CN107987091A - 一种盐酸头孢替安杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种盐酸头孢替安杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸头孢替安杂质3‑甲基头孢替安盐酸盐的制备方法，在有机溶剂中加入POCl3和DMF，再加入氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，12～24小时后加入混合溶剂后结晶，养晶后过滤洗涤；在混合液中加入7‑ADCA后加入有机碱调节pH，当7‑DACA溶解后加入氨基噻唑乙酰氯，当残留小于1.0%时加入有机溶剂，静置分相后收集水相，再加入丙酮和浓盐酸后养晶、过滤、洗涤后干燥制得3‑甲基头孢替安盐酸盐。本发明解决了盐酸头孢替安研发过程中的瓶颈问题，改变了杂质的产品形式，提高了产品稳定性，得到了高纯度、性质稳定的杂质对照品，填补了杂质对照品制备工艺的空白，有效缩短了合成步骤，收率达到115%，成本降低至600元/KG左右，降低了杂质合成成本。

Description

一种盐酸头孢替安杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及生物与新医药原料和中间体，具体涉及盐酸头孢替安质量研究中关键已知杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的合成制备方法。
背景技术
由于药物的有关物质与药物的不良反应有相关性，因此对药物杂质的溯源尤其重要，可以与临床有效结合，确认不良反应的发生是否与特定杂质有关，同时有关物质研究是原料药及制剂研发过程中最关键的部分，涉及药物开发研究的全过程，是药物质量研究、质量控制、安全性控制的重点，目前国家对药物的杂质研究要求逐渐提高并与国际接轨。目前药物的杂质研究多采用面积归一化法或自身对照法，该方法不能满足杂质的归属分类及定性、定量控制，逐渐不被国家认可，而外标法进行质量研究解决上述问题，日益得到重视。
解决上述问题的首要关键就是得到杂质对照品，目前国内的研发现状是杂质对照品的合成并未得到重视，导致杂质对照品的获得成为药物研发过程中的瓶颈问题，不能得到有效解决，导致杂质制备成本极高。
在盐酸头孢替安研发过程中，发现3-甲基头孢替安盐酸盐为盐酸头孢替安合成过程中由7-ACA引入的主要杂质，对其进行研究就成为该品种研发成败的一个重点。
发明内容
本发明提供一种盐酸头孢替安杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的制备方法，以解决现有技术存在的问题。
本发明合成路线反应方程式如下：
本发明包括如下合成步骤：
a. 氨基噻唑乙酰氯的制备：
在-10～10℃的有机溶剂中依次加入POCl3和二甲基甲酰胺DMF，当控温-5～5℃时加入氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，反应12～24小时后加入有机溶剂和乙腈组成的混合溶剂后结晶，养晶5小时后过滤，再将过滤后的结晶用混合溶剂进行洗涤，然后将得到的氨基噻唑乙酰氯湿品结晶充氮后在-5～5℃下保存备用；
b. 3-甲基头孢替安盐酸盐的制备：
在-5～5℃的纯化水和乙腈组成的混合液中加入7-ADCA后，加入有机碱调节至pH到8.0～9.0，当7-DACA完全溶解后调温至-10～10℃，然后分次加入上述氨基噻唑乙酰氯，同时滴加有机碱维持溶液pH7.5～8.5；
当7-ADCA残留小于1.0%时加入有机溶剂，静置分相后收集水相，调节水相体系温度15～20℃时，依次加入丙酮和浓盐酸后养晶、过滤，滤出的结晶用丙酮洗涤后真空干燥至水分<2.0%时制得3-甲基头孢替安盐酸盐，所述有机溶剂采用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述有机碱采用二乙胺、三乙胺、吡啶、2-甲基吡啶或N,N二乙基苯胺；所述有机溶剂与氨基噻唑乙酸盐酸盐重量比为3:1～8:1；所述POCl3与氨基噻唑乙酸盐酸盐摩尔比为1.5:1～2.2:1；所述混合溶剂中有机溶剂和乙腈的体积比为2:1～4:1；所述有机溶剂与纯化水的体积比为0.5:1～2:1所述有机碱与7-ADCA摩尔比为2:1～3.5:1。
本发明所取得的技术进步：
1、本发明解决了盐酸头孢替安研发过程中的瓶颈问题，改变了杂质的产品形式，使其以盐酸盐形式结晶析出，从而提高了产品的稳定性，得到了高纯度95%、常规条件性质稳定的3-甲基头孢替安盐酸盐杂质对照品，填补了杂质对照品制备工艺的空白，对杂质对照品的合成提供了积极的引导意义。
2、由于采用易于购买的原料7-ADCA进行合成，有效缩短了合成步骤，收率达到115%，成本降低至600元/KG左右，极大降低了杂质的合成成本。
附图说明
图1为3-甲基头孢替安盐酸盐的MS质谱图。
图2为3-甲基头孢替安盐酸盐的1HNMR核磁谱图。
图3为3-甲基头孢替安盐酸盐的13CNMR核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实施例1：
a. 氨基噻唑乙酰氯的合成
在1000mL干燥洁净的四口瓶中加入氯仿80mL，降温到-10～10℃时加入41克POCl3和13克DMF，搅拌30分钟后控温到0～5℃，再缓慢加入23克氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，反应24小时后加入预冷到5℃的混合溶剂（50mL氯仿+35mL乙腈），再养晶5小时后过滤，滤饼用预冷到0℃的混合溶剂（60mL氯仿+40mL乙腈）进行洗涤，得到约22g氨基噻唑乙酰氯湿品结晶，将湿品结晶分成8等份后分别装袋，充氮后在-5～0℃低温下保存备用；
b. 3-甲基头孢替安盐酸盐的合成
在氮气保护下，500mL干燥洁净的四口瓶中加入90mL纯化水，180mL乙腈（水分小于0.05%），降温到0～5℃时加入22克7-ADCA，再加入二乙胺调节至pH=8.0～8.5，使7-DACA完全溶解后调温至-5～-10℃，每隔10分钟分八次加入上述22g ATC-HCL湿品，且每次加入ATC-HCL湿品的同时，滴加二乙胺维持pH7.5～8.0直至7-ADCA残留小于1.0%时反应结束，然后在体系中加入60mL氯仿，再搅拌10分钟后静置、分相；将收集的水相调节至15～20℃后依次加入360mL丙酮和20ml 36%的浓盐酸，养晶30min后过滤，再用0℃左右的200mL丙酮洗涤后在45℃下真空干燥至水分<2.0%，得到3-甲基头孢替安盐酸盐产物25.3克，收率为115%，对产物进行质谱、核磁分析后确认为3-甲基头孢替安，结构确证图谱见图1～图3。
实施例2：本实施例与实施例1不同之处是有机溶剂采用二氯甲烷，有机碱采用三乙胺，且反应溶剂用量进行调整。
a. 氨基噻唑乙酰氯的合成
在1000mL干燥洁净的四口瓶中加入二氯甲烷70mL，降温到-10～10℃时加入39克POCl3和13克DMF，搅拌30分钟后控温到0～5℃，再缓慢加入23克氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，反应24小时后加入预冷到5℃的混合溶剂（50mL二氯甲烷+25mL乙腈），再养晶5小时后过滤，滤饼用预冷到0℃的混合溶剂（60mL二氯甲烷+30mL乙腈）进行洗涤，得到约22g氨基噻唑乙酰氯湿品结晶，将湿品结晶分成8等份后分别装袋，充氮后在0～5℃低温下保存备用；
b. 3-甲基头孢替安盐酸盐的合成
在氮气保护下，500mL干燥洁净的四口瓶中加入120mL纯化水，180mL乙腈（水分小于0.05%），降温到0～5℃时加入22克7-ADCA，再加入三乙胺调节至pH=8.0～8.5，使7-DACA完全溶解后调温至-5～-10℃，每隔10分钟分八次加入上述22g ATC-HCL湿品，且每次加入ATC-HCL湿品的同时，滴加三乙胺维持pH7.5～8.0直至7-ADCA残留小于1.0%时反应结束，然后在体系中加入60mL二氯甲烷，再搅拌10分钟后静置、分相；将收集的水相调节至15～20℃后依次加入360mL丙酮和20ml 36%的浓盐酸，养晶30min后过滤，再用0℃左右的200mL丙酮洗涤后在45℃下真空干燥至水分<2.0%，得到3-甲基头孢替安盐酸盐产物24.2克，收率为110%，对产物进行质谱、核磁分析后确认为3-甲基头孢替安。
实施例3：本实施例与实施例1不同之处是有机溶剂采用乙酸乙酯，有机碱采用N，N-二甲基苯胺，且反应溶剂用量进行调整。
a. 氨基噻唑乙酰氯的合成
在1000mL干燥洁净的四口瓶中加入乙酸乙酯120mL，降温到-10～10℃时加入43克POCl3和13克DMF，搅拌30分钟后控温到0～5℃，再缓慢加入23克氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，反应24小时后加入预冷到5℃的混合溶剂（70mL乙酸乙酯+25mL乙腈），再养晶5小时后过滤，滤饼用预冷到0℃的混合溶剂（80mL乙酸乙酯+30mL乙腈）进行洗涤，得到约22g氨基噻唑乙酰氯湿品结晶，将湿品结晶分成8等份后分别装袋，充氮后在-5～0℃低温下保存备用；
b. 3-甲基头孢替安盐酸盐的合成
在氮气保护下，500mL干燥洁净的四口瓶中加入70mL纯化水，180mL乙腈（水分小于0.05%），降温到0～5℃时加入22克7-ADCA，再加入N，N-二甲基苯胺调节至pH=8.0～8.5，使7-DACA完全溶解后调温至-5～-10℃，每隔10分钟分八次加入上述22g ATC-HCL湿品，且每次加入ATC-HCL湿品的同时，滴加三乙胺维持pH7.5～8.0直至7-ADCA残留小于1.0%时反应结束，然后在体系中加入60mL乙酸乙酯，再搅拌10分钟后静置、分相；将收集的水相调节至15～20℃后依次加入360mL丙酮和20ml 36%的浓盐酸，养晶30min后过滤，再用0℃左右的200mL丙酮洗涤后在45℃下真空干燥至水分<2.0%，得到3-甲基头孢替安盐酸盐产物22.9克，收率为104%，对产物进行质谱、核磁分析后确认为3-甲基头孢替安。

Claims (1)

1.一种盐酸头孢替安杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a. 氨基噻唑乙酰氯的制备
在-10～10℃的有机溶剂中依次加入POCl3和二甲基甲酰胺DMF，当控温-5～5℃时加入氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，反应12～24小时后加入有机溶剂和乙腈组成的混合溶剂后结晶，养晶5小时后过滤，再将过滤后的结晶用混合溶剂进行洗涤，然后将得到的氨基噻唑乙酰氯湿品结晶充氮后在-5～5℃下保存备用；
b. 3-甲基头孢替安盐酸盐的制备
在-5～5℃的纯化水和乙腈组成的混合液中加入7-ADCA后，加入有机碱调节至pH到8.0～9.0，当7-DACA完全溶解后调温至-10～10℃，然后分次加入上述氨基噻唑乙酰氯，同时滴加有机碱维持溶液pH7.5～8.5；
当7-ADCA残留小于1.0%时加入有机溶剂，静置分相后收集水相，调节水相体系温度15～20℃时，依次加入丙酮和浓盐酸后养晶、过滤，滤出的结晶用丙酮洗涤后真空干燥至水分<2.0%时制得3-甲基头孢替安盐酸盐，所述有机溶剂采用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述有机碱采用二乙胺、三乙胺、吡啶、2-甲基吡啶或N,N二乙基苯胺；所述有机溶剂与氨基噻唑乙酸盐酸盐重量比为3:1～8:1；所述POCl3与氨基噻唑乙酸盐酸盐摩尔比为1.5:1～2.2:1；所述混合溶剂中有机溶剂和乙腈的体积比为2:1～4:1；所述有机溶剂与纯化水的体积比为0.5:1～2:1所述有机碱与7-ADCA摩尔比为2:1～3.5:1。
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