FI63585B - Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporinderivat anvaendbara saosom antimikrobiella medel - Google Patents

Description

-rftl .... KUULUTUSJULKAISU

JBTa N (11) utlAggnincsskrift 635 8 5 C Patentti nyönnetty 11 07 1983 ^ Patent meddelat ^ T ^ * (51) Kv.ik.3/int.a3 C 07 D 501/36, 501/34-

SUOMI —FINLAND (21) P*t*ntUh*ktn^ —P*Mm*i»6k»*>| 3652/7U

(22) Hak*ml*p«lvl—Aiweknlm^H 17.12.7U

* * (23) AlkupUvi—Glkl|hMad«f 17.12 7U

(41) Tulkit JulklMksI — Blhrtt offanttig 2g q6 7S

Patentti- ia rakitterihallitu· .... .... „ .. . . . .... .

_ · (44) NIhtivIksIputon Ja kiMiljulkataim pvm.—

Patent- och ragitterttyralaan Anaekan utlagd och utl.akrtfk«n pvblicarad 31.03.83 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkaiia-ttird prior*·* 25.12.73

20.02.7!+, i5.0U.7U, 17.07.7U, 13.11.7U

Japani-Japan(JP) 1521/7U, 20752/7U,

U257U/7U, 82632/7U, 131381/7U

(71) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Mitsuo Numata, Takatsuki, Osaka, Isao Minamida, Ukyo-ku, Kyoto,

Masayoshi Yamaoka, Higashiyodogawa~ku, Osaka, Mitsuru Shiraishi,

Suita, Osaka, Toshio Miyavaki, Nishinomiya, Hyogo, Japani-Japan(JP)

(7U) Oy Kolster AL

(5U) Menetelmä antimikrobisina aineina käytettävien 7-/2-(2-imino-U-tiatso-liini-U-yyli)asetamido/kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 7-/2-(2-imino-U-tiazolin-U-yl)acet-amido7cefalosporinderivat användbara s&som antimikrobiella medel

Keksinnön kohteena on menetelmä antimikrobisina aineina käytettävien kaavan I mukaisten 7-/2-(2-imino-4-tiatsoliini-4-yyli)-asetamido/kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, \\

T I

U__LL_ch2-conht-r ^ H 0J-—ch2y cooh jossa kaavassa Y on asetoksiryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -SR^ (jossa R"3 on substituoimaton tai mono- tai disubstituoitu tiadiatso-lyyli, tetratsolyyli, triatsolyyli, oksadiatsolyyli, diatsolyyli, N-oksido-pyridatsinyyli, tiatsolyyli, pyridyyli, pyridatsinyyli tai 2 63585 oksatsolyyli, jolloin substituenttina voi olla alempi alkyyli, amino, merkapto, alempi alkyylitio, hydroksyyli, trifluorimetyyli, ryhmä -(CHn)n-q tai -S-(CH2)n-q , joissa -(Ci^Jn- on alempi alkyleeni, ja qA on morfolino, alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkyylikarbamoyyli, karboksyyli, karbamoyyli, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfonyyli, morfolino-karbonyyli, alempi alkyyliamino, hydroksyyli, alempi asyylioksi, bentsoyylioksi, sulfo tai asyyli; tai ryhmä -NH-q*, jossa q on alempi alkyyli, alkoksikarbonyyli, alempi alkyvliaminoasetyyli tai-(CHj)n-q1, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Tähän asti tutkimukset synteettisistä kefalosporiini-johdannaisista ovat kohdistuneet 7-aminokefalosporaanihapon muuttamiseksi erilaisiksi asyyli-johdannaisiksi 7-asemassa tai johdannaisiin 3-ase-toksi-ryhmässä yhdisteiden syntetisoimiseksi, joilla on joko laaja antibakteerinen spektri tai spesifinen antibakteerinen spektri. Kuitenkaan näillä hyvin tunnetuilla kefalosporiinijohdannaisilla ei vielä ole tyydyttävää antimikrobista vaikutusta suurta osaa mikro-organismia vastaan. Tästä syystä on etsitty yhdistettä, jolla on laajempi antibakteerinen spektri ja joka vaikuttaa jo pienissäkin pitoisuuksissa .

Nyt on havaittu, että uusilla kefalosporiinijohdannaisilla, joilla on edellä esitetty kaava (I), on laajempi antibakteerinen spektri verrattuna tunnettuihin kefalosporiineihin. Esimerkiksi kefalosporiini johdannaiset (I), ovat haluttuja kefalosporiiniantibioot-teja, joilla on voimakas ja laaja antibakteerinen spektri erityisesti sellaisia gram-negatiivisia bakteereita vastaan kuin Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris ja Proteus morganii, joilla on suurempi estovaikutus verrattuina tunnettuihin kefalosporiineihin.

Tämän keksinnön mukaisia 7-/2-(2-4-tiatsoliini-4-yyli)-aset-amidc^-kefalosporiinijohdannaisia (I) voidaan käyttää niiden 4-karbok-syyliryhmän ollessa vapaa tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolana ei-myrkyllisen kationin, kuten natriumin, kaliumin tai niiden kaltaisten kanssa; emäksisen aminohapon, kuten arginiinin, ornitiinin, lysiinin, histidiinin tai niiden kaltaisten kanssa; tai polyhydroksi-alkyyliamiinin, kuten N-metyyliglukamiinin, dietanoliamiinin, tri-etanoliamiinin, tris-hydroksimetyyliaminometaanin tai niiden kaltaisten kanssa.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että (1) yhdiste, jolla on kaava 3 63585

NH

Π g HNH-C-S“CH2-CO-CH2CONHt-^ (II)

COOH

jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan ren-kaansulkemisreaktioon poistamalla vesi, (2) saatetaan yhdiste, jolla on kaava ncs-ch2-co-ch2-conh- J-CIi2Y (III)

COOH

jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan NH^tn kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava

NH

H

H0N-C-S-CH0 -CO-CH0-CONH-^ * (II)

oJ--CH2Y

COOH

jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja näin saatu yhdiste saatetaan renkaansulkemisreaktioon poistamalla vesi, (3) saatetaan yhdiste, jolla on kaava w-ch2co-ch2conh- J-CH2Y (V)

COOH

jossa W on halogeeni ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

NH

H

H-NH-C-SH

tai sen suolan kanssa, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava 4 63585

NH

U e

hnh-c-s-ch2-co-ch2-conh-.ς N

^—ch2y (II)

COOH

jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatetaan näin syntynyt yhdiste renkaansulkemisreaktioon vettä poistamalla, (4) saatetaan yhdiste, jolla on kaava

NH

'S

I I * H-N --CH2CONH—-S* \ 0 )-CH2°”CO~CH3 (VI)

COOH

tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

R3SH

. 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä tai sen suolan kanssa ja (5) saatetaan yhdiste, jolla on kaava h2 8χ| ^- CH2SR3 (VII)

COOH

jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X1 s ri H-N--1—CH 2COOH (VIII) jossa X* on suojattu iminoryhmä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja poistetaan iminoryhmää suojaava ryhmä.

5 63585

Seuraavassa esitetään yksityiskohtainen kuvaus menetelmistä 1-5.

Menetelmä 1

Yhdisteiden (II) renkaansulkemisreaktio yhdisteiksi (I) suoritetaan helposti liuottimessa. Liuottimena voidaan käyttää vettä, alkoholeja, esim. ""etanolia, etanolia, jne.,asetonia, asetonitriiliä, kloroformia, dioksaania, metyleenikloridia, tetrahydrofuraania, etyyliasetaattia, dimetyyliformamidia tai dimetyylisulfoksidia, sekä myös näiden liuottimien sopivia seoksia. Reaktiota katalysoidaan Lewis-hapolla tai -emäksellä, jotka toimivat vettä poistavana katalysaattorina. Tällaisena happona voidaan käyttää jotakin fosfaatti-puskuria, jolla on hapan pH, kloorivetyhappoa, fosforihappoa ja rikkihappoa, sekä myös niiden happamia aikaiimetallisuoloja ja muita epäorgaanisia happoja sekä orgaanisia happoja, kuten etikkahappoa ja maitohappoa. Emäksenä voidaan tavallisesti käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, kuten emäksisiä fosfaattipuskureita, alkalimetallihydroksi-deja (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, jne.), alkalimetalli-vetykarbonaatteja (esim. natriumvetykarbonaattia, kaliumvetykarbonaat-tia jne.), ammoniakkia, Ν,Ν-didykloheksyyliamiinia, trietyyliamiinia, pyridiiniä, ammoniakkia ja Ν,Ν-dimetyylianiliinia. Lähtöyhdiste (II) saatetaan reagoimaan vapaana happona tai alkalimetallisuolana, esimerkiksi natrium- tai kaiiumsuolana. Reaktio etenee riittävän tyydyttävästi lämpötilassa n. -30°Creestä huoneen lämpötilaan, vaikkakin se tarvittaessa voidaan saattaa tapahtumaan kuumentaen tai jäähdyttäen. Reaktio saatetaan tapahtumaan muuttumattomissa olosuhteissa 5-10 tunnin aikana, jolloin renkaansulkeutumistuote (I) muodostuu.

Kun liuottimeksi on valittu puskuriliuos, voi konversio yhdisteeksi (I) tapahtua riittävässä määrin pelkästään liuottamalla yhdiste (II) puskuriin ja antamalla liuoksen seistä, sillä puskuri sisältää edellä mainitun hapon tai emäksen yhtenä aineosanaan.

Se, vaaditaanko tätä reaktiota varten happoa (tai happamia olosuhteita) tai emästä (tai emäksisiä olosuhteita) voidaan helposti todeta esimerkiksi sekoittamalla pieni määrä yhdistettä (II) mainitun hapon tai emäksen kanssa liuottimessa ja tutkimalla tulosta ohutlevy-kromatografisesti, sillä lähtöyhdiste (II) ja haluttu tuote fI) voidaan tällä tavalla helposti erottaa toisistaan. Tällä tavalla voidaan hapon tai emäksen selektiivinen tarve ja muut vaadittavat reaktio-olosuhteet valita tarkasti.

On myöskin ymmärrettävä, että jotkut yhdisteistä (II) ovat 63585 niin valmiita sykiisoitumaan, että ne voivat syklisoitua edellä kuvatuissa reaktio-olosuhteissa, joita käytetään yhdisteen II valmistuksessa. Tällaisissa tapauksissa on tarpeetonta eristää yhdistettä (II), koska yhdiste (I) muodostuu suoraan lähtöaineen valmistuksen yhteydessä vallitsevissa olosuhteissa. Sen tähden on käytännöllistä saattaa tämä reaktio tapahtumaan yhdessä menetelmien 2 ja 3 ensimmäisen vaiheen yhteydessä.

Näin saatu Ί-/2-(2-imino-4-tiatsoliini-4-yyli)asetamido/-kefalosporiinijohdannainen (I) voidaan eristää ja puhdistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, pH-säädöllä, tislauksella, kiteyttämällä, uudelleen kiteyttämällä, kromatografisesti, de-esteröimällä jne.

Menetelmä 2 7-(4-tiosyaani-3-oksobutyryyliamiini)-kefalosporiinijohdannainen (III) saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa. Se, missä muodossa lähtöyhdistettä (III) käytetään, 1iuotintyypit, happo ja emäs, menetelmä reaktio-olosuhteiden valitsemiseksi, reaktio-olosuhteet ja menetelmä tuotteen eristämiseksi ovat samanlaiset kuin edellä menetelmän 1 yhteydessä on kuvattu. Käytännössä syntyneet yhdisteet (II) muutetaan eristämättä in situ yhdisteiksi (I) spontaanisti, tai jos niin halutaan, käsittelemällä niitä edellisessä menetelmässä 1 kuvatulla tavalla.

Menetelmä 3

Halogeeni W kaavassa (V) on tavallisesti kloori tai bromi. Menetelmän 3 mukaisessa reaktiossa saatetaan yhdiste (V) tavallisesti reaktioon vapaassa muodossaan ja toista reaktiokomponenttia käytetään tavallisesti vapaassa muodossaan tai suolana, jonka sen tio-liosa on muodostanut alkalimetallin, esim. litiumin, natriumin tai kaliumin kanssa tai ammoniumin kanssa. Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan sekoittamalla ekvimolaariset määrät reaktiokomponent-teja yhdessä 1-2 mooli-ekvivalentin kanssa emästä liuottimen läsnäollessa. Reaktioon sopivia liuottimia ovat esim. vesi, metanoli, etanoli, asetoni, dioksaani, asetonitriili, kloroformi, etyleeniklo-ridi, tetrahydrofuraani, etyyliasetaatti, dimetyyliformamidi, dime-tyyliasetamidi ja muut yleiset reaktiolle inertit orgaaniset liuottimet. Näistä liuottimista hydrofiilisiä liuottimia voidaan käyttää sekoitettuna veteen. Emäksistä voidaan muiden muassa mainita alkali-metallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, jne.; alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaat- 7 63585 ti, jne,; alkalimetallivetykarbonaatit, kuten natriumvetykarbonaat-ti; sekä orgaaniset tertiääriset amiinit, kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, jne. Koska emäs on tarkoitettu kefalo-sporiinin karboksyyliryhmän neutralointiin ja vetyhalidin neutralointiin, jota vapautuu reaktion edetessä, on edullista käyttää sitä n. 2 ekvivalenttia yhtä tioliekvivalenttia kohti, kun tiolia käytetään vapaassa muodossaan, tai ekvivalenttisuhteessa n. 1:1, kun tiolia käytetään esimerkiksi alkalimetallisuolan muodossa. Reaktioläm-pötila ei ole erityisesti rajoitettu, joskin reaktion tavallisesti edullisesti suoritetaan jäähdyttäen, esim. väliltä -30°C-huoneen lämpötila. Reaktio etenee yleensä nopeasti loppuun 10 minuutissa, joskin toisinaan reaktion loppuunsaattamiseen menee yli puolikin tuntia.

Halogeenivedyt tai niiden suolat, jotka vapautuvat reaktion aikana, voivat toimia tehokkaina vedenpoistokatalyytteinä syntyneiden yhdisteiden (II) renkaansulkemisreaktiossa, ja sentähden toinen tämä menetelmän 3 vaihe etenee yleensä ilman lisäkäsittelyjä. Vaihtoehtoisesti välituotteet (II) voidaan eristää ja puhdistaa sinänsä tunnetuin menetelmin ja saattaa renkaansulkemisreaktioon menetelmän 1 mukaisesti.

Menetelmä 4

Kaavan VI mukainen yhdiste, joka saadaan yhtenä reaktiotuotteena edellä kuvatuista menetelmistä 1-3, voidaan edelleen saattaa reagoimaan typpeä sisältävän heterosyklisen tiolin kanssa, jolla on kaava R SH. Käytettävä yhdiste VI voi olla eristetty yhdiste tai edellä mainittujen menetelmien 1-3 reaktioseos.

Yhdisteitä (VI) voidaan käyttää vapaassa muodossa tai emäksen suolana, jota käytettiin edellä kuvatussa menetelmässä, joista esimerkkejä ovat suolat alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin, jne. kanssa tai orgaanisten amiinien, kuten trietyyliamiinin, trietyyli-amiinin jne. kanssa. Käytettävä typpeä sisältävä heterosyklinen tioli saatetaan reagoimaan vapaassa muodossaan tai alkalimetalli-suolanaan, kuten litium-, natrium- tai kaliumsuolanaan.

Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan kuumentamalla reaktio-seosta 40-80°C:ssa suunnilleen neutraaleissa olosuhteissa. Reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, josta edullisia esimerkkejä ovat vesi sekä veden ja erittäin polaaristen reaktiolle inerttien liuottimien seokset, esim. veden ja asetonin, tetrahydrofuraanin, dimetyyliformamidin, metanolin, etanolin tai dimetyylisulfoksidin seokset.

Kun kaavan VI mukaista yhdistettä käytetään vapaassa muodos- 8 63585 saan, on joskus edullista lisätä reaktioseokseen emästä, kuten nat-riumvetykarbonaattia, kaliumvetykarbonaattia, natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia pH:n säätämiseksi neutraaliksi. Tarvittaessa voidaan käyttää myös puskuriliuosta. Reaktioaika ja muut reaktio-olosuhteet tulisi määrittää sellaisten tekijöiden perusteella kuin lähtöainetyyppi, liuotin, lämpötila jne. Täten saadut kefalosporiini-johdannaiset voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Menetelmä 5 Tässä reaktiossa yhdisteen (VII) 4-karboksyyliryhmä voi olla missä tahansa muodossa, joka voidaan helposti muuttaa vapaaksi kar-boksyyliryhmäksi käsittelemällä alkalilla, hapolla tai entsyymillä tai pelkistämällä. Näistä voidaan mainita vastaavat suolat alkali-metallien, maa-alkalimetallien, orgaanisten amiinien jne., esim. natriumin, kaliumin, magnesiumin, kalsiumin, alumiinin, trietyyliamii-nin jne. kanssa. Karboksyylihappoyhdistettä (VIII) voidaan käyttää asyloimisreaktiossa vapaana happona tai vastaavana suolana natriumin, kaliumin, kalsiumin, trimetyyliamiinin, pyridiinin tai niiden kaltaisten kanssa, edelleen reaktiokykyisinä johdannaisina, kuten hap-pohalidina, happoanhydridinä, seka-anhydridinä,syklisenä karboksi-anhydridinä, aktiivisena amidina, esterinä, jne., joista yleisimmin käytetään happokloridia, alkyylikarbonaattianhydridiä, alifaattista karboksyylihappoanhydridiä, happoatsolidia jne. Aktiivisena esterinä voidaan käyttää esimerkiksi p-nitrofenyyliesteriä, 2,4-dinitrofenyy-liesteriä, pentakloorifenyyliesteriä, N-hydroksi-sukkiini-imidoyyli-esteriä, N-hydroksiftaali-imidoyyliesteriä jne. Seka-anhydridinä voidaan käyttää esimerkiksi anhydridejä karbonaattimonoestereiden kanssa (esim. monometyylikarbonaattia, mono-iso-butyyli-karbonaat-tia jne.) tai halogeenilla substituoituja tai substituoimattomia alempia alkaanihappoja (esim. pivaliinihappoa, trikloorietikkahappoa jne.).

Kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä iminoryhmä suojataan ennen asylointia helposti poistettavalla suojaryhmällä, kuten protonilla, t-butoksikarbonyyli- tai trikloorietoksikarbonyyliryhmällä jne. Asylointireaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan liuottimessa. Tällaisena liuottimena voidaan käyttää yleisiä liuottimia sekä niiden seoksia edellyttäen, että tällaiset liuottimet eivät häiritse reaktion kulkua. Käyttökelpoisia liuottimia ovat esim. vesi, asetoni, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitriili, kloroformi, dikloori-metaani, dikloorietyleeni, pyridiini, dimetyylianiliini, diraetyyli- 9 63585 sulfoksidi jne. Reaktiolämpötilan ollessa näennäisesti valinnainen saatetaan reaktio tavallisesti tapahtumaan jäähdyttäen tai huoneen lämpötilassa.

Kun karboksyylihappoyhdistettä (VIII) käytetään vapaan hapon tai suolan muodossa, käytetään mukana kondensoivaa ainetta. Konden-soiva aine käsittää muun muassa di-substituoituja karbodi-imidejä, (esim. N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi), atsolidi-yhdisteitä (esim. N,N'-karboksyyli-imidatsoli,N,N'-tionyylidi-imidatsoli jne.) ja de-hydratoivia aineita, kuten N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2,-dihydro-kinoliini, fosforioksikloridi, alkoksiasetyleeni jne. On ilmeistä, että kun tällaista kondensoivaa ainetta käytetään, tapahtuu reaktio karboksyyliryhmään muodostuneen reaktiokykyisen välituotteen kautta.

Reaktion edetessä happoa vapauttaen on edullista lisätä emästä reaktioseokseen. Emäksinä voidaan käyttää yleisiä alifaattisia, eromaattisia tai heterosyklisiä typpeä sisältäviä emäksiä tai alka-limetallikarbonaatteja ja -bikarbonaatteja, kuten esimerkiksi tri-etyyliamiinia, Ν,Ν-dimetyylianiliinia, N-etyylimorfoliinia, pyridii-niä, kollisiinia, 2,6-lutidiinia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia tai kaiiumvetykarbonaattia. Kun dehydratoivaa reagenssia käytetään, on edullista poistaa vesi liuot-timesta. Joskus voi olla edullista saattaa reaktio tapahtumaan iner-tissä kaasussa, kuten typessä, kosteuden poissulkemiseksi.

Reaktiotuotteesta poistetaan iminoryhmää suojaava ryhmä, ja sen jälkeen tuote eristetään ja puhdistetaan, kuten edellä on esitetty. Kun lähtöyhdisteen iminoryhmä on suojattu protonilla, joka on saatu haposta, saadaan vapaa iminoyhdiste ainoastaan muuttamalla pH alkaliselle alueelle puhdistusprosessissa.

Kun iminoryhmä on suojattu asyyliryhmällä, käytetään tavanomaista de-asylointimenettelyä, esim. happokäsittelyä formyylille, amyylioksikarbonyylille, t-butoksikarbonyyliryhmille jne., pelkistystä 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, p-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmille jne., sekä alkalikäsittelyä 2-metyylisulfonyyli-etoksikarbonyyliryhmille jne.

Menetelmissä 1-5 käytettävien lähtöaineiden valmistus 3-typpeä-sisältäviä heterosyklisiä tiometyyliyhdisteitä (III), (V) ja (VII) valmistetaan seuraavin reaktioyhtälöin: 635 8 5 10 NH2- J-N. -CH,Y (VII)

° I

COOH

WCH2COCH2COW

/-γ- CH2Y (V)

COOH

MSCN

V

NCSCH2COCH2CONH-S' -^N^^—CH2Y (III)

COOH

jossa M on aikaiImetalli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan R^SH mukaisiin typpeä sisältäviin heterosyklisiin tioli-yhdisteisiin sisältyy uusia yhdisteitä, joita ei sellaisenaan vielä ole kirjallisuudessa kuvattu, ja tällaisia uusia yhdisteitä valmistetaan sinänsä tunnetusti synteesillä, joka on kuvattu esimerkiksi kappaleessa 5, "Heterocyclic Chemistry" (A.R. Katritzky ja J.M. Logwski, John Wiley & Sons, 1960) tai sinänsä tunnetuilla modi-fioimisreaktioilla helposti tai kaupallisesti saatavista typpeä sisältävistä heterosyklisistä tioleista.

Aminoyhdisteitä (VII) voidaan valmistaa deasyloimalla reaktiotuote, joka on saatu kefalosporiini C:n ja typpeä sisältävän he-terosyklisen tiolin R^SH välisestä reaktiosta, tai saattamalla 7-suojattu aminokefalosporaanihappo reagoimaan typpeä sisältävän heterosyklisen tiolin R3SH kanssa ja poistamalla suojaava ryhmä reaktiotuotteesta.

n 63585

Rakenne ja nimistö

Yhdisteet (I) voivat esiintyä kahdessa tautomeerisessa muodossa : ΠΝ y i hn-U-CH2CONH—-f 0J-N CH2Y (A)

t COOH

Ψ H2N S \

ί-1 — CH 2CONH-I^S V

0J-N\^“CH2Y (B)

COOH

Fysikaalisten tietojen perusteella yhdiste I esiintyy tasapainotilassa näiden kahden muodon välillä, jopa silloinkin kun tasapaino on yhdisteen A puolella, seuraavassa esitetyn intramoleku-laarisen rakenteen vaikutuksesta.

| ' [ C—NH j-S S

N-H----0 CH2Y

X COOH

Näin saaduilla 7-/2-(2-imino-4-tiatsoliini-4-yyli)-asetamido/-kefalosporiini-johdannaisilla (I) on laaja ja vaikuttava antimikro-binen vaikutusalue, erityisesti gram-negatiivisia ja gram-positiivi-sia bakteereita vastaan ja erityisesti sellaisia gram-negatiivisia bakteereita vastaan kuin Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris ja Proteus morganil, nämä yhdisteet (I) ovat tehokkaampia kuin tähän asti tunnetut kefalosporiinit. Niinpä näillä yhdisteillä päästään hoidettaessa infektioita ihmisillä että eläimillä voimakkaampaan terapeuttiseen tehoon.

12 63585

Samoin kuin tunnettuja kefalosporiineja voidaan tämän keksinnön kaavan (I) yhdisteitä antaa suun kautta tai ruiskeena, jauheena tai liuoksina tai suspensioina sekoitettuna fysiologisesti hyväksyttävän kantajan tai tukiaineen kanssa kulloinkin kyseeseen tulevan farmaseuttisen menetelmän mukaisesti.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erikoisesti märkää synnyttäviä tauteja, hengityselinten tulehduksia, sappitiehyeiden tulehduksia, suoliston tulehduksia, virtsa-elinten tulehduksia, sekä synnytykseen liittyviä ja gynekologisia tulehduksia hoidettaessa.

Seuraavista taulukoista ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden antibakteriaalinen aktiivisuus. Vertailuyhdisteinä on käytetty FI-patenttijulkaisusta 50427 tunnettuja yhdisteitä sekä kaupallisia tuotteita, kefaloridiiniä ja kefatsoliinia.

63585 13

Taulukko 1

Rakenteellisesti läheisten yhdisteiden antimikroblaalisten aktiivisuuksien vertailu

R2-CH2CONH _ JS

J—n^—CH S-I^ Jj 0 ! | COOH Me 9 S. aureus_ _E. coll_

R

209-P R NIHJ R

Me2N

^ j| 0,39 0,78 100 100

H2NCH2\ S

P ^ 0,39 1,56 3,13 100 N-k,

h2N

0,39 0,78 3,13 >10°

Me\ s | || 0,2 1,56 25 >100 jj' 'SJf' 0,39 1,56 1,56 50 N-* rs J I 0,2 0,78 0,78 50 j N-\ HN<^S 0,39 0,78 0,39 6,25 T || HN_ 63585 14

Taulukko 2. Esimerkin 1 mukaisen tuotteen antlbakteerinen spektri (pg/ml, agar-laimennusmenetelmä) verrattuna kefaloridiiniin ja kefatsoliiniin

Mikro-organismilaji Esimerkin 1 Kefaloridiini Kefatsoliini mukainen tuote S. aureus 209P < 0,78 0,05 0,1 S. aureus 1840 1,56 0,39 1,56 E. coli NIHJ JC-2 1,56 6,25 1,56 K. pneumoniae DT <0,78 3,125 1,56 P. vulgaris Eb-57 <0,78 100 50

Taulukko 3. Esimerkin 3 mukaisen tuotteen antibakteerinen spektri (|jg/ml, agar-laimennusmenetelmä) verrattuna kefaloridiiniin ja kefatsoliiniin

Mikro-organismi- Esimerkin 3 Kefaloridiini Kefatsoliini laji mukainen tuote S. aureus 209P <0,78 0,05 0,1 S. aureus 1840 <0,78 0,39 1,56 E. coli 0-111 <0,78 3,125 1,56 K. pneumoniae DT <0,78 3,125 1,56 P. vulgaris Eb-58 <0,78 12,5 6,25

Taulukko 4. Esimerkin 5 mukaisen tuotteen antibakteerinen spektri (pg/ml, agar-laimennusmenetelmä) verrattuna kefaloridiiniin ja kefatsoliiniin.

Mikro-organismi- Esimerkin 5 Kefaloridiini Kefatsoliini laji mukainen tuote S. aureus 209P 0,39 0,05 0,1 S. aureus 1840 0,78 0,39 1,56 E. coli NIHJ JC-2 0,39 6,25 1,56 E. coli 0-111 0,2 3,125 1,56 K. pneumoniae DT <0,1 3,125 1,56 P. vulgaris Eb 58 0,39 12,5 6,25 P. morganii Eb 53 3,125 100 100 15 63585

Taulukko S. FI-patenttijulkaisusta 50427 tunnettujen yhdisteiden anti-bakteriaalinen aktiivisuus R-CH2aCNH S Ί

. N J—CH0Y

o' V" 2

Yhdiste C0CH R Y

FI-patenttijulkaisu 50427, yhdiste 3 /Svn., F-N,

0 LiL

FI-patenttijulkaisu 50427, esimerkki 27 (a) __

S N-N

(V) J—~S

H3C

Antibakteerinen spektri (ug/ml, agar-laimennusmenetelinä)

Yhdiste! Gram-posi- Gram-negatiiviset bakteerit ' tiiviset _j bakteerit____ S. aureus S. aureus E. coli E. coli E. coli K.pneu- P.vulga- P. norga- 209 P 184"Ö NIHJ 0-111 T-7 moniae ris nii JC-2 DT HO 3988 Eb 53 fl^ 0,78 1 ,56 25 6,25 >100 12,5 12,5 >100 (V} < 0,2 0,78 50 6,25 >100 12,5 12,5 | >100 ____!_L.....i.....I_ 63585 16

Taulukko 6. Esimerkin 9 mukaisten tuotteiden antibakteriaaliset spektrit (jjg/ml, agar-laimennusmenetelmä)

Yhdiste n:o Gram-posi- (esimerkki 9) t^^v^-set Gram-negatiiviset bakteerit bakteerit_ S. S. |E. _ E. E. K. jP. ! P.

au- au- coli coli coli pneu- vulgaris morganii reus reus NIHJ 0-111 T-7 itmiae IFO Eb53 2ö9p 1840 JC-2 dt 3988 1 <0,78 <0,78 3,13 1,56 >100 <0.78 <0,78 6,25 3 <0,2 1,56 6,25 0,78 >100 0,78 6,25 100 5 0,2 1,56 1,56 0,39 >100 0,39 0,39 100 10 <0,2 0,78 50 12,5 >100 6,25 25 1,56 11 <0,2 0,78 6,25 3,13 50 1,56 1,56 25 13 <0,2 0,78 3,13 1,56 50 0,39 0,39 3,13 14 0,39 1,56 6,25 3,13 50 1,56 1,56 6,25 20 0,39 1,56 0,78 0,39 50 <0,2 0,39 1,56 26 0,39 1,56 1,56 0,39 50 <0,2 1,56 100 27 <0,2 1,56 3,13 0,39 25 0,39 0,78 12,5 33 0,39 3,13 3,13 0,78 100 0,78 0,78 >100 34 0,39 3,13 3,13 0,78 100 0,78 0,78 >100 46 j <0,2 0,786,25 1,56 25 0,78 1,56 <0,2 48 * <0,2 0,78 12,5 1,56 j 50 0,78 0,78 <0,2 49 ' <0,2 0,786,25 1,56 ! 12,5 0,78 0,78 j 50 50 j <0,2 0,78 6,25 1,56 j 50 0,781 0,78 , 25 58 ! 0,39 0,786,25 1,56 j 50 0,78i 3,13 ' 50,2 _I____L_ i :_ 17 63585

Taulukko 7. Esimerkin 9 mukaisten yhdisteiden antibakteerinen spektri (pg/mly agar-laimennusmenetelmä) verrattuna kefalorldli-niin ja kefatsoliiniin. ' .

Gram- positiiviset gram-negatiiviset bakteerit bakteerit___________________________________ vhH. , s. s. t: nr. ht. t. it:k

Yhdiste n:o au- au- coll coll coll pneu- vul- mor- reus reus NIHJ 0-111 Ϊ-7 mo- p;aris e:anii 2Ö9I5 1570 JC-2 niae IPO Eb53 ' ____________DT_ 3988__

Kefaloridiini <0,2 0,39 3,13 1,56 >100 1,56 6,25 >100

Kefatsoliini <0,2 0,78 1,56 0,78 50 1,56 6,25 100 4 0,2 0,78 0,78 0,1 100 0,2 0,2 50 6 <0,2 0,78 0,78 <0,2 12,5 <0,2 0,39 6,25 7 0,78 3,13 0,78 <0,2 25 <0,2 0,39 12,5 _8_ 0,39 0,78 0,78 <0,2 12,5 <0,2 0,39 <0,2 9 <0,2 0,78 1,56 0,39 50 <0,2 6,25 <0,2 12 0,39 1,56 0,78 <0,2 50 <0,2 <0,2 25 15 0,78 1,56 0,78 <0,2 25 <0,2 <0,2 3,13 16 <0,2 0,78 0,39 £0,2 12,5 <0,2 <0,2 1,56 17 0,39 3,13 0,39 <0,2 12,5 <0,2 0,39 0,78 18 1,56 3,13 0,78 <0,2 6,25 <0,2 1,56 1,56 19 0,78 3,13 0,78 <0,2 25 <0,2 <0,2 0,78 21 <0,2 1,56 0,39 £0,2 25 £0,2 £0,2 0,78 22 0,78 3,13 0,73 £0,2 25 £0,2 £0,2 0,78 23 £0,2 0,78 1,56 0,39 25 £0,2 0,39 3~L3 24 <0,2 0,78 1,56 0,39 25 J>,2 0,39 25 25 0,39 0,78 0,39 £0,2 100 £0,2 0,39 25 28 0,39 1,56 0,39 £0,2 3r13 £0,2 0,78 <0,2 29 0,78 1,56 0,39 £0,2 3,13 £0,2 £0*,2 <0,2 18 63585

Granw positiiviset Gram*negatiiviset bakteerit bakteerit___· v... , Μλ ti rx e. e"! γτ. t. it; : τ rnaiste wo. au, au, coll coll coll pneu- vul- mor- reus reus NIHJ 0-111 T-7 mo- garis gantl 209P UPfi? JC-2 niae IFO Eb53 -______DT 3988__ 30 0,39 1,56 lf56 0,39 100 <0,05 0,2 50 31 · 0,78 1,56 0,2 <0,1 3,13 <0,1 0,2 . 1,56 32 0,2 1,56 1,56 0,78 50 0,39 0,78 100 38 0,39 0,78 1,56 0,39 - 0,39 - 25 39 0,78 1,56 0,2 <0,05 25 0,1 - 25 4G 0,2 0,78 0,39 0,2 - 0.;1 - 3,125 51 0,2 0,78 1,56 0,78 - 1,56 - 12,5 III 0,39 0,78 0,78 0,78 - 0,2 - 25 42 0,39 1,56 0,2 0,1 0,1 - 1,56 44 0,39 1,56 0,78 0,39 6,25 0,39 0,39 45 <0,2 0,78 3,13 0,78 25 0,78 0,78 47 <0,2 0,78 1,56 0,78 12,5 0,39 0,39 55 0,2 0,78 1,56 0,78 - 1,56 64 <0,781,56 - 1,56 <0?78

Taulukko 8. Esimerkin 9 mukaisten yhdisteiden suoiaava vaikutus (ED,-,-,* mg/kg) tartutetuilla hiirillä (I) N° · ~T~ ED50* m8/kS ~ 9 0,812 11 <0,625 19 <0,625 21 <0,625 kefaloridiini 2^81 ^ 63585

Taulukko 9. Esimerkin 9 mukaisten yhdisteiden suojaava vaikutus (EO^*, mg/kg) tartutetuilla hiirillä (II)

Yhdiste No. ED^q* mg/kg 12 <0,625 15 <0,625 16 <0,625 17 <0,625 18 <0,625 kefaloridiini 1,9¾

Taulukko 10. Fsimerkin 9 mukaisten yhdisteiden suoiaava vaikutus (F.ncn·*··, mg/fcg) tartutetuilla hiirillä C111 ΐ

Yhdiste No. ED 50* mg/kg 40 0,28 JJ2 0,38 ^3 0,73 60 0,89 62 2,38 kefaloridiini 3,57 kefatsoliini 3,1

K

Koe-eläimet = koirashiiret (ICR/SLC ) 5 hiirta/ryhmä/yksinkertainen annos Tartunta = vatsaontelon sisäisesti käyttäen Escherichia coii C-lll

Antotapa = yksinkertainen, ihonalainen annos välittänästi reagoinnin jälkeen Havaintoaika = 7 päivää 20 63585

Keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin esimerkein.

Esimerkeissä käytetyt hartsit ovat "Amberlite" Rohm & Haas CO:n USA, valmistamia tuotteita. Kaikki lämpötilat ovat korjaamattomia ja prosenteista kaikki ovat painoprosentteja, ellei toisin ole määritelty. Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin käyttäen Varian Model HA 100 (100 MHz) tai T60 (60MHz) spektrometriä, käyttäen metyylisilaania sisäisenä tai ulkoisena standardlaineena, ja kaikki S-arvot ovat miljoonasosia (ppm).

Lähtöaineiden valmistus 1. 7-(4-kloori-3-oksobutyryyliamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi- 4-karboksyylihapon valmistus

Liuos, jossa on 4,4 g diketeeniä 10 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään etukäteen -35°C:seen, ja johdetaan 3,92 g klooria liuokseen. Reaktioseosta sekoitetaan mekaanisesti 15 minuuttia. Sillä aikaa liuotetaan 10,9 g 7-aminokefalosporaanihappoa ja 8,1 g trietyyli-amiinia 100 ml:aan metyleenikloridia, ja liuos jäähdytetään -30°C:seen. Tähän liuokseen lisätään edellä valmistettu reaktioseos mekaanisesti sekoittaen ja jäähdyttäen niin, että lämpötila ei nouse yli -30°C:teen. Sen jälkeen seoksen lämpötila vähitellen nostetaan huoneen lämpötilaan 1 tunnin aikana, ja sitten liuotin tislataan erilleen alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja seosta ravistellaan voimakkaasti 100 ml:n kanssa fosforihapon 10-%:ista vesiliuosta. Vesikerros erotetaan, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerrokset yhdistetään, pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, poistetaan vesi, ja väkevöidään alennetussa paineessa 20 ml:n lopputila-vuuteeen. Konsentraatin annetaan seistä kylmässä, ja syntyneet kiteet otetaan talteen suodattamalla. Tällöin saadaan otsikon mukainen yhdiste. Saanto 6,4 g.

Sulamispiste: 135-140°C (hajoaa) IRicm”1, KBr): 1790, 1750, 1655 NMR(£ dg-DMSO: ssa) : 2,00(s, COCH-j) , 3,41 & 3,64(ABq, J=18Hz, 2-(CH2), 3,56(s, COCH2CO), 4,50(s, C1CH2-), 4,67 & 5,00(ABq, J=13Hz, 3CH2), 5,07(d, J=4,5Hz, 6-H), 5,66(dd, J=4,5 & 8Hz, 7-H), 9,04(d,J= 8Hz CONH).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu: C14H15Cln2C>7S:lle C 43,03, H 3,87, N 7,17 Löydetty: C 43,01, H 3,89, N 7,18.

63585 21 2. 7-(4-bromi-3-oksobutvryyliamldo) -3-asetoksimetyyli-3-kefeemi- 4-karboksyylihapon valmistus

Liuos, jossa on 3,4 g diketeeniä 10 mlrssa metyleenikloridia, jäähdytetään etukäteen -30°C:seen, ja siihen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 6,4 g bromia 10 ml:ssa metyleenikloridia. Samanaikaisesti liuotetaan 10,9 g 7-aminokefalosporiinihappoa ja 8,1 g trietyy-liamiinia 100 ml:aan metyleenikloridia, ja liuos jäähdytetään -30°C:seen. Tähän liuokseen lisätään edellä valmistettu reaktioseos mekaanisesti sekoittaen ja jäähdyttäen niin, että seoksen lämpötila ei nouse yli -30°C:seen.

Lämpötila nostetaan vähitellen huoneen lämpötilaan 1 tunnin aikana, minkä jälkeen liuotin tislataan erilleen alennetussa paineessa. Tähän jäännökseen lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja seosta ravistellaan voimakkaasti 100 ml:n kanssa 10-%:ista fosforihapon vesi-liuosta. Vesikerros erotetaan, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerrokset yhdistetään, pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, poistetaan vesi, käsitellään aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään eetteriä ja seoksen annetaan seistä.

Syntyneet kiteet otetaan talteen imusuodattamalla. Tällöin saadaan otsikon mukainen tuote. Tämä tuote sisältää neljännesmoolin etyyliasetaattia kiteyttämisliuoksesta. Saanto 8 g.

IR(cm-1, KBr): 1780, 1735, 1650 NMR(<$ dg-DMSOsssa) : 2,01(s, CH3CO) , 3,54 (m, 2-CH2) , 3,62 (s, C0CH2C0), 4,37(s, BrCH2CO), 4,67 & 5,01(ABq, J=14Hz, 3-CH2), 5,08(d, J=4Hz, 6-H), 5,66(dd, J=4 & 8Hz, 7-H, 9,04{d, J=8Hz, CONH).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu: c14H15BrN207S.1/4 ^HgO^lle C 39,40, H 3,75, N 6,13 Löydetty: C 39,20, H 3,63, N 6,09 3. 7-amlno-3-(2-metyyllsulfonyylimetyyll-l,3,4-tiadlatsol-5- yyli)-tlometyyll-3-kefeemi-4-karboksyyllhapon valmistus.

1) Liuosta, jossa on 4,9 g kaliumhydroksidia 30 ml:ssa meta-nolia, sekoitetaan mekaanisesti jäissä jäähdyttäen, ja liuokseen lisätään 2,5 g metyylisulfonyyli-asetyylihydratsidia sekä 5,3 ml rikki-hiiltä. Seosta sekoitetaan sitten 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen ja sitten 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Metanoli tislataan reaktio-seoksesta erilleen, ja jäännöstä hierretään lisäten etanolia saostu-misen aikaansaamiseksi. Saostuma kootaan suodattamlla ja kuivataan, 635 8 5 22 jolloin saadaan 20,39 g kalium-3-(metyylisulfonyyliasetyyli)ditio-karbatsinaattia kiteisenä jauheena.

2) 40 ml:aan jäillä jäähdytettyä väkevää rikkihappoa liuotetaan 8,0 g kalium-3-(metyylisulfonyyliasetyyli)ditiokarbatsinaattia ja seosta sekoitetaan mekaanisesti 10 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Reaktioseos kaadetaan 150 g:aan jäitä ja seosta sekoitetaan, jolloin muodostuu saostuma, joka kootaan suodattamalla ja pestään kylmällä vedellä ja sen jälkeen kuivataan. Menetelmällä saadaan 2,29 g 2-me-tyylisulfonyylimetyyli-1,3,4-tiadiatsoli-5-tiolia. Sulamispiste: 204-206°C (hajoaa).

IR(cm \ nujol), 1315, 1139.

NMR(100 MHz, dg-DMSO:ssa); 3,08(s,CH3), 4,56(leveä s, SH), 4,89(s, CH2).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu: c4H6N202S3:lie: C 22,34, H 2,28, N 13,32 Löydetty: C 22,98, H 2,85, N 13,18.

3) 2-metyylisulfonyylimetyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5-tiolia käsitellään samalla tavalla kuin esimerkin 1 menetelmällä 1, jolloin saadaan amino-3-(2-metyylisulfonyylimetyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)-t iometyyli-3-kefe emi-4-karbonyylihappo.

IRicrrT1, KBr) , 1600 4. Samalla tavalla kuin kohdassa 3 valmistetaan seuraavat yhdisteet: ' 23

Taulukko 11 h—n 63585

Rl-1-Ci-R15

b15 d16 Sulamispiste 0^6 IR

R R r-C) R (cm * KBr) CH.SCh*- H 105 - 107 * 1800 ^ ( uudelleen kitey tetty et.vvliaset. ) NHoC0CH0- „ 179 - 182 * , 1800 2 2 H (hajoaa )__;__ CH,0C0CH-- H 79-80 * 1Ö00 ^ ( Uudelleenkitevtetty •bentseenistä) - HOOCCHg- H 166 - 168 * 1800 (hajoaa, uudelleen- · kiteytetty etyyli-aset.-bentseenistä) O^-CK,- H --- * 1800 (CH3)2NC0CH2- h _ » χ8οο , »l2—j-Y^) J-CH- ^ Joon 7-amino-3-^2-(2-hydroksietyyliamino )-1,3,4-tiadiatsol-5- yyi*7~ tiometyyli-3-kefeeroi-U-karboksyylihapon valmistus , 1) Liuosta, jossa on 12,2 g metyyli-ditiokarbotsinaattia ja 18,3 g 2-aminoetanolia 25 ml:ssa vettä, kuumennetaan 95°C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 10 ml etikkahappoa(ja seoksen annetaan seistä jääkaapissa yli yön kiteiden saostamiseksi, jotka otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan jolloin saadaan 2,85 g 4-(2-hydroksietyyli ) tiosemikarbatsidit..

2) Liuos, jossa on 1,35 g 4-(2-hydroksietyyli)tiosemikarbatsi-dia 1,14 g rikkihiiltä ja 20 ml pyridiiniä, kuumennetaan palautus- jäähdyttäen ja sekoittaen 5 tuntia, ja reaktioseos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä kiteiden saostamiseksi, jotka otetaan talteen suodattamalla, tällöin saadaan 2-(2-hyd— roksietyyliamino)-1,3,4-tiadiatsoli-5-tioli, NMR(60MHz DMSOtssa) ·. 3,19it, CH2), 3,46(t, CHj), 2,33(leveä s, 63585

2U

OH).

3) 2-(2-hydroksimetyyliamino)-1,3,4-tiadiatsoli-5-tiolia käsitellään samalla tavalla kuin esimerkin 2 menetelmässä 2 edellä kuvatun yhdisteen saamiseksi.

IR(cm*1, KBr); 1800 6, Samalla tavalla kuin kohdassa 5 valmistetaan seuraavat yhdisteet.

Taulukkol2 r1-s -U^-h15 1C t c NMR 6 ,/r IR 1 R15 R16 (60 MHz) Rlb (cm \ KBr) (CHa)0NC-Hi.NH- w (in DMSO) 2.90(s, * 1800 3 2 2 ¾ H 2xCH,), 3^0(t, CH2)f 4.28(t, CH2) HS03C2H4NH- h (in D 0) 3.i7(t, * 1795 CH2)f 3.73(t, CH2) H I - . _ _ _ - - _ 1------1 ------ ------

« Sama kuin taulukossa H

.7, 7-amino-3-/2-C2-hydroksietyylitio)-l,3,4-tiadiatsol-5-vylij7-tiometyyli-3-kefeemi-U-karboksyylihapon valmistus.

1) Liuokseen, jossa on 3,0 g 1,3,4-tiad-i-atsol-2,5-ditiolia liuotettuna 22 ml:aan 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta, lisätään tiputtaen 2,5 g etyleenibromihydriiniä jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön vaa-leankellertävien neulasten saostamiseksi, jotka kootaan talteen imusuo-dattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 3,0 g 2-(2-hydroksietyylitio)- 1,3,4-tiadiatsoli-5-tiolia, sulamispiste 112-113°C.

IR(cm"1, KBr): 1500, 1250, 1055 NMR(60MHz, NaHC03-D20:ssa); 3,50(t, CH2), 4,60(t, CH2) 25 63585 2) Kohdan (1) tuotetta Käsitellään samalla tavalla kuin esimerkin 2 menetelmässä 2, jolloin saadaan edellä esitetty yhdistetty. IRtcrrT1, KBr); 1800 NMR(60MHz), NaH0C03-D20:ssa), 3,54(t, 56Hz, CH2), 54 & 3,73 (ABq, 316Hz, 2-CH2), 3,91(t, J6Hz, CHj), 4,07 & 4,38(ABq, 313Hz, 3-CH2), 5,05(d, 35Hz, 6-H), 5,45(d, 35Hz, 7-H) .

Θ. Samalla tavalla kuin kohdassa 7 valmistetaan seuraavat yhdisteet :

Taulukko ig R1— S

R15 R16 IR (cm"1, KBr) R16 IR (cm"1, KBr)' HSO^CgH^S- H 1190,1040 « l800 NH2C0CH2S- H 1685 · 1800 CH3COCH2S- h - · 1800 CH^OCgHjjS- H 1720 · 1800 C2H5OC0CH2S- h 1705 · 1800 (CH3)2NC2H,,S- H - 1 1800 ^^-COOCgHijS- H - · 1795

Sama kuif) taulukossa 11.

63585 26

Esimerkki 1 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido7~3-asetoksimetyyli-3- kefeemi-4-karboksylaatin valmistus.

Seokseen, jossa on 53 ml vettä ja 26,4 ml tetrahydrofuraania, liuotetaan 0,442 g tiokarbamidia ja 0,889 g natriumvetykarbonaattia. Sitten lisätään vähitellen liuottaen 2,3 g 7-(4-bromi-3-oksabutyryy-liamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Seosta sekoitetaan mekaanisesti huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen se väkevöidään alennetussa paineessa tetrahydrofuraanin poistamiseksi ja edelleen lopulliseen tilavuuteen 20 ml. Jäännös kromato-grafoidaan polystyreenihartsi (Amberlite XAD-2)-pylväässä käyttäen eluointiin vettä. Jakeet, jotka sisältävät halutun tuotteen, jolla on hyvä ultravioletti-absorptio 54 mp:ssa, yhdistetään ja pakastekuiva-taan. Tällöin saadaan otsikon mukainen yhdiste. Saanto: 1,345 g (52,6 %).

IlKcnT1, KBr) : 1767 UV Λ maks (£ vedessä): 256 nm(l,35 x 104), NMR (S D20:ssa): 2,15 (s, CH3CO), 3,39 & 3,69 (ABq, J18Hz, 2-CH2) 3,62 (s, CH2CO), 4,75 & 4,94(ABq, Jl3Hz, 3-CH2), 5,15(d, J5Hz, 6-H), 5,71(d, J5Hz, 7-H), 6,52(s, tiatsoli-5H).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu: C. CH. _N.0cSoNa.2Ho0:lle 15 15 4 6 2 2 C 38,29, H 4,07, N 11,91 Löydetty: C 38,41, H 3,90, N 11,72.

Esimerkki 2 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido7-3-asetoksimetyyli-3- kefeemi-4-karboksyylihapon valmistus.

Seokseen, jossa on 80 ml vettä ja 40 ml tetrahydrofuraania, liuotetaan 0,602 g tiokarbamidia ja 0,664 g natriumvetykarbonaattia. Sitten lisätään vähitellen ja liuottaen 3,095 g 7-(4-kloori-3-okso-butyryyliamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-karboksyylihappoa. Seosta sekoitetaan mekaanisesti huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen tetrahydrofuraani tislataan erilleen alennetussa paineessa. Jäännöksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa, ja syntyneet kiteet otetaan talteen suodattamalla. Suodosta väkevöidään edelleen ja sen annetaan seistä, minkä jälkeen saadaan vielä toinen kidesaan-to. Nämä kiteet otetaan talteen ja yhdistetään aikaisemmin saatuihin kiteisiin. Kuvatulla menetelmällä saadaan 2,703 g (83 %) otsikon 11 63585 27 mukaista yhdistettä.

IRicm"1, KBr): 1776 UV λ maks (i vedessä): 256 nm(135 x 104) NMR {S dg-DMSO:ssa): 2,01(3, CH3CO), 3,38(s, CHjCO), 3,40 & 3,63 (ABq, J18Hz), 2-CH2), 4,68 & 4,98 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,06(d, J5Hz, 6-H), 5,68(dd, J5 & 8Hz, 7-H), 6,23(s, tiatsoli-5-H), 6,90 (leveä s, NH2), 8,82(d, J8HZ, CONH), 9,20 (leveä s, COOH). Esimerkki 3 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin valmistus.

20 ml:aan fosfaatti-puskuria, jonka pH on 6,4, liuotetaan 0,47 g natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamidq7-3-asetoksime-tyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia ja 0,14 g l,3,4-tiadiatsoli-2-tio-lia, ja liuosta sekoitetaan mekaanisesti, lämmittäen 55-60°C:ssa, 15 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään reaktioseokseen 0,084 g natriumvetykarbonaattia. Seos kromatografoidaan sitten polystyreeni-hartsi-pylväässä (Amberlite XAD-2) käyttäen eluointiin vettä. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja pakastekuivataan. Kuvatulla menetelmällä saadaan otsikon mukainen tuote. Saanto 0,096 g. IR(cm_1, KBr): 1763 UV λ maks (£. vedessä) : 262 nm(l,57 x 104) NMR(«& D20:ssa): 3,41 & 3,77 (ABq. J18Hz, 2-CH2) , 3,60(s, CHjCO) , 4,09 & 4,54(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,08(d, J5Hz, 6-H), 5,65(d, J5Hz, 7-H), 6,48(s, tiatsol 5-H), 9,42(s, tiadiatsoli 5-H).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C.CH.-N-O.S.Na.S/S Ho0:lle 15 13 6 4 4 2 C 32,43, H 3,63, N 15,13 Löydetty: C 32,32, H 3,05, N 14,36

Esimerkki 4 7-/S-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-(l,3,4-tiadiatsol-2-yyll)-tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin valmistus Seokseen, jossa on 10 ml vettä ja 10 ml tetrahydrofuraania, liuotetaan 0,076 g tiokarbamidia ja 0,084 g natriumvetykarbonaattia. Sitten lisätään ja liuotetaan 0,449 g 7-(4-kloori-3-oksobutyryyli-amido) 3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyyli-happoa. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen se väkevöidään alennetussa paineessa tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Jäännökseen lisätään 0,16 g natriumvetykarbonaattia ja seos kromatografoidaan polystyreeni-hartsi-pylväässä (Amberlite-XAD-2) käyttäen vettä eluenttina. Halutun tuotteen sisältävät jakeet 63585 28 yhdistetään ja pakastekuivataan. Menetelmällä saadaan otsikon mukainen tuote, joka sopii hyvin yhteen esimerkin 3 tuotteen kanssa IR-ja NMR-spektrien suhteen. Saanto 0,122 g.

Esimerkki 5 7-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido./-3-(l-metyylitetrasol- 5-yyli)-tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin valmistus.

Fosfaattipuskuriin, jonka pH on 6,4, liuotetaan 0,47 g natrium-?-/^- (2-aminotiatsol-4-yyli)asetamidq7-3-asetoksimetyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaattia, 0,138 g l-metyylitetrasoli-5-tiolia ja 0,084 g natriumvetykarbonaattia, ja liuosta sekoitetaan mekaanisesti, lämmittäen 50-55°C:ssa, 16 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kromatografoidaan polystyreeni-hartsi-pylväässä (Amberlite XAD-2) käyttäen eluenttina vettä. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja pakastekuivataan. Menetelmällä saadaan otsikon mukainen tuote. Saanto 0,173 g.

IRicnT1, KBr): 1763 UV λmaks (fc, vedessä): 260 nm(l,48 x 104) NMR(S D20:ssa): 3,48 & 3,81(ABq, J17Hz, 2-C-H2>, 3,63(s,CH2C0), 4,06(s, tetratsolyyli 1-CH3), 4,09 & 4,37(d, J14Hz, 3-CH2), 5,13(d, J5Hz, 6-H), 5,68(d, J5Hz, 7-H), 6,52(s, tiatsoli 5-H).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu: ci5Hi5N8°4S3·2'5 Heille C 33,64, H 3,76, N 20,92 C 33,80, H 3,33, N 19,86.

Esimerkki 6

Natrium-7-/2-(2-aminotlatsol-4-yyli)asetamido7-3-(1-metyyli- tetrasol-5-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatln valmistus .

Seokseen, jossa on 10 ml vettä ja 10 ml tetrahydrofuraania, liuotetaan 0,076 g tiokarbamidia ja 0,084 g natriumvetykarbonaattia. Sitten lisätään ja liuotetaan 0,447 g jauheeksi hienonnettua 7—(4— kloori-3-oksobutyryyliamido)-3-(l-metyylitetrasol-5-yyli)tiometyyli- 3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen se väkevöidään alennetussa paineessa tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Jäännökseen lisätään 0,16 g natriumvetykarbonaattia ja syntynyt seos kromatografoidaan polystyreeni-hartsi-pylväässä (Amberlite XAD-2) käyttäen eluenttina vettä. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja pakastekuivataan. Menetelmällä saadaan otsikon mukainen tuote, joka on hyvässä sopu- 29 6 3 5 8 5 soinnussa esimerkin 5 tuotteen kanssa IR- ja NMR-spektrien suhteen. Saanto 0,182 g.

Esimerkki 7

Natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamidq7-3-(5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin valmistus.

20 ml:aan fosfaatti-puskuria, jonka pH on 6,4, liuotetaan 0,47 g natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido/-3-asetoksi-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia, 0,157 g 5-metyyli-l,3,4-tia-diatsoli-2-tiolia ja 0,084 g natriumvetykarbonaattia, ja seosta sekoitetaan mekaanisesti, lämmittäen n. 55°C:ssa, 15 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kromatografoidaan polystyreeni-hartsi-pylväässä (Amberlite XAD-2) käyttäen eluenttina vettä. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja pakastekuivataan. Kuvatulla menetelmällä saadaan otsikon mukainen tuote. Saanto 0,118 g.

IR(cm-1, KBr): 1763 NMR(£ D20:ssa): 2,76(s, tiadiatsoli S-CH^) 3,42 & 3,79(ABq, J18HZ, 2-CH2), 3,62(s, CH2CO), 4,02 & 4,51(ABq, J14Hz, 3-CH2), 5,11 (d, J5Hz, 6-H), 5,68(d, J5Hz, 7-H), 6,50(s, tiatsoli 5-H).

Alkuaineanalyysi:

Laskettu: C.,H,CN,0.S.Na. 2,5 Ho0:lle: 16 15 6 4 4 ' 2 C 34,84, K 3,65 N 15,23 Löydetty: C 34,87, H 3,47,N 14,82.

Esimerkki 8

Natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido7~3-(5-metyyli- 1-3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin valmistus.

Seokseen, jossa on 10 ml vettä ja 10 ml tetrahydrofuraania, liuotetaan 0,076 g tiokarbamidia ja 0,084 g natriumvetykarbonaattia. Sitten lisätään ja liuotetaan 0,463 g 7-(4-kloori-3-oksobutyryyli-amido)-3-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen se väkevöidään alennetussa paineessa tetrahydro-furaanin poistamiseksi. Jäännökseen lisätään 0,16 g natriumvetykarbonaattia ja seos kromatografoidaan polystyreeni-hartsi-pylväässä (Amberlite XAD-2) käyttäen eluointiin vettä. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja pakastekuivataan. Menetelmällä saadaan otsikon mukainen tuote, joka on hyvässä sopusoinnussa esimerkin 7 tuotteen kanssa IR- ja NMR-spektrien suhteen.

63585 30

Esimerkki 9

Taulukoissa 14-23 lueteltuja yhdisteitä valmistetaan yhdellä tai useammilla seuraavista menetelmistä.

Menetelmä 1 40 ml:aan vettä liuotetaan 10,7 g (30 mmoolia) 7-asetoaset-amidi-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, 30 mmoolia typpeä sisältävää heterosyklistä tiolia ja 5,04 g (60 mmoolia) nat-riumvetykarbonaattia, ja liuoksen pH säädetään 7,0 10-%:isella nat-riumhydroksidin vesiliuoksella, minkä jälkeen sekoitetaan mekaanisesti 4 tuntia 60-65°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään reaktio-seokseen 2,31 g (33 mmoolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja seoksen pH säädetään 3,6:ksi lisäämällä 1-N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen liuoksen annetaan olla yli yön huoneen lämpötilassa ja saostuneet 7-amino-3-(typpeä sisältävä heterosyklinen)tiometyyli-3-kefeemi- 4-karboksyylihappokiteet kootaan suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan.

2) Liuos, jossa on 1,03 g (13 mmoolia) diketeeniä 5 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytetään etukäteen -30°C:seen ja tähän lisätään tiputtaen liuos, jossa on 1,05 g (15 mmoolia) klooria 10 ml:ssa hiilitetrakloridia tai liuos, jossa on 2,24 g (15 mmoolia) bromia 5 ml:ssa metyleenikloridia, samalla kun 10 mmoolia 7-amino-3-(typpeä s i sältävä hetero sykiinen)t iometyy1i-3-ke fe em i-4-karboksyy1ihappoa ja 2,02 g (20 mmoolia) trietyyliamiinia liuotetaan 20 mlraan metyleenikloridia ja liuos jäähdytetään -20°C:seen. Tähän liuokseen tiputetaan nopeasti edellä valmistettu reaktioseos. Useimmissa tapauksissa lämpötila nousee noin 0°C:seen eksotermisen reaktion vaikutuksesta. Eksotermisen reaktion loputtua lämpötila nostetaan vähitellen huoneen lämpötilaan. 15 minuutin mekaanisen sekoittamisen jälkeen reaktioliuos lisätään seokseen, jossa on 150 ml etyyliasetaattia ja 100 ml 10-%:ista fosforihapon vesiliuosta voimakkaasti sekoittaen. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan. Jäännökseen lisätään eetteriä ja seoksen annetaan seistä. Syntynyt 7-(4-kloori- tai bromi-3-oksobutyryyli-araido)-3-(typpeä sisältävä heterosyklinen)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-saostuma otetaan suodattamalla jauheena talteen.

3) Seokseen, jossa on 0,304 g (4 mmoolia) tiokarbamidia, 2 ml tetrahydrofuraania ja 1 ml vettä, lisätään samanaikaisesti liuos, jossa on 2 mmoolia 7-(4-kloori- tai bromi-)-3-oksobutyryyliamido)-3-(typpeä sisältävä heterosyklinen)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyyli- 63585 31 happoa (2 ircmoolia) 3 ml:ssa tetrahydrofuraania sekä liuos, jossa on 0,18 g (2,2 mmoolia) natriumvetykarbonaattia 2 ml:ssa vettä, minkä jälkeen seosta sekoitetaan mekaanisesti 3 tuntia. Reaktioseoksesta tislataan orgaaninen liuotin erilleen, ja jäännös liuotetaan 4 mitään 0,5 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Liuos kromatografoidaan poly-styreeni-hartsi-pylväässä (Amberlite XAD-2) ja eluoidaan asteittain lähtien vedestä 40-%:iseen metanoliin. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja pakastekuivataan, jolloin saadaannatrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido^-3-(typpeä sisältävä heterosyk-linen tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti.

Menetelmä 2 1) Liuos, jossa on 60 g (0,2 moolia) 7-formamicb -3-asetoksi-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, 0,2 moolia typpeä sisältävää heterosyklistä tiolia ja 33,6 g (0,4 moolia) natriumvetykarbonaattia liuotettuna 200 ml:aan vettä, säädetään pH-arvoon 7,0 lisäämällä 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, ja seosta sekoitetaan mekaanisesti 4-5 tuntia 60-65°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 500 ml metanolia. Reaktioseos jäähdytetään jäillä, ja siihen lisätään sekoittaen ja pitäen lämpötila alle 30°C:een 80 g väkevää rikkihappoa, ja seoksen annetaan seistä jäissä yli yön. Reaktioseos laimennetaan 1000 ml:lla vettä, ja tätä ravistellaan etyyliasetaatilla (2 x 400 ml). Yhdistetyt vesikerrokset imusuodatetaan liukenemattomien aineiden poistamiseksi ja suodoksen pH-arvo säädetään 3,8:aan lisäämällä väkevää vesipitoista ammoniakkia, minkä jälkeen sen annetaan seistä 0°C:ssa 7 tuntia. Saostuneet kiteet otetaan suodattamalla talteen ja pestään kylmällä vedellä (100 ml) ja sitten asetonilla (300 ml), mitä seuraa kuivaaminen 7-amino-3-(typpeä sisältävä heterosyklinen)-tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon saamiseksi.

2) Edellisessä kohdassa (1) saatua ainetta käsitellään samalla tavalla kuin menetelmän 1 kohdissa (2) ja (3) natrium-7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)asetamidq7~3-(typpeä sisältävä heterosyklinen)tio-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin saamiseksi.

Menetelmä 3

Liuokseen, jossa on 0,824 g (2 mmoolia) 7-/5-(2-aminotiatsol- 4-yyli) asetamido7-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, 2,2 mmoolia typpeä sisältävää heterosyklistä tiolia ja 0,336 g (4 mmoolia) natriumvetykarbonaattia liuotettuna 8 mlraan vettä (jolloin homogeenistä liuostä ei synny), lisätään 4 ml tetrahydrofuraania ja sekoitetaan mekaanisesti 6-8 tuntia lämmittäen 60-65°C:ssa.

63585 32 Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tetrahydrofuraanin poistamiseksi tislataan imun alaisena, ja jäännös kromatografoidaan polystyreeni-hartsi-pylväässä (Amberlite XAD-2) ja eluoidaan asteittain lähtien vedestä 60-%:iseen metanoliin. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja pakastekuivataan, jolloin saadaan natrium-7~y2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamidi/-3-(typpeä sisältävä heterosyklinen)tio-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti.

Menetelmä 4 40 ml saan fosfaatti-puskuria, jonka pH on 6,4, liuotetaan 0,824 g (2 mmoolia) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamido7-3-asetok-simetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa, 2,2 mmoolia typpeä sisältävää heterosyklistä tiolia ja 0,336 g (4 mmoolia) natriumvetykarbo-naattia, ja liuosta sekoitetaan mekaanisesti 7-8 tuntia lämmittäen 60-65°C:ssa. Reaktioliuos väkevöidään n. 20 mlsksi alennetussa paineessa, ja konsentraatti kromatografoidaan polystyreeni-hartsi-pyl-väässä (Amberlite XAD-2) käyttäen eluointiin vettä ja 5-%:ista etanolia tässä järjestyksessä. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja pakastekuivataan, jolloin saadaan natrium-7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)asetamido7“3-(typpeä sisältävä heterosyklinen)tio-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti.

Menetelmä 5

Seosta, jossa on 0,824 g (2 mmoolia) 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)ase tamido/-3-asetoks imetyy1i-3-ke fe emi-4-karboksyylihappoa, 0,536 g (2 mmoolia) 2-(2-bentsoyylioksietyylitio)-l,3,4-tiadiatsoli- 5-tiolia, ja 0,336 g (4 mmoolia) natriumvetykarbonaattia, 5 ml tet-rahydrofuraania ja 10 ml vettä, kuumennetaan 65°C:ssa 5 tuntia. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 4 ml:aan asetonitriiliä. Liuos kromatografoidaan piihappo-geelipylväässä käyttäen eluointiin 5-%:ista asetonitriilin vesiliuosta ja sitten asetonitriilin 15-%:ista vesiliuosta. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja väkevöidään, jolloin saostuu kiteitä, jotka otetaan suodattamalla talteen, jolloin saadaan 0,43 g 7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)asetamida7~3-/2-(2-bentsoyylietyylitio)-1,3,4-tiadiat-sol-5-yyli7-tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa.

Menetelmä 6 1) 10 mlraan dimetyyliformamidia liuotetaan 0,4 g (2 mmoolia) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)etikkahappohydrokloridia, 0,25 g (2,2 mmoolia) N-hydroksisukkiini-imidiä ja 0,412 g (2 mmoolia) disykloheksyy-likarbodi-imidiä, ja liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 63585 33 3 tuntia. Reaktioseos imusuodatetaan saostuneen N,N'-disykloheksyyli-karbamidin poistamiseksi.

2) Suodos lisätään yhdellä kertaa liuokseen, jossa on 2,3 mmoolia 7-aminokefalosporaanihappoa tai 7-amino-3-(typpeä sisältävää heterosyklistä)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa ja 4,04 g (4 mmoolia) trietyyliamiinia liuotettuna 20 ml:aan dikloorimetaania, ja seosta sekoitetaan mekaanisesti 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännöksen pH säädetään arvoon 7 lisäämällä 10-%:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Syntynyt liuos kromatografoidaan polystyreeni-hartsi-pylväässä (Amberlite XAD-2) ja käyttäen eluointiin vettä ja sitten 5 %:ista etanolia. Halutun tuotteen sisältävät jakeet yhdistetään ja pakastekuivataan vastaavan natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)aset-amido/-3-kefeemi-4-karboksylaatin saamiseksi.

Taulukko 14 63585 34

Tl

HN kCH2CONH-p|^S,y N-rf-N

0i-N JcH^Jls^R5 CO OM

Ivhdis- l5 I m |VVAmax| I MMD - kene- te n '· o__"vedessä'*?!5 " * PP* -f™ (60MHz, in D20): 3-1i-3.7(m,2xCH2), 3.9-4.31(ABq, , Jl4Hz,3-CH«), 1 "SH Na - 1760 c np, T 2 , 3

5.08(d,J5Hz,6-H), J

5.6¾(d,J5Hz,7-H), 6.50(s ,tiatso1i -------5-H).__ (60MHz, in D20) : 2.70 (s j, CH^) j 3·^5-3·70(m,2xCH2) 3.95-4.34(ABq, 2 -SCH3 Na - I76O J14Hz,3-CH2), 3· 5.10(d,J5Hz,6-H), 5.70(d,J5Hz,7-H),

6.55(s jtiatsoli I I

-----5-H).__ (lOOMKz, in D20): 2.74(m,4H); .3.53 & 3.87(ABq,JlSHz, 2-CH2)., 3·70(s, CH2CO), 3. 88(m,4H), 0 / ^ 262nm 4.15(8,-!«^.,), 1 3 -CH2NwO 0 (1.53 1769 ·*.20 4 *.5g?ABqj H xlO ) Jl3Hz,3-CH2), 4 5.20(ä,J5Hz,6-K), 5.76(d,J5Hz,7-H), 6.58(3, tiatsoli __,1,____ 5-H). ; “ “ - i tl 35 63585

Yhdlsle I M \7c\TA (rap) NMR « ppm Ί^Γ (100MHz, in D20): 3.44 & 3·88(ABq, J18Hz,2-CH2), 3.70 1 260nm (s,CH2CO), 3.89 & 4 -NH2 Na (1.61 1760 ’4.51(ABq,J13Hz, 2 xlO21) 3-CK2), 5· 19(d, J5Hz,6-K), 5.75 4 (d,J5Hz,7-H), 6.60 --—-----(s , tiatsoli · 5-H) .__ (100MHz, in D20): 3-47 & 3·88(ABq,

Jl8Hz,2-CH2), 3.71 1 26lnm (s.CHgCO), 3.89(s, 5 -NHCOOCK, Na (1.6l 1760 0CIV ’ 3-90'& 4.51 2 xlO** J (ABq,J13Hz,3-CH2), 5.19(d,J5Hz,6-H), 4 5.75(d,J5Hz,7-H), 6,59(s

jtiatsoli I

________5-H).___ (60MHz, in D20): 3.4-3.8(m,3xCH2), 3.95(t,J6Hz,CH20), 1 260nm 4.00 & 4.40(ABq, 6 -SCHgCHgOH Na (1.65 1765 Jl4Hz,3-CH2), 2 xloS 5.05(d,J5Hz,6-H), 5.62(d,J5Hz,7-H), 3 6.52 (s , tiatsoli _______5-H).___ (60MHz, in D20): 2.95(s,2xCH3), 1 26lnm 3.40-4.10(m,4xCH2), 7 -NHCOCH2N(CH3)2 Na (1.62 1760 5.02(d,J5Hz,6-H), 2 xlO11) 5 · 59 (d, J5Hz ,7-K), 6.42 (s , tiatsoli ' 3 _________LI__L__5zlLL____ 63585 36

Yhdis- c UVXmax IR l[1ene- * te M (e ve- (KBr) NMR <$ ppm teinä

No.____dessä cm-1___No .

(100MHz, in D20): 3.12 & 3.28(each s,N(CH3)2), 3.54 & 3.89(ABq,Jl8Hz, 260nm 2-CH2), 3-72(s, 1 8 -CKpCON(CH-)- Nä (1.48 1757 CH2C0)> ^*20 & xjo1*) * .6l(ABq,Jl4Hz, 2 3-CH2), 5.22(d,

J5Hz,6-H), 5.78 H

(d,J5Hz,7-H), • ‘)6.61 (s, tiatsoli ______5-H).__ (60MHz, in D20): 2.7Ms,2xCH3), 3.2-3.8(m,ilxCH2), 1 260nn 4.14 & 4.54(ABq, 9 -SCH2CH2N(CK3)2 Na (1.5^ 1768 Jl4Hz,3-CK2), 2 xlO4) 5·00(d,J5Hz,6-H), 5.56(d,J5Hz,7-H), 3 6.23 (s, tiatsoli ______5-H).__ in 1% "(60MHz, in D20

NaHCO,: -dg-DMSO): 3-3- 233nm 3.8(m,3xCH2), (2.1U 14,12 & ^ · 52 (ABq, xiQ4) J14Hz,3-CH2), 4.58 10 -SCH2CH2OCOC6H5 h 2SQrm 1772 (t,J6Hz,CH20), 5 (le71 5.02(d,J5Hz,6-H), xl0-) 5.60(d,J5Hz,7-H), 6.28 (s, tiatsoli 5-K), 7.4-7.9(m, ---Li_I- 5H). __

II

37 635 85

Yhdiste) Z |υνλιραχ IB ^ene- M (eve- (KBr) NMR 6 ppm teinä

No.___dess£) cm-1__;__No. - (60MHz, in D2<0):.

2.00(s jCH^CO), 3.2- 3.7(m,6H), 260nm 4.0—1». 4 (m,4H), 11 -SCK2CH2OCOCH3 Na (1.68 1763 5.0o(dfJ5Hzf6-K). 3 xl° ) 5.57(d,J5Kz,7-H), 6.46(s, tiatsoli ______5-H).__ (60MHz, in D20): 3.0-3.8(m,8H), 4.00 & 4.27(ABq, 26lnm Jl3Hz,3-CHP), 12 -SCH2CH2S03Na Na (1.70 1763 5.03(d,J5Hz,6-H), 3 xl° ) 5.58(d,J5Hz,7-H), 6. 48 (s , tiatsoli ______5-H)._,__ —(SOMHz, in D20): 1.23(t,J7Hz,CH3 CH2), 3-4-4.5 , 26lnn (m,10H), 5.04 13 -SCH2COOC2H5 · Na (1.75 17β3 (<3, j5Hz, 6-H), 2 xl° } 5.64(d,J5Hz,7-K), 3

6.45(s ttiatsoli I

______5-H)._:_ (60MHz, in DjO): 3.3- 4.5(m,l6H), χ Γ~\ 260nm 5.07(d,J5Hz,6-H), 14 -SCH2C0N^0 Na (1.73 1763 5.53(d, J5Kz ,7-H), 2 X^ ^ 6.48(s, tiatsoli 3 ______5di)__ (60MHz, in D20): 3.36 & 3-76(ABq, 26lnm Jl6Hz,2-CH2),3.60 1 15 -SCh* COCMa Na (1.67 1763 (s,CH2C0N), 3.96 2 χ104) & 4.40(ABq,Jl4Hz, 2 3-CH2), 5-08(d.

J5Kz,6-H), 5-63 3 (d,J5Hz,7-K), 6.48( s^iatsoli __________ 5-H).___:__ 63585 3Θ

Vhdlsts| Ι5 „ I yv>'^a.x' , Fte^~

. R Μ (ε ve- (KBr) NKR i ppm tsImS

N°·_____dessä) cn-·*· No.

(60KHz, in D^O): 3-49 & 3 · 69(ABq,

Jl8Hz,2-CH2), 3.59(s,CH2CO), 1 26lnm 4.04(s,SCH2CO), 16 -SCH2CONH2 Na (1.69. 1768 4.00 & '4.42 (ABq, 2 xlO4) J14Hz,3-CH2), 5.03(d,J5Hz,6-H), 4 5.60(d,J5Hz,7-H>, 6.47(s,tiatso;Li _______5-H).__ (60MKz, in D20): 3.3-3.95(m,8H), 1 260nm 4.32(ABq,3-CH2), 17 -NHCH2CH2OH Na (1.63 1765 4.97(d,J5Hz,6-H), 2 xlO1*) 5.53(d,J5Kz,7-H), 6.40(s ,tiatsoli 3 -____:___5-H).__ (60MHz, in D20): 2.95(s,6H), 3.55 (m,6H),3.95(ABq, 1 255nm 2-CH?), 4.35(ABq, 18 -NH0H2CH2N(CH3)2 M (2.12 1760 3 * 5.02(d_ 2

Xl° 5 J5Hz,6-H), 5-55 (d,J5Hz,7-H), 6.38 3 •________(s , tiatsoli 5-H)__ (100MHz, in D20): 3-56 & 3.92(ABq, Jl8Hz,2-CH2), 3.76 1 262mrj (s,CH2CO), 4.1c(s, 19 -CH2COONa Na (1.76 1761 CH2C0)’ 4.20 & 4.62 2 χ104} (ABq,J13Hz,3-CH2), 5.24(d,J5Hz,6-H), 5·79(d,J5Hz,7-H), **· 6.65 (s,tiatsoli _____-1 _u___5-H).___ 63585

Yhdiste ςUVXnax I IR Hene- i nais te m (ε yo- (KBr) NMR δ pprc lt9imä

No.__.__dessä, ) cm"^·___Ne .

(100MHz, in D20): 3.52 & 3·87(ABq, Jl8Hz,2-CH2), 3.70 1 26lnn (s,CH2CO), 3.9Ms, 20 -CH^COOCH^ Na (1.64 1757 0CH3^* 11,18 & ^'58 2 * 3 χ10^) (ABq,J13Hz,3-CH2), 5.20(d,J5Hz,6-H), 4 5.75(d,J5Hz,7-H), 6.60 ( s£iatsoli _____5-H)._‘__ (100MHz, in D20): 3.51 & 3-86(ABq, J18Hz,2-CH2), 3.70 1 260nm (s,CH2CO), 4.18 & 21 -CH2CONH2 Na (1.64 1762 4.57(ABq,3-CH2), 2 xlO4) 5.19(d,J5Hz,6-H), 5.75(d,J5Hz,7-H), 4 6.58 (sjtiatsoli ______5-H)._c__ (60MKz, in D20): 3 - 23(t,J6Kz,CH2S03)3 3.5-3.7(m,3xCH2), 260nm 4.05 & 4.45(ABq, 22 -NHCH2CH2S03Na Na (1.67 1760 J13Hz,3.CH2), 5.04 3 xl° ) (d,J5Hz,6-H), 5.58 (d,J5Hz,7-H), 6.48 _________(s , tiatsoli 5-H).__ (60MHz, in D.O): 2.40(s,CH3), 3.4-3.8(m,2xCH2), 4.05 260nr, & 4.35 (ABq, Jl4Hz, 23 -SCH2COCH3 Na (I.58 1765 3-CH2), 4.30(s, 3 xloS CH2CO), 5 · 08 (d, J5Hz,6-H), 5.62(d, J5Kz,7-H), 6.42(s, __tiatsoli 5-H).

4Π 63585

Yhdiste q UVXmax IP L,n~ ! R^ M (eve- (KEr) NMR δ ppm 2¾

No. dessa ) cm-i No.

(100MHz, in D20): 2.24(s ,CH3S), 3.53 & 3.85(ABq,Jl8Hz, 1 262nm 2-CH2), 3.72(s,CH2 24 -CH2SCH^ No. (1.63 1762 C0)» 4.21(s,CH2S), 2 xlO4) k .25 & 4.59(ABq,

J14Hz,3-CH2), 5.20 (d,J5Hz,6-H), 5.78 H

(d,J5Hz,7-K), 6.58 i - ______.__( S ) |- ·ϊ cnl ϊ 5 "*H ) « (100MHz, in D20): 3.32(s,CH3S02), 3.53 & 3-84(ABq, 1 26lnm Jl8Hz,2-CH2), 3.70 25 -CH2S02CH-. Ma (1.64 1765 (s,CH2CO), 4.23 & 2 * n4 v 4.59(ABq,Jl4Hz 3-CH2), 5.19 * 5.74 ' (each d, J5Hz, 6- ^ & 7-H), 6;58(s, ___________p__tiatsoli H) ._____ (100MHz, in D20): 3.4-4.4(m,12H), 1 /—\ 262nm 5.21(d,J5Hz,6-K), 2 26 -CHgCON^J) Ma (I.65 1770 5.77 (d, J5Hz ,7_H) f , ^ 6.60(s , tiatsoli '______5-H)._____ (60MHz, in D20): 2.95 & 3.14(each 1 260nm S, 2xCHO, 3-5- 27 -SCH2COH(CH3)2 Na (1.70 1765 4.4 (m, 4xCK2), 5.04 2 xlO4) (d, J5Hz,6-H), 5.64 (d,J5Hz,7-H), 6.45 3 _________(s , tiatsoli · 5-H)._____

II

41

Taulukko -15 63585 HN „ o

HN XH2CONH-|—S ""i N — N

COOM I, R6

Yhdistel Ti UVXnax IR H ' *|ene- R M (ε ve- (KBr) NMR o ppm teiniä

No.____ dessä ) οπ"^___No.

(60MHz, in D20): 2.79(s,2xChT3), 1 26lnm 3-5-^.8(m,5xCH2), 28 -CH2CH2N(CH3)2 Na (1.71 1765 5.09(d,J5Hz,6-H), 2 xlO^) 5.65(d,J5Hz,7-H), 6.48 (s ,tiatsoli 3 _______5-H).__ (100MHz, in Dp0): 3.52 & 3·84(ABq, Jl8Hz,2-CH2), 1 259nm 3.72(s,CH2CO), 29 -CHpCONHp Na (1.48 1765 ^24 & ^.^9(ABq, 2 xlO4) J13Hz,3-CH2), 5.20 (d,J5Hz,6-H), 5.42 ' k (s,NCH2CO), 5.76 (d,J5Hz,7-H), 6.62 ________(s, tiatsolj. 5-H).__ __ l.

4?

Taulukko 16 HN 6 3 5 8 5 V ]) s HN ^CHoC0NH -]-f"' '"l N „7 2 W COOM b

Yhdiste ~7 VV^ax] iR f~~ hare- „ R' M (e ve- (KBr) NMR δ ppm fcelmä

No.__________dessä ) οτπ~4-___No.

(10OMHz, in D20): 3-M & 3.83(ABq, J18Hz,2-CH2), 3.69 (s,CH2CO), 3.76(s, CH2CO), 3-99 & 4.57<ABq,Jll»Hz, 1 259nm 3-CH2), 5.15(d, 30 -CH2C00Ma Ma (1.66 1763 5.72

Xl° } (d,J5Hz,7-H), 4

6.58(s,7 asemoittunut J J

tiatsoli) 5-H), 7.35(s,3 asemoittunut.

________tiatsoli 5-H) .__

Taulukko 17 HM c r_i s

HN ^CKgCONH -j ^ ^ n-N

0 J-NvJ- CH2sJ JL β

COOM ^ R

CH3 43 6 3585

Yhdiste*! ä Γϋνλ^χΙ IR Mene_ R° Μ (eve- (KBr) NKR 6 ppm tplmä

No .___dcssa ) or1__No .

(100MHz, in D20): 3*45 & 3-95(ABq, J18Hz,2-CH2), 3.57 257nm (s,N-CH3), 3.68 & 31 · -NH2 Na (1.43 1758 ^ * 36(ABq,J13Hz, 4 xlO^) 3-CH2), 3.70(s, CH2CO), 5.17(d, J5Hz,6-H), 5.72(d, J5Hz,7-H), 6.60(3, ______tiatsoli 5-H).__

Taulukko lfl HN . ς V ]) r9 HN ^CHgCONHi—f'8''! N''^

S-il J

O T *

COOM

Yhdiste q IR lene- R3 M (KBr) NMR δ ppm ;elrä

No.____cm-1___No .

(100MHz, in D20): 2.04(s,C«3), 3.43 & 3.74(ABq,J18Hz,2-CH2), 3.66(s,CH2CO), 3-91 & 4.57 32 4-NH2,5-CH3 Na 1758 (ABq,Jl4Hz,3-CH2), 5.12(d,J5Hz, 4 6-H), 5.73(d,J5Hz,7-H), 6.52(s, tiatsoli 5-H), 7.79(s, ____pyridiini -K).__ (100MHz, in DgO): 3-52 & 3.80 (ABq,Jl8Hz,2-CH2), 3-69(8, 33 4-MH2,6-OH Na 1758 CH2CO), 4.10 & 4.59(ABq,3-CHg), 4 5.17(d,J5Kz,6-H), 5.75(d,J5Hz, _______7~H) . 6.55 (3,tiatsoli -H) ._ ΤΓ00ΜΗz, in D ~6):" 2.31 (s ,CH3), 3.58 & 3-82(ABq,Jl8Hz,2-CH,), 3.67(s jCH^CO), 4.13 & 4.56(ABq, 34 4-OH ,6-CH3 Na 1760 jiUkz,3-CU2)3 5.22(d,J5Hz,6-H), ^ 5 · 75 (d, J5Hz, 7-H), 6.08(3, pyri- ______j cliinj -?[) t 6.52(5, tiatsoli -H) .

44

Taulukko 19 63585

NH S

HN-1LcH2C0NH-j— 0^%^CH2Sr11

COOM

Yhdiste TT )UVXmax IR ~ Usne_ ;

R -M (ε ve- (KBr) NMR δ ppm teM I

JlQ-t_________dessä ) cm -1 __No .

(100MHz, in D20): 2.57 (s »cksatiatsoli CH3), 3-42 & 3.82 N_N 258nm (ABq,Jl8Hz,2-CH2), 4 38 ÄpJ-CH. Na (1.56 1763 3.62(s,CH2CO), 3.97 & ° 3 xlO11) 4.51(ABc,J13Kz,3-CH2), 6 5.10(d,J5Hz,6-H), 5.67 (d,J5Hz,7-H), 6.5Ks, ______tiatsoli. 5-H) .___ (lOOMKz, in D20).:3.47 & 3·90(ABq,17Hz,2-CH2), 3.o7(s,CH~CO), 3.80(s.

CH 2 ’ * *‘3 26lnm tiatsoli CHg), 3.83 δ 39 /N ij Na (1.49 1765 4.37(ABq,Jl4Hz,3-CK2), 4 ~\—NH xl°4) 5.15(d,J5Hz,6-H), 5.70(d,J5Hz,7-H), 6.56 (s »tiatsoli 5-H), 3.58 _______(s.triatsoli 5-H)._ (100MHz, in D20):2.47 (s »pyridatsiini. CH^), 3.58(ABq,2-CH2), 3-59 (s,CH2CO), 4.20 (ABq, 3 ' 40 l_rH3 Na - χ750 3-CH2), 5.10(d,6-H), A 5.65(d,7-H), 6.46(s, 6 tiatsoli' 5-H), 7.35 & 7.74 (kukin d pyridatsiini' __11 _ 4 & 5-H).___ 45 63585

Yhdiste 1 τ UV λ max IR ^ene- R11 Μ (ε vs- (KBr) NMR δ ppm telma

Wo. _____desaä- ) cm~ —__No .

(100MHz, in D20):3-45 & 3.77(ABq,Jl8Hz,2-CH2). 3.62(s,CH2CO), 4.03 & N-N 259nm 4.27(ABq,Jl4Hz,3-CH~), 2,1 ÄjjJ1 Na 1768 5.12(d,5Hz,6-K), 5.67 * H Xl° } (d,5Hz,7-H),6.50(8, triatsoli 4-K), 8.36 ______(s ,triatsol~: 1 5-H)._____ (100MHz, in D20):2.52 (s,triatsoli 5-CH^), 3.43 & 3·95(ABq,Jl8Hz, N_N 250nm 2-CH2), 3.68(s, COCO'S 3 42 JLch Na (1.60 1760 triazole 4-CH3), 3.74 V 3 xlO2*) & 4.4l(ABq,Jl4Hz,3-CH2), 4 CK3 5.l4(d,J4Hz,6-H), 5.70 (d,J4Hz,7-H), 6.57(s, ______triatsolf 5-H).__ (100MHz, in dg-DMSO): 3.39(s,CH2CO), 3.55 & 3.77(ABq,Jl8Hz,2-CH2), _jj 3·90(s,tetratsoli^ l-CH^), j 4.21 & 4.36(ABq,Jl4Hz,' 1 113 Ί' H 1762, 3_CH2)i 5.03(d,J5Hz, CH3 1662 6-H), 5.66(dd,J9 4 5Hz, 2 7-H), 6.23(s, tiatsoli 5-H), 6.2-7.1(m,NH2), __;_____8.85 (d, J9Hz .COfJH).__ (100MHz, in D20):3-32 & 3.85(ABq,Jl8Hz,2-CH2), 3.68(s,Ch*2CO), 3.65 & 4.35(ABq,J13Hz,3-CH2), N-n 250nm 3.79(8,1,3-diatsoli 1- ^ NS (1-55 1758 OH,), 5.13(d,J5Hz,6-H), 4 ςΗ X ; 5.69(d,J5Hz,7-H), 6.57 3 (s,tiatsoli 5-H), 7.14 & 7.30(kukin d,JlHz,l,3- ________ti^tr.oli 4- & 5-H).___ 63585 46

Yhdiste TT |UV*max |IR lAene»- • R M (ε ve- (KBr) NMR δ ppm telmä

No.____dessä ) cm"1 ________No.

(100MHz, in D20): 3.56 & 3.89(A£a,

Jl8Hz,2-CH2), 3.71 N»_N 26lnm (s,CH2CO), 4.32 δ .4 45 JLcf Na (1.59 1763 4.7C(ABq,J13Hz,3- S 3 xlO^) CH2), 5.21(d,J5Hz, b: 6- H), 5.78(d,J5Hz, 7- H), 6.58(s} _______tiatsoli 5-H).__ (lOOMKz, in D20): 2.35 & 2.77( kukin s> tiatsoli 4- & 5-CH3), 3.40 & 3.82(ABq,JlSHz, _ ch 258nm 2-CH2), 3*69(s, 4 . 46 A. jLCH3 Na (1·61 1757 CH2CO), 3.89 & S' 3 xlO24) 4.51 (ABq, J13Hz, 6 3-CH2), 5.15(d, J5Hz,6-K), 5.75 (d,J5Kz,7-H),

6.56(s, tiatsoli I

______5-H).__· (100MHz, in dg-DMSO): 2.32(s, tiatsoli 4-CH3), 3.99(s,CH2CO), 3.50 & 3·77(ABq, Jl8Kz,2-CH2), 4.10 (in 2% & 4.48(ABq,J13Hz, N_CH NaHC03) 3-CH2), 5-05(d, 4 1,7 -O 3 H 259nm 1759 J5Hz,6-H), 5.67 S (1.61 (q,J5 & 8Hz,7-H), β xlO^) 6.2 3 ( s »tiatsoli 5-H) t 6.85( leveä S,NH2), 7.15(s, tiatscil 5-H), ________8.82 (d , J_8 Hz , CONH ) .___

II

47 63585

Yhdiste TT UVXmax IR hene-Π H M (ε ve- (KBr) NMR δ ppm

No._____dessä ) cm ·*-__No (100MHz, in D20): 2.55 (s, tiatsoli 5-CH3), 3.42 & 3.85(ABq,Jl8Hz, 2-CH2), 3·70(s, N_ 258nm CHgCO), 3-90 & 4 48 JJ.CH Na (1.73 1758 4.56(ABq,Jl4Hz, S 3 xlO2*) 3-CH2),'5.15(d, 6 jH.5Hz, 6-10,5.73 (d,J4.5Hz,7-H), 6.58(s jtiatso-li -·-5-H), 7.51(s, ______.tiatsoli i}-H) ._ (60MHz, in D20): 3.28 & 3.64(ABq, J18Hz,2-CH2), 3.50 (s, CH2CO), 3.30 & 3.64(ABq,Jl4Hz, 03-CH2), 4.95(d,

Na - 1765 J4.5Hz,6-H), 5-54 4 (d,J4.5Hz,7-H), 6.41(s, tiatsoli 5-H), 7.0-7.9(m, pyridiinl- 3,4,5-H), 8.28 (m^yridini _______6-H).__ (60MHz, in D20): 3.63(s,CH2CO), 3-42 & 3* 95(A3q,Jl8Hz, 2-CH2), 3.85 & 4.35 (ABq,Jl4Hz,3-CH2) 50 -K Na - 1763 5.01(d,J5Hz,6-H), ^ 'N—v 5-60(d,J5Hz,7-H), 6.40(s, tiatsoli 5-H), 7.15(t,J5.5Hz, pyridiini 5-H), S.47(d,J5.5Hz, pyri- ___________diini & 6-H).__ 63585 48

Taulukko 20 “Υ8ϊι HN-U-CH2C0NH-|— COONa (Yhdiste Il3 ?νλίϊΙ?x /So J ~~ .fiiene- n:o R ίζ νΓ <KBr> NMR δ PPm telinä ___dessa ) cm-1 n:o (lOOMKz, in d"20); 2.14 & 2.3^ imukin s, oksatsoli 4- & 5-CH3), 3.^2 & N-—frCH3 255r.m 3.87(A3q, Jl8Hz, 2-CH2), 58 -S-^0iLCH3 (1.87 1757 3.70(s, CHgCO), 3-91 & . 6 xlO**) .57 (ABq; Jl^Hz, 3-CH2), 5.l6(d, J5Hz, 6-H), 5.75(d, J5Hz, 7-H), __________6.58 (s ,tiatsoli 5-H) .__ 59 -OCOCH^ Sama kuin esimerkissä 2 6 1 “ '

N-N

il " 60 “S Sama kuin esimerkissä 5 1^1 CH3

H-N

61 -Sil— Sama kuin esimerkissä 7 6

N-N

62 -s-VJ Sama kuin esimerkissä 4 1.6 I

11

Claims (3)

1. 63585 49 Patenttivaatimus Menetelmä antimikrobisina aineina käytettävien kaavan I mukaisten 7-/5-(2-imino-4-tiatsoliini-4-yyli)asetamido/kefalos-poriinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I, "rsi N-il-CH2-CONH-- H I ] (I) -CH2Y COOH 3 jossa kaavassa Y on asetoksiryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -SR 3 (jossa R on subStituoimaton tai mono- tai di-substltuoitu tiadiat-solyyli, tetratsolyyli, triatsolyyli, oksadiatsolyyli, diatsolyyli, N-oksido-pyridatsinyyli, tiatsolyyli, pyridyyli, pyridatsinyyli tai oksatsolyyli, jolloin substituenttina voi olla alempi alkyyli, amino, merkapto, alenpi alkyylitio, hydroksyyli, trifluorimetyyli, ryhmä -(Oi^Jn-q tai -S-(CH2)n-g1, joissa -(CH2)n- on alempi alkyleeni, ja q* on morfolino, alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkyylikarmamoyyli, karboksyyli, karbamoyyli, alempi alkyylitio, alempi alkyylisulfo- nyyli, morfolinokarbonyyli, alempi alkyyliamino, hydroksyyli, alempi asyylioksi, bentsoyylioksi, sulfo tai asyyli,tai ryhmä 2 2 -NH-q , jossa q on alempi alkyyli, alkoksikarbonyyli, alenpi alkyyliamino asetyyli tai -(CH2)n-q1), tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jolla on kaava II, Γ ^ HNH-C-S-CH2-CO-CH2CONH—-< ^ )-(II) COOH jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä tai sen suola saatetaan renkaansulkemisreaktioon poistamalla vesi, 50 63585 (2) saatetaan yhdiste, jolla on kaava lii, NCS-CH2-CO~CH2-CONH —-<III) g--CH2Y COOH jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä tai sen suola reagoimaan NH^:n kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava II, f HNH-C-S-CH2-CO-CH2-CONH -f }-^S^H2Y (II) COOH jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja näin saatu yhdiste saatetaan renkaansulkemisreaktioon poistamalla vesi, (3) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (V)‘, w-ch2co-ch2conh----^ Sv>i J--CH2Y <V> COOH jossa W on halogeeni ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava f H-NH-C-SH tai sen suolan kanssa, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (II). jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatetaan näin syntynyt yhdiste renkaansulkemisreaktioon vettä poistamalla, (4) saatetaan yhdiste, jolla on kaava VI NH Y N H-N Il_ CK2CONH --T^SVVN (VI) J-N J_CH20-C0-CH2 o ^ COOH 51 63585 tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: R3SH 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä tai sen suolan kanssa ja (5) saatetaan yhdiste, jolla on kaava VII h2n--s \ ^-CH2Sr3 (VII) COOH 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII X1 . .S \ 'y (Vili) H-N--1— CH2COOH jossa on suojattu iminoryhmä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja poistetaan iminoryhmää suojaava ryhmä. 63585 52 Förfarande för fraxnställning av 7-/2-(2-imino-4-tiazolin- 4-yl)acetamidq7cefalosporinderivat med formeln I användbara säsom antimikrobiella medel I 2 I (I)
2. 0. CH2Y COOH i vilken formel Y är en acetoxigrupp eller en grupp med formeln 3 3 -SR (väri R är osubstituerad eller mono- eller disubstituerad tiadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, diazolyl, N-oxido-pyridazinyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl eller oxazolyl, varvid substituenten kan vara lägre alkyl, amino, merkapto, lägre alkyltio, hydroxyl, trifluormetyl, gruppen -(CH-)n-q^ eller 1 ^1 -S-(CH2)n-q , väri -(CH2)n- är lägre alkylen, och q är morfolino, lägre alkoxikarbonyl, lägre alkylkarbamoyl, karboxyl, karbamoyl, lägre alkyltio, lägre alkylsulfonyl, morfolinokarbonyl, lägre alkylamino, hydroxyl, lägre acyloxi, bensoyloxi, sulfo eller asyl, 2 2 eller gruppen -NH-q , väri q är lägre alkyl, alkoxikarbonyl, lägre alkylaminoacetyl eller - (CH2) n-q·*-) , eller för f ramställning av farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man (1) utsätter en förening med formeln II NH Il HNH-C-S-CH--CO-CH-CONH—-f > , . Δ Δ (II) ^CH2Y COOH där Y har sairaita betydelse som ovan eller ett sait därav för en ringslutningsreaktion genom att avlägsna vatten, 63585 53 (2) omsätter en förening med fornieln III S. NCS-CH2-CO-CH2-CONH--S ^ J—N -1—ch2y (III> COOH där Y har samma betydelse om ovan, eller ett sait därav med NH^ för att erheillä en förening med formeln II HNH-f-S-CH,-C0-CH9-C0NH__/S\ (II) /-N>Y^-CH2Y COOH där Y har samma betydelse som ovan, och utsätter den sä erhällna föreningen för en ringslutningsreaktion genom att avlägsna vatten, (3) omsätter en förening med formeln V W-CH9CO-CH9CONH--S ^
3. 22 I (V) y-nx^~ch2y COOH där W är halogen och Y har samma betydelse om ovan, eller att sait därav med en förening som har formeln NH H-NH-c-SH eller ett sait därav för att erheillä en förening med formeln II, där Y har samma betydelse som ovan, och utsätter den s& erhällna föreningen för en ringslutningsreaktion genom att avlägsna vatten (4) omsätter en förening med formeln VI NH I H H-N -1-CH2CONH -1-r o J-N ch2o-co-ch3 (vi) COOH