DK156069B - Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf - Google Patents
Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156069B DK156069B DK363080AA DK363080A DK156069B DK 156069 B DK156069 B DK 156069B DK 363080A A DK363080A A DK 363080AA DK 363080 A DK363080 A DK 363080A DK 156069 B DK156069 B DK 156069B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- tert
- pharmaceutically tolerable
- butylamine
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 66
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 65
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims description 57
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M lithium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M 0.000 description 4
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZZEBUPDUXPKO-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)N.CC(C)(C)N NTZZEBUPDUXPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstilling af clavulansyre,
som har formlen I
i
DK 156069 B
H
i
XCOOH
og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf, samt en fremgangs-5 måde til rensning af clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel ester deraf.
I britisk patentskrift nr. 1.508.977 er det bl.a. anført, at salte af clavulansyre kan fremstilles ved at absorbere clavulanatanionen i filtreret dyrkningsvæske på en anionbytterharpiks, eluere denne med 10 en elektrolyt, afsalte den resulterende opløsning, hælde den afsaltede opløsning på endnu en anionbytterharpiks, eluere denne chromato-grafisk med en elektrolyt, afsalte den resulterende opløsning og derefter fjerne opløsningsmidlet. Denne fremgangmåde kan anvendes til at give rimelige udbytter af rent stof, men anvendelsen af harpikssøjler 15 medfører betydelige omkostninger, og de kan medføre begrænsninger i produktion i stor skala, hvorfor det kunne være ønskeligt at have en alternativ teknik til rådighed, som kun havde få trin, hvor der anvendes harpiks. I britisk patentskrift nr. 1.543.563 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af clavulansyresalte via udfældning 20 af lithiumclavulanat.
Det har nu vist sig, at det tertiære butylaminsalt af clavulansyre, som kan fås i høj renhed, er et nyttigt mellemprodukt ved fremstil-
DK 156069 B
2 lingen af clavulansyre. Saltet er omtalt i belgisk patentskrift nr. 862.211, men kun som en egnet bestanddel af farmaceutiske præparater. Det tertiære butylaminsalt er særlig velegnet som mellemprodukt, idet det er meget let at isolere i ren form med højt udbytte og 5 desuden særlig let omdannes til det ønskede clavulansyresalt. I forhold til anvendelse af lithiumclavulanat som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.543.563 fås der ved anvendelse af tert.butylaminclavula-nat betydeligt større udbytte. Også i sammenligning med andre salte med tertiære aminer fås der ved anvendelse af tert. butylaminsaltet det 10 største udbytte, hvilket fremgår nedenfor af sammenligningseksempel 5.
Et andet aspekt af opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel ester deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig 15 ved, at det tertiære butylaminsalt af clavulansyre omdannes til clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel ester deraf.
Et foretrukket aspekt af opfindelsen angår en fremgangsmåde til rensning af clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en 20 farmaceutisk tolerabel ester deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den omfatter følgende trin: i) uren clavulansyre bringes i et organisk opløsningsmiddel i kontakt med tert.butylamin, ii) tert.butylaminsaltet af clavulansyre isoleres, og 25 iii) det således dannede tert. butylaminsalt omdannes til clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel ester deraf.
De farmaceutisk tolerable salte og estere af clavulansyre, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sådanne, som er 30 beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. 1.508.977 og 1.508.978, hvortil der henvises.
DK 156069 B
3 Særlig velegnede salte omfatter de farmaceutisk tolerable alkali- og jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, calcium- og magnesiumsaltet. Af disse salte er natrium- og kaliumsaltet særlig hensigtsmæssige, og kaliumsaltet foretrækkes.
5 Egnede estere omfatter sådanne, som kan spaltes til dannelse af clavulansyre eller et salt deraf ad kemisk vej, f.eks. ved hydroge-nolyse, eller ad biologisk vej.
Carboxylsyren er hensigtsmæssigt forestret med en gruppe med underformlen a), b), c) eller d): 10 ! - CH a)
Xr2 15 o
/R
• <* /R5 - CH c) T>COR6 R5 20 / - CH d) ^OR7 hvor R betegner hydrogen, alkyl, alkenyl eller alkynyl med højst 3 2 3 carbonatomer; R betegner hydrogen eller methyl; R betegner phen- 25 yl, der eventuelt er substitueret med fluor, chlor, brom, nitro, 4 methyl eller methoxy; R betegner hydrogen eller phenyl, der eventuelt er substitueret med fluor, chlor, brom, nitro, methyl eller methoxy; R3 betegner hydrogen eller methyl; R° betegner alkyl med 1 - 4 carbonatomer. phenyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller 5 6 30 R er knyttet sammen med R til dannelse af en phthalidyl-, dimeth-ylphthalidyl- eller dimethoxyphthalidylgruppe; og R7 betegner alkyl
DK 156069B
4 med 1-4 carbonatomer, phenyl, chlorphenyl eller nitrophenyl; eller i o CHR R betegner phenacyl eller bromphenacyl.
1 2 R er fortrinsvis hydrogen, methyl, ethyl, vinyl eller ethenyl. R er 3 fortrinsvis hydrogen. R er fortrinsvis phenyl, p-bromphenyl, p-me- 4 6 5 thoxyphenyl eller p-nitrophenyl. R er fortrinsvis hydrogen. R er fortrinsvis methyl, tert.butyl eller ethoxy eller er knyttet sammen 5 7 med R . R er fortrinsvis methyl.
Foretrukne grupper med underformlen a) omfatter methyl og ethyl.
Foretrukne grupper med underformlen b) omfatter benzyl og p-nitro-10 benzyl.
Foretrukne grupper med underformlen c) omfatter acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, o-ethoxycarbonyloxymethyl og phthalidyl.
En foretrukken gruppe med underformlen d) er methoxymethyl.
Kilden til urent clavulanatmateriale til anvendelse ved denne frem-15 gangsmåde kan være en hvilken som helst clavulanatproducerende mikroorganisme; væsker, der er dannet ved fermentering under anvendelse af sådanne mikroorganismer kan behandles på sædvanlig måde før opløsningsmiddelekstraktionen, f.eks. som beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. 1.508.977.
20 Det tertiære butylaminsalt af ciavulansyre fås ved at bringe tert.bu-tylamin (2-amino-2-methylpropan) i kontakt med clavulansyren. Dette udføres bekvemt ved at sætte en opløsning af tert. butylamin i et organisk opløsningsmiddel til en opløsning af uren ciavulansyre i et organisk opløsningsmiddel.
25 Opløsningen af ciavulansyre i et organisk opløsningsmiddel kan fås ved ekstraktion af en syrnet vandig opløsning af ciavulansyre. pH-Værdien i den vandige opløsning før ekstraktionen ligger fortrinsvis i området mellem 1 og 3. Ekstraktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem 5 og 15°C. Den vandige opløsning bør indeholde
DK 156069 B
5 mindst ca. 25 mg/ml, fortrinsvis ca. 100 mg/ml, clavulansyre for at opnå de bedste resultater. Den vandige syrnede opløsning til ekstraktion kan bekvemt fås fra en fermenteringsvæske ved syrning af en vandig opløsning, der er vundet ved absorption af clavulanatanionen 5 fra væsken på en anionbytterharpiks, eluering af clavulanatet derfra med en vandig opløsning af en elektrolyt og eventuelt afsaltning.
Egnede organiske opløsningsmidler, hvori uren clavulansyre bringes i kontakt med tert.butylamin, omfatter sådanne, som har den almene formel II
10 O
R8 - - R9 II
g hvor R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxy med 1 -6 g carbonatomer, og R betegner alkyl med 1 - 6 carbonatomer. Yderligere egnede opløsningsmidler omfatter ethere såsom tetrahyd rof uran 15 og dioxan. Opfindelsen omfatter også blandinger af sådanne opløsningsmidler.
Det organiske opløsningsmiddel er særlig hensigtsmæssigt et sådant, som direkte kan anvendes til at ekstrahere den syrnede vandige opløsning, og det kan vælges fra gruppen bestående af ethylacetat, 20 methylacetat, propylacetat, n-butylacetat, methy lethyl keton, methyl-isobutyl keton, tetrahyd rof uran og blandinger af sådanne opløsningsmidler. Af disse er de mest velegnede methylisobutylketon, methyl-ethylketon og ethylacetat. Egnede opløsningsmiddelblandinger omfatter methylethylketon/methylisobutylketon og tetrahydrofuran/methyliso-25 butylketon. Et foretrukket opløsningsmiddel er ethylacetat.
Egnede opløsningsmidler til tert.butylamin omfatter acetone, ethylacetat, methylisobutylketon og methylethylketon. Af disse foretrækkes acetone.
Det har vist sig, at fremgangsmåden kan udføres i nærværelse af en 30 lille smule vand i opløsningsmidlet eller opløsningsmiddelblandingen.
Der kan typisk være 0-7 volumen/volumenprocent vand til stede,
DK 156069 B
e fortrinsvis mindre end 4%. Imidlertid er det særlig hensigtsmæssigt, l at opløsningen af clavulansyre tørres, f.eks. over magnesiumsulfat. |
Generelt anvendes 1 ækvivalent tert.butylamin eller et lille overskud deraf til at danne saltet af clavulansyre. Opløsningerne blandes 5 almindeligvis langsomt under omrøring, og blandingen omrøres i nogen tid efter endt tilsætning. Det ønskede tert.butylaminsalt af clavulansyre kan derefter isoleres. På denne måde adskilles tert.butylaminsal-tet af clavulansyre fra de fleste af eller alle urenhederne. Dette kan udføres på sædvanlig måde, f.eks. ved centrifugering med påfølgende 10 fjernelse af den overstående væske.
Ved en foretrukken udførelsesform for opfindelsen anvendes tert.bu-tylaminclavulanatet som et acetonesol vat. Dette acetonesolvat har fordelagtige stabilitets- og renhedsegenskaber i sammenligning med hidtil kendte former af tert.butylaminsaltet af clavulansyre, jfr.
15 f.eks. belgisk patentskrift nr. 862.211. Solvatet er særlig nyttigt ved den foreliggende opfindelse, da det let kan isoleres som en meget ren og stabil krystallinsk forbindelse.
I nærværelse af acetone udfældes det tertiære butylaminsalt af clavulansyre i form af et acetonesolvat, som omfatter bundet acetone i 20 mængder, som svarer til hemi- eller mono-solvatering. Ved isolering og/eller tørring kan noget acetone tabes, da solvateringsstyrken ikke er stor, men mængden af acetone i produktet er ikke kritisk og varierer almindeligvis op til 17 vægt/vægtprocent (dvs. op til mono-solvatering). Det har vist sig, at andelen af acetone i solvatet hen-25 sigtsmæssigt ligger mellem 2 og 9%, navnlig mellem 4 og 8%, fortrinsvis på ca. 7%. Det har vist sig, at andelen af acetone i solvatet kan reduceres betydeligt ved vask med et organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylisobutylketon eller ethylacetat. Det er imidlertid vanskeligt at fjerne acetoneindholdet under vakuum, hvilket tyder på, at 30 der forekommer en bestemt kemisk enhed. Acetonesolvatet dannes ved at bringe clavulansyre i et organisk opløsningsmiddel i kontakt med tert.butylamin i nærværelse af acetone.
DK 156069B
7
Almindeligvis blandes en opløsning indeholdende clavulansyre med mindst samme rumfang acetone sammen med tert.butylaminen, og saltet udfældes.
Fortrinsvis blandes tert.butylamin opløst i acetone med en opløsning 5 af clavulansyre i et organisk opløsningsmiddel. Foretrukne organiske opløsningsmidler omfatter ethylacetat, tetrahyd rof uran, methylethyl-keton, methyl i sobuty I keton og blandinger af sådanne opløsningsmidler, af hvilke ethylacetat foretrækkes. Til dannelse af det ønskede aceto-nesolvat foretrækkes det, at forholdet mellem organisk opløsningsmid-10 del og acetone efter blanding er ca. 1:1.
Omkrystallisation af det i starten dannede acetonesolvat er ofte fordelagtig for yderligere at reducere mængden af urenheder. Et bekvemt opløsningsmiddel til omkrystallisationen er vandigt acetone. En sådan omkrystallisation udføres på sædvanlig måde, f.eks. ved opløs-15 ning af solvatet i vand, behandling med en lille smule acetone, filtrering og påfølgende behandling med et større rumfang acetone, eventuelt under omrøring og/eller afkøling til dannelse af det omkrystalliserede produkt.
Tert. Butylaminsaltet af clavulansyre, eventuelt i form af acetonesolva-20 tet, kan omdannes til clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel ester deraf ved ionbytning eller ved esterificering.
En sådan ionbytning kan udføres under anvendelse af ionbytterhar-pikser, f.eks. ved at lede en opløsning af tert.butylaminsaltet gennem 25 et leje af en kationbytterharpiks i natrium-, kalium- eller calciumform.
Egnede kationbytterharpikser omfatter "Amberlite" IR 120 og tilsvarende harpikser. Alternativt kan ionbytningen udføres ved metathese af den tertiære butylaminkation med en base, f.eks. et carbonat, et hydrogencarbonat eller et hydroxid af et farmaceutisk tolerabelt 30 alkalimetal eller jordalkalimetal, eller et s.alt af en organisk carboxylsyre, f.eks. et salt af en alkansyre med den almene formel III
10
R10-COOH III
8
DK 156069 B
hvor R betegner alkyl med f.eks. 10 - 20 carbonatomer, fortrinsvis 1-8 carbonatomer. Eksempler på egnede salte er acetatet, pro-pionatet eller ethylhexanoatet, hvorhos kalium-2-ethylhexanoat og 5 natrium-2-ethylhexanoat foretrækkes.
Egnede esterificeringsmetoder omfatter: a) omsætning af det tertiære butylaminsalt af clavulansyre med en 11 forbindelse med formlen Q-R , hvor Q betegner en let udskiftelig 11 enhed, og R betegner en organisk gruppe; 10 b) omsætning af det tertiære butylaminsalt af clavulansyre med en alkohol eller thiol i nærværelse af et kondensationsfremmende middel, f.eks. et carbodiimid; og c) omsætning af det tertiære butylaminsalt af clavulansyre med en diazoforbindelse.
15 Det er klart, at de ovenfor anførte fremgangsmåder også omfatter de udførelsesformer, hvor dét tertiære butylaminsalt først omdannes til clavulansyre eller et andet salt og derefter omdannes til den ønskede ester.
Yderligere detaljer angående esterificeringsmetoder er beskrevet i 20 britisk patentbeskrivelse nr. 1.508.977 og 1.508.978.
Udnyttelse af den foreliggende opfindelse gør det muligt lettere at fremstille salte og estere af clavulansyre i ren form end ved at gå frem som beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. 1.508.977 og 1.543.563. F.eks. kan et foretrukket produkt, kalium-clavulanat, 25 fremstilles i krystallinsk form som beskrevet i disse patentskrifter, men krystallerne er mikrokrystallinske. Ifølge den foreliggende opfindelse er det muligt at fremstille kalium-clavulanat i ren form i store krystaller, som kan være veldefinerede nåle eller sommerfugleformede
DK 156069 B
9 plader. Ved anvendelse af lithium-clavulanat som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.543.563 til fremstilling af kalium-clavulanat fås et udbytte på 70,2%, medens der ved at gå frem som beskrevet i nedenstående eksempler 3 og 4 fås henholdsvis 89% og 83%. Anvendelsen af 5 tert.butylaminsaltet adskiller sig således på fordelagtig måde fra den kendte anvendelse af lithiumclavulanat. Andre tertiære aminer, fx de i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.733.230 beskrevne, danner clavulan-syresalte med mindre udbytter end tert.butylamin, jfr. nedenstående eksempel 5.
10 Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
En ethylacetatekstrakt, der er fremstillet på kendt måde, og som indeholder rå clavulansyre (68 liter analyseret til 24,75 mg/ml), omrøres i 10 minutter med 1,7 kg magnesiumsulfat. 1,7 kg kul 15 ("Norrit GSX") tilsættes, og blandingen omrøres i yderligere ΪΟ minutter. Opslæmningen filtreres ved sugefiltrering gennem et fint-vævet kanvasfilter (en filternutsch), som derefter vaskes med 10 liter ethylacetat. Det samlede filtrat og vaskevæsken (i alt 71 liter) indeholder 23,7 mg/ml clavulansyre i tørt ethylacetat. Der tilsættes 71 20 liter acetone og derefter en opløsning af 1,13 liter tert.butylamin i 5,6 liter acetone i løbet af 30 minutter. Blandingen omrøres i 60 minutter, hvorefter det faste produkt udskilles ved centrifugering, vaskes to gange med hver gang 10 liter acetone og til slut tørres ved stuetemperatur i en fluid-bed-tørrer, hvorved der fås 2,25 kg af det 25 tertiære butylaminsalt af clavulansyre-acetonesolvat, som analyseres til 65,8% fri syre og 97% som tert.butylamin-clavulanat-acetonesolvat. Korrigeret for renhed er udbyttet 88% af det teoretiske.
IR-Spektrum (Nujol Mull): v = 1780 (β-lactam-carbonyl), 1708 max -1 (solvateret acetone) og 1695 cm (C=C).
30 Til sammenligning fører tilsætning af frit acetone til den ovennævnte -1 prøve til en absorption ved 1721 cm svarende til frit acetone, og det ikke-solvaterede tert.butylaminsalt af clavulansyre viser ingen -1 absorption ved 1708 cm .
Eksempel 2.
DK 156069B
ίο
Omkrystallisation af tert.butylamin-clavulanat-acetonesolvat.
En prøve af produktet ifølge eksempel 1 opløses i vand til dannelse af en 20 vægt/vol umen procents opløsning (baseret på clavulanation) ved 5 stuetemperatur. 8 volumendele acetone tilsættes i løbet af 10 minutter, og den resulterende opløsning filtreres. Til filtratet sættes yderligere 32 volumendele acetone i løbet af ca. 30 minutter, og den resulterende blanding omrøres i yderligere 2 timer under afkøling til 0 - 5°C. Det udfældede stof frafiltreres og tørres i en fluid-bed-tørrer til dannelse 10 af tert. butylaminsaltet af clavulansyre-acetone-solvat. (Analyse: 66,0% fri syre, 99,7% tert.butylamin-clavulanat-acetonesolvat. Udbytte korrigeret for renhed: 85% af det teoretiske).
(Det produkt, der fremstilles ifølge dette eksempel, er ca. 1-2% renere end udgangsmaterialet).
15 Eksempel 3.
2,55 kg tert.butylaminsalt af clavulansyre-acetonesolvat opløses i 68 liter isopropanol indeholdende 1,4 liter vand ved 20°C. Opløsningen filtreres gennem et in-line-filter og vaskes igennem med 2 liter isopropanol. 6,1 liter 2N opløsning af kalium-ethylhexanoat i isopropanol 20 (1,4 ækvivalenter) tilsættes i løbet af 20 minutter. Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og afkøles i 2 timer til 0 - 5°C. Produktet filtreres ved sugning gennem et fint-vævet lærredsfilter (nutsch) med nitrogen og vaskes med 10 liter isopropanol og 10 liter acetone. Produktet tørres derefter under 25 vakuum ved stuetemperatur, hvorved der fås 1,8 kg kalium-clavula-nat. Analyse: 83,2%. Udbytte korrigeret for renhed: 89% af det teoretiske.
Eksempel 4.
11
DK 156069 B
28,7 g tert.butylaminsalt af clavulansyre (ikke-solvateret) (69,8% som ren fri syre) opløses i 760 ml isopropanol indeholdende 10 - 40 ml vand ved 20°C. Opløsningen filtreres og vaskes grundigt med yder-5 ligere 25 ml isopropanol. 71 ml 2N kalium-ethylhexanoat i isopropanol (1,4 ækvivalenter) tilsættes i løbet af 15 minutter. Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og afkøles derefter til 0 - 5°C i 2 timer. Produktet filtreres og vaskes med 100 ml isopropanol og 100 ml acetone. Produktet tørres under vakuum ved stue-10 temperatur, hvorved der fås 20,5 g (81,2%) kalium-clavulanat, udbytte: 83,0% (korrigeret for renhed).
Eksempel 5.
Sammenligning af tert. buty lami nsaltet af clavulansyre med andre aminsalte.
15 1. Fremstillingsmetode
En opløsning af clavulansyre i ethylacetat (ca. 20.000 yg/ml) fortyndes med et lige så stort rumfang acetone. I en opløsning af aminsaltet (1,25 molækvivalenter) i acetone tilsættes dråbevis i løbet af 1/2 time ved 10°C. Efter yderligere omrøring i 1 time isoleres eventuelt bund-20 fald, og det vaskes med acetone og tørres i vakuum.
2. Resultater a) tert. Butylaminsalt
Under de ovennævnte betingelser fremstilles tert.butylaminsaltet af clavulansyre i et udbytte på 95%.
DK 156069 B
12 b) Typiske tertiære aminer
Triethylamin: der dannes intet bundfald Tripropylamin: der dannes intet bundfald.
c) Aminsalte beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr.2.733.230 5 Cyclohexylamin: bundfald dannes meget langsomt, udbytte (ukorrigeret for renhed) = 68% tert.Octylamin: bundfald dannes ganske let, udbytte (korrigeret for renhed) = 76% n-Octylamin: der dannes intet bundfald.
Claims (7)
1. Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel ester deraf, kendetegnet ved, at det tertiære butylaminsalt af clavulansyre omdannes til clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel ester deraf.
3. Fremgangsmåde til rensning af clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel ester deraf, kendetegnet ved, at der udføres følgende trin: i) uren clavulansyre i et organisk opløsningsmiddel bringes i kontakt med tert.butylamin, 15 ii) tert.butylaminsaltet af clavulansyre isoleres, og iii) det således dannede tert.butylaminsalt omdannes til clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller en farmaceutisk tolerabel ester deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 20 kendetegnet ved, at den dannede clavulansyre er i form af det farmaceutisk tolerable alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den dannede clavulansyre er i form af natrium- eller kaliumsaltet deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 3-5, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel vælges fra gruppen bestående af ethylacetat, methylacetat, propyiacetat, n-butylacetat, methylethyl keton, acetone, methylisobutylketon, te-trahydrofuran og blandinger af sådanne opløsningsmidler. DK 156069B
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er ethylacetat.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK070884A DK157555C (da) | 1979-08-24 | 1984-02-15 | Clavulansyresalt i form af et acetonesolvat og fremgangsmaade til fremstilling deraf. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7929544 | 1979-08-24 | ||
| GB7929544 | 1979-08-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK363080A DK363080A (da) | 1981-02-25 |
| DK156069B true DK156069B (da) | 1989-06-19 |
| DK156069C DK156069C (da) | 1989-12-04 |
Family
ID=10507413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK363080A DK156069C (da) | 1979-08-24 | 1980-08-22 | Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4647659A (da) |
| EP (1) | EP0026044B1 (da) |
| JP (2) | JPS5634685A (da) |
| KR (1) | KR860000343B1 (da) |
| AU (1) | AU535198B2 (da) |
| CA (1) | CA1157862A (da) |
| DE (1) | DE3063683D1 (da) |
| DK (1) | DK156069C (da) |
| ES (1) | ES494431A0 (da) |
| FI (1) | FI67222C (da) |
| GR (1) | GR69870B (da) |
| HK (1) | HK1086A (da) |
| HU (1) | HU185619B (da) |
| IE (1) | IE50047B1 (da) |
| IL (1) | IL60885A (da) |
| MY (1) | MY8500999A (da) |
| NO (1) | NO165241C (da) |
| NZ (1) | NZ194703A (da) |
| PL (1) | PL139811B1 (da) |
| ZA (1) | ZA805206B (da) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK175709B1 (da) * | 1987-01-29 | 2005-01-31 | Beecham Group Plc | Fremgangsmåde til fremstilling af kalium-clavulanat |
| ES2010143A6 (es) † | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
| JPH0457085U (da) * | 1990-09-14 | 1992-05-15 | ||
| JPH0569557U (ja) * | 1992-02-26 | 1993-09-21 | 東京電機工業株式會社 | 固体蓄熱装置 |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| GB9222841D0 (en) * | 1992-10-31 | 1992-12-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB2282810B (en) * | 1992-06-11 | 1997-02-26 | Smithkline Beecham Plc | Preparation or purification of clavulanic acid |
| SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| AT475U1 (de) * | 1992-06-11 | 1995-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur herstellung von clavulansaeure |
| AT1447U1 (de) * | 1992-06-11 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Neue salze von clavulansäure |
| SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| AT1446U1 (de) * | 1992-10-31 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur herstellung und/oder reinigung von clavulansäure |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| WO1994022873A1 (en) * | 1993-03-26 | 1994-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
| DE4318916A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Bayer Ag | Cyclobutylazole |
| PT658558E (pt) | 1993-11-17 | 2001-06-29 | Biochemie Gmbh | Separacao de isomeros da cefalosporina |
| GB9401969D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| GB9500977D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| MD1744F2 (ro) * | 1995-02-25 | 2001-09-30 | Spurcourt Limited | Săruri ale acidului clavulanic şi procedeu de obţinere a lor |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| JPH09152148A (ja) * | 1995-09-29 | 1997-06-10 | Tokyo Denki Kogyo Kk | 蓄熱式空調装置 |
| US6414142B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| MXPA00012930A (es) * | 1998-07-03 | 2002-05-08 | Dsm Nv | Proceso de fermentacion para producir acido clavulanico en una concentracion baja de aminoacidos libres. |
| CA2342181A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Dsm N.V. | Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| ES2177391B1 (es) * | 2000-04-19 | 2004-08-16 | Felipe Lopez Oliva Muñoz | Protesis de disco cervical. |
| AU776184B2 (en) | 2000-05-13 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
| CN108822134B (zh) * | 2018-04-25 | 2021-06-25 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸叔丁胺盐的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2733230A1 (de) * | 1976-07-23 | 1978-01-26 | Beecham Group Ltd | Clavulansaeure-salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
| GB1543563A (en) * | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| DK141254B (da) * | 1974-04-20 | 1980-02-11 | Beecham Group Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af clavulansyre eller et salt eller en ester deraf. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| NL7601227A (nl) * | 1975-02-07 | 1976-08-10 | Glaxo Lab Ltd | Werkwijze ter bereiding van een nieuw antibioti- cum. |
| GB1572912A (en) * | 1977-01-19 | 1980-08-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid esters |
| US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
-
1980
- 1980-08-15 EP EP80302814A patent/EP0026044B1/en not_active Expired
- 1980-08-15 DE DE8080302814T patent/DE3063683D1/de not_active Expired
- 1980-08-18 FI FI802590A patent/FI67222C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-19 NZ NZ194703A patent/NZ194703A/xx unknown
- 1980-08-20 IL IL60885A patent/IL60885A/xx unknown
- 1980-08-21 GR GR62713A patent/GR69870B/el unknown
- 1980-08-21 AU AU61632/80A patent/AU535198B2/en not_active Expired
- 1980-08-22 CA CA000358979A patent/CA1157862A/en not_active Expired
- 1980-08-22 DK DK363080A patent/DK156069C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 IE IE1777/80A patent/IE50047B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-22 ZA ZA00805206A patent/ZA805206B/xx unknown
- 1980-08-22 ES ES494431A patent/ES494431A0/es active Granted
- 1980-08-22 NO NO802498A patent/NO165241C/no unknown
- 1980-08-22 HU HU802090A patent/HU185619B/hu unknown
- 1980-08-25 PL PL1980226397A patent/PL139811B1/pl unknown
- 1980-08-25 KR KR1019800003345A patent/KR860000343B1/ko not_active Expired
- 1980-08-25 JP JP11764480A patent/JPS5634685A/ja active Granted
-
1985
- 1985-01-22 US US06/693,122 patent/US4647659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-30 MY MY999/85A patent/MY8500999A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-02 HK HK10/86A patent/HK1086A/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-11-10 JP JP1293786A patent/JPH02167286A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK141254B (da) * | 1974-04-20 | 1980-02-11 | Beecham Group Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af clavulansyre eller et salt eller en ester deraf. |
| GB1543563A (en) * | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| DE2733230A1 (de) * | 1976-07-23 | 1978-01-26 | Beecham Group Ltd | Clavulansaeure-salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE801777L (en) | 1981-02-24 |
| AU6163280A (en) | 1981-04-09 |
| NO802498L (no) | 1981-02-25 |
| CA1157862A (en) | 1983-11-29 |
| ES8106157A1 (es) | 1981-07-16 |
| GR69870B (da) | 1982-07-20 |
| NO165241B (no) | 1990-10-08 |
| IE50047B1 (en) | 1986-02-05 |
| DE3063683D1 (en) | 1983-07-14 |
| HK1086A (en) | 1986-01-10 |
| NO165241C (no) | 1991-01-16 |
| KR830003492A (ko) | 1983-06-20 |
| FI67222B (fi) | 1984-10-31 |
| PL226397A1 (da) | 1981-05-22 |
| AU535198B2 (en) | 1984-03-08 |
| FI67222C (fi) | 1985-02-11 |
| ES494431A0 (es) | 1981-07-16 |
| JPS5634685A (en) | 1981-04-06 |
| JPH02167286A (ja) | 1990-06-27 |
| MY8500999A (en) | 1985-12-31 |
| DK156069C (da) | 1989-12-04 |
| JPH0234954B2 (da) | 1990-08-07 |
| PL139811B1 (en) | 1987-02-28 |
| ZA805206B (en) | 1981-08-26 |
| IL60885A (en) | 1983-11-30 |
| IL60885A0 (en) | 1980-10-26 |
| NZ194703A (en) | 1983-09-02 |
| DK363080A (da) | 1981-02-25 |
| EP0026044B1 (en) | 1983-06-08 |
| HU185619B (en) | 1985-03-28 |
| US4647659A (en) | 1987-03-03 |
| KR860000343B1 (ko) | 1986-04-12 |
| FI802590A7 (fi) | 1981-02-25 |
| JPH0415234B2 (da) | 1992-03-17 |
| EP0026044A1 (en) | 1981-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK156069B (da) | Anvendelse af tert.butylaminsaltet af clavulansyre som mellemprodukt ved fremstillingen af clavulansyre og farmaceutisk tolerable salte og estere deraf | |
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| SK134399A3 (en) | Cefdinir in the form of a salt with dicyclohexylamine, a process for its production and its use | |
| HK1003222B (en) | Intermediates in a process for the purification of clavulanic acid | |
| AU655718B2 (en) | Novel alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| US4454069A (en) | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt | |
| JPH0641143A (ja) | クラブラン酸塩の製造方法 | |
| KR100200242B1 (ko) | 클라불란산염의 제조 방법 | |
| RU2169150C2 (ru) | Получение цефотаксима и натриевая соль цефотаксима | |
| US20200062720A1 (en) | Novel preparation method for anti-gout drug lesinurad, and key intermediate thereof | |
| CN1222528C (zh) | 提纯克拉布兰酸盐的方法 | |
| SU1039444A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов | |
| US5536830A (en) | Process for P-nitrobenzyl ester cleavage in cephalosporin | |
| DK157555B (da) | Clavulansyresalt i form af et acetonesolvat og fremgangsmaade til fremstilling deraf. | |
| EP1704153A2 (en) | Improved process for the production of cefotaxime sodium | |
| RU2295355C2 (ru) | Способ получения "лаппаконитина гидробромида" | |
| JPH0354661B2 (da) | ||
| JPH0780890B2 (ja) | ６−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン酸の製法 | |
| EP0745603A1 (en) | Process for p-nitrobenzyl ester cleavage in cephalosporin | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| SK280202B6 (sk) | Spôsob izolácie solí l-efedrínu, najmä hydrochlori | |
| JPH07118277A (ja) | ジアステレオマーの分離法 | |
| JPH0156072B2 (da) | ||
| MXPA97004641A (en) | Production of cefotaxima and new social salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |