CN110143973B - 一种氟氧头孢钠的制备工艺 - Google Patents
一种氟氧头孢钠的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110143973B CN110143973B CN201910504448.XA CN201910504448A CN110143973B CN 110143973 B CN110143973 B CN 110143973B CN 201910504448 A CN201910504448 A CN 201910504448A CN 110143973 B CN110143973 B CN 110143973B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium
- flomoxef
- organic solvent
- acid
- inorganic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D505/02—Preparation
- C07D505/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D505/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
- C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D505/16—Nitrogen atoms
- C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D505/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种氟氧头孢钠的制备工艺，以氟氧头孢酸((6R,7R)‑7‑(2‑((二氟甲基)硫)乙酰氨基)‑3‑(((1‑(2‑羟乙基)‑1H‑四唑‑5‑基)硫)甲基)‑7‑甲氧基‑8‑氧代‑5‑氧杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸)为原料，在含水有机溶剂A中与无机钠盐反应得到氟氧头孢钠含水溶液，经无水硫酸钠脱水处理后，滴加有机溶剂B结晶得到氟氧头孢钠固体，该制备工艺避免了传统溶媒结晶工艺中有机酸残留问题，同时避免了冻干工艺中碳酸氢钠用量不明确及无机盐残留问题，具有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种氟氧头孢钠的制备工艺。
背景技术
氟氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社于1988年研发上市的氧杂头孢菌素类广谱抗生素。其抗菌谱与其它第三代头孢菌素相似，对革兰氏阴性阳性菌及厌氧菌均有较好的活性，尤其对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)有很好的抗菌作用。其对β-内酰胺酶高度稳定，几乎不产生耐药性，且肾毒性很低。
目前已报道的氟氧头孢钠的制备方法有冻干和溶媒结晶两种。
专利文献CN103524534A公布了一种通过冻干工艺制备氟氧头孢钠的方法，向氟氧头孢酸中滴加碳酸氢钠溶液调pH值至4.2-5.2得到氟氧头孢钠溶液，通过萃取、脱色、去除脱色剂等操作，最后用冻干工艺制备得到氟氧头孢钠固体。
该方法操作繁琐，碳酸氢钠等水溶性杂质无法有效去除，且碳酸氢钠用量较难控制，导致成盐不充分或过量，产品质量难以得到有效控制，影响产品的稳定性。
专利文献CN105801601A、专利文献CN105037393A和专利文献CN104327100A等公布了一种通过溶媒结晶工艺制备氟氧头孢钠的方法，将氟氧头孢酸溶于有机溶剂中，加入有机钠盐如异辛酸钠、乳酸钠或硫氢化钠等，得到氟氧头孢钠溶液，再通过溶媒结晶工艺得到氟氧头孢钠固体。
该方法工艺操作简单，产品纯度高，但工艺中均未考虑副产物有机酸的残留问题，实验中发现，异辛酸和乳酸等有机酸在专利文献中报道的几种有机溶剂中的溶解性较差，容易导致产品中有机酸残留不合格，而硫化氢有剧毒，化学性质不稳定，会影响产品质量。且异辛酸等有机酸在高效液相中无信号响应，可以预见，有机钠盐得到的氟氧头孢钠虽然纯度高，但有机酸残留不确定，导致氟氧头孢钠含量难以控制，产品质量难以得到有效控制，且会影响产品的稳定性。
发明内容
为了解决上述氟氧头孢钠冻干工艺中碳酸氢钠用量不明确、无机杂质难去除和溶媒结晶工艺中有机酸残留等问题，本发明提供一种新的制备工艺，该工艺操作简便，成盐充分，可有效去除无机及有机杂质，且不存在有机酸残留，终产品纯度高、含量高，适合工业化生产。
发明人通过实验研究发现，氟氧头孢钠具有很强的引湿性，氟氧头孢钠溶液中的含水量是能否有效结晶的关键，因此，常规的结晶工艺操作均采用有机钠盐成盐结晶，可以避免水分影响，但副产物有机酸难以去除，严重影响产品质量。
进一步研究发现，结晶工艺与冻干工艺制备的氟氧头孢钠固体水分含量均在0.5-1.5％之间，说明结晶工艺并没有很好的解决水分问题。
基于以上研究，发明人通过大量实验研究，得到本发明的技术方案，既避免了传统溶解结晶工艺中副产物有机酸残留问题，也避免了冻干工艺中碳酸氢钠用量不明确及无机盐残留问题。
一种氟氧头孢钠的制备工艺，以下步骤：
(1)将氟氧头孢酸溶解在含水的有机溶剂A中，降温至0-5℃，加入无机钠盐固体，制得氟氧头孢钠溶液；
(2)用固体脱水剂脱水，过滤，将滤液降温至0-5℃，向滤液中加入有机溶剂B，养晶，过滤，干燥，得到氟氧头孢钠。
进一步讲，本发明的具体操作步骤如下：
(1)以氟氧头孢酸((6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)为原料，加入含水的有机溶剂A，搅拌溶清，降温至0-5℃，加入无机钠盐固体，搅拌至澄清，制得氟氧头孢钠溶液；
(2)用等量无水硫酸钠脱水，过滤，将滤液降温至0-5℃，向滤液中滴加有机溶剂B，滴毕，养晶，过滤，干燥，得到白色固体氟氧头孢钠。
步骤(1)中所述的氟氧头孢酸可按照本领域常规方法制备得到。
步骤(1)中，所述有机溶剂A为丙酮、丁酮、异丙醇中的一种或多种。所述含水的有机溶剂A中按照重量百分比计算含水量为1-5％。进一步优选为1～3％，更一步优选为3％。
步骤(1)中，所述无机钠盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种。进一步优选为碳酸氢钠。所述无机钠盐加入的摩尔量为氟氧头孢酸的1-1.5倍。进一步优选为1.1～1.3倍。更进一步优选为1.1倍。
步骤(2)中，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷、正己烷中的一种或多种。进一步优选为乙酸乙酯。
步骤(2)中，所述养晶时间为1-5小时。进一步优选为3小时。
作为一种优选的方案，所述有机溶剂A为丙酮，所述含水的有机溶剂A中含水量为1～3％，更进一步优选为：所述含水的有机溶剂A中含水量为3％；所述有机溶剂B为乙酸乙酯；所述无机钠盐为碳酸氢钠；无机钠盐加入的摩尔量为氟氧头孢酸的1.1-1.5倍，更进一步优选为：无机钠盐加入的摩尔量为氟氧头孢酸的1.1倍。
作为优选，所述有机溶剂B与有机溶剂A的体积比为0.8～1.5:1，更进一步优选为1:1。
作为优选，所述固体脱水剂为无水硫酸钠。
本发明的制备工艺避免了传统溶媒结晶工艺中有机酸残留问题，同时避免了冻干工艺中碳酸氢钠用量不明确及无机盐残留问题，且工艺本身具有操作简便、工艺稳定、收率高、纯度高、含量高等特点，有效去除原有杂质时不引入新的有机杂质，适宜工业化生产，具有广泛的应用价值。
附图说明
图1为实施例1得到产品的HPLC谱图。
具体实施方式
下述实施例中，氟氧头孢酸的制备方法参考专利文献CN105801601A和CN105037393A，具体操作步骤如下：将氟氧头孢中间体((6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-(二苯甲基)羧酸酯)加入到间甲酚中，升温至65-70℃搅拌反应2.5小时，反应结束后冷却至0-5℃，加入5％碳酸氢钠溶液调pH值至8.0，水层用乙酸乙酯洗涤三次，用5％盐酸调pH值至3.0，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即可得到发泡固体氟氧头孢酸。测得HPLC纯度为99.21％，杂质1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑为0.34％。
其中，实施例中，表格中“含量”是通过如下公式计算得到：
实施例1
烧杯中加入氟氧头孢酸49.6g(0.1mol)，加入水分含量为3％的丙酮250ml，搅拌溶清，降温至0-5℃，加入碳酸氢钠固体9.2g(0.11mol)，搅拌0.5小时溶清，加入无水硫酸钠50g，搅拌0.5小时，过滤，滤液降温至0-5℃，向滤液中滴加乙酸乙酯250ml，滴毕，继续同温搅拌3小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，然后30-35℃真空干燥6小时，得白色固体粉末47.6g，收率91.8％，纯度99.60％，其中杂质1-(2-羟乙基)-5-巯基-1H-四氮唑含量为0.11％，其余杂质均小于0.1％(见附图1)，测得水分含量为0.82％，pH值为5.05，旋光度-10.0°，溶剂残留：丙酮0.12％，乙酸乙酯0.07％。
参考实施例1操作，将工艺中的有机溶剂A种类进行替换，结果见表1-1。
表1-1：有机溶剂A种类对反应结果的影响
由表1-1的结果可以看出，不同溶剂对收率稍有影响，丙酮效果最优，对比例1的收率最高，但纯度及含量均明显低于实施例。
参考实施例1操作，将工艺中的丙酮含水量进行替换，结果见表1-2。
表1-2：丙酮不同含水量对反应结果的影响
对比例2中所用丙酮经干燥除水处理，加入碳酸氢钠固体后不溶解，除去固体后加入乙酸乙酯，无固体析出，表明水分含量过低时成盐反应无法正常进行。
由表1-2的结果可以看出，丙酮不同含水量对反应结果有影响，水分含量为3.0％时综合效果最佳。含水量偏低对纯度稍有影响；含水量偏高导致收率明显降低。
参考实施例1操作，将工艺中的钠盐种类进行替换，结果见表1-3。
表1-3：钠盐种类对反应结果的影响
由表1-3的结果可以看出，有机钠盐(对比例3和对比例4)制备得到的氟氧头孢钠含量明显偏低，说明产品中有机酸含量过高，检测对比例中有机酸的残留情况，异辛酸残留为1.9％，乳酸残留为1.6％。由硫氢化钠制备得到的氟氧头孢钠，纯度明显偏低。表中可以看到，无机钠盐碱性越强，制备得到的氟氧头孢钠纯度越低，碳酸氢钠效果最佳。
参考实施例1操作，将工艺中的碳酸氢钠用量进行替换，结果见表1-4。
表1-4：碳酸氢钠用量对反应结果的影响
由表1-4的结果可以看出，碳酸氢钠用量对反应结果有影响，用量过少反应不完全，产品中存在氟氧头孢酸，导致含量偏高，用量过多影响不大，1.1当量效果最佳。
参考实施例1操作，将工艺中的有机溶剂B种类进行替换，结果见表1-5。
表1-5：有机溶剂B种类对反应结果的影响
由表1-5的结果可以看出，不同溶剂对反应结果有影响，乙酸乙酯综合效果最佳。
参考实施例1操作，将工艺中的养晶时间进行替换，结果见表1-6。
表1-6：养晶时间对反应结果的影响
由表1-6的结果可以看出，养晶时间对反应结果稍有影响，养晶3小时综合效果最佳。
为进一步考察本发明制备工艺的优势，对不同工艺制备得到的氟氧头孢钠的稳定性进行考察，根据药品进口注册标准JX20110027中规定，氟氧头孢钠原料药的贮藏条件为5℃以下密闭容器保存，将氟氧头孢钠样品分装于10ml西林瓶中，轧盖，于5℃条件下存放6个月，检测不同时间样品纯度及含量(以实施例1作对照)，稳定性试验结果见表1-7。
表1-7氟氧头孢钠5℃条件下稳定性试验
由表1-7的结果可以看出，成盐不完全或有机酸残留对产品稳定性影响较大，碳酸氢钠过量对稳定性影响不大，本发明制备的氟氧头孢钠稳定性明显优于传统结晶工艺。
Claims (6)
1.一种氟氧头孢钠的制备工艺，其特征在于，以下步骤：
(1)将氟氧头孢酸溶解在含水的有机溶剂A中，降温至0-5℃，加入固体碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种，制得氟氧头孢钠溶液；
(2)用固体脱水剂脱水，过滤，将滤液降温至0-5℃，向滤液中加入有机溶剂B，养晶，过滤，干燥，得到氟氧头孢钠；
所述有机溶剂A为丙酮、丁酮、异丙醇中的一种或多种；
所述含水的有机溶剂A中按照重量百分比计算含水量为1-5％；
所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷、正己烷中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的氟氧头孢钠的制备工艺，其特征在于，所述无机钠盐加入的摩尔量为氟氧头孢酸的1-1.5倍。
3.根据权利要求1所述的氟氧头孢钠的制备工艺，其特征在于，所述养晶时间为1-5小时。
4.根据权利要求1所述的氟氧头孢钠的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂A为丙酮，所述含水的有机溶剂A中含水量为1～3％；所述有机溶剂B为乙酸乙酯；所述无机钠盐为碳酸氢钠；无机钠盐加入的摩尔量为氟氧头孢酸的1.1-1.5倍。
5.根据权利要求1所述的氟氧头孢钠的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂B与有机溶剂A的体积比为0.8～1.5:1。
6.根据权利要求1所述的氟氧头孢钠的制备工艺，其特征在于，所述固体脱水剂为无水硫酸钠。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910504448.XA CN110143973B (zh) | 2019-06-12 | 2019-06-12 | 一种氟氧头孢钠的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910504448.XA CN110143973B (zh) | 2019-06-12 | 2019-06-12 | 一种氟氧头孢钠的制备工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110143973A CN110143973A (zh) | 2019-08-20 |
| CN110143973B true CN110143973B (zh) | 2021-04-02 |
Family
ID=67591045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910504448.XA Active CN110143973B (zh) | 2019-06-12 | 2019-06-12 | 一种氟氧头孢钠的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110143973B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111187285B (zh) * | 2020-03-11 | 2022-09-30 | 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 | 氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104119361B (zh) * | 2014-07-10 | 2015-07-29 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种新型抗生素化合物的精制方法 |
| CN104327100B (zh) * | 2014-09-30 | 2016-09-28 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 高纯度氟氧头孢钠制备工艺 |
| CN105801601B (zh) * | 2016-04-02 | 2018-01-26 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种氟氧头孢钠合成方法 |
-
2019
- 2019-06-12 CN CN201910504448.XA patent/CN110143973B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110143973A (zh) | 2019-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103539803B (zh) | 一种制备头孢曲松钠的方法 | |
| RU2727509C2 (ru) | Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения | |
| DK156069B (da) | Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf | |
| CN102219795B (zh) | 一种头孢替唑钠的制备方法 | |
| CN101812076B (zh) | 头孢呋辛钠及其制备方法 | |
| CN104725425A (zh) | 一种头孢洛林酯的制备方法 | |
| WO2017140072A1 (zh) | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂 | |
| CN109575048B (zh) | 一种头孢噻肟钠的制备方法 | |
| CN110143973B (zh) | 一种氟氧头孢钠的制备工艺 | |
| WO2017140074A1 (zh) | 盐酸头孢甲肟新晶型及制剂 | |
| CN109336907B (zh) | 一种头孢替唑钠的制备方法 | |
| WO1994021647A1 (en) | Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation | |
| JPS6075484A (ja) | 結晶性セフロキシムアクセチルの製法 | |
| CN109608476B (zh) | 一种头孢类抗生素的生产废液处理方法及生产方法 | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| CN103319503A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| CN112645912A (zh) | 一种高纯度m2晶型麦考酚钠的制备方法 | |
| CN108033971B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 | |
| CN114409677B (zh) | 高纯度头孢噻肟酸的制备方法 | |
| CN106317080A (zh) | 一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂 | |
| US4943632A (en) | Ceftazidime dihydrochloride formic acid solvates | |
| CN113025679B (zh) | 一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺 | |
| CN112679524B (zh) | 一种头孢曲松钠的制备方法 | |
| CN109912625B (zh) | 一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法 | |
| CN110372729B (zh) | 一种氟氧头孢钠的精制方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |