 있다. 이때 반응조건은 -20°-환류온도에서 실시하여 티올을 사용할 때는 사용온도를 변화시킨다. 마찬가지로 사용되는 티올에 따라 반응시간을 5분 내지 48시간까지로 변화시킬 수 있다.
경우에 따라서는 질소분위기하에서 반응시킬 수도 있다. 또한 화학식(XXXVI)(식에서 R1″′은 화학식(II)를 가지는 라디칼)의 비시클로옥트-3-엔을 사용하고자 할 때는 R2″′가 수소이외의 것인 화합물을 사용하는 것이 좋다. 산화물의 환원과 아민의 제거에서 앞서 나온 방법에 따라 산이나 옥심의 보호원자단을 이용한다. 히드록실기로부터 보호라디칼을 제거하자면 옥심보호라디칼에 대해 나온 앞서의 조건하에서 실시하는데, 즉 트리틸, 테트라히드로피라닐, 2,2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸 또는 2,2-디메틸-5-디옥산일 라디칼이 관여될 경우에는 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 파라톨루엔술폰산을 사용하여 애시돌리시스시킨다. 이때 포름산이 사용된 경우에는, 시클릭아세탈의 형태로 보호된 히드록시라디칼이 최소한 부분적으로 대응하는 모노-또는 디-포름산 에스테르로 유도되며, 이것은 필요에 따라 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 2-메톡시-프롭-2-일 라디칼이 관여될 경우에는 벨기에 특허 제875, 379호에 상술된 방법에 따라 제거할 수 있다.
화학식(XXIa) 또는 (XXIb) 만일 화학식(XX)(식에서 R중에는 포르밀 또는 아실알킬라디칼을 함유함)의 화합물을 제조하고자 할 경우에 있는 기를 제거하자면 다음과 같이 한다. 즉 유기용매(예:아세토니트릴 또는 아세톤)에 첨가한 술폰산(예:메탄술폰산 또는 P-톨루엔술폰산) 존재하에서나 물 또는 아세톤, 그릴옥실산, 벤즈알데히드 또는 피루브산 같은 아세탈화가 가능한 반응물 존재하에 20°-반응혼합물의 환류온도의 범위에서 반응을 시키거나, 또는 라디칼 R이 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일 라디칼인 경우에는 실리커 존재하에서나 또는 사용하지 않고서 포름산액(물 10% 이하 함유한 것이 좋음)을 작용시키거나 아세탈화가 가능한 반응물(앞에서 나온 것들)의 존재하에 아세탈 전달반응에 의해 처리한다.
화학식(XXXV)의 티올(호변이성체형의 것도 사용가능)은 다음과 같은 라디칼 R의 조건에 따라 적용방법을 달리하여 제조한다. 즉
(1) R이 피리드-3-일라디칼인 경우에는 H.M. WUEST 및 E.H. SAKAL의 방법[J.AM. Chem. Soc., 73, 1210(1951)]을 준용함.
(2) R이 피리드-3-일(-옥사이드라디칼인 경우에는 B. BLANK 등의 방법[J. Med. Chem. 17, 1065(1974)]을 준용함.
(3) R이 피리드-4-일-1-옥사이드라디칼인 경우에는 R.A.Y. JONES 등의 방법[J. Chem. Soc. 2937(1960)]을 준용함.
(4) R이 피리다진-3-일 라디칼로서 알킬 또는 메톡시나 치환이 되거나 이 라디칼이 N-산화물 유도체인 경우에는 벨기에 특허 제787, 635호에 상술된 방법을 준용함.
(5) R이 피리다진-3-일 라디칼로서 아미노로 치환이 되거나 이 라디칼의 N-산화물 유도체인 경우에는 벨기에 특허 제579, 291호에 상술된 방법에 준용함.
(6) R이 피리다진-3-일 라디칼로서 아실아미노로 치환이 되거나 이라디칼의 N-산화물 유도체인 경우에는 M. HUMAGAI와 M. BANDO 등의 방법[Nippon kagaku Zasshi, 84, 995(1963)]과 T. HORIE와 T-, UEDA의 방법[Chem. Pharm. Bull. 11, 114(1963)]을 준용함.
(7) R이 테트라졸로[4,5-b]피리다진-6-일 라디칼인 경우에는 벨기에 특허 제804, 251호에 상술된 방법을 준용함.
(8) R이 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일라디칼로서 4위치에서 치환된 것이거나 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일라디칼로서 1위치에서 치환된 것일 경우 M. PESSON과 M. ANTOINE의 방법[Bull. Soc. Chim. France(1970) 1, 590]을 준용하는데, 위의 치환체의 경우에는 에틸산나트륨, 메틸산나트륨 또는 tert-부틸산칼륨 같은 알코올산 알칼리금속 존재하에 다음과 같은 화학식(XXXVa)을 가지는 티오세미카르바지드와 옥살산 알킬을 반응시켜
(단, 위의 식에서 Rγ는 앞서 정의된 바와 같음)
다음과 같은 Rγ라디칼로 치환시킨 것이다.
(a) 알릴라디칼 또는 알킬라디칼(탄소원자수가 1-4이면 알콕시, 알킬티오, 페닐, 카르바밀, 알킬카르바밀, 디알킬카르바밀, 아실, 알콕시카르보닐 또는 티아졸리딘-2-일 라디칼로 치환됨)
(b) 2,3-디히드록시-프로필라디칼 또는 1,3-디히드록시-프롭-2-일 라디칼(고리형 아세탈형태로 보호된 것임)
(c) 알킬라디칼(탄소원자수가 2-4이며 히드록실, 카르바밀옥시, 디알킬아미노, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 술파밀아미노, 아실아미노(이것은 임의치환된 것임)알콕시카르보닐아미노, 유레이도, 아킬유레이도 또는 디알킬유레이도 등에 의해 치환됨)
(d) 화학식(XXIa) 또는 (XXIb)의 라디칼
(e) 히드록시이미노알킬라디칼 또는 알콕시이미노알킬라디칼 화학식(XX)의 화합물을 제조하기 위하여 생성된 화합물을 정제할 필요는 절대로 없다. 화학식(XXXVa)의 티오세미카르바지드는 K.A. JENSEN 등의 방법 Actachim, Scand, 22, 1(1968)이나 Y. KAZAROV와 J.Y. POTOVSKII의 방법[DokladyAcad, Nauk, . SSSR 134, 824(1966)]에 따라 제조할 수 있는데 Rγ중에 아미노라디칼이 있을 경우에는 뒤의 방법을 사용한다.
나머지 분자의 악영향을 주지 않도록 한 종래의 방법에 따라 아미노라디칼과 보호라디칼의 제거를 할 수 있고, 특히 tert, -부톡시카르보닐기를 사용할 경우에는 산가수분해에 의해 제거할 수 있다.
(9) R이 알킬, 알릴 또는 알콕시알킬라디칼에 의해 1위치에서 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼인 경우에는 M. PESSON과 M. ANTOINE의 방법[Bull. Soc. Chim. France 1950(1970)]에 따라 알킬라디칼[탄소원자수가 1-4이고 그 자체가 (가)에서 나온 바 있는 것과 같이 치환되는 것이며 티아졸리딘-2-일라디칼의 경우에는 제외함], (다)에서 나온 바 있는 라디칼 또는 알콕시아미노알킬라디칼로 처리한다.
(10) R이 티아졸리딘-2-일-알킬 또는 히드록시이미노알킬에 의해 1위치에서 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일라디칼인 경우에는 M. KANAOKA의 방법[J. Pharm, Soc. Japan, 75, 1149(1955)]를 준용하여 4-디알콕시알킬-티오세미카르바지드로부터 제조한 1-디알콕시알킬-5-메르캅토-1,3,4-트리아졸에 시스테아민 또는 히드록실아민을 각각 반응시킨다.
(11) R이 2,3-디히드록시프로필 또는 1,3-디히드록시프롭-2-일(고리형 아세탈형으로 보호될 수도 있음)에 의해 1위치에서 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼이거나 R이 화학식(II) 또는 (III)의 라디칼인 경우에는 M. KANAOKA의 방법[J. Pharam. Soc. Japan, 75, 1149(1955)]을 준용한다.
(12) R이 치환된 아실옥시알킬에 의해 각각 4위치에서 치환된 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일라디칼, 또는 1위치에서 치환된 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일 또는 1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼인 경우에는 5,6-디옥소-4-히드록시아킬-3-메르캅토-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진, 2-알콕시카르보닐-1-히드록시알킬-5-메르캅토-1,3,4-트리아졸 또는 1-히드록시알킬-5-메르캅토-1,3,4-트리아졸을 각각 공지의 방법으로 아실화한 후 산성매체 중의 메르캅토기를 제거한다.
(13) R이 아미노알킬 또는 알킬아미노알킬에 의해 각각 4위치에서 치환된 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일라디칼 또는 1위치에서 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼 또는 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일인 경우에는 tert-부톡시카르보닐기로 보호한 화합물의 아민기를 제거한다.
(14) R이 술포아미노알킬에 의해 각각 4위치에서 치환된 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일 라디칼이거나 1위치에서 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼 또는 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일인 경우에는 벨기에 특허 제847, 237호에 상술된 방법과 유사하게 하여 tert-부톡시카르보닐아미노알킬라디칼로 치환된 화합물로부터 제거한다.
(15) R이 1, 4-디알킬-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일라디칼 또는 1-알킬-5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일라디칼인 경우에는 벨기에 특허 제830, 455호에 상술된 방법에 따라 처리한다.
(16) R이 2-알킬-5,6-디옥소-1, 2, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일 또는(-알킬-3-알콕시카르보닐-1,2,4-트리아졸-5-일라디칼인 경우에는 M. PESSON과 M. ANTOINE의 방법[C.R. Acad, Sci. SerC. 207, 25, 1726(1968)]에 따라 처리한다.
(17) R이 1, 2,3-트리아졸-5-일 라디칼인 경우에는 불란서 특허 제2, 215, 942호에 상술된 방법에 따른다.
(18) R이 1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼인 경우에는 M. KANAOKA의 방법[J. Pharm. Soc. Jap, 75, 1149(1955)]에 따른다.
(19) R이 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아실아미노 등에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우에는 벨기에 특허 제830, 821호에 따른다.
(20) R이 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우에는 독일 특허 제2, 446, 354호에 상술된 방법에 따른다.
(21) R이 카르복시알킬라디칼에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일라디칼인 경우에는 독일 특허 제1, 953, 861호에 상술된 방법에 따른다.
(22) R이 트리플루오로메틸라디칼에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우에는 독일 특허 제2, 162, 575호에 상술된 방법에 따른다.
(23) R이 카르복실라디칼로 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우에는 일본 특허 제77/48, 666호에 상술된 방법에 따른다.
(24) R이 아실아미노알킬라디칼에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우에는 일본 특허 제76/80, 875호에 상술된 방법에 따른다.
(25) R이 히드록시알킬티오라디칼에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우에는 G. NANNINI의 방법[Arz. Forsch, 27(2), 343(1977)]에 따른다.
(26) R이 알킬 또는 알콕시에 의해 치환된 1,2,4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우에는 독일 특허 제2, 806, 226호 또는 Chem. Ber., 90, 184(1957)에 상술된 방법에 따른다.
(27) R이 화학식(XX)에 상술된 1,3,4-옥사디아졸-5-일 라디칼인 경우에는 E. HOGGARTH의 방법[J. Chem. Soc., 4811(1952)]에 따른다.
(28) R이 옥사졸-2-일 또는 4-알킬-옥사졸-2-일 라디칼인 경우에는 C. BRADSHER의 방법[J. Org. Chem. 32, 2079(1967)]에 따른다.
(29) R이 알킬, 히드록시알킬 또는 페닐에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 벨기에 특허 제830, 821호에 따른다.
(30) R이 알콕시알킬에 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 반응혼합물의 환류온도에서 아지드화나트륨과 이소티오시아나토알콕시알킬 유도체를 에탄올 중에서 첨가반응시킨다. 이소티오시아나토알콕시알킬 유도체는 E. Schmidt 등의 방법[Chem. Ber. 73, 286(1940)]에 따라 제조한 것이다.
(31) R이 카르복시알킬라디칼에 의해 1위치에서 위치된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 벨기에 특허 제858, 112호에 상술된 방법에 따른다.
(32) R이 술포알킬라디칼에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 벨기에 특허 제856, 498호 또는 D.A. BERGES 등의 방법[J. Het. Chem. 15, 981(1978)]에 따른다.
(33) R이 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬라디칼에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 벨기에 특허 제856, 636호에 상술된 방법에 따른다.
(34) R이 아실아미노알킬라디칼 또는 히드록실에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼에 의하여 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 미국 특허 제4, 117, 123호에 상술된 방법에 따른다.
(35) R이 유레이도알킬, 알킬유레이도알킬 또는 디알킬유레이도알킬라디칼에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 벨기에 특허 제847, 237호에 상술된 조건에 따라 아미노알킬로 치환된 해당 화합물을 이소티오시안산 알칼리금속이나 이소시안산알킬, 또는 할로겐화디알킬카르바밀로 처리한 후 메르캅토기를 제거한다.
(36) R이 카르복시알킬아미노 알킬라디칼에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 독일 특허 제2, 715, 597호에 상술된 방법에 따른다.
(37) R이 2,3-디히드록시프로필라디칼에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 미국 특허 제4, 064, 242호에 상술된 방법에 따른다.
(38) R이 1,3-디히드록시-프롭-2-일 라디칼에 의해 1위치에서 치환된 1,3-디히드록시-프롭-2-일인 경우에는 아지드화나트륨과 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-5-일 이소티오시아네이트를 첨가반응시킨 후 히드록실기를 제거한다.
(39) R이 9e에 있는 화학식(XX) 또는 화학식(XXIb)에 나온 바 있는 화학식(XXIa)의 라디칼 또는 화학식(XX)의 9C에 있는 라디칼에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에는 R.E. ORTH의 방법[J. Pharm. Sci. 52(9), 909(1963)]과 유사한 방법을 사용하여 해당 이소티오시아네이트에 아지드화나트륨을 작용시켜 처리하는데, 여기에서 알 수 있는 것은 R중에 히드록실 또는 히드록시이미노알킬 치환성분이 함유되어 있으면 알코올 또는 옥실성분을 테트라히드로피라닐기로 보호한다.
II. 화학식(XX)(식에서 R에는 화학식(XXXIc)의 치환성분을 함유하지 않음)을 가지는 3-티오비닐-세팔로스포린을 다음과 같은 방법으로서도 만들 수 있다. 즉 화학식(XXIV)[화학식(XXXIII)의 7-아미노-세팔로스포린의 제조의 경우와 같은 것임]을 가지는 화합물 또는 이 화합물의 이성질체 혼합물을 화학식(XXXV)의 티올(또는 이것의 알칼리금속염 또는 알칼리토류금속염)로 처리한 후 생성된 술폭시드를 환원시키고 R의 보호라디칼을 제거하여 다음과 같은 일반화학식(XXXVII)을 가진 화합물을 얻는다.
(단, 위의 식에서 n은 앞서 정의된 바와 같고 R1′과 R2′는 화학식(XXXIII)의 화합물의 제조 경우에서 정의된 바와 같으며 R은 해당하는 동일한 정의를 가짐)
반응은 화학식(XXXVI)의 화합물과 화학식(XXXV)의 화합물로부터 화학식(XX)를 가진 화합물을 제조할 때의 조건에 따라 진행시킨다. 여기서 알아두어야 할 것은 티올의 라디칼을 앞서의 경우와 마찬가지로 보호하며 또한 앞서 나온 것과 같은 조건하에서 보호라디칼을 제거한다는 점이다. 그러나 화학식(XX)의 화합물을 얻을 때까지는 보호원자단을 유지하도록 하는 것이 좋다.
다음의 일반화학식(XXXVIII)을 가지는 화합물은 앞서 나온 바 있는 일반화학식(XXXVII)의 화합물로부터 라디칼 R1′을 제거하거나 동일한 화합물로부터 보호라디칼 R1′과 R2′를 동시에 제거하여 제조한 것이다.
(단, 위의 식에서 R, R2′ 및 n은 앞서 정의된 바와 같음)
이 반응을 화학식(XXXIII)의 화합물 제조시의 조건에 따라 진행시킨다.
화학식(XX)을 가지는 3-티오비닐-세팔로스포린(식에서 R0 1과 R0 2는 앞서 정의된 바와 같음)은 다음과 같은 일반화학식(XXXIX)을 가지는 산이나 이산의 반응성 유도체를 사용하여 화학식(XII)의 화합물 제조조건에 따라 화학식(XXXVIII)의 7-아미노-세팔로스포린을 아실화시킨 후 생성되는 산화물(n=1일 때)을 환원시키고 보호라디칼을 제거한다.
(단, 위의 식에서 R0 1은 앞서 정의된 바와 같은 것으로서 반응을 저해하는 라디칼이 함유될 경우에는 임의로 보호시킴)
여기서 알아두어야 할 것은 어떤 라디칼 R중에 존재하는 아미노 또는 알킬아미노라디칼을 보호해줘야 하고, 라디칼 R중에 함유된 카르복실, 히드록실, 포르밀 또는 아실알킬라디칼도 보호해야 하며 보호조치와 보호라디칼을 제거할 때, 그리고 옥사이드를 환원시킬 때는 앞서 나온 바 있는 조건하에 실시한다는 점이다. 또한 R중에 히드록실, 술포, 술피닐 또는 술포닐 등의 치환성분이 있으면 n=0인 화학식(XXXVIII)을 가지는 화합물을 사용하는 것이 좋다.
III.G 화학식(XX)의 3-티오비닐-세팔로스포린(식에서 R은 화학식(XXIc)의 치환성분을 함유하지 않음)도 다음의 일반화학식을 가지는 티올로-에스테르를
(단, 위의 식에서 R1″′는 웨일 앞에서 정의된 바와 같고 R도 위에서 정의된 바와 같음, 여기서 알아두어야 할 것은 아미노 또는 알킬아미노 치환성분을 함유할 경우에는 이 치환성분을 보호해야 하며, 히드록실 또는 카르복실 치환성분을 함유할 경우에는 이 치환성분은 유리상태의 것이거나 보호를 해줘야 하고 포르밀 또는 아실알킬 치환성분을 함유할 경우에는 이 치환성분을 화학식(XXIa) 또는 (XXIb)의 아세탈의 형태로 보호해줘야 함)
화학식(XXXIII)을 가지는 7-아미노-세팔로스포린에 작용시킨 후 n=1일 때 생성되는 술폭시드를 환원시키고 필요에 따라서는 보호라디칼을 제거하므로서 제조할 수 있다.
또한 여기서 알 수 있는 것은 반응을 저해하기 쉬운 기를 함유한 라디칼 R1″′을 미리 보호해 주었다는 점이다.
R1″′이 화학식(II)의 라디칼(식에서 R5는 수소원자)을 나타낼 때는 옥심에 대해서는 마찬가지 경우이다.
또한 앞서 나온 여러 가지 방법에 있어서 R중에 히드록실, 술포, 술피닐 또는 술포닐 등의 치환성분이 있으면 n=0인 화학식(XXXIII)의 화합물을 사용하는 것이 좋다.
앞서 나온 바와 같은 조건하에서 보호조치 및 보호라디칼을 제거한다.
화학식(XXXIII)의 7-아미노-세팔로스포린과 티올로-에스테르와의 반응을 일반적으로 유기염기같은 산수용체 존재하에, 특히 피리딘이나 화학식(XXXI)의 3차 유기염기, 특히 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 디에틸페닐아민 또는 N-메틸모르폴린 같은 것의 존재하에 진행시킨다.
아미드(예:디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드), 에테르(예:테트라히드로푸란 또는 디옥산), 염소화된 용매(예:클로로포름, 염화메틸렌), 케톤(예:아세톤) 또는 니트릴(예:아세토니트릴) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 반응시키는 것이 좋으며, 또한 위에 나온 한 가지 용매중에서 물이 있어도 괜찮고 중탄산알칼리금속 존재하에 반응시킬 수도 있다.
반응조건은 반응혼합물의 환류온도와 -20℃ 사이의 온도에서 진행시키며 질소분위기하에서 실시할 경우도 있다.
S-산화물을 환원시키자면 앞서 나온 조건하에서 한다.
화학식(XL)의 티올로-에스테르는 다음과 같은 화학식(XXXIXa)을 가진 산 또는 산의 반응성 유도체를 화학식(XXXV)의 티올(또는 이 티올의 알칼리금속염 또는 알칼리토류금속염)에 작용시킨 후 보호라디칼을 제거하므로서 제조할 수 있다.
일반화학식(XXXIXa)에 있어서 R1″′는 화학식(II)(식에서 R5는 수소 이외의 것, 또는 (나)에서 나온 R1과 같음)을 가지는 라디칼이다.
여기서 알 수 있는 것은 R1″′ 또는 R의 아미노 또는 알킬아미노가 보호되며 히드록실 또는 카르복실치환성분은 유리상태의 것이거나 보호된 것이라는 점이며, 또한 R중에 포르밀라디칼을 가진 화학식(XX)의 화합물을 제조하고자 할 때는 라디칼 R을 아세탈형태로 보호한다는 점이다.
반응은 화학식(XIV)의 화합물 및 화학식(XVI)의 반응 에스테르로부터 화학식(XII)을 가진 화합물을 제조할 때 사용한 조건에 따라 진행시킨다.
R중에 카르복실 또는 술포라디칼을 가진 화합물을 제조하고자 할 때는 산인 R1″′ OH의 반응성 유도체로 해당 티올을 처리하는 것이 좋다.
만일 R0 1에 대한 경우와 같이 화학식(II)의 라디카리 R1″′인 경우에서 티올로-에스테르를 제조하고자 할 때는 무수산성매체 중에서 처리함으로서 tert-부톡시카르보닐라디칼을 제거하고 아미노티아졸을 보호할 수 있다. 이 경우에 있어서 화합물을 염 또는 사용된 산의 용매화합물의 형태로 얻게 된다. 또한 트리플루오로아세트산을 사용하고 반응을 0-20℃에서 시키는 것이좋다. 옥심을 보호하는 트리틸기를 무수트리플루오로아세트산 같은 것으로 애시플리시스하여 제거할 수 있다.
필요에 따라서는 티올로-에스테르의 히드록실 치환성분을 보호하는 트리틸기를 제거할 때는 옥심을 제거할 때와 같은 조건하에서 실시한다.
티올로-에스테르와 7-아미노-세팔로스포린과의 반응 후에 보호원자단을 제거하는 것이좋다.
IV. 화학식(XX)의 3-티오비닐-세팔로스포린(식에서 R0 1는 비닐라디칼을 나타내는 R5의 경우를 제외하고서는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(II)의 라디칼이고 R은 화학식(XXIc)의 치환성분을 함유하지 않는 것임)을 다음과 같은 방법에 따라 제조한다.
1) a) 다음의 일반화학식(XLI)을 가지는 할로겐화산을
(단, 위의 식에서 Hal과 Hal′는 염소 또는 브롬이고 R′5는 알킬 또는 시아노메틸라디칼임)
화학식(XXXVIII)의 7-아미노-세팔로스포린과 반응시킨 후 생성되는(n=1 때) 술폭시드를 환원시키고 보호라디칼을 제거한다.
이 반응은 -40-+40℃의 온도에서 중탄산 알칼리금속(예:중탄산나트륨) 같은 알칼리성 축합반응에 존재하에 물/에테르(테트라히드로푸란 또는 디옥산), 물/케톤(아세톤) 또는 물/염소화용매(클로로포름 또는 염화메틸렌) 같은 유기매체용액 중에서 진행시키는 것이 보통이다.
또한 불란서 특허 제2, 399, 418호에 상술된 방법과 유사한 방법으로 반응시킬 수도 있다. 여기서 알아두어야 할 것은 7-아미노-세팔로스포린의 라디칼 R중에 아미노 또는 알킬아미노라디칼이 있으면 알킬아미노라디칼이 보호되며 또한 라디칼 R중에 히드록실, 카르복실, 포르밀 또는 아실알킬라디칼이 있으면 아실알킬라디칼이 유리상태이던지 보호된다는 점이다. 이 경우도 마찬가지로 앞서 나온 조건에 따라 보호라디칼의 제거 및 보호조치를 한다.
b) 또한 다음과 같은 일반화학식(XLII)을 가지는 화합물을 불란서 특허 제2, 399, 418호에 상술된 방법과 유사한 방법으로 니트로실화제로 처리한 후 술폭시드를 환원시키고 보호라디칼을 제거한다.
(단, 위의 식에서 R, R2′, Hal 및 n은 앞서 정의된 바와 같음)
여기서 알 수 있는 것은 화학식(XLII)의 화합물중 라디칼 R이 아미노, 알킬아미노 또는 포르밀 등의 라디칼을 함유하면 포르밀라디칼이 보호되며 만일 히드록실, 카르복실 또는 아실알킬 등의 치환성분이 있으면 아실알킬이 유리상태이던지, 보호된다는 점이다.
2) 다음과 같은 일반화학식(XLIII)을 가진 티오우레아와
(단, 위의 식에서 R′6는 R6과 같으나 단지 클로로아세틸 또는 트리클로로아세틸은 아니며, 또는 수소원자임)
다음의 일반화학식(XLV)의 화합물을 반응시키고,
(단, 위의 식에서 R5, R, R′2및 n은 앞서 정의된 바와 같고, Hal은 염소 또는 브롬원자임)
이어서 필요한 경우에는 술폭시드를 환원시키고 보호라디칼을 제거한다.
일반적으로 반응을 시킬 때 30∼60℃의 온도범위에서 NaOH, KOH 같은 염기, 알칼리금속의 탄산염 및 중탄산염, 카르복시산의 알칼리금속염(포름산나트륨 또는 아세트산나트륨) 또는 3차아민(트리에틸아민, 트리메틸아민 또는 피리딘) 등의 존재하에 알코올(메탄올, 에탄올), 케톤(아세톤), 염소화된 용매(클로로포름, 염화메틸렌), 니트릴(아세토니트릴), 아미드(디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 에테르(테트라히드로푸란, 디옥산), 에스테르(아세트산에틸) 또는 산(아세트산, 포름산) 같은 용매나 이들 용매혼합물 같은 액상의 유기매체 중에서 실시한다. 화학식(XX)의 화합물(식에서 R에는 포르밀알킬 또는 아실알킬라디칼을 함유함)을 제조하고자 할 경우에는 이 라디칼을 앞서 나온 바와 같이 화학식(XXIa) 또는 (XXIb)의 라디칼의 형태 중에서 아세틸로하여 보호할 수 있다.
보호라디칼의 제거와 술폭시드의 환원은 앞서 나온 바와 같은 조건하에서 실시할 수 있다. 화학식(XLI)의 화합물은 다음의 화학식(XLV)의 화합물을 사용하여 나머지 분자에는 역영향을 미치지 않고서도 할로겐화된 유도체 제조에 공지로 된 방법을 사용하여 할로겐화시켜 제조한다.
(단, 위의 식에서 R′5와 Hal′은 앞서 정의된 바와 같음)
화학식(XLI)의 화합물을 제조하고자 할 때는(식에서 Hal은 브롬원자) 브롬화수소산, 염산 또는 술폰산 무수 P-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산) 등과 같은 산성촉매조건하에서나 또는 자외선 존재하에서 반응을 실시하는데, 촉매 존재하에 브롬과 반응시키는 것이 보통이다. 화학식(XLI)의 화합물(식에서 Hal은 염소원자)를 제조하고자 할 때는 위에 나온 촉매 존재하에 염소 또는 염화술푸릴과 반응시킨다. 할로겐화 반응을 시킬 때는 염소화된 용매(클로로포롬, 염화메틸렌, 4염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄), 또는 에테르(에틸에테르 또는 디옥산) 또는 이들 용매 혼합물 중에서 -40°∼반응혼합물의 환류온도 사이의 온도범위에서 진행시킨다.
화학식(XLV)의 화합물은 불란서 특허 제2, 414, 508호에 상술된 방법에 따라 해당 에스테르로부터 제조한다. 에스테르 자체는 R. Bucourt 등의 방법[Tetrahedron 34, 2233(1978)]에 따라 제조할 수 있다. 화학식(XLII)의 화합물은 화학식(XLVI)의 화합물은 화학식(XLI)의 화합물을 축합시킬 때에 사용한 조건을 적용하여 화학식(XXXVIII)의 화합물과 반응시키던지 또는 불란서 특허 제2, 399, 418호에 상술된 방법과 유사한 방법으로 반응시켜 7-아미노-세팔로스포린[화학식(XXXVIII)]으로부터 제조한다.
(단, 위의 식에서 Hal은 앞서 정의된 바와 같음)
V. 일반화학식(XX)의 3-티오비닐-세팔로스포린(식에서 R은 카르바밀옥시기로 치환된 탄소원자수 2-4인 알킬라디칼에 의하거나 아실옥시기(이중 아실부분은 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노라디칼에 의해 임의 치환되는 것임)에 의해 4위치에서 치환된 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일 라디칼 또는 1위치에서 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일 또는 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼이고 R1 0와 R2 0는 각기 해당되는 앞서 나온 바와 같은 정의를 가짐)은 일반화학식(XX)의 화합물의 관능유도체인데
[식(XX)에서 RDMS 5,6-디옥소-4-히드록시알킬-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일, 1-히드록시알킬-1,3,4-트리아졸-5-일 또는 2-알킬옥시카르보닐-1-히드록시알킬-1,3,4-트리아졸-5-일 중에서 선택되는-
-alk′-OH라디칼이고 R1 0와 R2 0는 앞서 정의된 바와 같음], 그 제조방법은 나머지 분자에는 영향을 주지 않고서도 알코올로부터 에스테르나 카르바메이트를 제조하는 공지의 방법을 사용하여 다음의 일반화학식(XX)′의 화합물로부터 제조하며 경우에 따라서는 생성된 술폭시드를 환원시키고 보호라디칼을 제거하여 제조한 것이다.
(단, 위의 식에서, R5, R6, R′2,
-alk′-OH 및 n은 앞서 정의된 바와 같음)
특히 에테르(테트라히드로푸란), 염소화된 용매(염화메틸렌) 같은 비활성 유기용매나 이들 용매의 혼합물중에서 피리딘, 4-디메틸-아미노-피리딘 또는 트리알킬아민(트리에틸아민) 같은 함질소염기나 알킬리성 축합반응제(예:중탄산나트륨) 존재하에서 -50℃∼반응혼합물의 환류온도의 온도범위에서 산[또는 산의 기타 반응성 유도체(예:산할로겐화물)]의 무수물을 축합시키므로서 에스테르화 반응을 시킨 후 경우에 따라 앞서 기술된 방법과 같이 하여 S-산화물을 환원시키고 보호원자단을 제거한다. 나머지 분자에는 역영향을 주지 않도록 하는 공지의 방법으로 카르바메이트를 제조한다. 특히 테트라히드로푸란이나 아세토니트릴 같은 비활성유기용매 중에서 클로로술포닐 이소시아네이트 또는 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 -80-20℃에서 반응시킨 후 보호원자단을 제거하는 방법을 사용한다.
VI. 일반화학식(XX)의 3-티오비닐-세팔로스포린[식에서 R은 술포아미노, 알킬술포닐아미노, 술포아밀아미노, 아실아미노(이중에서 아실부분은 히드록실, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의 치환되는 것임), 알콕시카르보닐아미노, 유레이도, 알킬유레이도, 또는 디알킬유레이도기에 의해 치환된 탄소원자수 2-4인 알킬라디칼에 의해 4위치에서 치환된 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일 라디칼 또는 1위치에서 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일 또는 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼이거나 아실아미노 또는 아실아미노알킬라디칼에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼이거나 아실아미노알킬라디칼에 의해 치환된 1,3,4-옥사디아졸-5-일 라디칼이거나 아실아미노, 술파밀아미노, 술포아미노, 유레이도, 알킬유레이도, 또는 디알킬유레이도기로 치환되는 탄소원자수 2-4인 알킬라디칼에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼이며, R1 0와 R2 0는 각기 해당되는 앞서 나온 바와 같은 정의를 가짐]은 모두가 각각에 해당되는 아민의 관능유도체인데, 그 제조방법은 다음의 일반화학식(XX)″을 가지는 화합물을 나머지 분자에는 영향을 미치지 않도록 아미드, 술파미드, 카르바메이트 또는 우레아기를 제조하는 공지의 방법을 처리한 후 술폭시드를 환원시키고 보호원자단을 제거하는 것이다.
(단, 위의 식에서 R5, R6, R2′ 및 n는 앞서 정의된 바와 같고-
-NH2는 알킬부분의 탄소원자수가 2-4인 아미노알킬라디칼에 의해 4위치에서 치환된 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일 라디칼 또는 1위치에서 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일 또는 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼이거나 아미노알킬라디칼 또는 아미노라디칼에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼, 또는 아미노알킬라디칼에 의해 치환된 1,3,4-옥사디아졸-5-일 라디칼 또는 알킬부분 중의 탄소원자수가 2-4인 아미노알킬라디칼에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼임)
여기서 알 수 있는 것은 술포, 술포닐 또는 술파밀기를 가지는 화합물을 n=0인 화학식(XX)″의 화합물로부터 제조하는 것이 좋다는 점이다.
더욱이 R에 아미노 또는 히드록실기를 가지는 화합물을 제조하고자 할 때는 사용하는 반응물 중의 이들 라디칼을 보호할 필요가 없다.
마찬가지로 R5가 수소원자일 경우에는 옥심을 보호할 필요가 없다.
만일 R중에 알킬술포닐아미노, 술파밀아미노, 아실아미노(치환체 또는 미치환체), 알콕시카르보닐아미노 또는 디알킬유레이도 등의 치환성분은 함유하는 일반화학식(XX)의 화합물을 제조하고자 할 경우에는 7-아미노-세팔로스포린[화학식(XIV)]과 화학식(XV)의 산염화물을 반응시킬 때 사용한 것과 같은 조건하에서 각기 해당되는 클로로술포닐, 산염화물, 클로로포르메이트 또는 염화디알킬카르바밀 유도체를 사용하여 처리하므로서 반응을 시키는 것이 좋다.
R중에 술폰아미도, 알킬술포닐아미노 또는 아실아미노(치환체 또는 미치환체) 치환성분을 가진 화학식(XX)의 화합물을 제조하고자 할 경우에는 무수물 형태의 화합물[화학식(XV)]을 반응시킬 때 사용한 것고 같은 조건하에서 해당산의 무수물을 사용하여 반응시킨다.
만일 R중에 아실아미노라디칼(치환체 또는 미치환체)를 가지는 화학식(XX)의 화합물을 제조하고자 할 경우에는 화학식(XV)의 산을 사용할 때 적용한 것과 같은 작업조건하에서 해당산을 사용할 수도 있다.
만일 R중에 유레이도 또는 알킬유레이도 라디칼을 가진 화학식(XX)의 화합물을 제조하고자 할 경우에는 반응온도를 -20-60℃의 범위로 하고 액상유기매체(테트라히드로푸란) 중에서 알카리금속 이소시아네이트 또는 알킬이소시아네이트를 사용하여 화학식(XX)″의 해당 화합물을 각각 처리한다.
앞서 나온 바와 같은 조건하에서 보호라디칼 제거와 보호조치를 한다.
VII. 화학식(XX)의 3-티오페닐-세팔로스포린[식에서 R은 티아졸리딘-2-일-알킬라디칼, 화학식(XXIc)의 라디칼 또는 히드록시이미노알킬 또는 알콕시이미노알킬라디칼(이들중 이미노알킬 부분에는 탄소원자수가 1-5임)에 의해 4위치에서 치환된 5,6-디옥소-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일 라디칼이거나 1위치에서 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일 또는 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼일 수도 있고 또는 이미노알킬 부분의 탄소원자수가 1-5인 히드록시이미노알킬 또는 알콕시이미노알킬라디칼에 의해 1위치에서 치환된 테트라졸-5-일 라디칼이며, R1 0와 R2 0는 각각 해당되는 앞서 나온 바와 같은 정의를 가짐]은 화학식(XX)(식에서 R는 앞서 나온 바와 같이 포르밀알킬라디칼 또는 이것의 수화물형에 의해 치환된 헤테로 고리형 라디칼 중에 하나임)을 가지는 화합물의 첨가반응 유도체인데, 그 제조방법은 다음과 같은 일반화학식(XX)″′을 가지는 화합물을 카르보닐기의 첨가반응 유도체 제조에 대한 공지의 방법을 사용해서 시스테아민, 알코올, 히드록실아민 또는 알콕시아민으로 각각 첨가 반응시킨 후 경우에 따라 보호라디칼을 제거하는 것이다.
(단, 위의 식에서 R5와 R2′는 앞서 정의된 바와 같으며 R6′는 R6과 같거나 수소원자이며,
alk′CHO는 5,6-디옥소-4-포르밀알킬-1, 4, 5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-일, 1-포르밀알킬-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-알콕시카보닐-1-포르밀알킬-1,3,4-트리아졸-5-일 또는 1-포르밀알킬-테트라졸-5-일 라디칼)
반응을 시킬 때는 20°∼반응혼합물의 환류온도의 온도 범위에서 유기용매 중에서 진행시키는 것이 보통이다.
유기용매는 화합물의 용매를 고려하여 선정한다. 만일 화학식(XX)″′(식에서 R′6과 R′2는 수소이외의 것)의 혼합물을 사용할 경우에는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 알코올 또는 케톤 같은 용매를 사용하는 것이 좋다. 만일 화학식(XX)″′(식에서 R′6과 R′2수소원자)의 화합물을 사용할 경우에는 피리딘, 디메틸술폭시드, 또는 디메틸포름아미드 같은 용매중에서 반응시키는 것이 좋다.
R중에 화학식(XXIc)의 치환성분을 가진 화학식(XX)의 화합물을 제조하고자 할 경우에는 산성매체중에서 반응시킨다.
VIII. 화학식(XX)의 3-티오비닐-세팔로스포린[식에서 R2 0는 화학식(V)의 라디칼이고 R9와 R10은 앞서 정의된 바와 같음]도 화학식(XX)(식에서 R2 0는 수소원자이며 아민기가 미리 보호된 것임)의 화합물을 산으로부터 에스테르를 제조하는 공지의 방법으로 에스테르화 반응시켜 제조하는데, 특히 R2를 화학식(V)의 라디칼로 하는 화학식(XII) 또는 (XIV)의 화합물 제조시에 사용한 것 같은 조건하에서 반응시킨다. 독일 특허 제2, 637, 176호에 상술된 방법에 따라 n=0인 각각의 해당 화합물을 산화시켜 일반화학식(XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XLII) 또는 (XLIV)의 화합물을 제조할 수 있다. 일반화학식(I), (XX), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XL), (XLI), (XLII), (XLIV) 또는 (XLV)을 가지는 화합물의 이성질체는 크로마토그래피법이나 결정화법으로 분리한다.
본 발명에 의한 신규화합물과 일반화학식(XX)를 가지는 화합물을 결정화법이나 크로마토그래피 같은 물리적인 방법을 사용하여 정제할 수 있다.
(A)에서 정의된 일반화학식(XX)을 가지는 세팔로스포린유도체와 이들의 약리학적으로 섭취가 가능한 염은 특히 항세균 특성을 가지고 있다. 이들을 생체내외에서 그람양성균과 그람음성균에 대해 활성이크다. 생체외에서는 이들은 페닐실릴 G(Staphylococcus aureus Smith)에 민감한 포도상 구균에 대하여 0.5-15㎍/cc의 농도에서 활성이 있었고 페닐실릴 G(Staphylococcus aureus MB9)에 내성인 포도상구균에 대하여 1-30㎍/cc의 농도에서도 활성이 있었으며 대장균(Monod strain)에 대해서 0.001-1㎍/cc의 농도로 했을 때와 폐렴균(klebsiella pneumoniae)에 대해 0.06-30㎍/cc의 농도로 했을 때도 활성이 있었다. 더우기 이들 화합물중 몇 가지는 변형균(proteus morganii)에 대해서 0.01-30㎍/cc, 그리고 장균(Enterobacter aerogenes)에 대해서 0.1-30㎍/cc의 농도로 했을 때 활성이 나타났다.
생체내에서는 포도상구균(페닐실린 G에 민감한 Staphylococcus aureus Smith)을 1일당 0.2-15mg/kg을 쥐의 피하에 투여하여 실험적으로 감염시켰을 때와 대장균(Monod strain)을 1일당 0.001-10mg/kg을 쥐의 피하에 투여하여 실험적을 감염시켰을 경우에 대해서도 이 화합물들은 활성이 있었다.
더우기 일반화학식(XX)의 화합물의 LD50은 쥐에 피하 투여했을 경우 1.5g/kg과 2.5g/kg 이상의 사이에 있었다.
(B)에서 정의된 일반화학식(XX)의 세팔로스포린의 유도체를 이들의 항세균 특성에 대해 연구했으며 미국 특허 제4, 065, 620호에 있는 항생물질 제조용 중간체를 사용해서도 연구했다.
특히 흥미를 끌고 있는 화합물은 R1이 (가)에서 정의한 바와 같은 것이거나 화학식(VIII)[식에서 R1NH-는 (나)에서 정의된 바와 같이 디카르복시산의 고리형 이미드기로 치환됨]의 라디칼이고 R3과 R4는 알킬라디칼이거나 결합되어 있는 질소원자와 더불어 질소, 산소 또는 유황중에서 선택한 다른 헤테로원자를 함유하는 것이거나 알킬라디칼로 치환된 포화상태의 5원환 또는 6원환 헤테로고리형 라디칼을 가지는 일반화학식(I)의 화합물이다.
이들 화합물 가운데서 특히 좋은 것으로는 다음과 같은 조건을 가진 일반화학식(I)의 화합물들이다.즉
a) R1이 일반화학식(II)(식에서 R5는 알킬 또는 비닐라디칼이고 R6은 트리틸라디칼)의 라디칼, 트리틸라디칼, 일반화학식(III)[식에서 R7는(페닐 또는 페녹시라디칼로 치환되는) 알킬라디칼이거나 페닐라디칼]의 아실라디칼, 일반화학식(IV)[식에서 R8은 페닐 또는 니트로페닐라디칼로 치환된 측쇄 달린 또는 직쇄알킬라디칼이거나 측쇄달린 미치환된 알칼라디칼]의 라디칼이고 R2는 피발릴옥시메틸, 벤즈히드릴 또는 P-니트로벤질라디칼이거나
b) R1이 일반화학식(VIII)(식에서 Ar은 페닐라디칼이고, B는 알콕시카르보닐기로 보호된 아미노라디칼이거나 R1NH-는 프탈이미도라디칼)의 라디칼이고 R2는 벤즈히드리딜 또는 니트로벤질라디칼이고,
R3과 R4는 결합된 질소원자와 더불어 모르포리노라디칼을 형성하는 것이거나 탄소원자수가 1-2인 알킬라디칼인 것.
위의 화합물중에서 특히 좋은 화합물들은 다음과 같다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐-아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔, E형
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔, E형
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔, E형 및
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-2-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-티아-1-아자, 비시클로[4,2,0]옥트-2-엔, syn 이성질체, E형
본 발명을 실시예에 따라 상술하기로 한다.
여기서 나오는 각 실시예에 있어서 화합물의 명칭은 화학회지초록(Chemical Abstracts)의 명명법에 따른 것이다.
여기서 알아두어야 할 것은 본 발명에 의한 모든 화합물은 다음과 같은 부분적인 일반화학식을 나타내는 입체화학과 관련된 것이라는 점이다.
[실시예 1]
건조질소분위기하에서 무수테트라히드로푸란(20cc)과 tert- 부틸산칼륨(0.45g)으로 된 용액에 N,N, N′, -테트라메틸포름아디미늄 메틸슬페이트(0.85g)을 1분간에 걸쳐 적가(滴加)한 반응혼합물을 25℃에서 3분간 교반한 후 환류온도에서 가열한다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(20cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(0.96g)을 가한 용액을 위의 반응혼합물에 2분간에 걸쳐 첨가하고 환류조건하에서 5분간 유지한 후 반응혼합물을 아세트산에틸(250cc)중에 부어 넣는다. 증류수(2회×100cc)로 유기용액을 세척하고 반정도 포화시킨 NaCL용액(2회×100cc)으로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다.
30℃의 감압(20mmHg) 조건하에서 용매를 증발시켜 오렌지색의 화합물(1.05g)을 얻는다.
Rf=0.29[실리카겔크로마토그래프 단(段)사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비)혼합물] 적외선 분광분석과 핵자기공명분석 결과:
주물질은 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)으로 확인됨.
적외선(IR) 분석 스펙트럼(CHBr3):
특성흡수대:3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745 및 600.
에탄올 중의 UV 및 가시광선스펙트럼:λmax=390mm
ε=29, 000(c=2×10-5M)
질량분석스펙트럼:분자피이크 535, 특성절단:m/e=378 및 379(β-락탐의 분열)
양성자 핵자기 공명분석스펙트럼[350MHz, CDCl3, δ(ppm) J(Hz):1.48(S, (CH3)C-O-Co-, 9H):2.89(S, (CH3)2N-6H):3.17(AB, J=14, -S-세펨, 2H):5.02(d, J=4.6위치에 H, 1H):5.27(dd, J=4와 8, 7위치에 H, 1H):5.60(d, J=9, -OCONH-, 1H):6.71(d, J=14, -CH-CH-N-, 1H):6.49(d, J=14, -CH-CH-N, ＜, 1H):6.95(S, -CH(C6H5)2, 1H):7.2-7.5(봉우리, 방향족, 10H)
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐-아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔은 다음과 같은 방법으로 만든다.
아세토니트릴(800cc)중에 디페닐디아조메탄(116.5g)을 가한 용액을 25-30℃에서 아세토니트릴(2, 100cc)와 7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(188.6g)로 된 용액에 45분에 걸쳐 적가한 반응혼합물은 22℃에서 16시간 교반한 후 40℃에서 감압(20mmHg)시켜 건조 농축시킨다.
농축물을 아세트산에틸(2ℓ)중에 용해시킨 용액을 2N염산(700cc)로 세척하고 다시 중탄산나트륨의 포화용액(700cc)으로 세척한 후 NaCl포화용액(700cc)으로 세척한다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시켜 목탄으로 탈색 처리한 후 40℃에서 감압(20mmHg)시켜 농축시킨다. 농축물을 끓는 아세트산에틸(600cc)에 용해시키고 시클로헥산(1ℓ)을 첨가한 혼합물을 환류온도에서 세척한 후 냉각시킨다. 생성되는 결정을 여과하고 디에틸에테르(3회×250cc)로 세척한 후 건조시킨다. 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(191)을 백색 결정(m.p.=179℃) 형태로 얻는다. 모액을 500cc되게 농축시켜 이차로 화합물(32.6g, m.p.=178℃)을 얻는다.
7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔은 다음과 같은 방법으로 제조한다. 증류수(2ℓ)과 디옥산(2ℓ)으로 된 혼합물에 중탄산나트륨(307g)을 가한 용액에 7-아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(371g)을 용해시키고 di-tert-부틸카보네이트(421g)을 디옥산(2ℓ)에 가한 용액을 10분간에 걸쳐 첨가한다. 이 반응혼합물을 25℃에서 48시간 교반하여 된 현탁물을 50℃에서 감압(20mmHg)하에 농축시킴으로써 약 2ℓ 정도의 잔류용적이 되게 한 후 아세트산에틸(1ℓ)과 증류수(2ℓ)로 희석한다. 액상을 경사 분리하고 아세트산에틸(500cc)로 세척한 후 6N염산으로 아세트산에틸(1500cc) 존재하에 pH2까지 산성화시킨다. 액상을 아세트산에틸(2회×1ℓ)로 추출한다. 유기상을 혼합하여 NaCl포화액(2회×250cc)으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과한 후 용매를 50℃에서 감압(20mmHg)하여 증발시키면 황색결정인 7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔[486g, m.p.=190℃ 분해온도)]을 얻는다.
[실시예 2]
무수 N,N-디메틸포름아미드(400cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐-아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(90.5g)을 용해하고 질소분위기하에서 80℃로 가열한 후 여기에다 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(36.1g) 무수 N,N-디메틸포름아미드(60cc)에 가한 용액을 80℃로 예열한 것을 신속히 첨가한다. 반응혼합물을 80℃에서 5분간 유지한 후 아세트산에틸(3ℓ)중에 부어 넣는다. 증류수(1ℓ)를 첨가한 후 유기상을 경사분리하고 증류수로 세척(4회×1ℓ)하여 황산나트륨상에서 건조시키고 탈색용 목탄 존재하에 여과한다. 이어서 30℃의 감압(20mmHg) 조건하에서 농축시켜 실시예 1에서 얻은 것과 동일한 황색 화합물(101g)을 얻는다.
Rf=0.29[시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비) 혼합물을 사용한 실리카겔크로마토그라프단 사용]
[실시예 3]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸렌-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥탄(0.48g)이 무수 N,N-디메틸포름아미드(25cc)에 녹아 있는 용액에 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(0.38g)을 첨가한 반응혼합물을 25℃에서 감압(400mmHg) 조건하에 15분간 유지한 후 아세트산에틸(200cc)로 희석하여 NaCl포화액으로 세척(3회×300cc)한다.
유기상을 경사 분리하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하여 감압(20mmHg하에서 30℃에서 농축시키면 실시예 10에서 제조한 것과 동일한 오렌지색의 화합물(0.41g)을 얻는다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-아미노-3-메틸렌-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥탄은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
실시예 1에 나온 방법을 따라 디페닐디아조메탄(11.2g)을 사용하여 2-카르복시-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸렌-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥탄(21.3g)을 에스테르화하여 백색 결정의 본 목적화합물(18.35g) 아세트산에틸로부터 결정화시킨 후의(m.p=135-7℃)을 얻는다.
일본 특허 제20, 901/71호에 상술된 방법에 따라 3-아세톡시메틸-7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(10g)을 전기화학 환원시키면 베이지색의 7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸렌-8-옥소-5-티아-1-아자-베세클로[4,2,0]옥탄(6g)을 얻는다(아세토니트릴로부터 재결정시킨 후의 분해융점 m=180℃).
실시예 1에 상술된 방법을 따라 3 -아세톡시메틸-7-아미노-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(13.1g)을 처리하여 3-아세톡시메틸-7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(11.8g)(크림색)을 얻는다.
Rf=0.54[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:아세트산에틸, 아세톤, 물 및 아세트산의 60:20:2:2:2(용적비) 혼합물]
[실시예 4]
무수 N,N-디메틸포름아미드(100cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-3-엔(1.0g)을 가한 용액을 질소분위기하에서 80℃에서 가열한 것이다. 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(0.86cc)을 신속히 첨가한다. 이 반응물을 80℃에서 5분간 유지한 후 아세트산에틸(50cc) 속에 부어 넣는다.
증류수(25cc)를 첨가한 후 유기상을 경사분리하고 증류수로 세척(4회×25cc)한 후 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 것을 감압(20mmHg) 조건하에서 30℃에서 농축시켜 오렌지색의 화합물(1.10g)인 주물질을 얻게 되는데 이것을 적외선분석 및 양성자 핵자기 공명분석을 해 본 결과 주물질은 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)임이 확인되었다.
실시예 1에 나온 방법을 따라 디페닐디아조메탄(2.1g)을 사용하여 7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-3-엔(3.2g)을 에스테르화하여 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-3-엔을 제조한다.
이것을 시클로헥산과 아세트산에틸로된 90:10(용적비) 혼합물로부터 결정화시켜 백색결정(2.3g)(m.p=161℃)을 얻는다.
R.B. Morn 등의 방법[J. Amer. Chem. Soc., 9116), 1401(1969)을 사용하여 7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(8.28g)을 전환시켜 7 -tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-3-엔(5.4g)을 얻는다.
M.P=200℃(분해)(아세트산에틸로부터 재결정시킨 것임) Rf=0.59[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:아세트산에틸, 아세톤, 물 및 포름산으로 된 60:20:1;1 혼합물(용적비)]
R.B. Morin 등의 방법[J. Amer. Chem. Soc. 9116), 1401(1969)]에 따라 에테르에 디아조메탄을 가한 용액을 사용하여 7 -tert-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(16.7g)(실시예 1)을 에스테르화시켜 7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(13.6g) 백색결정, m.p.=148℃)을 얻는데.
Rf=0.45[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸로 된 60:40(용적비) 혼합물]
[실시예 5]
무수테트라히드로푸란(25cc)과 무수 N,N-디메틸포름아미드(25cc)로 된 혼합물 중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(4.8g)을 가한 용액을 질소분위기 중에서 80℃에서 가열한 것에다 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(3.1cc)을 신속하게 첨가한다. 이 반응혼합물을 80℃에서 10분간 유지한 후 아세트산에틸(140cc)에 부어 넣는다. 증류수(100cc)를 첨가한 후 유기상을 경사 분리하고 증류수로 세척(3회×100cc)하여 NaCl포화액(100cc)로 세척한 것을 MgSO4상에서 건조시킨다. 아세트산에틸을 30℃에서 감압(20mmHg) 조건하에 증발시키면 실시예 1에서와 동일한 오렌지색의 화합물(5.35g)을 얻게 된다.
[실시예 6]
무수 N,N-디메틸포름아미드(50cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(4.8g)을 가한 용액을 80℃에서 질소분위기 중에서 가열한 후 여기에다 N,N-디메틸포름아미드(10cc)와 비스-디메틸아미노에톡시메탄(2.92g)과의 용액을 첨가한다.
이 반응혼합물을 다시 80℃로 가열하고 이 온도에서 40분간 유지한 다음 아세트산에틸(200cc)로 희석시키고 증류수로 세척(3회×100cc)한 후 NaCl포화액(100cc)으로 세척한다.
유기상을 경사 분리하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과한 후 감압조건(20mmHg)하에서 30℃에서 농축시켜 실시예 1에서 제조한 것과 동일한 황색 화합물(5.15g)을 얻는다.
[실시예 7]
무수-N,N-디메틸포름아미드(12cc)에 디메톡시메틸아미노메탄을 가한 용액을 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(2.4g)과 무수 N,N-디메틸포름아미드(12cc)로 된 용액에 25℃에서 질소분위기하에서 첨가하고 이 반응물을 80℃에서 3시간 20분 동안 가열한 후 아세트산에틸(150cc)과 증류수(150cc)로 된 혼합물 중에 부어 넣는다. 액상을 경사분리하고 아세트산에틸(100c)로 추출한다. 유기용액을 혼합하여 증류수로 세척(2회×100cc)한 후 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다.
용매를 30℃에서 감압(20mmHg) 조건하에서 증발시켜 감색화합물(2.7g)을 얻는다. 이것을 박막크로마토그래피[실리카겔:용리액:시클로핵산과 아세트산에틸로 된 60:40(용적비) 혼합물] 처리하고 적외선 분석해 본 결과 이 화합물의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)임이 확인되었다.
[실시예 8]
실시예 2에 나온 방법에 따라 무수 N,N-디메틸포름아미드(15cc)중에서 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(1.74g)을 사용하여 7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로(4,2,0)옥트 1-2-엔(1.7g)을 처리하면 오렌지색 화합물(1.7g)을 얻게 된다. 이것을 적외선 및 핵자기공명분석해 본 결과 이 화합물은 주로 7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-2-메톡시카르보닐-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로 4,2,0-옥소-2-엔(E형)임이 확인되었다.
적외선분석(CHCl3):특성흡수대(cm-1) 2800, 1760, 1710, 1690, 및 1610
양성자 핵자기증명분석;비시클로옥트-2-엔의 E형 이성질체에서 특성신호(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(HZ):1.49(S, 9H(CH3)3CO-):2.9(S, 6H, (CH3)2N-CH=CH-):3.76(S, 3H, -CO2CH3):6.57(d, J=14, 1H, -CH=CH-N＜):6.87(d, J=14, 1H, -CH=CH-N＜).
[실시예 9]
무수 N,N-디메틸포름아미드(10cc)와 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(0.8g)중에 7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-2-피발릴옥시메톡시카르보닐-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(1g)을 첨가한 용액을 출발물질로 사용하면 실시예 2의 방법을 그대로 적용하여 갈색화합물(0.75g)을 얻는데 이것의 적외선 및 핵자기공명분석 결과에 의하면 이 화합물을 주로 7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-2-피발릴옥시카르보닐-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(Z형과 E형의 혼합물)임이 확인되었다.
Rf=0.36[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸 50:50(용적비) 혼합물]
적외선분석(CHCl3):특성흡수대(cm-1):2810, 1770, 1760, 1720, 1705 및 1615
양성자 헥자기공명분석[350MHZ, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:특성신호 3.0[S, broad, (CH3)2N-CH=CH-), Z와 E형 이성질체):3.14와 3.35(AB, J=14, -S-CH2-세팸, E이성질체):5.06(d, J=4, H 6위치에서 H, E이성질체):5.13(d, J=4, 6위치에서 H, Z이성질체):5.25-5.4(봉우리, 7위치와 -CONH-에서 H, Z 및 E이성질체):5.7-6.0(2AB, -CO2CH2OCO-, Z 및 E이성질체):6.52(d, J=14, -CH=CH-N＜, E이성질체):6.92(d, J=14, CHO-CH-N＜, E이성질체):6.24(d, J=6.5-CH=CH-N＜, Z이성질체):6.72(d, J=6.5-CH=CH-N＜, Z이성질체).
7-아미노 3-메틸-8-옥소-2-피발릴옥시메톡시카르보닐-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔 토실레이트(6.9g)을 출발물질로 하여 실시예 1에 나온 방법에 따라 기름모양의 7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-2-피발릴옥시메톡시카르보닐-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(4.6)을 얻게 되는데 이것은 서서히 결정화되는 것이다. (m.p.=97℃), M. Ogura 등의 방법[Chem. Pharm. Bull, 26(6), 1688(1978)]의 방법에 따라 7-아미노-3-메틸-8-옥소-2-피발릴옥시메톡시카르보닐-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔토실레이트를 제조한다.
[실시예 10]
실시예 7에 나온 방법에 따라 무수 N,N-디메틸포름아미드(13cc)중에서 디메톡시디메틸아미노메탄(0.71g)을 사용하여 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-프탈이미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(1.5g)을 질소분위기하에서 처리하여 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-프탈이미도-5-티아-1-아자-비시클로(4,2,0]옥트-2-엔(E형)을 주로 함유하는 오렌지색 화합물(1.6g)을 얻게 된다.
Rf=0.42[출발물질의 Rf=0.70)
[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸과의 50:50(용적비) 혼합물]
적외선분석(CHCl3):특성흡수대(cm-1):2820, 1785, 1775, 1730, 1615, 1390, 695, 620 및 605
양성자 핵자기증명분석[60MHZ, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:2.9(S, 6H, (CH3)2N-):3.52(AB, J=14.2H, -S-CH2-세팸):5.26(d, J=5, 1H, 6위치에서 H):6.8(d, J=8, 1H-CH=CH-N):6.98(S, 1H, (C6H5)2CH-O-):7.2-7.8(봉우리, 11H, (C6H5)2CH-+CH-CH=CH-N＜):7.8-8(봉우리, 4H, 방향족:프탈이미도)2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-프탈이미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔은 일본 특허 제77/22, 829호에 상술된 방법에 따라 제조한다.
[실시예 11]
실시예 2에 나온 방법을 따라 부수 N,N-디메틸포름아미드(13cc) 중에서 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(1.2g)을 사용하여 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-프탈이미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(1.5g)을 처리하여 실시예 10에서 제조한 것과 동일한 특성을 가진 오렌지색 화합물(1.6g)을 얻는다.
[실시예 12]
실시예 2에 나온 방법을 따라 N,N-디메틸아세트아미드(30cc)중에서 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(3.49g)을 사용하여 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(D-α-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세트아미도)-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(6.14g)을 질소분위기하에서 처리하여 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(D-α-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐아세트아미도)-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔, E형으로 된 갈색 화합물(6.27g)을 얻는다.
Rf=0.33[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸로 된 50:50(용적비) 혼합물]
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3420, 3310, 2800, 1760, 1710 , 1690 및 1610
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(D-α-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐아세트아미도)-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔은 독일 특허 제2, 333, 256호에 상술된 방법에 따라 제조한다.
[실시예 13]
무수 N,N-디메틸포름아미드(50cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(D-α-tert-부톡시카르보닐아미도-페닐아아미도)-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(6.13g)을 가한 용액을 질소분위기하에서 80℃에서 건가열한 것에다 무수 N,N-디메틸포름아미드(5cc)와 비스-디메틸아미노비닐옥시메탄(2.92g)으로 된 용액을 신속히 첨가한 반응혼합물을 80℃에서 38분 유지한 후 아세트산에틸(200cc)과 증류수(100cc)로 석한다. 유기상을 경사분리하고 증류수로 세척(2회×100cc)하고 이어서 포화액으로 세척(150cc)한 후 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 30℃에서 감압(20mmHg)시켜 아세트산에틸을 증발시키면 E형의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(D-α-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐아세트아미도)-3-(2-디메틸아미노-비닐-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(6g)을 얻는데 이것은 실시예 12에서 제조한 것과 특성이 동일한 것이다.
[실시예 14]
실시예 13의 방법을 따라 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(D-α-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐아세트아미도)-3-메틸렌-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥탄(1.83g)을 출발물질로 하여 오렌지색의 화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-7-(D-α-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐아세트아미도-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형) 1884g을 얻는다. 이것은 실시예 12에서 제조한 것과 동일한 특성을 가진 것이다. 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(D-α-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐아세트아미도)-3-메틸렌-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로 4, [4,2,0]옥탄은 R. Scartazzini 등의 방법[Helv. Chim. Acta, 57, 1919(1974)]을 따라 제조한다.
[실시예 15]
무수 N,N-디메틸포름아미드(100cc)중에 3-메틸-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥드-2-엔(17g)을 가한 용액을 질소분위기 하에서 80℃에서 가열한 후 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(10.8cc)와 80cc에서 1분간 반응시킨다. 이 반응혼합물을 아세트산에틸400cc)와 증류수(250cc)로 희석하여 유기상을 경사분리하고 증류수(2회×250cc)와 NaCl 포화액(250cc)으로 세척한후 건조시켜 여과한다. 감압(20mmHg)하에서 30℃에서 용매를 증발시켜 잔존하는 잔류물 염화메틸렌(50cc) 중에 용해시킨 용액을 이소프로필에테르(1600cc) 중에 적가한다. 생성되는 침전물을 여과하고 이소프로필에테르로 세척(4회×100cc)한 후 감압(10mmHg)하에 30℃에서 건조시키면 황갈색 분말(8.6g)을 얻게 되는데, 이 화합물의 적외선분석 및 핵자기공명분석 결과를 보면 3-(2-디메틸아미노-비닐)-2-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)이 주화합물임이 확인되었다.
Rf=0.3[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로핵산과 아세트산에틸렌 40:60(용적비)혼합물]
양성자 핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):2.97(S, 6H, -N(CH3)2):3.23(AB, J=15.2H, -SCH2-):4.62(S, 2H, C6H5OCH2CO-):5.15(d, J=4, 5, 1H, 6위치에서 H):5.31(AB, J=14, 2H, -CO2CH2C6H4NO2):5.46(dd, J=4.5와 10, 1H, 7위치에서 H):6.55 및 6.9(2d, J=14, -CH=CH-N＜):6.97(d, C6H5O-의 오르토위치에서 2H):7.03(t, C6H5O-의 파라위치에서 1H):7.3(t, C6H5O-의 메타위치에서 2H):7.6과 8.2(2d, 2×2H, NO2-C6H4).
3-메틸-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-8-옥소-7-페놀시아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔은 E.H. Flynn의 방법[“세팔로스포린 및 페니실린”, Academic Press, New York and London(1972), 670페이지]에 따라 제조한다.
[실시예 16]
무수 N,N-디메틸포름아미드(50cc)중에 3-메틸-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도--5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(5.8g)을 가한 용액을 건조질소분위기하에서 80℃에서 가열한 것에다 무수 N,N-디메틸포름아미드(20cc)와 디메톡시디메틸아미노메탄(2.8g)으로 된 용액을 첨가하고 80cc에서 2시간 가열한다. 여기에 트리에틸아민(5cc)을 첨가한 후 반응혼합물을 80℃에서 30분 더 교반하고 아세트산에틸(300cc)중에 부어 넣는다.
유기용액을 반표화된 NaCl 용액으로 세척(4회×300cc)하고 탈색용 목탄 존재하에 MgSO4상에서 건조시킨 후 여과한다. 감압(20mmHg)조건하에서 30℃에서 용매를 증발시켜 고무질의 화합물(6.05g)을 얻는다. 이 화합물(5g)을 염화메틸렌(25cc)에 가한 용액을 이소프로필에테르(800cc)에 적가하여 침전하여 생성되는 화합물을 여과하고 이소프로필에테르로 세척(2회×100cc)한 후 감압(10mmHg)조건 및 25℃에서 데시케이터중에서 건조시키면 황갈색 분말 화합물(3.7g)을 얻는다. 이 화합물을 적외선분석 및 핵자기공명분석해 본 결과 이성질체 혼합물임이 확인되었다. 이 화합물을 실리카겔(400g)(입자크기:0.04-0.063)상에서 크로마토그래프 처리(칼럼 직경 6cm, 칼럼 높이 30cm, 40kPa 압력의 질소분위기하에 조작)하여 정제된 3-(2-디메틸아미노-비닐)-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-1-엔(E형)을 얻는다.
Rf=0.26[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸로 된 50:50(용적비)혼합물]
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 1345 및 1240
양성자 핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, S(ppm), J(Hz):2.97(S, -N(CH3)2), 6H):3.23(AB, J=15, -S-CH2-세팸, 2H):4.62(S, C6H5O-CH2-, 2H):5.15(d, J=4.5, 6위치에서 H, 1H):5.31(AB, J=14, P-NO2C6H5CHOCC-2):5.46(dd, J=4.5와 10, 7위치에서 H, 1H):6.55 및 6.9(2d, J=14, 2H 트란스-에틸렌 2H):[6.97(d, 오르도, 2H):7.03(t, 메타, 2H):7.30(d, 메타, 2H)
C6H5-O:7.5-7.7(m, 3H, NO2의 메타위치에서 방향족 및 -CONH-):8.2(d, 2H, NO2의 오르토위치에서 방향족)
질량분석(주피이크):
분자피이크 M=538
m/e=348과 347(β락탐의 절단)
m/e=493[-N(CH3)2) 상실
m/e=403(C6H5O-CH2-CO-상실)→m/e=359[-N(CH3)2상실
[실시예 17]
실시예 15의 방법을 따라 3-메틸-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(2.44g)과 디메틸아미노-디베오펜틸옥시메탄(2.31g)을 출발물질로 하여 황갈색 고체(1.05g)을 얻는데, 이것은 실시예 15에서 제조한 것과 특성이 동일한 것이다.
[실시예 18]
3-메틸-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-2-피발티옥시메톡시카르보닐-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(9.2g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(100cc)에 질소분위기하에서 가한 용액을 80℃에서 가열한 후, 이것에다 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(6.2cc)을 신속히 첨가한 반응혼합물을 80℃에서 5분간 유지하였다가 아세트산에틸(40cc)과 증류수(100cc)로 희석한다.
유기상을 경사분리하고 증류수로 연속세척(3회×100cc)한 후 NaCl 포화액으로 세척(150cc)하고 MgSO4상에서 건조시시켜 여과한다. 30℃에서 감압(20mmHg)시켜 용매를 증발시키면 갈색화합물(5.5g)을 얻는다. 이 화합물을 45:55(용적비)로 된 시클로헥산과 아세트산에틸 혼합(75cc)중에 용해시켜 동일한 혼합물(4ℓ)로 실리카겔(0.04-0.63mm, 칼럼 높이 30cm, 칼럼 직경 5cm)상에서 40kPa의 질소압하에 크로마토그래프 처리하여 125cc를 수집한다. 이것을 20mmHg에서 30℃로 농축하여 3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-2-피발릴옥시메톡시카르보닐-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)(0.45g)을 얻는다.
Rf=0.23[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비)혼합물]
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 2820, 1760, 1740, 1695 및 1610
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):1.21(S, (CH3)3C-CO-, 9H):3.0(S, (CH3)2N-, 6H):3.22 및 3.30(AB, J=14, -S-CH2-세팸, 2H):4.55(AB, J=14, C6H5O-CH2-CO-, 2H):5.09(d, J=4, 6위치에서 H, 1H):5.36(dd, J=9와 4, 7위치에서 H, 1H):5.71과 6.00(AB, J=6,
, -2H):6.92(d, J=9, 오르토위치에서 방향족, 2H):7.01(t, J=9, 파라위치에서 방향족, 1H):7.29((d, J=9, 메타위치에서 방향족, 2H):7.77(d, J=9, 메타 CONH-, 1H).
3-메틸-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-2-피발릴옥시메톡시카르보닐-5, 티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔을 독일 특허 제1, 951, 012호에 상술된 방법에 따라 제조한다.
[실시예 19]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-7-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(10g)을 무수디메틸포름아미드(100cc)에 용해시킨 용액을 출발물질로 하여 실시예 7의 방법을 따라 주화합물이 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-7-(4-니트로-벤질옥시카르보닐아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)(10g)을 얻는다.
Rf=0.27[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비) 혼합물]
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 2800, 1770, 1730, 1615, 1525 및 1350
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-7-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로 4,2,0 옥트-2-엔을 다음과 같은 방법으로 제조한다.
E.H. Flynn의 방법[“세팔로스포린 및 페니실린”, 664페이지]에 따라 7-ADCA(50g)을 파라-니트로벤질 클로로포르메니트(50g)으로 아실화하여 2-카르복시-3-메틸-(4-니트로-벤질옥시카르보닐아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(62.2g)(황색결정)을 얻는다.
이 산(38.5g)을 실시예 1에 따라 에스테르화하여 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-7-(4-니트로-벤질옥시카르보닐아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(36g)을 얻는다.
Rf=0.72[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비)혼합물]
[실시예 20]
무수 N,N-디메틸포름아미드(100cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(24g)을 가한 용액에다 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메탄(10g)을 건조질소분위기하에 첨가한 반응혼합물을 25℃에서 23시간 교반한 후 아세트산에틸(300cc)과 NaCl 포화액(700cc)의 혼합물 속에 부어 넣는다.
액상을 경사분리하고 아세트산에틸(250cc)로 추출한다. 유기상을 혼합하고 INHCl(250cc), 증류수(500cc) 및 NaCl 포화액(300cc)로 세척한 후 탈색용목탄 존재하에 MgSO4상에서 건조시켜 여과한다.
용매를 20mmHg 및 30℃에서 증발시키고 남은 잔분을 염화메틸렌(200cc)에 용해시키고 실리카(50g)에 고착시킨다.
생성된 분말을 시클로헥산과 아세트산에틸의 95:5(용적비) 혼합물을 가한 실리카겔(4.5g)로 된 칼럼(높이 60cm, 직경 5cm) 중에 넣고 다음과 같은 시클로헥산고 아세트산에틸의 혼합물을 사용하여 용리한다.
뒤에 나오는 것을 수집하여 농축시켜 황색고체인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)(10g)을 얻는다.
Rf=0.24[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비)혼합물]
적외선분석(CHCl3):특성흡수대(cm-1) 2800, 1760, 1740, 1600 및 1605
양성자핵자기공명분석[60MHz, CDCl3, S(ppm), J(Hz)]:주신호 2.85(S, 6H, (CH3)2N-CH=CH-):5.1(d, J=4Hz, 1H, 6위치에서 H):5.65(dd, J=9와 4Hz, 1H, 7위치에서 H):6.8(S, 1H, -CHC(C6H5)2):7.05-8.2(봉우리, 방향족 및 -CONH-).
UV분석(C2H5OH, C=1.9×10-5M, 1=1cm):λmax=392, ε=16, 000
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔을 폴란드 특허 제86, 945호 및 86, 946호에 상술된 방법에 따라 제조한다.
[실시예 21]
N,N, N′, N′-테트라메틸포름아미디늄메틸슬페이트 대신에 N,N-디에틸모르포리노메틸렌임모늄메틸슬페이트(1g)을 사용하고 실시예 1에 나온 방법을 적용하여 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(0.96g)으로부터 오렌지색의 화합물(1.1g)을 얻는다.
이 화합물은 주로 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-모르포리노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)으로 되어 있다.
Rf=0.43[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비)혼합물]
[실시예 22]
무수 N,N=디메틸포름아미드(160cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세트아미도-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(Syn형 이성질체)(8.06g)을 용해한 용액을 80℃로 가열하고 여기에다 비스-디메틸아미노-tert-부톡시메틴(2.26g)을 첨가한 반응혼합물을 80℃에서 5분간 유지한 다음 차게한 아세트산에틸(645cc)로 희석하고 증류수로 세척(4회×250cc)한 후 NaCl 포화액(100cc)로 세척한다. 이 유기용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 후 감압(20mmHg)하에 30℃에서 증발시키면 갈색 화합물(8.1g)을 얻게 된다. 적외선분석 및 핵자기공명분석 결과 이 화합물 중의 대부분이 E형의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시-이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔으로 된 syn형 이성질체임이 확인되었다.
Rf=0.18[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비)혼합물]
적외선분석(CHBr3중의 용액):특성흡수대(cm-1)
1765(β-락탐의 카르보닐기)
1760(엔아민의 2중결합)
핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, S(ppm), J(Hz)]:2.87(S, 6H, (CH3)2N-):2.98 및 3.15(AB, J=14, 2H, -S-CH2-세팸):4.08(S, 3H, =NOCH3):5.12(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.51(dd, J=4와 8, 1H, 7위치에서 H):6.42와 6.54(AB, J=14, 2H, trans-비닐):6.83(S, 1H, 티아졸링의 H):6.94(S, 1H, -COOCH(C6H5)2):7.01(S, broad, 1H, C(C6H5)3CNH-):7.10-7.50(15H, 방향족), 7.53(D, J=8, 1H, -CONH-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔, Syn 이성질체를 다음과 같은 방법으로 제조한다. 염화메틸렌(22.4cc)에 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트산(Syn 이성질체)(7.2g)을 가한 용액을 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(3.15g)과 염화메틸렌(31.5cc)로 된 용액에다 한꺼번에 첨가하고 8-14℃로 온도를 올린다. 이 혼합물을 1시간 15분간 교반하면서 온도를 20℃로 올린다. 0.5N염산(10cc) 증류수(10cc) 및 NaCl 포화액(20cc)로 차례로 세척하고 불용성분을 여과하여 유기상을 다시 증류수(2회×20cc)로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 감압(20mmHg)상태에서 40℃로 농축시킨다. 농축물을 실리카겔(125g)이 있는 칼럼(직경:3cm, 높이:33cm)에서 아세트산에틸과 시클로헥산의 20:20(용적비) 혼합물(1.2ℓ)로 용리시키면서 크로마토그래프 처리한 후 40:60(용적비) 혼합물1(ℓ)로 다시 크로마토그래프 처리하고 용리액 50cc를 받아 모은다.
이성분 31-44의 것을 증발시켜 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn형 이성질체)(2.8g, 회황색 고체)을 얻는다.
7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔을 네델란드 특허 제73/03, 263호에 상술된 방법에 따라 제조한다.
[실시예 23]
디메틸포름아미드(40cc)에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐-옥시아미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, 2.5g)을 용해한 용액에 tert-부톡시-비스-디메틸아미노메탄(0.7cc)을 80℃에서 질소분위기하에서 첨가하고 80℃에서 10분간 교반한 후 아세트산에틸(250cc)와 빙수(250cc)로 된 용액중에 부어 넣는다.
유기상을 경사분리하고 물(3회×150cc)과 NaCl 포화액(150cc)으로 차례로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 후 감압(20mmHg:2.7kpa)에서 30℃에서 농축시켜 갈색 화합물(2.5g)을 얻는다. 이 화합물은 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)을 주로 하고 있는 것이다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:2.90(S, 6H, -N(CH3)2):4.25(dd, J=2와 6, 1H,
):4.73(dd, J=2와 14, 1H
):5.18(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.60(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H):6.53와 6.75(2d, J=16, 2H, -CH=CH-):6.88(S, 1H, -COOCH＜):7.10(dd, J=6과 14, 1H, =NOCH=).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체)는 염화메틸렌(40cc)중에서 N,N′-디시클로헥실카르보디이미드(2.3g) 및 4-디메틸아미노-피리딘(0.05g) 존재하에 7-ADCA의 벤즈히드릴에스테르(3.8g)와 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트산(syn 이성질체, 4.6g)을 5-20℃에서 4시간 축합반응시켜 제조한다.
염화메틸렌을 사용하여 실리카겔(200g)상에서 크로마토그래프 처리하여 황색 화합물(5g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):2.12(S, 3H, -CH3):3.22와 3.49(2d, J=18, 2H, -CH2-:4.25(dd, J=2와 6, 1H,
):4.76(dd, J=2와 14, 1H,
):5.08(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.92(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H):6.83(S, 1H, 티아졸의 H):6.93(S, 1H, -COOCH＜):7.0(S, 1H, -NH-C(C6H5)3).
2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트산(syn 이성질체)는 벨기에 특허 제869, 079호의 방법에 따라 제조한다.
[실시예 24]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(40%)와 이것의 옥트-3-엔 이성질체(60%)를 N,N-디메틸포름알데히드(120cc)에 가한 혼합물(21.8g)로 된 용액에 tert-부톡시-비스-디메틸아미노메탄(10.8cc)를 첨가하고 질소분위기에서 80℃로 가열하고 80℃에서 5분 후 이 혼합물을 아세트산에틸(500cc)중에 부어넣고 증류수(250cc)를 가한 후 교반하고 유기장을 경사 분리하여 증류수로 세척(3회×250cc)한다.
MgSO4상에서 건조시킨 후 감압(40mmHg)에서 40℃로 농축시킨다. 농축물을 박막크로마토그래피로 관찰한 결과 미반응의 출발물질이 함유되어 있음을 확인하였다.
이 화합물을 N,N-디메틸포름아미드(100cc)중에 다시 용해시킨 것을 질솝준위기에서 80℃로 가열하고 tert-부톡시-비스-디메틸아미노메탄(6cc)을 첨가한 후 80℃에서 5분간 유지한다. 아세트산에틸(500cc)로 희석시킨 후 앞서와 같이 처리하여 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형)을 주화합물로 하는 오렌지색 화합물(24g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760 및 705.
양성자핵자기공명분석[CDCl3, 350MHz, δ(ppm), J(Hz)]:2.84(S, 6H, -N(CH3)2):2.95와 3.12(2d, J=16, 2H, -SCH2-):3.36(d, J=10, 1H, -NH-):3.98(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):4.41(dd, J=4와 10, 1H, 7위치에서 H):6.46과 6.72(d, J=14, -CH=CH-):6.82(S, 1H, CH(C6H5)2:7.2-7.6(봉우리, 25H 방향족).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(40%)와 이것의 옥트-3-엔 이성질체(60%)는 다음과 같은 방법으로 제조한다:
아세토니트릴(200cc)에 디페닐디아조메탄(12.3g)을 가한 용액을 앞서 만든 혼합물과 아세토니트릴(500cc)로 된 현탁물중에 15분간에 걸쳐 첨가하고 25℃에서 2시간 교반한다. 감압(40mmHg)하에 30℃에서 용매를 증발시키고 남는 기름모양의 농축물의 아세트산에틸(500cc)에서 다시 용해시킨다. 이 용액을 N-NCl, 중탄산 나트륨포화액(3회×100cc), 물(100cc) 및 NaCl 포화액(100cc)을 사용하여 연속세척한 후 농축시켜 크림색의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(40%)과 이것의 옥트-3-엔-이성질체(60%)로 된 혼합물(35.4g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3340, 1756, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745 및 700.
양성자핵자기공명분석[CDCl3, 350MHz, δ(ppm), J(Hz)]:1.73(S, 옥트-3-엔의 -CH3):2.04(S, 옥트-2-엔의 -CH3):3.05와 3.30(2d, AB, J=18, 옥트-2-엔의 -SCH2):4.20(2d, J=4, 옥트-2-엔과 옥트-2-엔의 6위치에서 H):4.60(2dd, J=4와 10, 옥트-2-엔과 옥트-3-엔의 7위치에서 H):4.80(S, 옥트-3-엔의 2위치에서 H):5.75(S, broad, 옥트-2-엔의 4위치에서 H):6.78(S, 옥트-3-엔의 -CO2C, -H(C6H5)2):6.89(S, 옥트-2-엔의 -CO2CH(C6H5)2):7.2-7.50(방향측).
2-카르복시-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥텐(40%)와 이것의 옥트-3-엔 이성질체(60%)로 된 혼합물을 다음과 같은 방법으로 제조한다.
건조 N,N-디메틸포름아미드(250cc)중에 7-아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(42.8g)을 가한 현탁물에 트리에틸아민(55.6cc)를 첨가하고, 여기에다 -20℃로 냉각시킨 후 클로로트리페닐메탄(55.8g)과 클로로포름(250cc)으로 된 용액을 22시간에 걸쳐 첨가한 후 25℃에서 24시간 교반하고 노르말 염산(400cc) 중에 부어 넣는다. 여과한 후 유기상을 분리하고 용적이 절반 정도가 되게 40℃에서 감압(40mmHg)하에 농축시키고 아세트산에틸(400cc)중에 첨가한다. 액상을 아세트산에틸(400cc)로 추출하고 유기상을 혼합한 것을 노르말 염산으로 세척(2회×250cc)한 후 절반 정도 포화시킨 중탄산나트륨으로 세척(4회×500cc)한다. 이들 혼합된 액상을 아세트산에틸로 세척(300cc)한 후 12N HCl로 pH3까지 산성화시키고 아세트산에틸로 추출(2회×500cc)한다.
혼합유기용액을 NaCl 포화액(250cc)으로 세척하고 황산나트륨상에 건조시켜 감압(40mmHg)하에 40℃에서 농축시킨 농축물에 이소프로필에테르(250cc)를 가해 고화시킨다.
이 고체를 여과하여 이소프로필에테르(100cc)로 세척한후 건조시키면 2-카르복시-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(40%)와 이것의 옥트-3-엔 이성질체(60%)로 된 혼합물(22.2g)을 크림색 고체 형태로 얻게 된다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 750 및 710.
양성자핵자기공명분석[CDCl3, 350MHz, δ(ppm), J(Hz):1.84(S, 옥트-3-엔의 -CH3):2.16(S, 옥트-2-엔의 -CH3):3.10와 3.40(2d, J=10, 옥트-2-엔의 -SCH2):4.2(2d, J=4, 옥트-2-엔과 옥트-3-엔의 6위치에서 H):4.6(2dD, J=4와 10, 옥트-2-엔과 옥트-3-엔의 7위치에서 H), 4.73(S, 옥트-3-엔의 2위치에서 H):5.77(S, broad, 옥트-3-엔의 4위치에서 H):7.2-7.5(방향족).
[실시예 25]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-페닐-아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(4.6g)(네덜란드 특허 제7, 303, 263호에 따라 제조한 것임)을 디메틸포름아미드(44cc) 중에 80℃에서 용해한 것에다 에톡시-비스(디메틸아미노)-메탄(2.68g)을 디메틸포름아미드(2.67cc)에 가한 용액을 30분에 걸쳐 첨가한 후 물(100cc), 얼음(100cc) 및 아세트산에틸(300cc)로 된 혼합물중에 부어 넣는다. 유기상을 경사분리하고 물로 세척(2회×200cc)한 후 NaCl 포화액(100cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 여과한 것을 감압하여(40℃, 20mmHg, 2.7kpa) 증발시키면 갈색 기름 모양의 E형 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-1-엔(5.0g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3320, 1680, 1755, 1620, 및 1540.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:2.72(S, 6H, -N(CH3)2):2.30과 3.15(2D, J=18, 2H, -SCH2-):3.65(S, 2H,
):4.93(d, J=4, 1H, H6):5.34(dd, J=4와 8, 1H, H7):6.01(d, J=12, 1H, -CH=CH-N＜):6.11(d, J=12, 1H, -CH=CH-N＜):6.66(S, 1H, -CH＜(벤즈히드릴)) 7.2-7.5(m, 15H, 방향족):7.56(d, J=8, 1H, NH)
[실시예 26]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(21g)을 디메틸포름아미드(400cc)에 가한 80℃의 용액에다 비스-디메틸아미노-부톡시메탄(7.8g)을 30초동안 첨가하면 용액은 녹갈색으로 된다. 80℃에서 5분후 이 용액을 물(500c), 얼음(500g) 및 아세트산에틸(1500cc)로 된 혼합물속에 부어넣는다. 유기상을 물로 세척(2회×1000cc)한후, NaCl 포화액(500cc)으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 감압(20mmHg, 2.7KPa)하에 농축시킨다. 농축물을 아세트산에틸(75cc)에 용해하여 에틸에테르(250cc)에 부어넣은 후 여과한다. 여액을 감압(20mmHg, 2.7KPa)하에 농축시킨다. 농축물을 아세트산에틸(50cc)에 용해시켜 이소프로필에테르(250cc)에 부어넣는다.
생성되는 침전물을 여과하여 건조시키면 황색고체인 E형의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로(4.2.0]옥트-2-엔(11g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760, 705.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:2.90(S, 6H, ＞N-(CH3)2):2.93과 3.18(2d, J=14, 2H, -S-CH2-):4.62(S, broad, 2H, -OCH2-CO-):5.11(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.43(dd, J=4와 8, 1H, 7위치에서 H):6.42(d, J=14, 1H, -CH=CH-N＜):6.57(d, J=14, 1H, CH=CH-N＜):6.85(S, 1H, -COOCH＜):7.92(d, J=8, 1H, -CONH-).
[대조실시예 1]
(가) 2 -벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체)((2.5g)을 디메틸포름 아미드(500cc)가하여 80℃로 가열한 용액에 비스-(디메틸아미노)-에톡시메탄(0.91g)을 가하면 용액은 녹갈색으로 된다. 이것을 80℃에서 20분간 유지한 후 급히 냉각시키고 아세트산에틸(200cc)에 부어넣고 물을 세척(3회×800cc)하고 NaCl 포화액(50cc)으로 세척한다. 아세트산에틸상은 용액중에서 중간체인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(실시예 22)을 함유하는데 이것을 다음단계에 직접 사용한다.
이 용액을 20℃에서 1N HCl(37.5cc)존재하에 1시간 교반한다. 액상을 제거하고 유기상을 중탄산나트륨 포화액(20cc)으로 세척한 후 NaCl포화액(20cc)으로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 탈색용 목탄존재하에 여과한 후 감압(20mmHg)하에 40℃에서 농축시킨 농축물을 무수피리딘(10cc)에 용해시킨다. 이 용액을 아이스 바드(ice bath)중에서 5℃로 냉각하고 염화토실(0.87g)을 첨가하고 20℃로 올린다. 1.5시간후 혼합물을 빙수(200cc)중에 부어넣어 생성되는 침전물을 여과하고 물로 세척(2회×20cc)한후 아세트산에틸(50cc)에 용해시킨다. 이 용액을 중탄산나트륨(20cc)로 세척하고 이어서 NaCl포화액(20cc)으로 세척한후 MgSO4상에서 건조시켜 탈색용 목탄존재하에 여과하여 감압(20mmHg)하에 40℃에서 농축시킨다. 농축물을 염화메틸렌(13cc)중에 용해시킨 용액을 얼음/메탄올중에서 -10℃까지 냉각시킨다. 염화메틸렌(10cc)에 m-클로로퍼벤조산(0.226g)(순도 85%)가한 용액을 15분간 첨가한다. 반응혼합물을 -10∼+5℃사이에서 20분간 유지한 후 중탄산나트륨 포화액(20cc)으로 2회 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 탈색용 목탄 존재하에 여과한 것을 감압(20mmHg)하에 40℃에서 농축시킨다. 농축물을 실리카겔(26g)을 넣은 칼럼(직경:1.7cm, 높이:21cm)에서 크로마토그래프 처리한다.
아세트산에틸/시클로헥산의 혼합물(120, 240, 200 및 120cc, 각각의 혼합비(용적)은 20:80, 30:70, 40:60 및 60:40)을 사용하여 용리시키고 용리액 20cc를 수집한다. 유출분 17-34의 것을 증발시켜 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(0.88g)을 분리한다.
(나) 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물(8.03g), 디메틸포름아미드(80cc), 메틸메르캅탄(1.59g) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민(1.53cc)를 오토클레이브(outoclave)중에서 40℃에서 5시간 가열한다. 이어서 아세트산에틸(500cc)로 희석시키고 물(3회×250cc), 0.1N HCl(100cc), 1%중탄산나트륨용액(100cc) 및 반정도 포화시킨 NaCl용액(2회×200cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨후 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축시킨다. 농축물을 시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비) 혼합물(100cc)에 용해시킨 후 메르크(Merek)제 실리카겔(0.04-0.06mm)(300g)을 넣은 칼럼(직경:6cm, 높이:36cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비) 혼합물(8ℓ)를 사용하여 40KPa의 압력하에 용리시켜 125cc를 수집한다. 25-57의 부분을 수집하고 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메틸티오-비닐)-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(3.7g)을 크림색으로 하여 얻는다.
적외선(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740.
양성자핵자기 공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):2.17(S, 3H, -CH3, E형):2.35(S, 3H, -CH3, Z형):3.23 및 3.98(AB, J=18, 2H, -SCH2-, E형):3.44와 34.3(AB, J=18, 2H, -SCH2-, E형):3.44 및 4.3(AB, J=18, 2H, -SCH2-, Z형):4.09(S, 3H, -OCH3):4.58(d, J=9, 1H, 6위치에서 H):6.12(dD, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H):6.17(d, J=10, 1H, -CH=CH-S-CH3-, Z형):6.65(d, J=15, 1H, -CH=CH-S-CH3, E형):6.88(d, J=10, 1H, =CH-S-CH3, Z형):7.15(d, J=15, 1H, =CH-S-CH3, E형):6.72(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.98(S, 1H, -COOCH-):7.07(S, broad, 1H, (C6H5)3CNH-). 염화메틸렌(25cc)와 디메틸포름아미드(1.04cc)에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메틸티오-비닐)-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(2.30g)을 가한 용액을 3염화인(0.46cc)로 -10℃에서 30분 처리한다. 반응혼합물을 아세트산에틸(500cc)로 희석하고 2%중탄산나트륨용액으로 세척(2회×100cc)하고 이어서 반정도 포화시킨 NaCl용액으로 세척(2회×100cc)한후 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축시킨다.
농축물을 염화메틸렌(10cc)에 용해시킨 용액을 메르크제 실리카겔(0.04-0.06mm)(150g)을 사용한 칼럼(직경:4cm, 높이:20cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 60:40(용적비)혼합물(2ℓ)를 사용하여 40KPa압력하에 용리시켜 125cc를 수집한다. 성분 5-8을 감압(20mmHg)하에 10℃에서 농축시켜 크림색의 화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메틸티오-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(1.32g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:2.18(S, 3H, -CH3, E형):2.18(S, 3H, -CH3, E형):2.31(S, 3H, -CH3, Z형):3.44(AB, J=18, 2H, -SCH2-, E형):3.80(AB, J=18, 2H, -SCH2-, Z형):4.08(S, 3H, -OCH3):5.06(d, J=4, 1 및, 6위치에서 H):5.80(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H, E형):5.90(dD, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H, Z형):6.14(d, J=11, 1H, -CH=CHS-, Z형):6.64(d, J=16, 1H, -CH, =CHS-, E형):6.70(d, J=11, 1H, =CHS, Z형):6.76(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.93(S, 1H, -COOCH-):6.98(d, J=16, 1H, =CHS, E형)
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메틸티오-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(1.26g)을 포름산(35cc)에 용해하고 물(13cc)을 가하여 50℃에서 15분간 가열한다. 냉각시킨후 여과하여 감압하(20mmHg)에 20℃에서 농축시킨 농축물을 디에틸에테르(20cc)중에서 분쇄하고 여과하여 에테르(20cc)로 세척한 후 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시아미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-(2-메틸티오-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체) E형과 Z형의 혼합물)(0.63g)을 크림색분말의 형태로 하여 포름산의 용매화합물로서 얻게된다.
Rf=0.34 및 0.48[실리카겔크로마토그래프 단 사용용매:아세트산에틸, 아세톤, 포름산 및 물의 60:20:1:1(용적비) 혼합물].
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035.
양성자 핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:트형:2.34(S, 3H, -SCH3):3.61 및 3.77(AB, J=18, 2H, -SCH2-):3.86(S, 3H, -OCH3):5.14(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.62(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H):6.77(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.85(d, J=16, 1H, -CH=CH-S):7.04(d, J=16, 1H, =CH-S-), 9.57(d, J=9, 1H, -CONH-)Z형:특히 다음의 것이 관찰됨. 2.25(S, 3H, -SCH3), 6.74(d, J=13, 1H, -CH=CH-S CH3), 6.89(d, J=13, 1H, =CHS-)
[대조실시예 2]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형)(113.7g)(실시예 12)을 메트라히드로푸란(1ℓ)에 가한 용액에다 포름산(50cc)을 물(500cc)에 가한 용액을 첨가하여 20℃에서 20분간 교반한후 1/4용적이 되게 감압(20mmHg)하여 20℃에서 농축시킨다. 농축물을 아세트산에틸(21ℓ)중에 취하고 5%중탄산나트륨 용액으로 세척(2회×500cc)하고 이어서 물(2회×500cc) 및 NaCl포화액(2회×500cc)으로 세척한후 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축시킨다. 농축된 화합물(112.4g)을 무수피리딘(250cc)에 용해하고 5℃에서 염화토실(57.2g)로 처리한다. 5℃에서 30분후 다시 20℃로 올려 1시간 유지시키고 용액을 물과 얼음 혼합물(1ℓ)중에 부어 넣는다. 액상을 분리하고 불용물질을 증류수(300cc)로 세척한다. 풀같은 생성물을 아세트산에틸(200cc)에 용해한 용액을 1N HCl로 세척(2회×750cc)하고 이어서 5%중탄산 나트륨용액(2회×750cc)과 물(4회×750cc)로 세척한후 황산나트륨상에서 건조시켜 28℃에서 감압(20mmHg)하에 농축시키면 갈색의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형과 Z형의 혼합물)을 얻는다.
85%m-클로로퍼벤조산(55.22g)을 염화메틸렌(600cc)에 가한 용액을 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(또는 옥트-3-엔)(E형과 Z형의 혼합물)(180.56g)을 메틸렌클로라이드(1.4ℓ)에 녹여 -10℃로 냉각시킨 용액에다 2시간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 5% 중탄산나트륨용액(1.5ℓ)와 물(2회×1.5ℓ)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨후 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축시켜 300cc로 만든다. 이 용액을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(3kg)을 사용한 칼럼(직경:9.2cm, 높이:145cm)에서 크로마토그래프 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 70:30(용적비)혼합물(15ℓ)를 사용하여 연속으로 용리시켜 600cc를 수집한다. 성분 27 및 28을 모아서 농축시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(Z형)(5.56g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:1.49(S, 9H, -C(CH3)3):2.44(d, 3H, -CH3):3.36과 4.04(2d, J=19, 2H, -SCH2-):4.44(d, J=4.5, 1H, 6위치에서 H):5.73(d, J=9, 1H, -CONH-):5.81(dd, J=4.5와 9, 1H, 7위치에서 H):6.42(d, J=7, 1H, -CH=CH-OSO2-):6.46(d, J=7, 1H, =CH-OSO2-):6.89(S, 1H, -COOCH＜):7.77(d, J=9, 2H, 토실기의 오르토위치에서 H).
용리성분 29-34로부터 Z형과 E형의 혼합물(26g)을 얻는다. 마지막으로 화합물의 E형(43g)을 용리성분 35-58로부터 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:1.48(S, 9H, (CH3)3C-):2.46(δ, 3H, -CH3):3.16 및 3.81(2d, J=18, 2H, -SCH2):4.46(d, J=4.5, 1H, 6위치에서 H):5.73(d, J=9, 1H, -CONH-):5.8(dd, J=9와 4.5, 1H, 7위치에서 H):6.83(d, J=13, 1H, -CH=CH-OSO2-):6.83(S, 1H, -COOCH＜):7.08(d, J=13, 1H, =CHOSO2-):7.73(d, J=9, 2H, 토실기의 오르토위치에서 H), 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐 아미노-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(Z형)(5.44g), 디메틸포름아미드(40cc), 1-메틸-2-메르캅토-테트타졸(1.88g) 및 N-에틸 N,N-디이소프로필아민(2.8cc)의 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하면서 가열한다. 혼합물을 아세트산에틸(250cc)로 희석하고 물(3회×100cc), 0.1N HCl(2회×100cc) 및 반포화된 NaCl용액(2회×100cc)로 연속세척한후 황산나트륨상에서 건조시켜 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축시킨다. 농축물을 실리카겔(20g)상에 고정시켜 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(80g)로 된 칼럼(직경:3cm, 높이:12cm)에 충전한다. 다음과 같이 시클로헥산과 아세트산에틸의 각 혼합물로 연속으로 용리한다.
용리된 성분 125cc를 수집한다. 용리성분 35-45의 것을 수집하여 농축시키면 암갈색의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(Z형)(3.44g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740.
양성자핵자기공면분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:1.48(S, 9H, C(CH3)3C-):3.81(S, 3H, NCH3):3.38 및 4.03(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.58(d, J=4.5, 1H, 6위치에서 H):5.75(d, J=9, 1H, -CONH-):5.85(dd, J=4.5와 9, 1H, 7위치에서 H), 6.70(d, J=9.5, 1H, -CH=CH-S-):6.79(d, J=9.5, 1H, =CHS-):6.98(S, 1H, -COOCH＜) 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(Z형)(3.11g), 아세토니트릴(50cc) 및 p-톨루엔슬폰산 1수화물(1.9g)으로 된 혼합물을 25℃에서 16시간 교반한다.
이어서 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축시키고 농축물을 5%중탄산나트륨액(100cc)와 아세트산에틸(100cc)존재하에 교반한다. 유기상을 경사 분리하고 5%중탄산나트륨용액(500cc)과 반포화된 NaCl용액(2회×50cc)으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고 20mmHg 및 20℃에서 농축시키면 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(Z형)(1.55g, 갈색)을 얻는다. Rf=0.21[실리카겔 크로마토그래프단 사용, 용매:디클로로에탄과 메탄올의 85:15(용적비)혼합물]syn-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트산(2.89g)을 염화메틸렌(10cc)에 가한 4℃에서 40분, 20℃에서 30분 교반하고 여과한다. 여과한 -30℃용액에다 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(Z형)(1.55g)을 트리에틸아민(0.46cc)을 함유한 염화메틸렌(13cc)에 첨가용액을 첨가한다. 냉각옥(cooling bath)을 제거하고 혼합물을 20℃에서 1시간 50분 교반한 다음 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨 농축물을 아세트산에틸(100cc)에 취한다. 이 유기상을 물(3회×50cc), 0.05N HCl(50cc), 1%중탄산 나트륨용액(50cc) 및 반포화된 NaCl액(2회×50cc)으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨다. 농축물을 시클로헥산과 아세트산에틸의 10:90(용적비) 혼합물(25cc)에 재차 용해시키고 메르크제실리카겔(0.04-0.06mm)로 (300g)로 된 칼럼[직경:5cm, 높이:33cm)에서 크로마토그래프 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 10:90(용적비) 혼합물(3ℓ)로 질소압 0.4바아(bar)에서 용리시켜 용리성분 110cc를 수집한다.
용리성분 9-17을 농축하여 건조시키면 황색의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-2-[메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, Z형)(0.98g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:3.81(S, 3H, ＞NCH3):3.89와 4.01(2d, J=19, 2H, -S-CH2-):4.10(S, 3H, -OCH3):4.66(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.24(dd, J=4와 10, 1H, 7위치에서 H):6.72와 6.76(2d, J=10, 2H, -CH=CHS-):6.98(S, 1H, -COOCH-):6.72(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):7.07(S, 1H, (C6H5)3C-NH-).
염화메틸렌(10cc)와 디메틸아세트아미드(0.39cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, Z형)(0.93g)을 가한 -10℃의 용액에다, 3염화인(0.17cc)을 첨가한다.
이 혼합물을 동일온도에서 45분간 교반한 후 아세트산에틸(200cc)로 희석하고 2%중탄산나트륨용액(2회×50cc)과 NaCl포화액(2회×50cc)으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨다. 농축물을 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(15g)으로 된 칼럼(직경:2cm, 높이:8cm)에 충전하는데, 이때의 농축물은 동일 실리카겔(5g)에 고정시킨 것을 사용한다. 시클로헥산과 아세트산에틸로 된 다음과 같은 혼합물을 사용하여 연속 용리한다.
75:25(용적비) 100cc 50:50(용적비) 250cc 25:75(용적비) 250cc 용리성분 600cc를 수집한다. 용리성분 3-7의 것을 20mmHg 및 25℃에서 농축시키면 황색의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(L-비시클로[4.2.0]윽트-2-엔(syn 이성질체, Z형)(0.74g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:3.56 및 3.69(2d, J=17.5H, 2H, -SCH2-):3.81(S, 3H, ＞NCH3):4.09(S, 3H, -COH3):5.13(d, J=4.1H, 6위치에서 H):5.99(dd, J=4와 10, 1H, 7위치에서 H):6.76(AB, J=11, 2H, -CH=CHS-):6.9(d, J=10, 1H, -CONH-):6.97(S, 1H, -COOCH-):7.01(S, 1H, C(6H5)3CNH-).
트리플루오로아세트산(3.6cc)와 아니솔(0.07cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, Z형)(0.67g)을 용해한 혼합물을 5℃에서 1시간 2℃에서 30분 교반한 후 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨다. 농축물을 트리플루오로아세트산(2cc)에 재차 용해시켜 교반하면서 에틸에테르(10cc)중에 부어 넣는다.
여과후 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, Z형) 트리플루오로아세테이트(0.33g)을 얻는다. Rf=0.50[실리카겔 크로마토그래프단 사용, 용매:아세트산에틸, 아세톤, 아세트산 및 물의 50:20:10:10(용적비) 혼합물]
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:3.8 및 3.85(AB, J=17.5, 2H, -SCH2-):3.93(S, 3H, ＞NCH3):4.0(S, 3H, -OCH3):5.26(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) 5.85(dd, J=4와 10, 7위치에서 H):6.75(d, J=11, 1H, =CH=CH-S-):6.87(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.91(d, J=11, 1H, =CH-S-):9.34(d, J=10, 1H, -CONH-).
[대조실시예 3]
아세토니트릴(150cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형과 Z형의 혼합물)(4.06g)(대조실시예 2)을 첨가한 용액은 20℃에서 16시간 p-톨루엔술폰산 1수화물과(2.28g)과 교반한다.
이 혼합물을 20mmHg 및 20℃에서 농축하고 2%중탄산나트륨용액(100cc)과 NaCl 포화액(2회×150cc)으로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨후 20mmHg 및 20℃에서 농축시키면 녹갈색 고체인 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형과 Z형의 혼합물)(3.5g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3430, 3360, 1786, 1725, 1370, 1180, 1170, 1070, 745, 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:2.43(S, 3H, -CH3):3.12와 3.75(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.36(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):4.74(d, J=4, 1H, 7위치에서 H):6.87(d, J=2, 1H, -CH=CH-OSO2-):6.90(S, 1H, COOCH＜):6.99(d, J=12, 1H, =CH-OSO2-):7.40 및 7.71(2d, J=9, -C6H4-).
염화메틸렌(100cc)에 syn-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트산(7.97g)을 가한 +4℃의 용액에 다시 클로헥실카르보디이미드(1.85g)을 교반하면서 첨가한다. 이 용액을 4℃에서 40분, 20℃에서 30분 교반한 후 여과한다. 트리에틸아민(0.84cc)를 함유하는 염화메틸렌(30cc)중에 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형과 Z형의 혼합물)(3.47g)을 가한 용액을 위의 여과된 -30℃의 용액에 신속히 첨가한다. 첨가가 끝나면 냉각조를 제거하고 반응혼합물을 20℃에서 1시간 50분 교반한다.
이어서 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨 것을 아세트산에틸(25cc)에 취한다. 유기상을 물(3회×100cc), 0.05NHCl(100cc), 1%중탄산나트륨용액(100cc) 및 반포화된 NaCl용액(2회×100cc)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨다.
농축물을 아세트산에틸(20cc)에 취하고 시클로헥산(20cc)를 가하여 이 혼합물을 여과한 후 메르크제 실리카겔(0.04-0.06mm)(300g)으로 된 칼럼(직경:6cm, 높이:30cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 40:60(용적비) 혼합물(4ℓ)를 사용하여 40KPa의 압력하에 용리시켜 용리성분 125cc를 수집한다. 용리성분 6-25의 것을 20mmHg 및 20℃에서 농축시키면 크림색의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(4.8g)을 얻는다. 이것을 다시 동일하게 크로마토그래피 처리하면 용리성분 12-16에서 Z이성질체(1.21g)과 용리성분 20-40에서 E형 이성질체(1.4g9)을 얻는다. 용리성분 17-21중에는 E형과 Z형의 이성질체 혼합물(0.8g)을 함유하고 있다.
[Z형 이성질체:]
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:2.03(S, 3H, -C6H4-CH3):3.36 및 4.07(2d, J=19.2H, -SCH2):4.09(S, 3H, -OCH3):4.52(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.6(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H):6.43(AB, J=8.2, -CH=CH):6.86(S, 1H, ＞CHOCO-):6.71(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):7.75(d, J=9, 2H, 토실기의 오르토위치에서 H):
[E형 이성질체:]
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:2.45(S, 3H, -C6H4CH3):3.19와 3.77(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.08(S, 3H, -OCH3):4.6(d, J=4.6위치에서 H):6.18(d, J=9, 7와 위치에서 H):6.72(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.93(d, J=12, 1H, -CH-OSO2):7.11(d, J=12, 1H, -CH-CH-OSO2-):6.90(S, 1H, -COOCH=):7.73(d, J=9, 2H, 토실기의 오르토위치에서 H).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아놀-4-일)-아세트아미도]-3-(2-토실옥시비닐)-8-옥소-5-시옥드-5-티아(-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체 E형)(3g)을 염화메틸렌(30cc)에 용해시키고 N,N-디메틸아세트아미드(1.2cc)를 첨가한다.
이 용액을 건조질소 분위기하에서 -10℃로 냉각시키고 3염화인(0.9g)으로 처리한다. 반응혼합물을 -10∼-50℃에서 90분간 교반한후 아세트산에틸(250cc)로 희석하고 중탄산나트륨포화용액(150cc)과 NaCl 포화액용액(2회×100cc)으로 세척한다. MgSO4상에서 건조시킨 유기용액을 20mmHg 및 30℃에서 농축시키고, 농축물을 염화메틸렌(20cc)중에 취하여 용해시킨 것을 실리카(0.04-0.63mm)(240g)으로 된 칼럼높이:25cm, 직경 5cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 66:40(용적비) 혼합물로 용리시키고 용리성분 100cc를 수집한다. 용리성분 8-13을 20mmHg 및 30℃에서 농축시켜 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-토실옥시비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체 E형(1.7g)을 얻는다. Rf=0.52[실리카겔크로마토그래프단 사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸로 된 50:50(용적비)혼합물]
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 340, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740.
양성자 핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:2.42(S, 3H, 토실기의 -CH3):3.33과 3.42(AB, J=19, 2H, -SCH2):4.07(S, 3H, -OCH3):5.03(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.87(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H):6.71(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.87(S, 1H, -CO2CH-):6.87(d, J=10, 1H, -CH=CH-OSO2-):7.0(S, broad, 1H, 티아졸의 NH-):7.78(d, J=9, 1H, -CONH-)
포름산(30cc)과 증류수(10cc)의 혼합물중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.5g)을 용해시킨 용액을 50℃에서 30분 가열하고 냉각시킨 후 침전물을 여과한 여액을 100mmHg 및 30℃에서 농축시킨다. 농축물을 디에틸에테르(50cc)를 사용하여 분쇄한다. 고화된 화합물을 여과하고 디에틸에테르(2회×25cc)로 세척한 후 5mmHg 및 25℃에서 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일-2-메톡시이미노-아세트 아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.75g)을 포름산의 용매화합물로 얻는다. Rf=0.57[실리카겔크로마토그래피단 사용, 용리액:아세트산에틸, 아세톤, 물, 및 아세트산의 50:20:10:10(용적비)혼합물]
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 및 1070.
양성자 핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:2.42(S, 3H, 토실기의 -CH3):3.55와 3.78(AB, J=19, 2H, -SCH2-):3.83(S, 3H, -OCH3):5.14(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.75(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H):6.65(d, J=12, 1H, -CH=CH-OSO2-):6.73(S, 1H, 티아졸의 1위치에서 H):7.18(S, broad, -NH3 +):9.58(d, J=9, 1H, -CONH-).
무수 N,N-디메틸포름아미드(3cc)중에서 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.1g)과 티오페놀(0.02g)을 가한 용액을 0℃로 냉각시킨 것에다, N,N-디이소프로필 N-에틸아민(0.069g)을 N,N-디메틸포름아미드(3cc)에 가한 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하고 10mmHg 및 30℃에서 용매를 증발시켜 얻은 농축물(0.19g)을 크로마토그래피로 처리한 결과[실리카겔크로마토그래프판 사용, 용리액:아세트산에틸, 아세토, 물 및 아세트산의 50:20:10:10(용적비) 혼합물] 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)이 생성되었음을 확인했다. Rf=0.62
[대조실시예 4]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형)(40.73g)(대조실시예 2에서 제조된 것), 디메틸포름아미드(300c), 1-메틸-5-메르캅토-테트라졸(13.94g) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민(20.9cc)로 된 혼합물을 60℃에서 질소분위기하에 1.5시간 가열한다.
혼합물을 아세트산에틸(2ℓ)로 희석하고 물(3회×1ℓ), 0.1N HCl(1ℓ), 1%중탄산나트륨용액(1ℓ) 및 반포화된 NaCl용액(2회×1ℓ)로 연속 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 20mmHg 및 30℃에서 농축시키면 갈색화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형)(35.7g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760 및 745.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):1.47(S, 9H, (CH3)3O-):3.32 및 4.5(2d, J=17.5, 2H, -SCH2-):3.94(S, 3H, ＞NHC3):4.56(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.72(d, J=10, 1H, -CONH-), 5.83(dd, J=4와 10, 1H, 9위치에서 H):6.97(S, 1H, -COOCH):7.05(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.58(d, J=16 1H, =CHS-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형)(34.87g) 아세토니트릴(560cc)와 p-톨루엔술폰산 1수화물(21.31g)의 혼합물을 25℃에서 16시간 교반한 후 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨 것을 아세트산 에틸(1ℓ)중에 취한다. 이 혼합물을 5%중탄산나트륨 용액(500cc)으로 교반하면서 중화시키고 유기상을 경사 분리한 후 반포화된 NaCl용액(3회×500cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하여 20mmHg에서 20℃로 농축시켜 갈색화합물인 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형)(19.59g)을 얻는다. Rf=0.27[실리카겔 크로마토그래프판 사용, 용리액:디클로로에탄과 메탄올의 85:15(용적비) 혼합물]
염화메틸렌(135cc)중에 syn-2-메톡시이미노- 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트산(36.59g)을 가한 4℃의 용액에 디시클로 헥실카르보디이미드(8.90g)을 첨가하여 4℃에서 40분 교반한 후 여과한다. 여과한 용액(-30℃)에다 트리에틸아민(5.8cc)을 함유한 염화메틸렌(165cc)중에 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형)(19.59g)을 가한 용액을 첨가한다. 냉각조를 제거하고 1.5시간 교반한다. 혼합물을 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨 것을 아세트산에틸(1ℓ)중에 취하고 물(2회×500cc), 0.1N HCl(500cc), 2%중탄산나트륨용액(2회×2250cc) 및 반포화된 NaCl 용액(2회×500cc)으로 연속 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시킨후 20mmHg 및 20℃의 감압조건에서 농축시킨다. 농축물을 실리카겔(0.05-0.2mm)(100g)상에 공정시킨 분말을 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(700g)로 된 칼럼(직경:6cm, 높이 6cm)에서 충전한다.
다음과 같은 시클로헥산과 아세트산에틸로 된 혼합물로 연속 용리시킨다.
용리성분 600cc를 수집하고 성분 27-37의 것을 증발시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-(테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(15.52g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755 및 740.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)]:3.28 및 4.06(2d, J=17.5, 2H, -SCH2-):3.91(S, 3H, ＞NCH3):4.06(S, 3H, -OCH3):4.60(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.14(dd, J=4 및 10, 1H, 7위치에서 H):6.71(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.94(S, 1H,
) 6.99(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.56(d, J=16H, 1H, =CHS-).
염화메틸렌(160cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형(15.17g)을 가한 -10℃의 용액에다 3염화인(2.8cc)을 첨가한 혼합물을 동일온도에서 1시간 교반한 후 25mmHg 및 20℃에서 약 20cc정도되게 농축시킨다. 이것을 아세토산 에틸(1ℓ)로 희석하고 5%중탄산나트륨용액(2회×500cc)과 반포화된 NaCl 용액(2회×500cc)으로 연속 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 20mmHg 및 20℃의 감압 조건하에 농축시킨다. 메트크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)상에 농축물을 고정시킨 분말은 메르크제 실리카겔(0.05-20mm)(250g)로 된 칼럼(직경:6cm, 높이 37cm)에 충전시킨다. 다음과 같은 시클로헥산과 아세트산에틸로 된 혼합물로 연속으로 용리시킨다.
용리성분 600cc를 수집하고 이중 4-6성분을 200mmHg 및 25℃에서 증발시키면 황색화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-(테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(9.8g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760 및 735.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):3.60 및 3.70(AB, J=18, 2H-SCH2-):3.95(S, 3H, ＞NCH3):4.10(S, 3H, -OCH3):5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.95(dd, J=4 및 10, 1H, 7위치에서 H):6.72(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.72(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.95(S, 1H,
):7.02(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.04(d, J=10, 1H, -CONH-):7.05(S, 1H, ＞NH-):7.37(d, J=16, =CHS-).
트리플루오로 아세트산(50cc)와 아니솔(1cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-(테르라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(9.32g)을 용해시키고 4℃에서 1시간, 20℃에서 30분 교반한 후 20℃ 및 0.05mmHg의 감압하에 농축시킨다. 농축물을 아세트산에틸(2×200cc)에 취하고 20℃ 및 20mmHg에서 각각을 증발시킨 잔류물을 디에틸에테르(100cc)에서 분쇄하고 여과하여 건조시키면 목적으로 하는 화합물 80%와 N-트리틸화된 화합물 20%(이%는 핵자기공명분석 결과에 따른 것임)로 된 크림색의 고체화합물(4.87g)을 얻는다.
위의 두가지 성분을 다음과 같이 분리한다.
위의 고체를 트리플루오로아세트산(35cc)중에 용해시킨 것을 디에틸에테르(175cc)중에 교반하면서 부어넣고 여과한 후 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시아미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형) 트리플루오로아세테이트(4.57g)을 얻는다. Rf=0.49[실리카겔크로마토그래프판 사용, 용매:아세트산에틸, 아세톤, 아세트산 및 물의 50:20:10:10(용적비) 혼합물]
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040 및 950.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz):3.66 및 3.86(2d, J=17, 2H, -SCH2-):3.90(S, 3H, ＞NCH3):4.0(S, 3H, -OCH3):5.20(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.80(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.89(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):7.0(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.1(d, J=16, 1H, =CHS-):9.7(d, J=9, 1H, -CONH-).
[대조실시예 5]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.57g)(대조실시예 3에서 제조한 것), 디메틸포름아미드(15cc) 및 1-(2-히드록시에틸)-5-메르캅토-테트라졸(0.17g)의 혼합물을 질소분위기하에 60℃로 가열한 것에다 디메틸포름아미드(5cc)와 N-에틸-N,N-디이소프로필아민(0.1cc)으로 된 용액을 15분간에 걸쳐 교반하면서 첨가한다. 60℃에서 3.5시간 지난후 아세트산에틸(100cc)로 희석하고 증류수도 세척(5회×50cc)하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 20℃ 및 20mmHg의 감압에 농축시킨다. 농축물을 염화메틸렌(5cc)중에, 용해시키고 메르크제 실리카겔(0.04-0.06mm)(80g)으로 된 칼럼(직경:(2cm, 높이:15cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸로 된 25:75(용적비) 혼합물(300cc)로 40KPa의 압력하에 용리시켜 용리성분 60cc을 수집한다. 용리성분 1에서 몇가지 출발물질(0.06g)을 얻는다. 용리성분 2-4를 20mmHg 및 20℃의 감압하에 농축시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2-히드록시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.4g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755 및 700.
양성자핵자기 공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):3.57 및 3.67(AB, J=18, 2H, -SCH2-):4.07(S, 3H, -OCH3):4.1 및 4.35(2t, 4H, -CH2CH2O-):5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.94(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.74(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.95(S, 1H, -COOCH＜):6.97(S, 1H, (C6H5)3NH-):7.00(d, J=16, 1H, -CH=CHS-).
2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-3-{2-[1-(2-히드록시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.39g)을 포름산(7cc)에 용해시키고 물(4cc)로 희석하고 50℃에서 30분 가열한 후 냉각시키고 여과하여 0.05mmHg 및 20℃에서 농축시킨다. 농축물을 디이소프로필(10cc)중에서 분쇄하고 여과하여 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시아미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[1-(2-히드록시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형, 회황색고체)의 포름산 용매화물을 얻는다.
앞의 화합물(0.9g)(용매화물형태)을 환류조건하에서 에탄올(50cc)로 처리하고 여과하므로서 소량의 불용물질을 제거한다. 여액을 20℃에서 2시간, 4℃에서 2시간 냉각시킨 후 여과하면 앞의 화합물의 내부염형태의 것(0.41g)으로 하여 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-7) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040 및 940.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:3.63 및 3.87(AB, J=19, 2H, -SCH2-):3.77 및 4.41(2t, 4H, -CH2CH2O-):3.84(S, 3H, -OCH3):5.19(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.89(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.73(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.94(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.25(d, J=16, 1H, =CHS-):9.61(d, J=9, 1H, =CONH-).
[대조실시예 6]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형과 Z형의 혼합물)(18.58g)(대조 실시예 2에서 제조한 것), 디메틸포름아미드(40cc), 트리메틸클로로실란(0.13cc), 2-메틸-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸(2.91g) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민(3.85cc)의 혼합물을 20℃에서 17시간 질소분위기하에 교반한다. 아세트산에틸(500cc)로 희석한 것을 물(4회×250cc), 0.1NHCl(250cc), 2%중탄산나트륨용액(2회×250cc), 물(500cc) 및 NaCl 포화액(2회×250cc)으로 연속세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨다. 농축물을 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)상에 고정시키고 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(200g)로 된 칼럼(직경:4cm, 높이:47cm)에 충전한다. 시클로헥산과 아세트산 에틸로 된 다음의 혼합물로 용리시킨다.
용리성분 125cc를 수집하고 성분 38-80의 것을 모아서 20mmHg 및 20℃의 감압조건하에 농축시키면 담감색 화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형과 Z형의 혼합물)(9.91g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760 및 745.
양성자 핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):
[E형]
1.5(S, 9H, OH3)3C-):2.75(S, 3H, -CH3):3.30 및 4.15(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.55(d, J=4.5, 1H, 6위치에서 H):5.7 및 5.9(mt, 2H, -CONH- 및 7위치에서 H):6.97(S, 1H, -COOCH):7.15(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.53(d, J=16, 1H, =CHS-).
[Z형]
1.5(S, 9H, (CH3)3C-):2.74(S, 3H, -CH3):3.45 및 4.11(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.55(d, J=4.5, 1H, 6위치에서 H):5.7 및 5.9(mt, 2H, -CONH- 및 7위치에서 H):6.78(d, J=10, 1H, -CH=CHS-):6.88(d, J=10, 1H, =CHS-):6.95(S, 1H, -COOCH＜).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐 아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형과 Z형의 혼합물)(7.67g). 아세토니트릴(120cc) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(4.57g)을 20℃에서 16시간 교반한 후 아세트산 에틸(300cc)로 희석하고 중탄산나트륨 포화액(200cc) 및 NaCl 포화액(3회×200cc)으로 세척한 것을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 20mmHg 및 20℃의 감압하에 농축시키면 갈색 화합물인 7-아미노-2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(4.32g)을 얻는다. Rf=0,17[실리카겔크로마토그래프판 사용:용리액:염화메틸렌과 메탄올의 85:15(용적비) 혼합물]
염화메틸렌(30cc)중에 2-syn-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트산(7.81g)을 가한 5℃의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드(1.90g)을 첨가하고 5℃에서 40분, 20℃에서 30분 교반한 후 여과한다. 이 용액을 -30℃로 냉각시키고 여기에다 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(E형과 Z형의 혼합물)(4.32g)을 염화메틸렌(25cc)에 가한 용액을 첨가하고 냉각조를 제거하여 20℃에서 1시간 50분 교반한다. 이것을 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축시킨 잔류물을 아세트산에틸(300cc)중에 취하고 물(3회×100cc), 0.1N HCl(100cc), 1%중탄산나트륨 용액(100cc) 및 반포화된 NaCl 용액(2회×100cc)으로 연속세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 20℃ 및 20mmHg 감압하에 농축시킨다. 농축물을 메르크제 실리카겔(0.05-0.0mm)(30g)에 고정시킨 분말을 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(130g)으로 된 칼럼(직경:3cm, 높이:54cm)에 충전시킨다.
다음과 같은 시클로헥산과 아세트산 에틸로된 혼합물로 연속 용리한다.
용리성분 125cc를 수집하고 성분 32-49의 것을 20mmHg 및 20℃에서 증발시키면 담갈색 화합물인 2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-7-[2-(메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn, 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(3.2g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755 및 740.
양성자핵자기공명분석[350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):
다음의 주신호가 나타남::2.74와 2.75(2S, 총 3H, -CH3):4.09(S, 3H, ＞NOCH):6.73(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):
염화메틸렌(30cc)과 디메틸포름아미드(1.25cc)에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(2.99g)을 가한 -10℃의 용액에 3염화인(0.54cc)를 첨가하고 -10℃에서 30분 교반한 후 아세트산에틸(500cc)로 희석한 것을 2% 중탄산나트름액(2회×100cc)과 반포화시킨 NaCl 용액(2회×100cc)으로 연속 세척하고 황산나트륨상에 건조시켜 여과하여 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축시킨다. 농축물을 메르크제실리카겔(0.05-0.2mm)(10g)에 고정시킨 분말을 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)으로 된 칼럼(직경:3cm, 높이:23cm)에 충전시킨다.
다음과 같은 시클로헥산과 아세트산 에틸의 혼합물로 연속적으로 용리시킨다.
용리성분 125cc를 수집하고 성분 9-14의 것을 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축시키면 황색화합물인 2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(1.5g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755 및 740.
양성자핵자기공명(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):다음의 주신호가 나타남:2.77(S, 3H, -CH3):4.09(S, 3H, ＞NOCH3):6.77(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H).
트리플루오로아세트산(8cc)과 아니솔(0.15cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(1.47g)을 용해시키고 5℃에서 1시간 20℃에서 30분 교반한 후 디에틸에테르(35cc)중에 교반하면서 부어 넣는다. 이 화합물을 여과하고 건조시키면 트리플루오로아세테이트형의 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시아미노-아세토아미도]-2-카르복시-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물)(1g)을 얻는다.
Rf=0.50[실리카겔크로마로그프판 사용, 용매:초산에틸, 아세톤, 초산 및 물의 50:20:10:10(용적비) 혼합물]
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050 및 945.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):
[E형]
2.74(S, 3H, -CH3):3.69 및 3.83(2d, J=17.2H, -SCH2-):3.91(S, 3H, -OCH3):5.23(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.82(dd, J=4와 10, 1H, 7위치에서 H):6.85(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):7.6 및 7.32(2d, J=16, 2H, -CH=CHS-):9.75(d, J=10, 1H, -CONH-).
[Z형]
3.88 및 3.92(2d, J=17, 2H, -SCH2):6.91(AB, limit, 2H, -CH=CH-).
[대조실시예 7]
7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(E형)(4.4g)(대조실시예 4에서 제조한 것)을 염화메틸렌(100cc)에 가한 용액에 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시아미노-아세트산(syn 이성질체)(6.2g)을 첨가하고 4℃로 냉각시킨 후 4-디메틸-아미노피리딘(0.1g)과 다시클로헥실카르보디이미드(1.89g)을 교반하면서 연속으로 도입한다. 냉각조를 제거하고 20℃에서 1.5시간 교반-후 여과하고 20mmHg 및 20℃에서 농축시킨다. 농축물을 아세트산에틸(500cc)중에 취한 용액을 1N HCl(250cc), 2%중탄산나트륨 용액(2회×100cc), 물(2회×100cc) 및 NaCl 포화액(100cc)으로 연속세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축시킨다. 농축물을 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(20g)상에 고정시킨 분말을 실리카겔(70g)로 된 칼럼(직경:2.6mm, 높이 30cm)에 충전시킨다. 다음과 같은 시클로헥산과 아세트산에틸의 혼합물로 연속으로 용리시킨다.
용리성분 60cc를 수집하고 성분 33-42의 것을 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 증발건조시키면 크림색 분말의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):3.72 및 3(2d, J=18, 2H, -S-CH2-):3.96(S, 3H, ＞NCH3):4.44(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.35(dd, J=4와 9.1H, 7위치에서 H):6.40(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.95(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.97(S, 1H,
)‥7.60(d, J=16, 1H, CHS-). 염화메틸렌(17cc)와 디메틸아세트아미드(0.64cc)중에 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-7-[2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2g)을 가한 -10℃의 용액에 3염화인(0.302cc)를 교반하면서 첨가하고 -10℃에서 10분간 유지한 후 아세트산 에틸(500cc)로 희석하여 5% 중탄산나트륨 용액(2회×100cc)과 NaCl 포화용액(2회×100cc)으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 여과한다. 이것을 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축시킨 것을 염화메틸렌(10cc)중에 취하고 시클로헥산과 아세트산에틸의 65:35(용적비) 혼합물로 만든 실리카겔(0.04-0.06mm)(150g)의 칼럼(직경 4cm, 높이 20cm)에서 크로마토그래피 처리한다.
동일 혼합물 2ℓ로 40KPa압력하에 용리시켜 용리성분 120cc를 수집한다. 성분 6-21의 것을 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축 건조시키면 크림색분말인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.85g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750 및 710.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):3.43 및 3.50(2d, J=18,2H, -S-CH2-):3.94(S, 3H, ＞NCH3):5.09(d J=4, 1H, 6위치에서 H):6.10(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H):6.41(S, 1H, 티아졸 5위치에서 H):6.71(S, 1H, (C8H5)3CNH-):6.95(S, 1H,
):6.97(d, J=16, 1H, -CH=CHS-).
2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-2-트리틸옥시이미노-아세트 아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.85g)을 테트라하이드로푸란(10cc)중에 가한 용액을 50%(용적) 포름산용액(10cc)으로 50℃에서 30분간 처리한 혼합물을 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축건조시킨다. 이것을 60℃의 에탄올(20cc)중에 가한 용액을 냉각시켜 생성되는 결정을 여과하고 디에틸에테르로 세척(2회×10cc)하고 건조시키면 황색분말인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-히드록시이미노-아세트이미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.24g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610 및 1405.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSO d8, δ(ppm), J(Hz):3.65 및 3.91(2d, J=18, 2H, -S-CH2-):4.97(S, 3H, NCH3):5.25(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.90(dd, J=4, 및 9,1H, 7위치에서 h):6.76(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):6.96(d, J=14, 1H, -CH=CHS-):7.07(d, J=14, 1H, =CHS-):9.50(d, J=9, 1H, -CONH-).
[대조실시예 8]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.4g)(대조실시예 3에서 제조한 것)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(85cc)에 가한 용액에 2-메르캅토-피리딘-N-옥시드(0.43g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6cc)을 첨가한 혼합물을 24℃에서 30분 교반한다. 다시 2-메르캅토피리딘-N-옥시드(0.43g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6cc)를 추가하여 25℃에서 10분 더 교반한 후 아세트산 에틸(250cc)로 희석시킨다.
이 혼합물을 물로 세척(2회×200cc)한 후 0.1N HCl(200cc)과 NaCl 포화액(200cc)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 40℃ 및 30mmHg에서 용매를 증발시킨다. 잔류물(3.5g)을 동일한 방법으로 해서 얻은 화합물(0.5g)에 추가하고 메르크제 실리카겔(80g)(0.04-0.06mm)로 된 칼럼(직경:5cm)에서 아세트산에틸과 메탄올의 98:2(용적비) 혼합물 10ℓ로 사용하여 50Kpa의 압력하에 크로마토 그래피 처리하여 용리시킨다. 용리성분 120cc를 수집한다. 성분 2-4으로부터 미반응 출발물질(1.1g)을 회수한다. 성분 45-75의 것을 30mmHg 및 46℃의 감압조건하에 농축건조시켜 회색화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-[2-(피리드-2-일-1-옥시드)-티오비닐]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥소-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.6g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-7) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945 및 750.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):3.60 및 3.69(AB, J=18, 2H, -SCH2-):4.08(S, 3H, =NOCH3):5.12(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.97(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.57(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.76(S, 1H), 티아졸의 H):7.0(S, 2H, -CH(C8H5)2및 (C8H5)3CNH-):7.1-7.5(봉우리, 방향족):8.25(d, J=9, 1H, -CONH-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-8-옥소-3-[2-(피리디-2-일-1-옥시드)-티오비닐]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.3g)을 포름산(21cc)에 용해시키고 증류수(21cc)를 가해 희석한 후 50℃에서 20분 교반한다. 가열된 상태에서 여과하고 10mmHg 및 40℃의 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 에탄올(50cc)중에서 분쇄한다. 이 혼합물은 30mmHg 및 40℃의 감압조건하에 증발 건조시키는데 이 과정을 다시 한번 반복한다. 잔류물을 에탄올(50cc)중에 취하고 고체를 여과하여 에탄올(15cc)로 세척한 후 에틸에테르(2회×25cc)로 다시 세척한다. 이어서 10mmHg 및 25℃에서 건조시키면 회색분말인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-[2-피리드-2-일-1-옥시드)-티오비닐]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.98g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950 및 760.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSO d8, δ(ppm), J(Hz)):3.75 및 4.16(AB J=18, 2H, -SCH2-):3.88(S, 3H, =NOCH3):5.24(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.73(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.78(S, 1H, 티아졸의 1H):7.05 및 7.32(AB, J=16, 2H, -CH=CH-S-):7.63(d, J=7, 1H, 피리딘의 3위치에서 H):7.1-7.5(봉우리, 4H, 피리딘의 4와 5위치에서 H, -NH2):7.63(d, J=7, 1H 피리딘의 3위치에서 H):8.32(d, J=6, 1H, 6위치에서 H):9.64(d, J=9, 1H, -CONH-).
[대조실시예 9]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(4.9g)(대조실시예 3에서 제조한 것)을 디메틸포름아미드(40cc)중에 가한 용액에 3-메르캅토-6-메틸-피리다진-1-옥시드(0.738g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.89cc)를 질소분위기하에 22℃에서 연속으로 첨가 교반한다. 이 혼합물을 25℃에서 15분간 교반한 후 아세트산에틸(600cc)로 희석하고, 물(2회×120cc), 0.1N HCl(120cc), 2% 중탄산나트륨 용액(2회×120cc) 및 반포화시킨 NaCl 용액(2회×120cc)로 연속 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하여 20mmHg 및 20℃에서 농축건조시킨다. 이것을 아세트산에틸(10cc)중에 넣어 용해시키고 메트크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)으로 된 칼럼(직경:2.4cm)에서 여과한다. 아세트산에틸(500cc)로 용리시키면서 무색의 용리성분(100cc)과 성분 2(20cc) 및 성분 3(360cc)을 계속해서 수집한다. 나중의 것을 20mmHg 및 20℃의 감압하에 농축건조시키면 오렌지갈색의 화합물 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(6-메틸-피리다진-3-일-1-옥시드)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(4g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810755 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):2.45(S, 3H, -CH3):3.62 및 3.77(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.09(S, 3H, -OCH3):5.08(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.93(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.03(S, 1H, (C8H5)3CNH-):6.76(S, 1H, 티아졸의 H):6.95(S, 1H, -COOCH-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-3-[2-(6-메틸-피리다진-3-일-1-옥시드)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.9g)을 포름산(60cc)과 증류수(25cc)의 혼합물에 가한 용액을 50℃에서 30분 교반한 후 20℃정도까지 냉각하여 여과한 여액을 0.5mmHg 및 30℃의 감압조건하에 농축시킨다. 농축물을 에탄올(50cc)중에 용해시킨 것을 20mmHg 및 20℃의 감압하에 농축시키는데 이 과정을 2회 반복한다. 잔류하는 고체를 환류조건하에 에탄올(40cc)로 5분간 처리하고 20℃ 정도로 냉각시킨 후 여과하고 건조시키면 황색분말인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(6-메틸-피리다진-3-일-1-일-옥시드)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.96g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000및 810.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSO d8, δ(ppm), J(Hz)):2.33(S, 3H, -CH3):3.70 및 3.97(2d, J=18, 1H, -SCH2-):3.86(S, 3H, -OCH3):5.23(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.81(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.76(S, 1H, 티아졸의 H):7.18-7.20(봉우리, 5H, -CH=-CH- 및 -NH3 +):7.31 및 7.86(2d, J=7, 피리다진의 H):9.62(d, J=9, 1H -CONH-).
[대조실시예 10]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(4g)(대조실시예 3에서 제조한 것)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(40cc)에 가한 용액에 5,6-디옥소-4-메틸-3-디옥소-피히드로-1,2,4-트리아진(0.7g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.77cc)를 첨가하고 60℃에서 90분간 가열한 후 아세트산에틸(200cc)로 희석하고 증류수로 세척(4회×100cc)한다.
MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하여 30mmHg 및 40℃에서 증발시킨 잔류물을 메르크제 실리카겔(0.04-0.06mm)로 된 칼럼(직경:4cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 아세트산 에틸(3ℓ)를 사용하여 50kpa하에서 용리시키며 용리성분 100cc를 수집한다. 성분 11-29의 것을 40℃ 및 30mmHg의 감압하에 농축건조시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.8g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040 및 760.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):3.30(S, 3H, -트리아진의 -CH3):3.30 및 4.0(AB, J=18, -S(O)CH2-):3.88(S, 3H, =NOCH3):4.65(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.02(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.32(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-):6.68(S, 1H, 티아졸의 H):6.92(S, 1H, -CH(C8H5)2):7.15-7.55(봉우리, 방향족+-CONH-+(C6H5)3CNH-+-CH=CHS-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.8g)을 염화메틸렌(30cc)과 N,N-디메틸아세트아미드(1.1cc) 중에 첨가한 -30℃의 용액에 3염화인(0.53cc)을 가하고 -15∼-10℃에서 2시간 교반한 후 아세트산에틸(250cc)로 희석한다. 중탄산나트륨 포화액으로 세척(2회×100cc)한 후 NaCl 포화액(250cc)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 40℃ 및 30mmHg 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(0.04-0.06mm)(120g)로 된 칼럼(직경:4cm, 높이 20cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 20:80(용적비) 혼합물(2ℓ)로 50kpa 압력하에 용리시키는데 용리성분 100cc를 수집한다. 성분 4-16의 것을 40℃ 및 30mmHg에서 증발건조시키면 크림색 고체인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.75g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755 및 740.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):3.41(S, 3H, -트리아졸의 -CH3):3.58 및 3.68(AB, J=18, 2H, -SCH2-):4.04(S, 3H, =NOCH3):5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.95(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.74(S, 1H, 티아졸의 H):6.84(d, J=17, 1H, -CH=CH-S-):6.96(S, 1H, -CH(C6H5)2):7.03(d, J=9, 1H, -CONH-):7.15-7.55(봉우리, 방향족+(C6H5)3CNH-+-CH=CHS-):10.8(S, 1H, -NH-의 트리아진).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-8-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.7g)을 포름산(24cc)에 용해시키고 증류수(16cc)를 가한 후 반응혼합물을 50℃에서 25분 가열하고 가열된 상태에서 여과하여 10mmHg 및 40℃에서 농축건조시킨다. 고체를 에탄올(40cc)중에서 분쇄한 것을 30mmHg 및 40℃의 감압하조건하에 증발시키는 것을 2회 반복하여 얻게 되는 잔류물을 에탄올(30cc)중에 취한다. 불용물질을 여과하여 에탄올(10cc)로 세척하고 이어서 에테르로 세척(2회×50cc)한 후 10mmHg 및 25℃에서 건조시키면 크림샘의 고체인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노-아세트 아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형(0.85g)을 얻는다. Rf=0.37[실리카겔크로마토그래프판 사용, 용리액:아세트산 에틸/물 아세트산 3:2:2(용적비)]
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040 및 950.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz):3.35(S, 3H, -CH3의 티아졸):3.65 및 3.88(AB, J=18, 2H, -SCH2-):3.87(S, 3H, =NOCH3):5.22(d, J=4, 1H, 6위치의 H):5.80(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치의 H):6.75(S, 1H, 티아졸의 H):6.83(d, J=16, -CH=CH-S-):7.11(d, J=16, 1H, =CH=CH-S-):7.20(S, broad 3H, -NH3 +):9.58(d, J=9, 1H -CONH-).
[대조실시예 11]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(5.8g)(대조실시예 3에서 상술된 바에 따라 제조한 것), 디메틸포름아미드(58cc), 4-(2-메톡시에틸)-5,6-디옥소-3-디옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(1.3g) 및 디이소프로필아민(0.819mg)으로 된 혼합물을 60℃에서 80분 교반하고 20℃로 냉각시켜 아세트산에틸(300c)로 희석한 후 유기상을 물로 4회 세척(전체량 100cc)하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하여 20℃ 및 20mmHg에서 농축시킨다. 잔류물을 아세트산 에틸(250cc)에 용해시켜 실리카겔(32g)로 된 칼럼에서 여과하며 아세트산 에틸(500cc)로 용리시킨다. 용리액을 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축 건조시키면 베이지색 고체의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-(5,6-디옥소-4-(2-메톡시에틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(5.4g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):3.32(S, 3H, -CH2OCH3):3.60(t, J=5, 2H, -CH2O-):4.05(t, J=5, 2H, -CH2N):3.34 및 4.1(dd, J=4 및 18, 2H-S(O)CH2-):4.00(S, 3H, =NOCH3):4.66(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.08(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.71(S, 1H, 티아졸의 H):6.85(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.97(S, 1H, -COOCH-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(5.3g)을 염화메틸렌(53cc)에 가하여 만든 -10℃ 용액에 디메틸아세트아미드(2.06cc)를 첨가한 후 3염화인(0.91cc)을 첨가하고 -10℃에서 2시간 교반한다.
아세트산 에틸(750cc)로 희석하고 중탄산나트륨 포화용액으로 세척(2회×100cc)한 뒤 NaCl 포화용액으로 세척(2회×100cc)하고 MgSO4상에서 건조시킨 것을 20℃, 및 20mmHg의 감압조건하에 농축하고 이어서 이소프로필에테르(200cc)를 첨가한다. 고체가 생성되면 이것을 여과하여 분리하고 이소프로필에테르(20cc) 세척한 뒤 건조시키면 크림색 고체(4.2g)을 얻는다. 이 고체를 아세트산에틸과 시클로헥산의 70:30(용적비) 혼합물에 용해시키고 메르크제 실리카겔(0.04-0.06mm)로 된 칼럼(직경:6cm, 높이 20cm)에서 크로마토그래프 처리한다. 아세트산에틸과 시클로헥산의 70:30(용적비) 혼합물을 사용하여 40kpa의 압력하에 용리시켜 용리성분 75cc를 수집한다. 성분 9-19의 것을 20℃ 및 20mmHg의 감압조건하에서 농축 건조시키면 크림색 고체인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-(5,6-디옥소-4-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.9g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755 및 705.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):3.34(S, 3H, -CH2OCH3):3.65(t, J=5, 2H, -CH2O-):4.11(t, J=5, 2H, -CH2N＜):3.60 및 3.68(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.06(S, 3H, =NOCH3):5.11(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.95(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.76(S, 1H, 티아졸의 H):6.86(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.93(d, J=9, 1H, -CONH-):6.97(S, 1H,
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일]-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.8g)을 포름산(50cc)에 용해시키고 물(25cc)을 첨가한 후 혼합물을 50℃에서 15분간 교반가열한다. 이어서 물(25cc)로 희석하고 냉각시켜 여과하고 40℃ 및 0.05mmHg에서 농축시킨다. 농축잔유물을 에탄올(50cc)중에 3회 취하는데, 매회에 혼합물을 0.05mmHg의 감압하에 증발건조시킨다. 잔유물을 에탄올(200cc)중에 취하고 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 다시 에탄올(200cc)중에 취하여 환류시킨 후 여과한다. 두번에 걸친 여액을 20cc정도되게 농축시킨 후 6℃로 냉각시켜 생성되는 고체를 여과하고 건조시키면 황색 고체인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-(5,6-디옥소-4-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔(syn 이성질체 E형)(1.45g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040 및 940.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz):3.36(S, 3H, -CH2OCH3):3.56(t, J=5, 2H, -CH2O-):4.10(t, J=5, 2H, CH2N＜):3.62 및 3.73(2 d, J=18, 2H, -SCH2-):3.96(S, 3H, =NOCH3):5.18(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.81(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.78(S, 1H, 티아졸의 H):6.87(d, J=15, 1H, -CH=CH-S-):7.29(d, J=15, 1H, -CH=CH-S):6.70(S, broad, 3A, -NH3 +):9.55(d, J=9, 1H, -CONH-):12.64(S, 1H, =NNHCO- 또는
).
4-(2-메톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진은 벨기이 특허 제830,455호에 따라 제조할 수 있다.
[대조실시예 12]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-트실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(10g)(대조실시예 3에 따라 제조한 것임). 디메틸포름아미드(50cc), 4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-3-디옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(2.56g) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(1.9cc)로 된 혼합물을 질소분위기하에서 60℃에서 2시간 30분 교반한 후 아세트산에틸(600cc)로 희석하고 물(2회×125cc) 1N HCl(150cc), 반정도 포화된 중탄산나트륨 용액(2회×150cc) 및 NaCl 반포화액(2회×150cc)로 연속 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 여과한다. 20℃ 및 20mmHg의 감압조건에서 (2.7kpa) 농축 건조시킨 것을 염화메틸렌(30cc)에 용해시키고 메르크제(실리카겔 0.02-0.06mm)로 된 칼럼(직경:7cm, 높이 35cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산/아세트산에틸의 40:60(용적비) 혼합물(7ℓ)로 40kpa의 압력하에 용리시켜 용리성분 100cc를 수집한다. 성분 27-46의 것을 20℃의 감압조건(20mmHg), 2.7kpa에서 농축건조시키면 베이지색의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(8.5g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940. 760 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):3.34 및 4.12(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.40(S, 6H, -CH(OCH3)2):3.94 또는 4.06(m, 5H, -OCH3및 ＞NCH2):4.60 또는 4.68(m, 2H, 6위치에서 H 및:-CH(OCH3)2):6.07(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.70(S, 1H, 티아졸의 H):6.82(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.96(S, 1H,
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(8.5g)과 디메틸아세트 아미드(3cc)를 염화메틸렌(100cc)에 가한 용액을 -10℃에서 교반하면서 3염화인(1.40cc)으로 처리한다. 1시간 30분 지난 후 3염화인(0.7cc)를 첨가하고 2시간 지난 후 다시 동일량을 첨가한다. 이 혼합물을 아세트산 에틸(600cc)로 희석하고 2%중탄산나트륨 용액(2회×150cc)과 NaCl 반포화액(2회×150cc)으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고 20℃ 및 20mmHg의 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 아세트산 에틸(50cc)에 취하고 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(100g)으로 된 칼럼(직경:3cm, 높이:25cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 아세트산에틸(1ℓ)로 용리시켜 용리성분 200cc를 수집한다. 성분 3,4 및 5의 것을 20℃에서 감압(20mmHg, 2.7KPa)하에 농축건조시켜 오렌지색 화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(7.5g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755 및 740.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):3.40(S, 6H, -CH(OCH3)2):3.54 및 3.66(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.98(d, J=5, 2H, ＞NCH2):4.02(S, 3H, -NOCH3):4.65(t, J=5, 1H, -CH(OCH3)2):5.08(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.92(dd, J=4 및 9, 7위치에서 H):6.73(S, 1H, 티아졸의 H):6.83(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.95(S, 1H, -COOCH-):
1. a) 2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.50g)을 98% 포름산(20cc)중에 가한 용액을 50℃에서 30분 가열하고 50℃ 및 0.05mmHg(0.007KPa)의 감압하에 농축시킨다. 농축물을 아세톤(50cc)에 취하고 30℃에서 감압(20mmHg:2.7KPa)에서 농축건조시키는데 이 과정을 2번 반복한다.
생성된 고체를 60℃에서 아세톤(50cc)으로 10분간 교반 처리하고 냉각시킨 현탁물을 여과하여 짜기를 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시아미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-포름밀메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.51g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050 및 950.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CF3COOD, δ(ppm), J(Hz):3.87(AB, limit, 2H, -SCH2-):4.30(S, 3H, -OCH3):5.20(S, broad, 2H, ＞NCH2-):5.38(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.03(d, J=4, 1H, 7위치에서 H):7.22(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.50(S, 1H, 티아졸의 H):7.72(d, J=16, 1H, =CHS-):9.74(S, broad, 1H, -CHO):
양성자핵자기공명분석(350MHz, CF3COOD+D2O, δ(ppm), J(Hz):3.82(AB, limit, 2H, -SCH2-):4.26(S, 3H, -OCH3):5.10(s, broad, 2H, ＞NCH2-):5.31(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.96(d, J=4, 1H, 7위치에서 H):7.06(p, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.43(S, 1H, 티아졸의 H):7.56(d, J=16, 1H, =CHS-):9.67(s, broad, 1H, -CHO):
b) 다음과 같이 반응을 진행시킬 수도 있다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-[2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1g), 순수포름산(40cc), 물1.27cc) 및 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(6g)으로 된 혼합물을 50℃에서 30분 교반가열한 것을 30℃ 및 20mmHg(2.7KPa)의 감압 조건에서 농축건조시킨다. 농축된 분말을 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(20g)으로 된 칼럼(직경:2cm, 높이:17cm)에 충전시킨다. 아세트산에틸/포름산/물의 3:1:1(용적비)의 혼합물로 용리시켜 용리성분 10cc를 수집한다. 성분 3-26의 것을 27℃ 및 0.05mmHg(0.007Kpa)의 감압조건하에 농축건조시켜 얻은 황색고체를 에테르(60cc) 중에서 분쇄하고 여과한 잔류물을 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-포르밀메틸-1,4,5,6-테트라히드로-(2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.4g)을 얻는다. 이 화합물의 학자기공명 특성 및 적외선 특성은 (a)에서 제조한 화합물과 동일한 것이다.
2. 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-포르밀메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.297g), 물(10cc) 및 중탄산 나트륨(0.042g)으로 된 혼합물을 질소분위기하에 교반하여 전부 용해시킨 용액을 여과하고 동결건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-포르밀메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)의 나트륨염을 (알데히드수화물)(0.28g)을 얻게 된다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040 및 945.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSO d6+D2O, δ(p(pm, J(Hz):3.54(AB, limit, 2H, -SCH2-):5.06(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.08(S, 1H, -CH(OH)2):5.63(d, J=4, 1H, 7위치에서 H):6.44(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.76(S, 1H, 티아졸의 H):7.24(d, J=16, 1H, =CHS-):9.60(S, 0.05H, -CHO).
알데히드수화물로서의 나트륨염의 핵자기공명 스펙트럼을 CF3COOD에서 볼 것 같으면 용매의 용액중에서 이 화합물은 알데히드형[1(a)에서 상술된 것과 동일한 스펙트럼]이다. 4-(2,2-디메톡시에틸)5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진은 다음과 같은 방법으로 만든다.
메탄올(140cc)중에 나트륨(4.15g)을 용해시키고 4-(2,2-디메톡시에틸-티오세미카르바지드(32.3g)과 아세트산에틸(26.3g)을 첨가하여 메틸산 나트륨의 용액을 제조한다. 이 혼합물을 교반하면서 4시간동안 환류시킨 후 냉각시킨다. 하루밤 정지시킨 후 현탁물을 여과하고 침전물을 에테르로 세척(3회×25cc)한다. 고체를 물(40cc)에 용해시키고 4℃ 정도로 냉각시킨 후 용액을 4NHCl로 pH3까지 산성화시키고 4℃에서 30분 둔다. 여과하여 건조시키면 백색고체인 4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(12g)을 얻는다. 순간 용점(kofler)=172℃(동시분해).
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3280, 3250, 1695, 1380, 1130 및 1050.
양성자핵자기공명분석(80MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz)):3.30(S, 6H, -CH(OCH3)2):4.38(d, J=5.5, 2H, ＞NCH2-):4.94(t, J=5.5, 1H, -CH(OCH3)2):
4-(2-2-디메톡시에틸)-티오세미카르바지드는 다음과 같은 방법으로 만들 수 있다. 에탄올(40cc)에 히드라진 수화물(4.35g)을 가한 용액에다 2,2-디메톡시에틸 이소티오시아네이트(37.7g)을 교반하면서 5-9℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고 4℃에서 12시간 지난 후 혼합물을 20mmHg(2.7KPa)의 감압하에 20℃에서 농축 건조시킨다. 제조된 황색시럽을 접종시키면 결정화된다. 이 고체를 가열된 메탄올(50cc)에 용해하고 여과하여 디에틸에테르(200cc)로 희석한다. 4℃에서 10시간 정도 지난 후 혼합물을 여과하면 백색고체 상태의 4-(2,2-디메톡시에틸)-티오세미카르바지드(32.3g)을 얻는다. 순간융점(kofler)=69℃.
[대조실시예 13]
디메틸포름아미드(75cc)중에서 N,N-디이소프로필에틸아민(2.85cc) 존재하에 토실레이트(15.06g)과 4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(8g)으로부터 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)을 제조한다. 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(250g)으로 된 칼럼(직경:5cm, 높이 40cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 이때 시클로헥산과 아세트산 에틸의 30:70(용적비) 혼합물(5ℓ)로 용리시킨다. 목적으로 하는 화합물(8.35g)을 적갈색 상태로 얻는다.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(pp), J(Hz)):1.15(t, J=7, 6H, -CH3):3.38(d, J=18, 1H, -SCH-):3.50 및 3.72(2q, AB, J=9 및 7, 4H, -OCH2-):3.90 또는 4.20(봉우리, 6H, ＞NCN2-, -OCH3및 -SCH-):4.65(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):4.72(t, J=5, 1H, -CH(OEt)2):6.04(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.70(S, 1H, 티아졸의 H):6.85(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일] 티오비닐-7-[2-메특시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(8.30g)을 염화메틸렌(100cc)과 디메틸아세트아미드(2.8cc)에 가한 용액을 -10℃에서 2시간동안 3염화인(1.33cc)로 처리한다. 생성물을 대조실시예 (12-1(a)에 상술된 방법에 따라 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(200g)으로 된 칼럼(직경:4cm, 높이:44cm)에서 크로마토그래피 처리하고 시클로헥산과 아세트산에틸의 30:70(용적비) 혼합물(2ℓ)로 용리시킨다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(5.3g)을 황색오렌지 상태로 얻는다. 생성물을 아세트산 에틸(20cc)에 용해시키고 이소프로필에테르(100cc)를 첨가하여 생성물을 정제하는데 크램색의 고체(4.5g)로 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750 및 740.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):1.18(t, J=7, 6H, -CH3):3.52 및 3.75(2q, AB, J=7 및 10, 4H, -OCH2-):3.60(d, J=18, 1H, -SCH=):3.97 또는 4.06(봉우리, 6H, -OCH3, ＞NCH2-, -SCH=):4.76(t, J=5, 1H, -CH(OEt)2):5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.92(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.75(S, 1H, 티아졸의 H):6.85(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.92(d, J=9, 1H, -CONH-):6.92(S, 1H,
):11.30(S, broad, 1H =NNHCO- 또는
).
2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]티오비닐}-7-[2-티오비닐메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1g)을 순수한 포름산(250cc)에 가한 용액을 50℃에서 30분 가열한 후 40℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축 건조시킨다.
잔류물을 아세톤(20cc)중에 취하고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)의 감압하에 농축건조시키는데 이 과정을 2회 반복한다. 잔류물을 아세톤(40cc)중에서 분쇄하고 환류조건하에 10분간 교반 가열한 후 현탁물을 냉각하고 여과하여 황색분말(0.6g)을 얻는데 이것을 정제하는 방법은 다음과 같다.
위의 생성물(50mg)을 순수 포름산(5cc)에 용해하고 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(2.5g)을 첨가한다. 30℃ 및 0.05mmHg(0.007KPa)의 감압하에 증발 건조시킨 분말을 실리카겔(5g)으로 된 칼럼(직경:2.5cm, 높이 3cm)에 충전하고 아세트산에틸/아세트산/물의 3:2:2(용적비) 혼합물(100cc)로 용리시켜 용리성분 10cc를 수집한다. 성분 2-7의 것을 농축건조(30℃, 0.005mmHg:0.007KPa)시키면 크림색의 분말인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)2-메톡시이미노-아세트 아미도]-2-카르복시-3-[5,6-디옥소-4-포르밀메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(30mg)을 얻는다. 이 화합물의 적외선특성 및 핵자기공명특성은 대조실시예 12의 화합물과 동일하다.
4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
건조 메탄올(70cc)중에 나트륨(2.07g)을 가한 용액에다, 4-(2,2-디에톡시에틸)-티오세미카르바지드(18.6g)과 디에틸옥살 레이트(13.15g)을 연속적으로 첨가하고 질소 분위기하에서 4시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 물(300cc)과 아세트산에틸(150cc)로 희석한 후 4℃로 냉각하면서 농 HCl으로 pH=2까지 산성화한다. 이 혼합물을 정치시키고 액상을 아세트산에틸로 추출(3회×100cc)하며 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척(3회×100cc)한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 20℃ 및 20mmHg의 감압조건하에 농축건조시키면 4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진을 주화합물로 하여 구성된 진한 황색의 기름(22.6g)을 얻는다.
4-(2,2-디에톡시에틸)-티오세미카르바지드는 다음과 같은 방법으로 제조한다. 에탄올(150cc)에 2,2-디에톡시에틸 이소티오시아네이트(94g)을 가한 4℃의 용액에다 히드라진 수화물(27.3cc)를 1시간에 걸쳐 첨가한 화합물을 다시 4℃에서 20분간 교반한 후 여과하여 백색고체(m.p.=96℃)인 목적 화합물(86g)을 얻는다.
[대조실시예 14]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.7g)(대조실시예 13에 상술된 바에 따라 제조한 것)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(70cc)에 가한 용액에다 4-카르바밀메틸-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(1.5g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.65cc)을 첨가하고 질소분위기하에서 60-65℃에서 3시간 가열한 후 아세트산 에틸(300cc)로 희석하고 증류수(3회×100cc)로 세척한다. MgSO4상에서 건조시켜 여과한 후 40℃ 및 35mmHg(9.4KPa)의 감압하에 용매를 증발시켜 미정제된 생성물(3.1g)을 얻는다.
위의 방법에 따라 제조한 생성물(3.7g)을 메르크제 실리카겔(0.04-0.06mm)로 된 칼럼(직경:4cm, 높이:30cm)에서 크로마토그래피 처리하는데, 이때 아세트산에틸을 사용하여 40KPa의 압력하에 용리를 시켜 용리성분 200cc를 수집한다. 성분 11-32의 것을 40℃ 및 감압(35mmHg, 9.4KPa)하에 증발 건조시켜 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(4-카르바메틸-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.7g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):3.62 및 3.88(AB, J=16, 2H, -SCH2-):3.83(S, 3H, =NOCH3):4.41(s broad, 2H, -CH2CONH2):5.22(d, J=5, 1H, 6위치에서 H):5.75(dd, J=5 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.71(S, 1H, 티아졸의 H):6.85 및 6.95(AB, J=16, -CH=CH-S-):6.94(S, 1H, -CH(C6H5)): 7.15 또는 7.50(Mt, 25H, 방향족):7.71 및 8.80(2S, 2×1H, -CONH2):9.58(d, J=9, 1H, -CONH-C7):12.65(S, 1H,
또는
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(4-카르바밀메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.7g)을 포름산(47cc)에 용해시키고 증류수(30cc)를 첨가한 후 50℃에서 30분 가열하고 증류수(17cc)로 희석하여 여과한다. 여액을 40℃에서 감압(5mmHg:0.67KPa)하에 농축시킨 잔류물을 무수에탄올(50cc)에서 분쇄한 후 40℃에서 감압(30mmHg:4KPa)하에 증발시키는데 이 과정을 2회 더 반복한다. 잔류물을 무수 에탄올(50cc)중에 취하고 불용물질을 여과하여 무수에탄올(25cc)과 에테르(2회×50cc)로 세척한 후 20℃ 및 감압(50mmHg:0.67KPa)하에 건조시키면 베이지색 분말인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[2-(4-카르바밀메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.3g)을 얻는다.
적외선분석(KBr3):특성흡수대(cm-1) 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1635, 1590, 1380, 1040 및 945.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz)):3.63 및 3.83(AB, J=18, 2H, -SCH2-):3.87(S, 3H, =NOCH3):4.45(S board, 2H, -CH2-CONH2):5.20(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.78(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.75(S, 1H, 티아졸의 H):6.90 및 7.08(2d, J=16.2×1H, -CH=CH-S-):7.32(S broad, 2H, -NH2의 티아졸):7.70(S board, 2H, -CONH2):9.60(d, J=9, 1H, -CONH-C7):
또는
, δ＞12ppm.
4-카르바밀메틸-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진을 다음과 같은 방법으로 제조한다. 에탄올에 암모니아를 가한 포화용액(250cc)중에 4-에톡시카르보닐메틸-티오세미카르바지드(8.33g)[GANTE 및 LANTSCH, chem, Ber, 97,989(1964)]를 현탁시킨 혼합물을 25℃에서 22시간 교반한다. 불용물질을 여과하고 알코올(2회×25cc)과 에테르(2회×50cc)로 세척하고 건조시켜 4-카르바밀메틸-티오세미카르바지드(6.2g(m.p=188℃)을 얻는다.
4-카르바밀메틸-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(3.8g)은 M.PESSON 및 M.ANTOINE의 방법[Bull. Soc. chem. France. 1590(1970)]에 따라 4-카르바밀메틸-티오세미카르바지드(6.8g)과 에틸옥살레이트(6.7g)을 축합시켜 제조한다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365 및 1200.
[대조실시예 15]
4-N,N-디메틸카르바밀메틸-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진의 나트륨염(4g)을 N,N-디메틸포름아미드(240cc)에 가한 용액을 포름산(0.60cc)로 처리하고 60℃에서 질소분위기하에 가열한 후 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(8g)을 첨가한다. N,N-디이소프로필 에틸아민(2.8cc)를 N,N-디메틸포름아미드(20cc)에 가한 용액을 위의 혼합물에다 10분에 걸쳐 적가하고 20-60℃에서 2시간 20분동안 교반한 후 증류수(600cc)로 희석하고 아세트산에틸로 추출(2회×250cc)한다. 유기 추출물을 0.1NHCl(200cc), 중탄산나트륨 반포화액(200cc) 및 NaCl 반포화액(200cc)으로 연속으로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시킨다. 잔류물을 30℃ 및 감압(30mmHg:4Kpa)하에 농축건조시켜 실리카겔(0.04-0.06mm)로 된 칼럼(직경:5cm, 높이:30cm)에서 크로마토그래피 처리하는데 이때 아세트산에틸(2.5ℓ)로 50KPa의 압력으로 용리시킨 후 아세트산에틸과 에탄올의 95:5(용적비) 혼합물(1.5ℓ)로 용리시킨다.
용리성분 32-37(각 100cc)의 것을 혼합하고 농축 건조시면 연어살빛 고체인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N,N-디메틸카르바메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트라이진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.5g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755 및 740.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N,N-디메틸카르바메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트라이진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2..0]-옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.4g)을 염화메틸렌(48cc)에 가한 용액을 N,N-디메틸아세트아미드(1.47cc)로 처리하고 이어서 3염화인(0.44cc)으로 처리한 후 혼합물을 -10℃ 정도에서 3시간 교반한다. 반응혼합물을 염화메틸렌(100cc)으로 처리하고 중탄산나트륨 반포화액(100cc)속으로 부어 넣는다. 유기상을 NaCl 반포화액(100cc)으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 30℃ 및 감압(30mmHg:4KPa)하에 농축건조시킨 것을 실리카겔(0.04-0.06mm)으로 된 칼럼(직경:2.2cm, 높이:30cm)에서 크로마토그래피 처리하는데 이때 아세트산에틸(600cc)로 용리시켜 용리성분 25cc를 수집한다. 용리성분 10-21의 것을 혼합하여 농축 건조시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N,N-디메틸카르바메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트라이진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.3g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3400, 1790, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760 및 740.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):2.97 및 3.40(2S, 2×3H, -CON(CH3)2):3.60 및 3.75(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.08(S, 3H, =NOCH3):4.73(S board, 2H, -CH2CON＜):5.08(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.93(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.77(S, 1S 티아졸의 5위치에서 H):6.88(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-):6.92(S, 1H, CO2CH(C6H5)2):7.0에서 7.6(봉우리, 27H, 방향족, -CONH- 및 -CH=CHS-):7.81(S board, 1H, 트리틸의 -NH-)11.25(S board, 1H, 트라이진의
또는
)
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-2-[4-(N,N-디메틸카르바메틸-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트라이진-3-일]-티오비닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.3g)을 98% 포름산(15cc)에 가한 용액에 증류수(9cc)를 첨가하고 50℃에서 45분간 가열한다. 여과하여 불용물질을 제거한 후 용액을 40℃ 및 감압(10mmHg:1.33KPa)하에 농축건조시키고, 잔류물을 에탄올(20cc)중에 취하여 분쇄한 후 30℃ 및 감압(30mmHg:4KPa)하에 농축건조시킨다. 생성된 고체를 에탄올(25cc)에 취하고 여과한 후 에탄올(3회×5cc)과 에틸에테르(3회×10cc)로 연속 세척하고 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸)-4-일-아세트아미도]-2-카르복시-3-2-[4-(N,N-디메틸카르바밀메틸-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트라이진-5-일)-티오비닐-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(Syn 이성질체, E형)(0.62g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040 및 945.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz)):2.88 및 3.08(2S, 2×3H, -CON(CHH3)2):3.61 및 3.82(2d, J=18, 2H, -SCH-):3.85(S, 3H, =NOCH3):4.80(S broad, 2H, -CH2OCN＜):5.21(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.97(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.75(S, 1H, 티아졸의 H):6.88 및 7.10(2d, J=16, 2H, -H=CH-S-):7.19(S broad, 2H, -NH2):9.60(d, J=9, 1H, -CONH-C7):12.73(S, 1H,
또는
):
M.PESSON 및 M.ANTOINE의 방법[Bull. Soc. chim. Fn.(1970)1590]에 따라 메틸산나트륨 존재하에 메탄올중에서 4-(N,N-디메틸카르바밀메틸)-티오세미카르바지드에 에틸옥살레이트를 작용시켜 4-(N,N-디메틸카르바밀메틸)-5,6-디옥소-4-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트라이진의 나트륨염을 제조한다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3200, 1696, 1640, 1580 및 1530.
[대조실시예 16]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체 E형)(18.2g), 5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트라이진(8.4g) 및 디이소프로필에틸아민(3.11cc)을 디메틸포름아미드(182cc)에 가한 용액을 80℃에서 1시간 20분 가열한 후 냉각시켜 아세트산에틸(2000cc)로 희석하고 중탄산나트륨 포화액(3회×100cc)과 NaCl 포화액(2회×100cc)으로 세척한다. MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축건조시킨 잔류물을 메르크제실리카겔(0.66-0.2mm)(313g)으로 된 칼럼(직경:4.9cm, 높이:31cm)에서 크로마토그래피 처리하는데, 이때 시클로헥산과 아세트산에틸의 20:80(용적비) 혼합물(2000cc)로 용리시킨 후 아세트산에틸(2200cc)로 용리시켜 용리성분 100cc를 수집한다. 용리성분 10-40의 것을 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축건조시켜 황색의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-(syn 엔이성질체, E형)(6.15g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):1.28(t, J=7.3H, -CH2CH3):3.32 및 4.50(2d, J=18, 2H,
):4.02(S, 3H, -OCH3):4.23(q, J=7, 2H, -O-CH2CH3):4.60(S, 2H, ＞HCH2COO-):4.63(d, J=4, 6위치에서 H):6.05(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.70(S, 1H, 티아졸의 H):6.76(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.95(S, 1H, -COOCH＜):11.54(S, 1H, =N-NHCO 또는
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(6g)과 디메틸아세트아미드(2.27cc)를 염화메틸렌(60cc)에 가한 -10℃의 용액에 3염화인(1cc)를 첨가하고 -10℃에서 1시간 20분 유지시킨 후 아세트산에틸(750cc)로 희석하고 중탄산나트륨 포화액(3회×100cc)와 NaCl 포화액(2회×100cc)으로 세척하여 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축건조시킨다. 잔류물을 메르크제실리카겔(0.66-0.2mm)(35g)으로 된 칼럼(직경:2.1cm, 높이:18cm)에서 크로마토그래피 처리하는데 이때 아세트산에틸(0.5ℓ)로 용리성분 30cc를 수집한다. 용리성분 2-7의 것을 20mmHg(2.7KPa)의 감압하에 농축 건조시켜 황색의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(5.2g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):1.28(t, J=7, 3H, -CH2CH3):3.55 및 3.64(2d, J=18, 2H, -SCH2):4.06(S, 3H, -OCH3):4.26(q, J=7, 2H, -OCH2CH3):4.63(S 2H, ＞N-CH2COO-):5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.94(dd, J=4 및 9, 1H), 7위치에서 H):6.72(S, 1H, 티아졸의 H):6.75(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.94(S, 1H, -COOCH＜):11.05(S, 1H, =N-NHCO- 또는
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-[5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(5g)을 98% 포름산(100cc)과 증류수(30cc)에 가한 용액을 50℃에서 15분간 가열한 다음 냉각시킨다. 증류수(70cc)로 희석하여 여과하고 여액을 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축 건조시킨다. 생성된 고체를 에탄올(50cc)에 현탁시켜 환류시킨 후 냉각하여 여과하고 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 건조시키면 황색고체인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시아미노-아세트 아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.9g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040 및 945.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz)):1.22(t, J=7, 3H, -CH3-CH2-):3.60 및 3.85(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.85(S, 3H, -OCH3):4.15(q, J=7, 2H, -OCH2-CH3):4.66(S, 2H, ＞N-CH2CO-):5.18(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.77(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.72(S, 1H, 티아졸의 H):6.87(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.08(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.15(S broad, 2H, -NH2):9.58(d, J=9, 1H, -CONH-):12.80(S 1H =NNHCO 또는
).
5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진을 다음과 같은 방법으로 제조한다. 무수에탄올(185cc)에 에틸 이소티오시아노 아세테이트를 가한 용액을 5분간에 걸쳐 25℃의 무수에탄올(185cc)에 에틸히드라지노옥살레이트(24.4g)을 가한 현탁액에 첨가하여 용해시키면 백색침전이 다시 생성된다. 이 혼합물을 질소분위기하에서 20시간 교반한 후 에탄올에 나트륨(8.5g)을 가하여 만든 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고 환류조건하에 4시간 가열한다. 생성된 적갈색 현탁물을 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축시켜 잔류물을 4H HCl(100cc)와 아세트산에틸(2000cc)을 첨가하여 용해시킨다.
불용성물질을 여과하고 유기상을 NaCl 포화액으로 세척(4회×250cc)한 후 MgSO4상에서 건조시켜 여과하여 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축건조시키면 적갈색 고무질같은 화합물(43g)을 얻는데, 이것을 중찬산나트륨포화액(300cc)에 용해시킨다. 갈색용액을 이소프로필에테르로 세척(3회×100cc)하고 1N HCl을 적당량 사용하여 pH=1로 한 후 아세트산에틸(500cc)로 추출한다. 유기상을 NaCl 포화액으로 세척(2회×50cc)하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 탈색용 목탄 존재하에 여과하여 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축 건조시키면 갈색 고체인 5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐-메틸-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(9.5g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235 및 1200.
양성자핵자기공명분석(80MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz)):1.38(t, J=7, 3H, -CH2CH3):4.30(q, J=7, 2H, -CH2CH3):5.03(S, 2H, ＞N-CH2CO-):12.50(S, 1H, -NHCO-).
에틸이소티오시아노아세테이트는 D. HOPPE 및 R. FOLLMANN의 방법[chem. Ber. 109,3847(1976)]에 따라 제조한다.
[대조실시예 17]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(10.04g)(대조실시예 3에 따라 제조한 것)-디메틸포름아미드(200cc),4-알릴-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(2.22g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.1cc)로 된 혼합물을 질소분위기하에 60℃에서 3시간 교반한 후 아세트산에틸(600cc)로 희석하고 물(2회×200cc)과 NaCl 반포화액(2회×100cc)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조한다.
여과한 후 20℃ 및 20mmHg에서 농축건조시킨 잔류물을 염화메틸렌(50cc)에 취하고 메르크제실리카겔(0.05-0.2mm)(20g)을 첨가하여 20℃ 및 20mmHg에서 농축건조시킨다. 제조된 분말을 메르크제실리카겔(0.05-0.2mm)(200g)으로 된 칼럼(직경:6.1cm)에 충전시킨다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 20:80(용적비) 및 10:90(용적비) 혼합물 각각 2ℓ와 1ℓ로 차례로 용리시킨 후 아세트산에틸(2ℓ)로 용리시켜 용리성분 120cc를 수집한다. 용리성분 8-28의 것을 20℃ 및 20mmHg에서 농축건조시키면 오렌지색의 3-2-(4-알릴-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐-2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.7g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045 및 940.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz)):3.60 및 4.29(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.85(δ, 3H, -OCH3):4.45(d, J=5, 2H, ＞NCH2):5.05(d, J=4, 1H, 6위치의 H):5.17 또는 5.27(Mt, 2H, =CH2):5.78 또는 5.92(2Mt, 2H, 7위치에서 H 및 -CH=CH2):6.78(S, 1H, 티아졸의 H):6.95(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.97(S, 1H, -COOCH＜):7.09(d, J=16, 1H, =CHS-):8.78(S, 1H, -NHC(C6H5)3):9.04(d, J=9, 1H, -CONH-):12.62(S, 1H, =N-NH-CO- 또는
).
3-{2-[4-알릴-3-일)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-1,3-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체 E형)(2.34g)과 디메틸아세트아미도(0.85cc)를 염화메틸렌(23cc)에 가한 -10℃의 혼합물에 3염화인(0.40cc)를 첨가하고 -10℃에서 30분 교반한 후 아세트산에틸(250cc)에 부어 넣는다. 이 혼합물을 물(50cc), 중탄산나트륨 포화액(50cc) 및 NaCl 포화액(2회×50cc)으로 각각 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고 30℃ 및 20mmHg에서 농축건조시킨다. 잔류물을 염화메틸렌(10cc)에 용해시켜 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(10g)에 고정시키고 실리카겔(30g)로 된 칼럼(직경:1.4cm)에 충전한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 20:80(용적비) 혼합물로 용리시켜 용리성분 60cc를 수집한다.
성분 2-4의 것을 20℃ 및 감압(20mmHg)하에 농축 건조시키면 황색물질인 3-{2-[4-알릴-3-일)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.34g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750 및 735.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):3.57 및 3.66(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.03(S, 3H, -OCH3):4.52(d, J=4, 2H, ＞NCH2):5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.26(또는 5.38), 2d, 2H, =CH2):5.78 또는 5.88(mt, 1H, -CH=CH2):5.92(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.74(S, 1H, 티아졸의 H):6.86(d, J=16, -CH=CHS-):6.96(S, 1H, -COOCH＜):7.05(d, J=9, 1H, -CONH-):11.68(S, 1H, =NNHCO- 또는
).
3-2-[4-(알릴-3-일)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.34g)을 포름산(13cc)에 용해시키고 물(6.5cc)을 가하여 50℃에서 30분간 교반가열한 다음 냉각시킨다. 혼합물을 여과한 용액을 30℃ 및 감압(0.05mmHg)하에 농축건조시킨 잔류물을 에탄올(50cc)에 취하여 20℃ 및 20mmHg에서 용매를 제거하는데 이 과정을 3회 반복한다.
농축 잔류물을 에탄올(100cc)과 환류시키고 소량의 불용물질을 여과하여 제거한 여액을 30℃에서 50cc되게 20mmHg에서 농축시킨 다음 +4℃에서 1시간 냉각한다. 여과하여 침전물을 건조시키면 황색분말인 3-{2-[4-(알릴-3-일)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040 및 945.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz):3.63 및 3.80(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.88(S, 3H, -OCH3):4.48(d, J=4, 2H, ＞NCH2-):5.19 또는 5.27(mt, 3H, =CH2및 5위치에서 H):5.74 또는 5.92(mt, 2H, -CH=CH2및 7위치에서 H):6.74(S, 1H, 티아졸의 H):6.91(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.09(d, J=16, 1H, =CHS-):7.18(S, -NH3 +):9.60(d, J=9, 1H, -CONH-):12.61(S, 1H, =N-NHCO- 또는
).
4-알릴-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진을 벨기에 특허 제830,455호에 상술된 방법에 따라 제조한다.
[대조실시예 18]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]-옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(5.02g), 디메틸포름아미드(93cc), 4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(1.5g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.05cc)로 된 혼합물을 질소분위기하에서 60℃에서 3시간 교반한 후 아세트산에틸(200cc)로 희석한다. 이 혼합물을 물로 세척(4회×200cc)하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후 20℃ 및 20mmHg에서 농축건조시킨다. 농축물을 메르크제 실리카겔(0.06-0.2mm)에 고정시킨 분말을 메르크제 실리카겔(0.06-0.2mm)(100g)으로 된 칼럼(직경:2.5cm, 높이:40cm) 충전한다. 아세트산에틸(1.3ℓ)로 용리시켜 용리성분 60cc를 수집한다. 성분 6-20의 것을 20℃ 및 20mmHg에서 농축건조시키면 황색물질인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-2-[4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-(메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.48g)을 얻는다.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):1.32 및 1.43(2S, 6H, -C(CH3)2):3.34 및 4.05(2d, J=18, 2H,
):3.74(t, J=6, 2H, -CH2O-):3.84(S, 3H, =NOCH3):3.95(t, J=6, 2H, ＞N-CH2-):4.38(5중선, J=6, 1H, ＞CH-O-):4.65(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.06(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.71(S, 1H, 티아졸의 H):6.84(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.96(S, 1H, -COOH＜):11.60(S, 1H, =N-NHCO-): 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-2-[4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.48g)을 염화메틸렌(22.9g)과 디메틸아세트아미드(0.85cc)에 가한 용액을 -10℃에서 40분간 3염화인(0.4cc)으로 처리한 후 아세트산에틸(250cc)에 부어넣는다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 포화액(200cc), 물(2회×100cc) 및 NaCl 포화액(100cc)으로 각각 연속 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에 농축건조시킨다. 잔류물을 염화메틸렌(20cc)에 취하고 메르크제실리카겔(0.06-0.2mm)(10g)을 첨가한 혼합물을 20℃ 및 20mmHg에서 농축건조시켜 얻은 분말을 메르크제 실리카겔(0.06-0.2mm)(40g)으로 된 칼럼(직경:1.5cm, 높이:15cm)에 충전한다.
염화메틸렌(500cc)으로 용리시켜 용리성분 60cc을 수집한다. 성분 2-7의 것을 20℃ 및 20mmHg에서 농축건조시키면 황색화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.4g)을 얻는다.
2-벤즈히드릴 옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리틸아미노-티아졸-4-일]-아세트 아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.4g), 포름산(13cc) 및 물(6.5cc)로 된 혼합물을 50℃에서 3분간 가열한 후 20℃로 냉각하고 여과하여 30℃ 및 0.05mmHg(0.007KPa)에서 농축건조시킨다. 잔류물을 에탄올(100cc)중에 취하고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)에서 용매를 제거하는데 이 과정을 2회 반복한다. 생성된 황색고체를 끓는 에탄올(100cc)중에 취하고 여과한 여액을 20℃(20mmHg:2.7KPa)에서 가열하여 50cc까지 농축시킨 후 여과하여 디에틸에테르(20cc)로 세척하고 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도]-2-카르복시-3-{2-[4-(2,3-디히드록시프로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.49g)을 얻는다. 핵자기공명분석결과 이 화합물은 알코올기 한가지 이상을 가진 포름산 에스테르를 약 25% 함유하고 있다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590,, 1530, 1045 및 945.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6+D2O, δ(ppm), J(Hz)):디올:3.87(S, 3H, =NOCH3):5.205.20(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.75(d, J=4, 7위치에서 H):6.74(S, 1H, 티아졸의 H):6.95 및 7.10(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-):포름산에스테르:3.87(S, 3H, =NOCH3):5.18(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.75(d, J=4, 1H, 7위치에서 H):6.74(S, 1H, 티아졸의 H):6.93 및 7.08(2d, J=16, 2H, -CH=CHS-):8.22(S, 1H, HCOO-).
4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진을 다음과 같은 방법으로 제조한다. 무수에탄올(50cc)에 나트륨(1.12g)을 가한 용액을 만들고 4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-티오세미카르바지드(10g)을 25℃에서 교반하면서 질소분위기에서 첨가한 후 디에틸에테르옥살레이트(6.6cc)를 10분간에 걸쳐 적가하고 환류가열을 2시간한 다음 20℃로 냉각시킨다. 디에틸에테르(1ℓ)로 희석하여 여과하고 건조시켜 백색고체(3.7g)을 얻는다. 생성물을 염화메틸렌(200cc)에 취하고 1NHCl(10cc) 존재하에 교반한다. 유기상을 경사분리하고 NaCl 포화액으로 세척(2회×50cc)한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)에서 농축건조시킨다. 잔류하는 기름을 염화메틸렌(50cc)에 취하고 끓어주면 결정화가 시작된다. 이 혼합물을 4℃에서 3시간 둔다. 여과 후 건조시키면 백색결정인 4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(1.5g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210 및 1060.
양성자핵자기공명분석(80MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz)):1.30 및 1.42(2S, 6H, ＞C(CH3)2):3.95(m, 2H, -CH2O-):4.50(m, 3H,
및
).
4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-티오세미카르바지드를 다음과 같은 방법으로 제조한다. 메틸 N-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-디티오카르바메이트(23.6g)(미국특허 제4,064,242g호에 따라 제조한 것). 무수에탄올(500cc) 및 히드라진수화물(5.6g)으로 된 혼합물을 2시간 30분간 환류 가열한 후 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)에서 농축건조시킨 것을 디에틸에테르(100cc)에 취한다. 여과 후 건조시키면 크림색 고체(m.p.=145℃)인 4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-티오세미카르바지드(15.2g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210 및 1060.
양성자핵자기공명분석(80MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):1.33 및 1.48(2S, 6H, ＞C(CH3)2):3.72(dd, J=5 및 6, 2H, -CH2N＜):3.90(S, 2H, -NH2):4.10(dd, J=6 및 7, 2H, -CH2O-):4.38(m, 1H, ＞CHO-):7.78(t, J=5, 1H, -CH2NH-):7.98(S, 1H,
).
[대조실시예 19]
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(Syn 이성질체, E형)(0.58g)(대조실시예 3에 따라 제조한 것)과 5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진의 나트륨염(0.31g)을 N,N-디메틸포름아미드(10cc)에 가한 용액을 60℃에서 4시간 30분동안 가열한 후 냉각시켜 에틸에테르(150cc)로 희석한다. 생성되는 침전물을 여과하고 에테르로 세척(2회×25cc)한 후 건조시키면 비결정질의 베이지색 분말인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일}-티오비닐-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.6g)을 얻는다.
Rf=0.42]실리카겔크로마토그래피단사용, 용리액:아세트산에틸, 아세트산 및 물의 60:20:20(용적비) 혼합물]
위의 화합물의 정제방법은 다음과 같다.
NaOH 희석용액(50cc)(pH=8)중에 다시 용해시킨 후 HCl 희석액으로 pH=5로 조절하고 소량의 불용성물질을 여과한 것을 ×AD-2수지로 된 칼럼(직경:2.4cm)에서 크로마토그래피 처리하는데. 이때 증류수(1ℓ)을 사용하여 불순물을 용리시킨 후 물과 에탄올의 95:5(용적비) 혼합물(1ℓ)로 순수화합물을 용리시킨다. 30℃ 및 감압(5mmHg)하에 농축 건조시키면 담황색 결정인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.2g)을 얻는다.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz):3.60(t, J=5, 2H, N-CH2-CH2OH):3.84(S, 3H, =NOCH3):3.92(t, J=5, 2H, ＞H-CH2CH2OH):5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.65(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H), 6.39(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-):6.73(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):7.17(s broad, 2H, -NH2):7.37(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-):9.54(d, J=9, 1H, -CONH-C7).
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[3-5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.13g)을 N/100중탄산나트륨용액(21cc)에 용해시킨 것을 -80℃에서 동결시켜 동결건조하면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-2-[5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.145g)을 백색동결 건조물로 얻게 된다.
Rf=0.28[실리카겔크로마토그래피단 사용, 용리액:아세트산에틸/아세트산/물의 60:20:20(용적비) 혼합물]
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz):3.50(AB 분리되지 않음, 2H, -SCH2-:3.60(t, J=6, 2H, ＞N-CH2CH2OH):3.91(t, J=6, 2H, ＞N-CH2CH2OH):3.87(S, 3H, =NOCH3):5.07(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.60(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H), 6.31(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-):6.71(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H):7.17(s broad, 2H, -NH2):7.36(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):9.54(d, J=9, 1H, -CONH-).
5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진을 M. PESSON 및 M. ANTOINE의 방법[Ball. Soc. chim. France. 1590(1970)에 따라 제조할 수 있는데, 다음과 같이 반응시킨다.
4-(히드록시에틸)-티오세미카르바지드(5g)과 에틸옥살레이트(5.5cc)를 나트륨메틸레이트[나트륨(0.85g)과 에탄올(37cc)로부터 제조]의 용액에 첨가하고 3시간 환류 가열한다. 냉각시킨 후 침전물을 여과하고 메탄올로 세척(2회×5cc)하여 나트륨염을 얻는다. 이것을 증류수(25cc)에 취하여 여과하고 1N HCl을 사용하여 P로 조절해서 산성화시킨다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 공기 건조시키면 5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(2.4g)(m.p.=230℃)을 얻는다.
5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(4.73g)을 무수에탄올에서 2-에틸-헥산산나트륨으로 처리하여 나트륨염(4.7g)을 만들 수 있다.
적외선분석(KBr):주흡수대(cm-1) 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045 및 835.
4-(2-히드록시에틸)-티오세미카르바지드를 Y. KAZAKOV 및 I.Y. POTOVSKII의 방법[Doklady Acad. Nauk, SSSR. 134,824(1960)]에 따라 제조할 수 있다.
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)을 다음과 같은 방법으로 제조한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(5.93g)을 순수포름산(80cc)과 물(25cc)의 혼합물중에 가하고 50℃에서 30분 가열한 뒤 20℃로 냉각시켜 여과하고 30℃ 및 20mmHg(2.7KPa)에서 농축건조한다. 잔류물을 아세톤(150cc)중에 취하고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)에서 농축건조시키는데, 이 과정을 2회 더 반복한다. 잔류물을 에테르(75cc)중에서 분쇄하고 여과한다.
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(Syn 이성질체, E형)(3.4g)을 황색불말형태로 얻는다.
[대조실시예 20]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(10.04g)대조실시예 3에 따라 제조한 것), 디메틸포름아미드(200cc), 4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(2.76g) 및 디이소프로필에틸아민(2.1cc)로 된 혼합물을 60℃에서 3시간 질소분위기하에서 가열하고 냉각시킨 후 아세트산에틸(800cc)로 희석한다. 유기상을 물(1.2ℓ)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 여과한 후 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축건조시킨다. 잔류물을 에테르(1500cc)중에서 분쇄하고 불용물질을 여과한 후 건조시키면 담갈색 고체인 3-[2-[4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(9.5g)을 얻는다.
적외선분석특성(CHBr3):특성흡수대(m-1) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750 및 735:
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)):1.75(S, 3H, -COCH3):3.65 및 3.90(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.86(S, 3H, -OCH3):3.88(t, 2H,
):5.26(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.78(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.73(S, 1H, 티아졸의 H):6.92(S, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.95(S, 1H,
):7.0(d, J=16, 1H, =CHS-):7.78(t, J=6, -NHCOCH3): 8.81(SS, 1H, -NHC(C6H5)3:9.60(d, J=9, 1H, -CONH-):12.60(S, 1H, =N-NHCO- 또는
).
3-2-[4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-일]-티오비닐-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(9.03g)을 염화메틸렌(85cc)중에 가하여 -10℃로 냉각시킨 용액에 디메틸아세트아미드(3.4cc)를 첨가한 후 3염화인(1.49cc)를 첨가하고 -10℃에서 2시간 교반한다. 염화메틸렌(500cc)으로 희석하고 중탄산나트륨반포화액(250cc)과 NaCl포화액(250cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축건조시킨다. 생성된 갈색고체를 아세트산에틸, 염화메틸렌 및 메탄올(120:120:80cc)혼합액에 용해한 후 메르크제실리카겔(0.04-0.006mm)로 된 칼럼(직경:4cm)에서 크로마토그래피한다. 아세트산에틸과 메탄올의 95:5(용적비) 혼합물(1.5ℓ)를 사용하여 40KPa의 압력에서 용리시켜 용리성분 125cc를 수집한다. 용리성분 6-10의 것을 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축건조시키면 베이지색 고체인 3-[2-[4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.33g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755 및 740.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz):1.75(S, 3H, -COCH3):3.32(mt, 2H, -CH2NHCO-):3.62 및 4.30(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.86(t, 2H,
):3.86(S, 3H, -OCH3):5.05(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.85(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H:6.80(S, 1H, 티아졸의 H):6.96(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.97(S, 1H, -COOCH-):7.12(d, J=16, 1H, CHS-):7.98(t, J=6, 1H, -NHCOCH3):8.75(S, 1H, NHC(C6H5)3):9.04(d, J=9, 1H, -CONH-):12.60(S, 1H, =N-NHCO- 또는
).
3-2-[4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-일]-티오비닐-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.5g)을 포름산(80cc)에 용해한 후 물(30cc)을 첨가하여 60℃에서 30분 교반가열하고 냉각한다. 여과하여 50℃ 및 0.05mmHg의 감압하에 농축건조시킨 잔류물을 에탄올(250cc)중에 취하고 30℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축시키는데, 이 과정을 반복한다. 생성된 고체를 에탄올(400cc)중에 취하고 40℃에서 교반한 후 냉각시키고 여과하여 건조시키면 황색분말인 3-{2-[4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3일]-티오비닐}-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.56g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 또는 1630, 1540, 1045 및 950.
양성자핵공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz):1.90(S, 3H, -CH3):3.48(m, 2H, -CH2NH-):3.62 및 3.73(2d, J=18, 2H, -SCH2) 4.01(S, 3H, =OCH3):5.15(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.82(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.78(S, 1H, 티아졸의 H):6.86(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.31(d, J=16, 1H, =CHS-):7.73(S, 3H, -NH3 +):9.50(d, J=9, 1H, -CONH-):12.54(S broad, 1H, -CONHN 또는
).
위의 화합물(0.128g)을 0.1m중탄산나트륨용액(2cc)에 용해한 용액을 여과하여 동결건조시키면 3-}2-[4-(아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트라이진-3-일]-티오비닐}-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔의 나트륨염(syn 이성질체, E형)(0.127g)을 얻는다.
M. PESSON 및 M. ANTOINE의 방법[Bull. SOC. chim. France 1950(1970)]을 따라 나트륨메틸레이트 존재하에 옥살산에틸(3.4cc)과 4-(2-아세트아미도에틸)-티오세미카르바지드(4.41g)으로부터 4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(3.61g)을 얻는다. 이 화합물의 특성은 다음과 같다.
순간융점[Kofler]＞260℃
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330 및 1200.
양성자핵자기 공명분석(80MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz(:1.7)S, 3H, -CH3):3 또는 3.7(mt, -CH2NHCO- 및 H2O):4.3(t, 2H,
):7.85(t, 1H, -NHCO-):12.5(m, 2H, 고리의 -NH).
출발물질인 티오세미카르바지드를 다음과 같은 방법으로 제조한다. 무수에탄올(30cc)중에 히드라진 수화물(14,6cc)과 메틸 N-(2-아세트아미도에틸)-디티오카르바메이트(57.7g)을 가한 용액을 2시간 환류 가열한 후 4℃로 냉각하고 여과하여 불용물질을 0.05mmHg에서 30℃로 건조시키면 4-(2-아세트아미도에틸)-티오세미카르바지드(39.5g)을 백색결정(순간 m.p.[Kofler]=171℃) 상태로 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3280, 3180, 1650, 1560 또는 1535, 1360 및 1280.
[대조실시예 21]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일(-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(6.02g)(대조실시예 3에 따라 제조한 것), 디메틸포름아미드(60cc), 2-아세트아미도메틸-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸(2.27g) 및 디이소프로필에틸아민(1.15cc)의 혼합물을 질소분위기하에서 60℃에서 30분 교반하고 냉각시켜 아세트산에틸(250cc), 0.1N HCl(100cc), 중탄산나트륨포화액(100cc) 물(2회×100cc)로 세척한 후 황산나트륨상에 건조시켜 여과한다. 이 혼합물을 20℃ 및 감압(20mmHg)하에 농축건조시킨 것을 메르크제 실리카겔(0.05-0.2mm)(20g)에 고정시키고 실리카겔(0.05-0.2mm)(70g)으로 된 칼럼(직경:2.5cm)에 충전한다. 아세트산에틸(2.5ℓ)로 용리시켜 용리성분 100cc를 수집한다. 성분 9-23의 것을 및 20℃ 및 20mmHg의 감압하에 농축 건조시키면 갈색화합물인 3-[2-(2-아세트아미도에틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 9740, 750 및 700.
양성자핵자기 공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):1.97(S, 3H, -COCH3):3.30 및 4.15(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.08(S, 3H, -OCH3):4.64(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):4.72(AB, 2H, -CH2NHCO-):6.14(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.72(S, 1H, 티아졸의 H):6.97(S, 1H,
).
3-[2-(2-아세트산아미도메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3g)을 염화메틸렌(29cc)에 가하여 -10℃로 냉각시킨 용액에 디메틸아세트아미드(1.1cc)와 3염화인(0.519cc)를 첨가하고 -10℃에서 1시간 교반한 후 아세트산에틸(250cc)중에 부어 넣는다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 포화액(250cc)과 물(2회×100cc)로 새척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 20℃ 및 감압(20mmHg)하에 농축건조시킨다. 잔류물을 염화메틸렌(10cc)중에 용해한 액을 메르크제실리카겔(0.04-0.06mm)로 된 칼럼(직경:4cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 아세트산에틸과 시클로헥산의 80:20(용적비) 혼합물(2.5ℓ)로 40KPa의 압력하에 용리를 시켜 용리성분 100cc를 수집한다. 성분 11-21의 것을 20℃ 및 감압(20mmHg)하에 농축건조시키면 황색 화합물인 3-[2-(2-아세트아미드-1,3,4-티아졸-5-일)-티오비닐-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.1g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755 및 700.
양성자핵자기 공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):2.0(S, 3H, -CHCH3):3.58 및 3.68(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.08(S, 3H, -OCH3):4.75(d, J=5, 2H, -CH2NHCO-):5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.97(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.55(t, J=5, 1H, -NHCO-):6.76(S, 1H, 티아졸의 H):7.0(S, 1H,
):7.05(S, 1H, -NH-C(C6H5)3):7.18(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):
3-[2-(2-아세트아미도메틸)-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.1g)을 포름산(21cc)에 용해시키고 물(12cc)을 첨가하여 50℃에서 30분 가열한 후 20℃ 정도로 냉각시킨다. 여과하여 50℃ 및 감압(0.05mmHg)하에서 농축건조시킨 것을 에탄올(50cc)중에 취하고 20℃ 및 감압(20mmHg)하에 용매를 제거한다. 이 과정을 2회 반복한 다음 잔류물을 에탄올(50cc)중에 취하여 환류시킨다. 이 혼합물을 가열된 상태에서 여과하여 소량의 불용물질을 제거한 여액을 20℃ 및 감압(200mmHg)하에 20cc되게 농축시키고 건조시키면 크림색분말인 3-[2-(2-아세트아미도메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.75g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380 및 1040.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)):1.90(S, 3H, -COCH3):3.68 및 3.92(2d, J=18, 2H, -S-CH2-):3.87(S, 3H, -OCH3):4.22(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):4.60(ABlimit, 2H, -CH2NHCO-):5.82(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H), 6.75(S, 1H, -OCH3):7.15(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.20(S, 3H, -NH3 +):7.25(d, J=16, 1H, =CHS-):9.63(d, J=9, 1H, -CONH-).
2-아세트아미도메틸-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸을 일본특허 제76/80857호에 상술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[대조실시예 22]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-8-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(10g), 디메틸포름아미드(200cc) 및 1-(2,2-디메톡시에틸-5-메르캅토-테트라졸의 나트륨염(5.75g)으로 된 혼합물을 50℃에서 질소 분위기하에 24시간 교반한 후 아세트산에틸(200cc) 및 물(200cc)로 희석한다. 유기상을 경사분리하고 물(3회×200cc) 및 NaCl포화액(100cc)으로 세척하여 여과하고 20℃ 및 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축건조시킨다. 잔류물을 메르크제실리카겔(0.04-0.06mm)로 된 칼럼(직경:6cm, 높이:30cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비) 및 25:75(용적비)로된 혼합물을 각각 3.8ℓ와 4.6ℓ를 사용하여 용리시켜 용리성분 120cc로 수집한다. 성분 40-69의 것을 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시키면 갈색화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.4g)을 얻는데, 이것을 다음 공정에 사용한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.37g)을 염화메틸렌(25cc)과 다메틸아세트아미드(1.31cc) 중에 가한 용액을 3염화인(0.58cc)로 -8에서 30분 교반 처리한다. 염화메틸렌(75cc)로 희석하고 중탄산나트륨포화액(2회×50cc) 및 물(2회×50cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시킨다. 잔류물을 메르크제실리카겔(0.04-0.06mm)로 된 칼럼(직경:4cm, 높이:20cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비) 혼합물(1.8ℓ)로 용리시켜 성분 60cc를 수집한다. 용리성분 16-24의 것을 증발건조시키면 크림색 화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.1g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755및 705.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSO d6, δ(ppm), JHz):3.31(S, 6H,
):3.65 및 3.91(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.83(S, 3H, =NOCH3):4.48(d, J=6, 2H,
):4.70(t, J=6,
):5.23(d, J=4, H6):5.78(dd, J=4 및 9, H7):6.74(S, 티아졸의 H):6.96(S, -COOCH):7.02 및 7.08(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-):8.79(S, -NH-):9.60(d, J=9, -NHCO-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.06g)을 포름산(42cc)중에 가한 용액을 50℃에서 30분 가열한 후 30℃ 및 0.05mmHg(0.007)하에서 농축건조시킨다. 잔류물을 아세톤(100cc)중에 취한 혼합물을 다시 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축시키는데 이 과정을 4회 반복한다. 생성되는 황색고체를 아세톤(30cc)으로 환류시키면서 처리한다. 혼합물을 냉각하고 여과하여 건조시키면 황색분말인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[1,-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.43g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040 및 940.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CF3CO2O, δ(ppm), J(Hz)):3.61(S, 6H,
):3.92(S broad, 2H, -SCH2-):4.31(S, 3H, =NOCH3):4.73(d, J=6, 2H,
):5.0(t, J=6, 1H,
):5.38(d, J=4, H6):6.05(dd, J=4 및 9, H7):7.16 및 7.88(2d, J=16, -CH=CH-):7.50(S, 티아졸의 H).
1-(2,2-디메톡시에틸)-5-메르캅토-테트라졸의 나트륨염을 다음과 같은 방법으로 제조한다.
95%에탄올(1680cc)에 아지드화나트륨(65g)을 가하고 환류 가열한다. 95%에탄올(320cc)에 2,2-디메톡시에틸이소티오시아네이트(147.2g)을 가한 용액을 위의 용액에 교반하면서 1.5시간에 걸쳐 적가하고 12시간 환류조건하에 가열한 후 40℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 아세톤(600cc)중에 취하고 여과하여 디에틸에테르(1ℓ)를 첨가한다. 결정화가 시작되면 디에틸에테르(2.5ℓ)를 다시 첨가한다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 유지한 후 여과된다. 건조시키면 수화물형태의 1-(2,2-디메톡시에틸)-5-메르캅토-테트라졸의 나트륨염(208.2g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025 및 790.
[대조실시예 23]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시아미노-아세트이미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형(0.4g), 디메틸포름아미드(5cc), 5-메르캅토-1-메틸-테트라졸(0.1g) 및, N,N-디이소프로필에틸아민(0.15cc)로 된 혼합물을 60℃에서 4시간 가열한 후 아세트산에틸(50cc)중에 취하고 유기상을 물(50cc), 0.1 NHCl(50cc), 중탄산나트륨반포화액(50cc) 및 NaCl포화액(50cc)로 각각 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하여 30℃ 및 20mmHg(2.7KPa)에서 농축 건조시킨 것을 메르크제실리카겔(0.006-0.2mm)(50cc)로 된 칼럼(직경:1.5cm, 높이:15cm)에서 크로마토그래피 처리한다.
염화메틸렌과 아세트산에틸의 90:10(용적비) 혼합물(2.5ℓ)로 40KPa의 압력하에 용리시켜 성분 25cc를 수집한다. 성분 18-42의 것을 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.15g)을 얻는데 특성은 다음과 같다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3340, 2940, 1860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765 및 760.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):3.31 및 4.05(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.92(S, 3H, -CH3):4.26(dd, J=2 및 6, 1H,
):4.76(dd, J=2 및 14, 1H,
):4.76(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.18(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.78(S, 3H, 티아졸 H):6.95(S, 1H,
):7.0(d, J=15, 1H, -CH=CHS-):7.05(dd, J=14 및 6, 1H, -OCH=):7.10(S, 1H, CNH-):7.58(d, J=15, 1H, -CH=CHS-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐] 8-옥소-5-옥시드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸--4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도] -5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3g)을 염화 메틸렌(31.7cc)와 디메틸아세트아미드(1.2cc)에 가한 용액을 -10℃에서 20분간 3염화인(0.554cc)으로 처리한 후 아세트산에틸(250cc)속에 부어넣는다. 이 혼합물을 중탄산나트륨반포화액(250cc), 물(250cc), 및 NaCl포화액(250cc)으로 각각 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시킨다. 잔류물을 메르크제실리카겔(0.06-0.2mm)(10g)에 고정시켜 메르크제실리카겔(0.06-0.2mm)(30g)로 된 칼럼(직경:1.5cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 80:20, 70:30 및 60:40(전부 용적비) 혼합물 각각 250cc, 250cc 및 250cc를 사용하여 용리시켜 용리성분 60cc를 수집한다. 용리성분 5-10의 것을 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시켜 크림색화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.92g)을 얻는다.
Rf=0.58[실리카겔크로마토그래프단사용, 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸의 50:50(용적비) 혼합물] 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형(1.92g), 포름산(15cc) 및 물(7cc)로 된 혼합물을 50℃에서 15분간 교반한 후 여과하여 30℃ 및 0.05mmHg(0.07KPa)하에서 농축 건조시킨다. 잔류하는 기름을 에탄올(100cc)중에 취하고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 용매를 제거하는데, 이 과정을 한번더 반복한다. 잔류물을 에탄올(100cc)중에 취한 것을 환류조건하에 교반가열하여 냉각하고 여과한 후 건조시키면 황색분말인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥식이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.72g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 및 1380.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz):3.64 및 3.89(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.0(S, 3H, -CH3):4.22(dd, J=2 및 6, 1H,
):4.65(dd, J=2 및 14, 1H,
):5.22(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.82(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.75(S, 1H, 티아졸의 H):6.95(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):6.96(dd, J=6 및 14, 1H, -OCH=CH2):7.13(d, J=16, 1H, CHS-):9.83(d, J=9, 1H, -CONH-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)을 다음과 같은 방법으로 제조한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔과 옥트-3-엔(syn 이성질체, E형과 Z형의 혼합물을 염화메틸렌(5cc)에 가하여 -10℃로 냉각시킨 용액에다 염화메틸렌(7cc)에 85%m-클로로퍼벤조산(0.33g)을 가한 용액을 적가하고 -10℃에서 1시간 교반한 후 염화메틸렌(30cc)으로 희석한다. 혼합물을 중탄산나트륨포화액(2회×50cc)과 NaCl반포화액(50cc)으로 각각 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 30℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(0.06-0.2mm)로 된 컬럼(직경:1cm, 높이:10cm)에서 크로마토그래피 처리한다. 염화메틸렌(50cc)로 용리시킨 후 다시 염화메틸렌과 아세트산에틸의 97:3 및 95:5(각 용적비)로 된 혼합물 각 1ℓ 및 1.5ℓ로 용리시켜 용리성분 25cc를 수집한다. 용리성분 14-24의 것을 시클로헥산과 아세트산에틸의 8:20, 70:30, 및 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 증발 건조시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.45g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 18000, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1000, 945, 740 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):2.45(S, 3H, -CH3):3.19 및 3.77(2d, J=18, 2H, SCH2-):4.72(dd, J=2 및 6, 1H,
):4.62(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):4.76(dd, J=2 및 13, 1H,
):6.20(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.80(S, 1H, 티아졸의 H):6.90(S, 1H, -COOCH=):6.92 및 7.10(2d, J=12, 2H, -CH=CH-):7.05(dd, J=6 및 13, 1H, =NOCH=):7.73(d, J=8, 2H, -OSO2기의 오르토위치에서 H)
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔 및 -3-엔(E형과 Z형의 혼합물)을 다음과 같은 방법으로 제조한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-옥소에틸)-8-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노아-세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체)(2.4g)를 염화메틸렌(30cc)에 가하여 -15℃로 냉각시킨 용액에다 P-톨루엔슬포닐클로라이드(0.65g)을 첨가한 후 염화메틸렌(5cc)과 트리메틸아민(0.44cc)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 -15℃에서 30분간 교반한 후 온도를 1시간에 걸쳐 +20℃로 올리고 염화 메틸렌(50cc)으로 희석한다. 중탄산나트륨포화액(3회×50cc)와 물(3회×50cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 30℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 아세트산에틸(5cc)중에 취하고 디이소프로필에테르(50cc)를 첨가하여 10분간 교반한 후 여과하고 건조시키면 베이지색분말인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-7-[2-(2-트리틸아미노)-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔 및 -옥트-3-엔-(E형과 Z형의 혼합물)(1.6g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755 및 705.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):2.45(S, 3H, -CH3)3.40 및 3.55(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.27(dd, J=2 및 6, 1H,
):4.77(dd, J=2 및 16, 1H,
):5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.94(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.18(S, 1H, 티아졸의 H):6.91(S, 1H, -COOCH=):7.07(dd, J=6 및 16, 1H, -CH=CH2):7.74(d, J=8, 2H, 슬포닐기의 H)
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-옥소에틸)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체)를 다음과 같은 방법으로 제조한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노비닐)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.5g)을 아세트산에틸(70cc)에 가한 용액을 1N HCl(50cc) 존재하에 25℃에서 1시간 교반한다. 유기상을 경사분리하고 중탄산나트륨반포화액(2회×50cc) 및 NaCl반포화액(50cc)으로 각각 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에 농축건조시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-(2-옥소에틸)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체)를 주화합물로 하는 갈색화합물(2.4g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1595, 1450, 1000, 950, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):3.26 및 3.58(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.53 및 3.69(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.28(dd, J=2 및 6, 1H,
):4.78(dd, J=2 및 17, 1H,
):5.12(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.0(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.8(S, 1H, 티아졸의 H):6.90(S, 1H, -COOCH=):7.08(dd, J=6 및 17, 1H, -CH=C=H2):9.55(S, 1H, -CHO).
[대조실시예 24]
2-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔은(E형)은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)(54.3g)(대조실시예 2에 따라 제조한 것) 및 수화시킨P-톨루엔슬폰산(30.4g)을 아세토니트릴(14ℓ)에 가한 용액을 35℃에서 2시간 교반한 후 30℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조한다. 잔류물을 아세트산에틸(1ℓ)에 취하고 이 용액을 중탄산나트륨반포화액(2회×500cc)과 NaCl반포화액(2회×500cc)로 각각 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시킨다. 잔류물을 에테르(200cc)에 취하여 분해한다. 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(E형)(28.13g)을 담갈색분말상태로 얻는다.
Rf=0.32[실리카겔크로마토그래프단사용 용리액:염화메틸렌과 메탄올의 85:15(용적비) 혼합물] 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)(1.16g), 디메틸포름아미드(35cc), 5-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸티오] 2-메틸-1,3,4-티아디아졸(syn 이성질체)(1.67g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.35cc)로 된 혼합물을 60℃에서 질소분위기하에 1시간 교반하고 아세트산에틸(140cc)로 희석한다. 이 용액을 물로 세척(3회×70cc)하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조한다. 잔류물을 염화메틸렌(25cc)에 취하고 메르크제실리카겔(0.06-0.2mm)(5g)을 첨가한 혼합물을 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조기킨 분말을 메르크제실리카겔(0.06-0.2mm)(35g)으로 된 칼럼(직경:2cm)에 충전한다.
다음과 같은 시클로헥산과 아세트산에틸의 혼합물로 용리시킨다.
마지막으로 순수 아세트산에틸로(500cc) 용리시켜서 용리성분 60를 수집한다. 성분 17-26의 것을 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시키면 핑크색의 화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.56g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935 및 705.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):2.72(S, 3H, -CH3):3.28 및 4.08(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.07(S, 3H, -OCH3):4.60(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):6.16(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.71(S, 1H, 티아졸의 H):6.95(S, 1H,
):7.07(S, 1H, -NHC(C6H5)3):7.23 및 7.33(2d, J=16, -CH=CH-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(5.11g)과 디메틸아세트아미드(2.1cc)를 염화메틸렌(50cc)에 가한 용액에 3염화인(0.93cc)를 -8℃에서 교반 첨가하고 -8℃에서 1시간 교반한 후 아세트산에틸(1ℓ)로 희석한다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 반포화액(2회×25cc) 및 NaCl반포액(2회×250cc)으로 각각 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시킨다.
생성물을 시클로헥산과 아세트산에틸의 40:60(용적비) 혼합물(50cc)에 용해시켜 메르크제실리카겔(0.04-0.06mm)(150g)으로 된 칼럼(직경:5cm)에서 크로마토그래피처리한다. 위의 혼합물(3ℓ)을 사용하여 4KPa 압력하에 용리시켜 용리성분 125cc를 수집한다. 성분 10-20의 것을 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시키면 황색화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.69g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940 및 755.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):2.75(S, 3H, -CH3):3.60 및 3.69(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.09(S, 3H, -OCH3):5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.93(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.75(S, 1H, 티아졸의 H):6.98(S, 1H,
):7.0(S, 1H, -NH-C(C6H5)3:7.22(d, J=14, 1H, -CH=CHS-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.37g)을 물(14cc)을 함유한 포름산(30cc)에 가한 혼합물을 50℃에서 15분간 교반한 후 냉각시켜 물(16cc)로 희석하고 여과한다. 여액을 30℃ 및 0.5mmHg(0.007KPa)하에서 농축건조시킨 잔류물을 에탄올(3회×50cc)에 취하고 매회 농축건조시킨다. 생성되는 고체를 에탄올(35cc)중에서 15분간 50℃에서 교반한 후 여과하고 에틸에테르(2회×20cc)로 세척하고 건조시키면 황색분말인 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.18g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045 및 940.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz):2.74(S, 3H, -CH3):3.76 및 3.94(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.86(S, 3H, -OCH3):5.21(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.80(2d, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.75(S, 1H, 티아졸의 H):7.12 및 7.17(2d, J=16, 2H, -CH=CHS-):7.20(S, 2H, -NH2):9.63(d, J=9, 1H, -CONH-).
5-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸티오]-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(syn 이성질체)을 다음과 같은 방법으로 제조한다.[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)]-아세트산(syn이성질체)(8.88g)과 5-메르캅토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(2,64g)을 아세트산에틸(200cc)에 가한 4℃의 용액에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(4.96g)을 교반하면서 한꺼번에 첨가하고 4에서 4시간 교반한 후 여과한다. 여액을 물(2회×200cc), 중탄산나트륨반포화액(2회×100cc) 및 NaCl포화액(100cc)으로 각각 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 여과하여 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 20cc되게 농축하고 다시 여과한다. 여액을 석유에테르(200cc)로 희석하고 여과하여 황색분말 화합물(6.2g)을 얻는다. 이 화합물을 정제하자면 다음과 같다. 먼저 시클로헥산(200cc)으로 환류조건하에세 처리하고 가열된 상태에서 혼합물을 여과한다. 여액을 30cc되게 농축 (20℃ 및 20mmHg 2.7KPa)한 것을 여과하여 5-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸티오)-메틸-1,3,4-티아디아졸(syn 이성질체)(4.5g)을 얻는다.
양성자핵자기공명분석(80MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):2.85(S, 3H, -CH3):4.08(S, 3H, =NOCH3):6.60(S, 1H, 티아졸의 H).
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050 및 900.
[대조실시예 25]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-2-히드록시아미노-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체)(E형)(4g)을 에탄올(25cc), 테트라히드로푸란(25cc) 및 물(5cc)에 가한 용액에다 티오우레아(0.18g)을 첨가하고 20℃에서 4시간 교반한 후 감압(20mmHg):2.7KPa)하에 농축건조시킨다. 잔류물을 물(10cc)를 사용하여 분쇄하고 혼합물을 중탄산나트륨용액을 사용하여 PH7로 조절한 후 침전물을 여과하여 물(5cc)로 세척하고 건조시킨다. 생성된 담베이지색고체(1.3g)을 클로로포름(10cc)에 용해시켜 이것을 이소프로필에테르(100cc)에 교반하면서 첨가한다. 생성된 불용물질을 탈색용목탄 존재하에 여과하고 여액을 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 용적이 5cc되게 농축시킨다. 아세트산에틸(25cc)을 위의 용액에 첨가하고 생성되는 고체를 여과하여 아세트산에틸(10cc)로 세척한 후 건조시키면 베이지색고체인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-히드록시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.9g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745 및 705.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)):2.71(S, 3H, -CH3):3.72 및 3.98(2d, J=18, 2H, -SCH2-):5.28(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.90(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.80(S, 1H, 티아졸의 H):6.98(S, 1H,
):7.05(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):7.26(d, J=16, 1H, -CH=CHS-):9.65(d, J=9, 1H, -CONH-):11.85(S broad, 1H, =NOH).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-히드록시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸--5-일)티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.3g)을 98%포름산(6cc)에 용해시키고 증류수(6cc)를 첨가한 후 60℃에서 15분 가열하여 생기는 혼탁용액을 냉각시키고 탈색용목탄 존재하에 여과한다. 여액을 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 증발건조시키고 에탄올(10cc)을 첨가하여 다시 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축 건조시킨다. 이 과정을 2회 반복한다. 잔류물을 에탄올(10cc)에 가한 용액을 환류조건하에 가열하고 냉각시킨 후 생성물을 여과하고 감압(0.5mmHg:0.07KPa)하에 건조시키면 황색고체인 2-카르복시-7-[2-히드록시이미노-2-(2-아미노-타아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.07g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390 및 950.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz)):2.74(S, 3H, -CH3의 Het):3.64 및 3.90(2d, J=18, 2H, -SCH2-):5.20(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.80(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.65(S, 1H, 티아졸의 H):7.08(S, broad, 2H, -NH2):7.10 및 7.20(2d, J=14, 2H, -CH=CH-S-):9.46(d, J=9, 1H, -CONH-):11.28(S broad, 1H, =NOH).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-2-히드록시이미노-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)을 다음과 같은 방법으로 제조한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(E이성질체)(1.8g)을 테트라히드로푸란(23cc)과 물(4.7cc)의 혼합물중에 10℃에서 현탁시키고 아세트산(7.8cc)을 첨가한다. 혼합물을 얼음을 사용하여 0℃까지 냉각하고 아질산나트륨(0.187g)을 물(2.3cc)에 용해시킨 용액을 첨가한 다음 4시간에 걸쳐 20℃로 올린다. 이 용액을 빙수(150cc)로 희석하여 생성되는 침전물을 여과하고 아세트산에틸(100cc)에 용해시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 포화액(2회×25cc) 및 포화액(2회×25cc)으로 각각 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하여 감압조건(20mmHg:2.7KPa)하에 농축건조시키면 갈색고체인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-2-히드록시이미노-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.5g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):2.76(S, 3H, -CH3의 Het):4.53(S, 2H, COCH2Br):5.12(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.85(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):7.01(S, 1H, -COOCH):9.43(d, J=9, 1H, -CONH-):16.50(S broad, 1H, =NOH).
염화메틸렌(3.53cc)에 브롬(5.79g)을 가한 용액을 염화메틸렌(3.53cc)에 디케톤(3.04g)을 가한 용액에다 35분에 걸쳐 -30℃에서 적가하고 동일온도에서 30분 교반한다. 이 용액의 1/10을 취하여 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(E형 이성질체)(1.38g)과 비스-트리메틸실릴-아세트아미도(1.11cc)를 아세트산에틸(20cc)에 가한 교반용액에 -15℃에서 10분에 걸쳐 적가한 후 동일온도에서 30분 교반한다. 이어서 물(20cc)를 첨가하고 유기상을 경사분리하여 중 NaCl포화액으로 세척(3회×10cc)한 후 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축건조시키면 갈색고체인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-(4-브로도-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형 이성질체)(1.9g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz),:2.75(S, 3H, -헤테로고리의 -CH3):3.58 및 3.84(2d, J=19, 2H, -SCH2-):3.75(S, 2H, -COCH2CO-):4.03(S, 2H, -CH2Br):5.04(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.85(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.98(S, 1H, -COOCH＜)
7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(E형 이성질체)를 다음과 같은 방법에 따라 제조한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(E형 이성질체)(9.2g)을 아세토니트릴(138cc)에 가한 35℃의 현탁액에 P-톨루엔술폰산 수화물(8.43g)을 아세토니트릴(46cc)에 가한 용액을 3분에 걸쳐 첨가하여 균질상태로 혼합하고 38℃에서 40분 유지한 후 물(600cc)에 중탄산나트륨(7.44g)을 가한 용액중에 부어 넣는다. 이 혼합물을 아세트산에틸(300cc)로 추출한 후 다시 3회(각 100cc씩)추출한다. 유기상을 혼합하고 중탄산나트륨포화액(100cc)으로 세척하고 이어서 NaCl포화액으로 세척(2회×100cc)한 후 MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하여 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 농축 건조시키면 갈색고무질의 화합물인 7-아미노- 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형 이성질체)(6.8g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745 및 700.
및양성자핵자기공명분석(80MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):2.72(S, 3H, -헤테로고리의 -CH3):3.46(S, broad, 2H, -SCH2-):4.77(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.00(d, J=4, 1H, 7위치에서 H):7.00(S, 1H, -COOCH＜):7.18(S, broad, 2H, -CH=CH-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(E형 이성질체)는 다음과 같은 방법으로 제조한다. 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형 이성질체(17g) 및 디메틸아세트아미드(10.9cc)를 염화메틸렌(170cc)에 첨가한 용액에 3염화인(4.7cc)를 5분간에 걸쳐 -10℃에서 가하고 이 온도에서 1시간 유지시킨다. 0의 아세트산에틸(2000cc)로 희석하고 중탄산나트륨포화액(3회×250cc) 및 NaCl포화액(250cc)으로 각각 세척하여 MgSO4상에서 건조시킨후 여과하여 감압하에 증발 건조시킨다. 잔류물을 메르크제 실리카겔(0.06-0.2mm)(291g)으로 된 칼럼(직경:4.5cm, 높이 37cm)에서 크로마토그래피 처리하는데, 이때 연화메틸렌과 아세트산에틸의 92.5:7.5(용적비) 혼합물(3ℓ)로 용리시켜 용리성분 100cc를 수집한다. 용리성분 12-29의 것을 감압(20mmHg:2.7KPa)하에 증발건조시키면 담황색고체인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형 이성질체)(9.25g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740 및 700.
양성자핵자기공명분석(80MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):1.50(S, 9H, (CH3)3C-):2.75(S, 3H, 헤테고리의 CH3):3.68(S, broad, 2H, -SCH2-):5.03(d, J=4, 1H, 6위치에서 H)(5.28(d, J=9, 1H, -CONH-):5.65(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):7.00(1H, S, -COOCH＜)
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형 이성질체)를 다음과 같이 제조한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(E형 이성질체)(20g), 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-티온(4.87g) 및 디이소프로필에틸아민(5.04cc)를 디메틸포름아미드(200cc)에 가한 용액을 60℃에서 2시간 가열한다. 혼합물을 빙수(2,000cc)중에 부어 넣고 아세트산에틸(2,000cc 및 500cc)로 2회 추출하고 유기상을 혼합한다. 중탄산나트륨포화액(250cc), 증류수(4회×250cc) 및 NaCl포화액(250cc)으로 각각 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 탈색용 목탄 존재하에 여과하여 감압(30mmHg:4KPa)하에 30℃에서 농축건조시키면 녹갈색물질같은 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(E형 이성질체)를 얻는다. 이 물질을 아세트산에틸(60cc)에 다시 용해시켜 이소프로필에테르(600cc)로 재침전시킨 후 여과하여 건조시키면 황색분말의 목적화합물을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740 및 700.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):1.50(S, 9H, (CH3)3C-):2.75(S, 3H, -헤테고리의 -CH3):3.30 및 4.15(2d, J=18, 2H,
):4.55(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.7-5.9(m, 2H, -CONH- 및 7위치에서 H):6.97(S, 1H, -COOCH＜):7.53(d, J=16, 1H, -CH=CHS-).
[대조실시예 26]
7-아미노-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(E형)(0.51g)을 (10cc), 중탄산나트륨(0.63g) 및 아세톤(7.5cc)으로 된 혼합물속에 용해시키고 -80℃로 냉각한 후 여기에다 4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소-부틸릴클로라이드(syn 이성질체)(0.363g)을 6분간에 걸쳐 아세톤(5cc)에 가한 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 -8℃에서 +5℃로 온도를 올리면서 50분간 교반한 후 여과하고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 아세톤을 증발시킨다. 잔류물을 물(50cc)로 희석하고 아세트산에틸(50cc)로 세척한후 액상을 물(100cc)로 다시 희석하고 아세트산에틸(150cc)을 첨가하여 4NHCl 용액을 사용해서 pH=2.3으로 산성화한다. 유기층을 중탄산나트륨반포화(100cc)으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시킨다.
이와같이 하여 제조한 화합물을 에탄올(5cc)중에 가한 용액을 티오우레아(0.11g)과 에탄올(5cc)로된 용액에다 20℃에서 첨가하고 20℃에서 35분 교반한후 중탄산나트륨을 가하여 pH=6으로 조절한다. 혼합물을 포름산(1cc)을 가하여 산성화한후 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시킨다. 잔류물을 에탄올에 취하고(3회×50cc) 매회 20℃에서 20mmHg 감압하에 증발건조시킨다. 잔류물을 환류조건하에 에탄올(250cc)로 추출하고 여과한다. 여액을 20℃ 및 20mmHg하에서 25cc되게 농축시킨 것을 5℃에서 15분간 둔 후 여과하여 고체를 에탄올(5cc)과 에테르(2회×10cc)로 세척한다. 이렇게 하여 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.28g)을 황색분말형태로 얻는다. 이화합물의 특성은 대조실시예 4에서 대조한 것과 동일한 것이다.
7-아미노-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)을 다음과 같은 방법으로 제조한다.
7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)(3g)을 포름산(105cc)과 물(40cc)에 가한 혼합물을 50℃에서 30분 처리한 후 20℃ 및 0.05mmHg(0.007KPa)하에서 농축건조시킨다.
잔류물을 에탄올중에 취하고(2회×100cc) 매회 20℃ 및 20mmHg하에서 농축건조시켜 얻은 고체를 에탄올(50cc) 중에서 분쇄하고 여과하여 디메틸에테르로 세척(2회×25cc)한다.
7-아미노-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)을 포름산염(1.5g)으로 하여 얻게된다.
양성자핵자기공명분석(350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz), 3.64 및 3.89(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.02(S, 3H, -CH3):5.15(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.77(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.97 및 7.13(2d, J=16, 2H, -CH=CH-):9.07(d, J=9, 1H, -CONH-).
7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테르라졸-5-일)-티오비닐-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)을 다음과 같은 방법으로 제조한다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로(4,2,0]옥트-2-엔(E형)(8g)을 아세토니트릴(80cc)에 용해한 것을 상술된 조건하에서 P-톨루엔슬폰산수화물(4.9g)로 처리하면 담갈색고체의 7-아미노-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)(5.7g)을 얻게 된다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755 및 705.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로(4,2,0] 옥트-2-엔(E형)(13.8g)을 염화메틸렌(250cc)과 디메틸아세트아미드(7.65g)에 가한 용액을 3브롬화인(11.9g)으로 -20℃에서 10분간 처리한다. 혼합물을 중탄산나트륨포화액(250cc)중에 부어넣고 격렬히 교반한다. 유기상을 NaCl포화액(100cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하여 20℃ 및 20mmHg하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 메르크제실리카겔(0.06-0.2mm)(260g)으로 된 칼럼직경:3cm, 높이:32cm)에서 크로마토그래프처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 70:30(용적비) 혼합물(1.5ℓ)로 용리시켜 용리성분 100cc를 얻는다. 성분 7-14의 것을 20℃ 및 20mmHg의 감압조건하에 농축시키면 황색분말인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(E형)(8.5g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730 및 700.
4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소-부티릴클로라이드(syn 이성질체)를 다음과 같은 방법으로 제조한다.
2-메톡시이미노-3-옥소-부티르산(syn 이성질체)(4.08g)을 이에틸에테르(50cc)에 가한 20℃의 용액에 디메틸포름아미드(2방울)을 가한후 여기에다 염화옥살릴(2cc)을 디에틸에테르(5cc)에 용해시킨것을 15분간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 교반하고 디메틸포름아미드(1방울)을 다시 첨가하고 반응을 15분간 진행시킨다. 이 혼합물을 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시키고 잔류물을 석유에테르중에 취하여(2회×30cc) 20℃ 및 20mmHgg(2.7KPa)하에 용매를 매회 증발시킨다. 이렇게 하여 제조한 2-메톡시이미노-3-옥소-부탄오일클로라이드(syn 이성질체)을 염화메틸렌(50cc)중에 용해하고 에테르중에 염화수소를 가한 5.4N용액(0.2cc))과 브롬(1.14cc)을 위의 용액(20℃에) 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 20시간 교반한후 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시키면 4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소-부티릴클로라이드(syn 이성질체)를 주화합물로하는 갈색기름(5.42g)을 얻는다.
양성자핵자기공명분석(60MHz CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):4.25(S, 3H, -OCH3):4.34(S, 2H, -CH2-).
2-메톡시이미노-3-옥소-부티르산(syn 이성질체)를 다음과 같은 방법으로 제조한다.
에틸-2-메톡시이미노-3-옥소-부티테이트(syn 이성질체)(52g)에탄올(300cc) 및 1N NaOH 용액(330cc)로 된 혼합물 15시간 환류 조건하에서 가열하고 20mmHg(2.7KPa)하에서 20℃에서 에탄올을 증발시켜 농축한 후 염화메틸렌(150cc)으로 추출한다. 액상을 동물성탄(1g)으로 처리하고 여과하여 NaCl로 포화시킨 후 4℃로 냉각시키고 2N HCl을 사용하여 염화메틸렌(200cc) 존재하에 pH=2로 산성화한다. 이어서 동일용매로 재수출(2회×100cc)한 후 아세트산에틸로 추출(6×200cc)한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)의 감압하에 농축건조시킨다. 잔류물을 혼합하여 이소프로필에테르(800cc)로 4시간 격렬히 교반하면서 처리한다. 생성된 결점을 여과하여 건조시키면 2-메톡시 이미노-3-옥소-부티르산(syn 이성질체)(8.9)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370 및 1035.
양성자핵자기공명분석(60MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz)):2.48(S, 3H, CH3CO-):4.18(S, 3H, -OCH3):11.2(S, 1H, -COOH).
에틸-2-메톡시이미노-3-옥소-부티레이트(syn 이성질체)를 R, BUCOURT 등의 방법[Tetrahedron Letters, 34, 2233(1978)]에 따라 제조할 수 있다.
[대조실시예 27]
N,N-디이소프로필에틸아민을 건조 N,N-디메틸포름아미드에 가한 용액(50cc)을 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체)(E형)(대조실시예 3에 따라 제조한 것) 및 5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-3-디옥소-퍼히드로-1,2,4-트리아진(2.08g)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(150cc)에 가한 용액에다 15분간에 걸쳐 60℃에서 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간 교반한 후 아세트산에틸(600cc)로 회석하고 유기상을 중탄산나트륨포화액(150cc)의 증류수(3회×150cc)로 각각 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과한 후 40℃ 및 30mmHg(4KPa)의 감압하에서 농축건조시킨잔류물을 메르크제실리카겔(0.04-0.06mm)로된 칼럼(직경:6cm, 높이:30cm)에서 크로마토그래피처리 한다. 이때 시클로헥산과 아세트산에틸의 15:85(용적비) 혼합물(7.5ℓ)로 40KPa의 압력하에 용리시켜 용리성분 100cc정도를 수집한다. 성분 24-70의 것을 40℃ 및 30mmHg(4KPa)의 감압하에 농축건조시키면 담황색고체인 2-고체인벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하드로-1,2,4-트리아진-3-일]-디오비닐}-(7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체)(E형)(3.31g)을 얻는다.
Rf=0.33[실리카겔크로마토그래프단사용 용리액:시클로헥산과 아세트산에틸의 10:90(용적비) 혼합물]
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 490, 755 및 740.
양성자핵자기공명분석(350MHz, CDCl3, δ(ppm), J(Hz):3.44 및 3.60(AB, J=18, 2H, -SCH2-):3.18(mt, 2H, -CH2OH):4.00(S, 3H, =NOCH3):5.00(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.90(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.70(S, 1H, 티아졸의 H):6.81(d, J=15, 1H, -CHδCH-S-):6.90(S, 1H, -CH (C6H5)2):5.72-7.6(mt, 방향족, -CONH-, -CH=CHS-(C6H5)3CNH-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.5g)을 건조 테트라히드로푸탄(250cc)에 가한 용액을 -50℃로 냉각시켜 클로로술포닐 이소시아네이트(11cc)로 처리한다. 혼합물을 -5℃로 서서히 올리면서 55분간 교반한 후 중탄산나트륨포화액(150cc)와 아세트산에틸(250cc)을 첨가한다.
액상을 아세트산에틸(100cc)로 추출하고 유기추출물을 혼합하여 NaCl포화액으로 세척(2회×100cc)하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 여과한다. 40℃ 및 감압(30mmHg:4KPa)하에 용매를 증발시키고 건조시키면 황색분말의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-카르바밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-)-2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.6g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:3.30 및 3.64(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.84(S, 3H, =NOCH3):4.03 및 4.11(2t, J=5, 2×2H, ＞NCH2CH2OCO-):5.24(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.77(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.71(S, 1H, 티아졸의 H):6.94(S, 1H, -CH(C6H5)2):6.93 및 7.02(AB, J=16, 2H, -CH=CH-S-):7.15-7.60(Mt, 25H, 방향족):8.25-8.80(2S, 2H, -OCONH2)9.60(d, J=9, 1H, -CONH-):12.60(S, 트리아진의
또는
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-카르바밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.6g)을 포름산(47cc)에 가한 용액을 증류수(20cc)로 희석하고 50℃에서 20분간 가열한 후 다시 증류수(27cc)를 가하여 희석한다. 불용물질을 여과한 후 여액을 30℃ 및 감압(5mmHg:0.67KPa)하에 농축건조시킨다. 잔류물을 무수에탄올(50cc)중에서 분쇄하고 난 뒤 40℃ 및 감압(30mmHg)하여 증발시킨다. 이 과정을 2회 더 반복하여 얻는 잔류물을 에테르로 세척(2회×500cc)한 후 건조시키면 크림색분말의 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-{2-[4-(2-카르바밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]티오비닐}-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형(1.5)을 얻는다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성질체, E형)(2.5g)을 건조 테트라히드로푸탄(250cc)에 가한 용액을 -50℃로 냉각시켜 클로로술포닐 이소시아네이트(11cc)로 처리한다. 혼합물을 -5℃로 서서히 올리면서 55분간 교반한후 중탄산나트륨포화액(150cc)와 아세트산에틸(250cc)을 첨가한다.
액상을 아세트산에틸(100cc)로 추출하고 유기추출물을 혼합하여 NaCl포화액으로 세척(2회×100cc)하고 MgSO4상에서 건조시킨후 여과한다. 40℃및 감압(30mmHg : 4KPa)하에 용매를 증발시키고 건조시키면 황색분말의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-카르바밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-)-2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn이성질체, E형)(2.6g)을 얻는다.
적외선분석(KBr) L 특성흡수대(cm-1) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)] : 3.30및 3.64{2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.84(S, 3H, =NOCH3) : 4.03및 4.11(2t, J=5.2×2H, ＞NCH2CH2OCO-) : 5.24(d, J=4.1H, 6위치에서 H) : 5.77(dd, J=4및 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.94(S, 1H, -CH(C6H5)2) : 6.93및 7.02(AB, J=16, 2H, -CH=CH-S-) : 7.15-7.60(Mt, 25H, 방향족) : 8.25-8.80(2S, 2H, -OCONH2)9.60(d, J=9.1H, -CONH-) : 12.60(S, 트리아진의
또는
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4 -(2-카르바밀옥시에틸)-5,6- 디옥소-1,4,5,6- 테트라히드로- 1,2,4- 트리아진-3- 일]-티오비닐}- 7-{2-메콕시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn이성질체, E형)(2.6g)을 포름산(47cc)에 가한 용액을 증류수(20cc)로 희석하고 50℃에서 20분간 가열한후 다시 증류수(27cc)를 가하여 희석한다. 불용물질을 여과한 후 여액을 30℃및 감압(5mmHg : 0.67KPa)하에 농축건조시킨다. 잔류물을 무수에탄올(50cc)중에서 분쇄하고 난뒤 40℃및 감압(30mmHg0하여 증발시킨다. 이 과정을 2회더 반복하여 얻는 잔류물을 에테르로 세척(2회×500cc)한 후 건조시키면 크림색분말의 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-{2-[4-(2-카르바밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]티아보닐}-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성질체, E형(1.5g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3550 2200, 1770, 1710, 1680, 1050 및 940.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz):3.62 및 3.82(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.86(S, 3H, =NOCH3):4.06 및 4.15(2t, J=5, 2×2H, ＞NCH2CH2O-):5.21(d, J=9, 1H, 6위치에서 H):5.79(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.50(S broad, 2H, -OCONH2):6.75(S, 1H, 티아졸의 H):6.92 및 7.08(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-):7-7.50(S, broad, 2H, -티아졸의-NH2):9.66(d, J=9, 1H, -CONH-C7):12.62(S, 1H,
또는
).
[대조실시예 28]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(18g)(대조실시예 3에 따라 제조한 것)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(490cc)에 첨가한 용액에 5,6-디옥소-4-(2-히드릴시에틸)-퍼히드로-1,2,4-트리아진(7g)을 65℃에서 첨가하고 여기에다 N,N-디이소프로필에틸아민(2.32g)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(160cc)에 가한 용액을 10분간에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 65℃에서 3시간 교반한 후 아세트산에틸(2ℓ)로 회석하고 증류수로 세척(4회×500cc)한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 40℃ 및 감압(35mmHg:4.7KPa)하에 농축시킨다. 잔류물을 메르크제 실리카겔(0.2-0.04mm)로된 칼럼(직경:4cm)에서 크로마토그래피처리한다. 이때 시클로헥산과 아세트산에틸의 20:80(용적비) 혼합물로 용리시켜 용리성분 약 250cc를 수집한다. 용리성분 6-41의 것을 40℃ 및 감압(35mmHg)에서 농축건조시키면 담갈색분말의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-(2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(17.16g)을 받는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSOd6, δ(ppm), J(Hz)]:3.60 및 4.28(2d, J=17.5, 2×1H, -S(O)CH2-):3.57 및 3.88(2Mt, 2×2H,
):3.84(S, 3H, =NOCH3):5.04(d, J=1H, 6위치에서 H):5.84(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.77(S, 1H, 티아졸의 H):6.96(S, 1H, -CH(C6H5)2):6.96 및 7.09(AB, J=16, 2×1H, -CH=CH-S-):7.15-7.60(Mt, 25H, 방향족:8.72(S, 1H, =NN=C-OH 또는
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]티오비닐}-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.5g)을 건조테트라히드로푸탄(100cc)에 가하여 -10℃로 냉각시킨용액에다 트리에틸아민(0.38cc)와 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.05g)을 첨가한 후 염화메틸렌(10cc)에 포름산무수물(4.9밀리몰)을 가한 용액을 첨가하고 20℃ 정도에서 3시간 교반한 후 여과하여 아세트산에틸(450cc)로 회석한다. 0.2NHCl(50cc), 증류수(100cc) 중탄산나트륨포화액(100cc) 및 NaCl포화액(100cc)로 각각 연속으로 세척하고 유기상을 MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하여 40℃ 및 감압(30mmHg:4KPa)하에 농축건조시키면 갈색분말상의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포르밀옥시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.7g)을 얻는다.
Rf=0.68[실리카겔크로마토그래프단사용
용리액:아세트산에틸과 메탄올의 80:20(용적비) 혼합물]
위의 불순물이 함유된 화합물(3.35g)을 건조염화메틸렌(50cc)중에 용해시키고 N,N-디메틸아세트아미드(1.42cc)를 첨가한후 -10℃로 냉각하여 3염화인(0.67cc)을 첨가한다. 반응혼합물을 -10℃정도에서 1시간 교반하고 N,N-디메틸아세트아미드(0.2cc)와 3염화인(0.1cc)으로 처리한다. -10℃에서 20분경과후 반응혼합물을 아세트산에틸(500cc) 중 탄산나트륨(150cc)으로 회석한다. 유기상을 경사분리하고 증류수(2회×50cc)와 NaCl포화액(100cc)으로 각각 세척하고 MgSO4상에서 건조한 후 여과한다. 40℃ 및 감압(35mmHg:4.7KPa)하에 용매를 증발시킨 잔류물(3.6g)을 메르크제실리카겔(0.063-0.04mm)로 된 칼럼(직경:5cm, 높이:30cm)에서 크로마토그래피처리하는데, 이때 시클로헥산과 아세트산에틸의 40:60(용적비) 혼합물로 40KPa압력하에서 용리시켜 성분 약 50cc를 수집한다. 용리성분 38-76의 것을 40℃ 및 감압(35mmHg:4.7KPa)하에 증발건조 시키면 담황색분말인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포르밀옥시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.3g)을 얻는다.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:3.65 및 3.88(AB, J=18, 2H, -SCH2-):3.84(S, 3H, =NOCH3):4.10 및 4.32(2t, J=5, 2×2H, ＜NCH2CH2OCHO):5.21(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.75(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.72(S, 1H, 티아졸의 H):6.95(S, 1H, -CH(C6H5)2):6.93 및 7.02(AB, J=16, 2H, -CH=CH-S-):7.1-7.5(Mt, 25H, 방향족):8.80(S broad, 1H, (C6H5)3(NH-):9.60(d, J=9, 1H, -CONH-C7):12.60(S broad, 1H,
또는
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포르밀옥시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐{-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형):(1.25g)을 포름산(15cc)에 가한 용액을 증류수(4cc)로 회석하여 50℃에서 25분간 가열한 후 증류수(11cc)로 다시 희석한다. 불용물질을 여과한 여액을 30℃ 및 감압(5mmHg:0.67KPa)하에 농축시킨 잔류물을 에탄올(50cc)중에서 분쇄한 후 40℃ 및 감압(35mmHg)하에 증발시킨다.
이 과정을 4회 반복하여 얻은 고체를 에탄올(20cc)중에 취하고 여과한 후 디이소프로필에테르로 세척(2회×25cc)하고 건조시킨다. 생성물을 순수포름산(10cc)중에 용해시킨 용액을 45℃에서 1.5시간 가열한 후 40℃에서 감압(5mmHg:0.67KPa)하에 농축건조시킨다. 잔류물을 무수에탄올(30cc)중에서 분쇄한 후 40℃ 및 감압(30mmHg)하에 증발시키는데, 이 과정을 2회 더 반복하면 황색분말상태의 7-[2-(2-이미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포르밀옥시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.54g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040 및 945.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:3.62 및 3.82(AB, J=18, 2H, -SCH2-):3.84(S, 3H, =NOCH3):4.15 및 4.32(2t, J=5, 2H, NCH2CH2-OCHO):5.21(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.78(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.73(S, 1H, 티아졸의 H):6.89 및 7.10(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-):7.16(S, broad, 2H, -NH2):8.18(S, 1H, HCOO):9.59(d, J=9, 1H, -CONH-C7-):12.60(S broad, 1H,
또는
).
[대조실시예 26]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-히드록시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.05g)(대조실시예 27에 따라 제조한 것)을 건조 테트라히드로푸란(25cc)중에 가한 용액에 중탄산나트륨(0.64g)을 22℃에서 첨가한 후 무수아세트산)(0.4cc)을 건조테트라히드로푸란(5cc)에 가하여 된 용액을 15분에 걸쳐 적가한다.
4-디메틸아미노피리딘(0.05g)을 건조테트라히드로푸란(1cc)에 용해시킨액을 위의 혼합물에 첨가하고 25℃에서 10분간 교반한후 증류수(50cc)와 아세트산에틸(120cc)로 희석한다. 유기상을 경사분리하고 0.5N+1HCl(80cc), 중탄산나트륨(80cc) 및 포화 NaCl액(100cc)으로 각각 연속세척한다.
MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하여 40℃ 및 감압(30mmHg:4KPa)하에 농축건조시켜 화합물(2.05g)을 황색분말상태로 얻는다. 이 화합물(2.5g)을 메르크제실리카겔(0.04-0.06mm)로된 칼럼(직경:4cm, 높이:30cm)에서 크로마토그래피 처리하는데, 이때 시클로헥산과 아세트산에틸의 40:60(용적비) 혼합물(3ℓ)로 40KPa압력하에서 용리시켜 용리성분 100cc를 수집한다. 용리성분 11-26의 것을 40℃ 및 감압(30mmHg:4KPa)하에 농축건조시키면 담황색의 3-{2-[4-(2-아세톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.84g)을 얻는다.
적외선분석(CHBr3):특성흡수대(cm-1) 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760 및 740.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:1.97(S, 3H, CH3CO2):3.63 및 3.88(AB, J=18, 2H, -SCH2-):3.83(S, 3H, =NOCH3):4.06(t, J=5, 2H, ＞N-CH2CH2OCOCH3):4.23(t, J=5, 2H, N-CH2CH2OCOCH3):5.21(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.7(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.71(S, 1H, 티아졸의 H):6.91(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-):6.93(S, 1H, -CH (C6H5):7.0(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-):7.2(mt, 25H, 방향족):9.60(d, J=9, 1H, -CONH-):12.58(S broad, 1H,
또는
).
3-{2-[4-(2-(아세톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-30일]-티오비닐}-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-티아졸-40일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로 4,2,0옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.8g)을 포름산(40cc)중에 용해시키고 증류수(15cc)를 첨가한 후 60℃에서 30분간 가열하고 여과하여 40℃ 및 감압(5mmHg:0.67KPa)하에 농축건조시다. 잔류물을 에탄올(500cc)에서 분쇄하여 40℃에서 감압(30mmHg, 4KPa)하에 증발시킨다. 이 과정을 2회 더 반복하여 얻은 잔류물을 끓는 에탄올(150cc)중에 용해시켜 뜨거운 상태에서 여과한 후 여액을 냉각시키고 5℃에서 2일간 둔다. 고체를 여과하여 디에틸에테르(20cc)로 세척한 후 건조시키면 회황색분말상태의 3-{2-[4-(2-아세톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형(0.65g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 15990, 1535, 1375, 1210, 1040 및 950.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:2.0(S, 3H, CH3CO2-):3.63 및 3.82(AB, J=18, 2H, -SCH2-):3.85(S, 3H, =NOCH3):4.08(t, J=5, 2H, ＞NCH2CH2OCOCH3):4.25(t, J=5, 2H, ＞NCH2CH2OCOH3):5.20(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.78(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.73(S, 1H, 티아졸의 H):6.90(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-):7.12(d, J=16, .1H, -CH=CHS-):7.18(S broad, 2H, -NH2):9.60(S, J=9, 1H, -CONH-C7):12.6(S broad, 1H,
또는
).
[대조실시예 30]
건조염화메틸렌(30cc)에서 N-tert-부톡시카르보닐글리신(1.212g)을 용해시킨 용액에 염화메틸렌(20cc)에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(0.72g)을 용해시킨 용액을 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하고 0-5℃에서 30분 교반한 후 신속히 여과한다. 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-5,6-디옥소-4-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3g)(대조실시예 28에서 제조한 것)을 건조 테트라히드로푸란(70cc)중에 가한 용액에 위의 여액을 10분간에 걸쳐 적가하고 0℃로 냉각시킨다. 반응혼합물을 20℃에서 45분간 교반하고 아세트산에틸(500cc)로 희석한후 증류수(200cc), 중탄산나트륨포화액(100cc), 증류수(100cc) 및 NaCl포화액(50cc)으로 각각 연속세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 40℃ 및 감압(30mmHg)하에 농축시키면 황색분말인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[2-(2-N-tert-부톡시카르보닐글 실옥시-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(3.45g)을 얻는다.
이 화합물(3.3g)을 건조염화메틸렌(45cc)중에 용해시켜 -10℃로 냉각한 것을 N,N-디메틸아세트아미드(1.24cc)로 처리한 후 3염화인(0.6cc)으로 처리한다.
-10℃에서 1.5시산 경과후 반응혼합물을 아세트산에틸(600cc)로 희석하여 중탄산나트륨 포화액(100cc), 증류수(2회×100cc) 및 NaCl포화액(2회×200cc)으로 각각 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 유기용액을 40℃ 및 감압(30mmHg:4KPa)하에 농축건조시킨 잔류물을 메르크제실리카겔(0.04-0.062mm)로 된 칼럼 직경:4cm, 높이:30cm)에서 크로마토그래퍼 처리한다. 이때 시클로헥산과 아세트산에틸의 10:90(용적비) 혼합물(1.5ℓ)로 40KPa의 압력하에 용리시켜 용리성분 50cc를 수집한다. 성분 7-22의 것을 30℃ 및 감압(30mmHg:4KPa)하에 농축건조시키고 황색분말상태의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(-2-N-tert-부톡시카르보닐글리실옥시에틸-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.44g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1160, 1030, 945, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:1.36(S, 9H, (CH3)3CO-):3.25 및 3.86(2d, J=18, 1H, -SCH2-):3.65(d, J=9, 2H, -COCH2NH-):3.84(S, 3H, =NOCH3):4.05 및 4,26(2t, J=5, 2×2H, ＞NCH2CH2OCO-):5.23(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.50(d, J=9, 1H, -CH2NHCO):5.76(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.71(S, 1H, 티아졸의 H):6.91(S1, H, -CH(C6H5)2):6.90 및 7(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-):7.15-7.5(mt, 25H, 방향족):8.78(S broad, 1H, (C6H5)CNH-):9.60(d, J=9, 1H, -CONH-):12.60(S, 1H, =NN=C-OH 또는
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N-2-tert-부톡시카르보닐글리실옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.5g)을 포름산(15cc)에 가한 용액을 증류수(4cc)로 희석하여 50℃에서 30분간 가열한 후 증류수(11cc)로 희석한다. 불용물질을 여과한 후 여액을 30℃ 및 감압(5mmHg 0.67KPa)하에 증발건조시킨다. 잔류물을 에탄올(60cc)중에서 분쇄하여 40℃ 및 감압(30mmHg, 4KPa)하에 증발시키는데, 이 과정을 전부 3회 반복한다. 증발시키고 얻은 고체를 이소프로필에테르(50cc)중에 취하고 여과하여 에틸에테르로 세척(3회×20cc)한 후 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸--4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{(2-5,6-디옥소-4-(2-글리실옥시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형(0.8g)을 담황색분말상태로 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530 및 1035.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:3.51 및 3.62(AB, J=18, 2H, -SCH2-):3.72(mt, 2H, -COCH2NH2):3.82(S, 3H, =NOCH3):4.12 및 4.40(2Mt, 2×2H, ＞NCH2CH2OCO-):5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.67(dd J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.44(dd, J=16, 1H, -CH=CH-S-):6.72(S, 1H, 티아졸의 H):7.18(S, broad, 3H, -NH3 +의 티아졸):8.12(S, 1H, HCO2):9.56(d, J=9, 1H, -CONH-C7).
[대조실시예 31]
염화메틸렌(20cc)에 N-tert-부톡시카르보닐글리신(0.84g)을 가하여 +5℃로 냉각시킨 용액에 염화메틸렌(10cc)에 N,N′-디시클로헥실카르보디이미드(0.5g)을 가한 용액을 10분간에 걸쳐 적가하여 5℃에서 30분간 교반한 후 여과한다.
3-{2-[4-(2-아미노에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-디오비닐}-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.04g), 트리에틸아민(0.34cc) 및 디메틸아미노피리딘(50mg)을 염화메틸렌(100cc)에 가하여 5℃로 냉각시킨 용액에다 위의 여액을 20분에 걸쳐 적가한다. 교반하면서 온도를 20℃로 올리고 1시간 후 혼합물을 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 30cc정도되게 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸(70cc)로 희석하고 중탄산나트륨 포화액(2회×50cc)과 물(3회×50cc)로 각각 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시킨다. 잔류물을 테트라히드로푸란(100cc)중에 취하고 4℃에서 48시간을 유지시킨(2.7KPa)후 여과한다. 여액을 20℃ 및 20mmHg하에 농축 건조시킨것을 디에틸에테르(50cc)중에서 분쇄한 후 여과하고 건조시키면 갈색분말상태의 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-N-2-tert-부톡시카보닐글리실아미노에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.72g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:1.35(S, 9H, -C(CH3)3):3.33(m, 2H, ＞N-CH2CH2NH-):3.54(t, J=5, 2H, ＞NCH2CH2NH-):3.63(d, J=5, 2H, -COCH2NH-):3.6 및 4.3(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.86(S, 3H, =NOCH3):5.06(d, J=4, 1H, H6):5.86(dd, J=4 및 9, 1H, H7):6.78(S, 1H, 티아졸의 H):6.85 및 7.12(2d, J=16, 2H, -CH=CH-):6.97(S, 1H, -COOCH＜):7.18(S, 1H, 티아졸의 NH):8.0(t, J=5, 1H, -COCH2NH-):8.75(S broad, 1H, NCH2CH2NH-):9.03(d, J=9, 1H, -CONH-):12.6(S, 1H, 트리아진의-NH).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐글리실아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(1.65g)을 염화메틸렌(30cc)과 디메틸아세트아미드(0.56cc)에 가한 용액을 -10℃에서 1.5시간동안 3염화인(0.5cc)으로 처리하고 염화메틸렌(150cc)으로 희석한 후 중탄산나트륨반포화액(2회×100cc)과 NaCl반포화액(2회×200cc)으로 각각 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후 여과하고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에 농축건조시킨다.
생성물을 메르크제 실리카겔(0.06-0.2mm)(50g)으로 된 칼럼(직경:12cm, 높이:34cm)에 크로마토그래피처리한다. 시클로헥산과 아세트산에틸의 50:30(용적비) 혼합물(250cc)로 먼저 용리시킨후 27:75(용적비) 혼합물(500cc)로 용리시키고 이어서 아세트산에틸(1.5ℓ)로 용리시켜 용리성분 60cc를 수집한다. 성분 9-24의 것을 농축건조시키면 크림색의 화합물인 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-2-(tert-부톡시카르보닐글실아미노-메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형(0.78g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:1.38(S, 9H, -C(CH3)3:3.30(m, 2H, ＞NCH2CH2NH-):3.45(d, J=5, -COCH2NH-):3.65 및 3.88(2d, J=16, 2H, -SCH2-):3.85(t, J=6, 2H, ＞NCH2CH2NH-):3.85(S, 3H, =NOCH3):5.24(d, J=4, H6):5.76(dd, J=4 및 9, H7):6.92 및 7.00(2d, J=16, -CH =CH-):6.93(S,
):7.79(t, J=5, 1H, -CH2NH CO-):8.80(S, 티아졸의 NH-):9.59(d, J=9, -CONH-):12.53(S, 트리아진의-NH-).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-)2-tert-부톡시카르보닐글실아미노-에틸-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(0.73g)을 포름산(15cc)과 물(15cc)의 혼합물에 가한 용액을 50℃에서 30분처리한후 50℃ 및 0.05mmHg(0.007KPa)하에서 농축건조시킨다. 잔류물을 에탄올(3회×150cc)하에 취하고 매회 20℃ 및 30mmHg(2.7KPa)하에 증발시킨다. 생성되는 고체를 45℃의 에탄올(25cc)중에 취하고 혼합물을 30분간 교반한 후 냉각시켜 여과한다.
건조시키면 황색분말의 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-글리실아미노에틸)-1,4,5,6-테트라히도로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형) 포르메이트(0.39g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3700 또는 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035 및 930.
양성자핵자기공명분석(530MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:3.2 또는 3.6(m, 8H, -SCH2-,＞NCH2CH2N＜ 및 -COCH2N＜):3.85(S, =NOCH3):5.12(d, J=4, H6):65, 67(dd, J=4 및 9, H7):6.35(d, J=16, =CH=CHS-):6.73(S, 티아졸의 H):7.15(S broad, -NH2):8.2(S, 포르메이트의 H):8.6(m, -CH2NHCO-):9.54(d, J=9, -NHCO-).
3-{2-[4-아미노에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)을 다음과 같은 방법으로 만든다.
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형(3.36g)(실시예 28에 따라 제조)을 아세토리트릴(45cc)중에 가한 40℃의 용액에다 수화된 P-톨루엔슬폰산(1.14g)을 아세토니트릴(15cc)에 가하여 된 용액을 10분간에 걸쳐 적가한다.
혼합물을 40℃에서 2시간 교반하고 냉각시킨 다음 중탄산나트륨 반포화액(100cc)를 첨가하고 1시간동안 격렬히 교반하여 여과한다. 건조시키면 갈색분말상태의 3-{2-[4-(2-아미노에틸)-5-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈히드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥시드-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.73g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3250-2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:3.08(m, 2H, ＞N-CH2CH2-NH2):3.63 및 4.30(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.85(S, 3H, =NOCH3):4.09(t, J=6, 2H, ＞NCH2CH2NH2):5.07(d, J=4, H6):5.87(dd, J=4 및 9, H7):6.80(S, 티아졸의 H):6.95(S, -COOCH＜):7.07 및 7.13(2d, J=16, -CH=CH-):9.0(d, J=9, -NHCO-):12.62(S broad, 트리아진의-NH-).
[대조실시예 32]
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일]-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E형)(2.9g), 테트라히드로푸란(50cc) 및 염산 메톡시아민(0.4g)으로 된 혼합물을 24시간 환류조건하에 가열한 후 30℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에 농축건조시킨다. 잔류물을 물(20cc)속에서 분쇄하고 여과하여 에탄올로 세척(2회×100cc)한 후 건조시키면 2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시이미노에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn, E, syn 및 anti, E, syn 이성질체의 혼합물)(0.92g)을 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3700-2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 및 700.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:3.35(S, 3H, -CH=N-O-CH3):3.70 및 3.90(2d, J=18, 2H, -SCH2-):3.95(S, 3H, =NOCH3):3.95(S, 3H, =NOCH3):5.30(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.88(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.95 및 7.05(2d, J=16, 2H, -CH=CH-):9.84(d, J=9, 1H, -CONH-):12.70(S, 1H, =N NHCO 또는
).
2-벤즈히드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시이미노에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn, E, syn 및 anti, E, syn 이성질체의 혼합물(0.85g)을 포름산(20cc)과 물(15cc)에 가한 용액을 50℃에서 30분 교반한 후 45℃에서 0.05mmHg(0.007KPa)하에서 농축건조시킨다. 잔류물을 에탄올(40cc)중에 취하고 20℃ 및 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축건조시키는데, 농축과정을 2회 반복한다. 생성된 황색고체를 50℃의 에탄올(20cc)중에서 분쇄하고 냉각시킨 후 생성물을 여과한다. 황색분말상태의 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시이미노에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn, syn, E 및 syn, ant, E이성질체의 혼합물)을(0.44g) 얻는다.
적외선분석(KBr):특성흡수대(cm-1) 3700-2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050 및 946.
양성자핵자기공명분석[350MHz, DMSO d6, δ(ppm), J(Hz)]:
5.24(d, J=4, 1H, 6위치에서 H):5.80(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에서 H):6.95 및 7.10(2d, J=16, 2H, -CH=CH-):9.77(d, J=9, 1H, -CONH-).
[대조실시예 33-63]
앞서의 실시예와 유사하게 본 발명에서 나온 화합물을 다음과 같은 일반화학식을 가진 화합물제조에 사용한다.
Claims (1)
- 일반식(IX)의 화합물을 일반식(XII)의 세팔로스포린 유도체와 반응시키거나 생성물을 다음 일반식(XIII)의 아민과 함께 엔아민기전이(transenamination)시킴을 특징으로하여 다음 일반식(I)의 3-비닐-세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법.
상기 일반식(I)에서(가) R1은 syn- 또는 anti- 형태의 다음 일반식(II)의기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 다음 일반식(III)의 아실기, 다음 일반식(IV)의 기, 또는 니트로페닐티오기이거나, R1NH는 메틸렌기가 디알킬아미노 혹은 아릴기(그 자체가 한개 혹은 다수의 메톡시 혹은 니트로기로 치환된 것일 수도 있는 것)로 치환된 메틸렌이미노기로 대체되고, R2는 효소에 의해 용이하게 제거될 수 있는 다음 일반식(V)의 기이거나, 또는 메톡시메틸, 3급부틸, 벤즈히드릴, p-니트로벤질, 혹은 p-메톡시벤질기이며 또는(나) R1은 C1-C8의 알카노일기, C2-C8의 알카노일기(염소 혹은 브롬원자에 의해 치환된 것), 다음 일반식(VI)의 아실기, 다음 일반식(VII)의 아실기, 다음 일반식(VIII)의 아실기, 또는 5-아미노-아디필기이거나 R1NH-는 디카르복시산의 고리형 아미드기로 대체되고, R2는 C4-C6의 3급 알킬기, C6-C7의 3급 알케닐기, 벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2,2,2-트리클로로 에틸, 벤조히드릴, 숙신이미도메틸, 또는 프탈이미도메틸기이다.R3와 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 알킬기(히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노기에 의해 치환된 것일 수도 있는 것), 또는 페닐기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 포화 5원소고리 혹은 6원소고리(질소, 산소, 황으로부터 선택된 다른 하나의 헤테로원자를 함유하는 것일 수 도 있으며, 또한 알킬기에 의해 치환된 것일 수도 있는 것)를 형성한다.상기 일반식(I)의 화합물은 비시클로옥트-2-엔 또는 비시클로옥트-3-엔의 형태이며, 비시클로옥텐의 3-위치에 있는 치환체는 E- 또는 Z;입체이성질체 배위를 나타낸다.상기 일반식(IX)에서, R3와 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 알킬기(알콕시기 또는 디알킬아미노기에 의해 치환된 것일 수도 있는 것) 또는 페닐이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 포화 5원소고리 혹은 6원소고리(질소, 산소, 황으로부터 선택된 다른 하나의 헤테로 원자를 함유하는 것일 수도 있으며, 또한 알킬기에 의해 치환된 것일 수도 있는 R서)를 형성하며, R11과 R′11은 동일하거나 상이한 것으로서 각각 -X2R12의 기(X2는 산소이며, R12는 알킬기 또는 페닐기임) 또는 각각의 아미노기(R13과 R14는 R3및 R4와 같게 정의됨)를 나타내거나, 혹은 R11과 R′11중 하나 -X2R12(X2는 산소 또는 황임)의 기를 나타내고 나머지 하나는 -NR13R14의 기를 나타낸다.
상기 일반식(XII)에서, R1및 R2는 상술한 바와 같으며, 이 일반식(XII)의 화합물은 비시클로옥트-2-엔 또는 비시클로옥트-3-엔 또는 메틸렌-비시클로옥탄의 형태이다.상기 일반식(XIII)에서, R3와 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 알킬기(히드록실, 아미노, 또는 알킬아미노에 의해 치환된 것)를 나타낸다.
상기 일반식(II)에서, R5는 수소원자, 알킬기, 비닐기, 또는 시아노메틸기이거나, 혹은 트리틸, 테트라히드로피라닐, 또는 2-메톡시-프로프-2-일로부터 선택된 보호 원자단이며 R6는 3급 부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리틸, 벤질, 디벤질, 벤질옥시카르보닐, 포르밀, 또는 트리플루오로아세틸로부터 선택된 보호기이다.상기 일반식(III)에서 R7은 수소원자, 또는 알킬기(1개 혹은 다수의 할로겐원자, 페닐기, 또는 페녹시기에 의해 치환된 것일 수도 있는 것), 또는 페닐기이다.상기 일반식(IV)에서, R8은 할로겐원자, 시아노, 트리알킬실릴, 페닐로부터 선택된, 혹은 1개 혹은 다수의 알콕시, 니트로, 또는 페닐기에 의해 치환된 페닐로부터 선택된 1개 혹은 다수의 치환체를 갖는 측쇄 또는 직쇄 알킬기, 비치환 측쇄 알킬기, 비닐, 알릴 또는 퀴놀린이다.상기 일반식(V)에서, R9는 수소원자 또는 알킬이며, R10은 알킬기 또는 시클로헥실기이다.상기 일반식(VI)에서, 각각의 Q는 수소 또는 메틸이며, Ar은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일, 피롤-2-일, 또는 피롤-3-일기이거나, 페닐기[할로겐원자, 히드록실기, C1-C3의 알킬기, 또는 C1-C3의 알콕시기에 의해 치환된 것(적어도 하나의 치환체는 페닐기의 메타위치 또는 파라위치에 위치하고 있다)]이다.상기 일반식(VII)에서, X는 산소 또는 황이며 Ar은 일반식(VI)에서 정의된 바와 같거나, 또는 X는 황이며 Ar은 피리드-4-일이다.상기 일반식(VIII)에서, Ar은 일반식(VI)에서 정의된 바와 같으며, B는 아미노기(벤질옥시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로펜틸 옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 트리틸, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기에 의해 보호된 것), 술폰기, 히드록실기, 카르복실기(C1-C6의 알코올이나 알칸산과의 에스테르화 반응에 의해 각각 보호된 것일 수도 있는 것)이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019800002009A KR840001474B1 (ko) | 1980-05-22 | 1980-05-22 | 3-비닐-세팔로스포린 유도체 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019800002009A KR840001474B1 (ko) | 1980-05-22 | 1980-05-22 | 3-비닐-세팔로스포린 유도체 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=19216569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1019800002009A KR840001474B1 (ko) | 1980-05-22 | 1980-05-22 | 3-비닐-세팔로스포린 유도체 제조방법 |
Country Status (1)
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-
1980
- 1980-05-22 KR KR1019800002009A patent/KR840001474B1/ko active
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