DE2733230A1 - Clavulansaeure-salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Clavulansaeure-salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2733230A1 DE19772733230 DE2733230A DE2733230A1 DE 2733230 A1 DE2733230 A1 DE 2733230A1 DE 19772733230 DE19772733230 DE 19772733230 DE 2733230 A DE2733230 A DE 2733230A DE 2733230 A1 DE2733230 A1 DE 2733230A1
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Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRCZW/.^N D R.-IN G. GERHARD SCHMITT-NILSON PATENTANWÄLTE
80Λ MÖNCHEN 40. CLEMENSSTRASSE 30 IELEFON 34 50 67 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN
L 522 C (J/MK/or)
B273
22. Juli 1977
BEECHAM GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Clavulansäure-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
beanspruchte Priorität:
23. Juli 1976 - Orossbritannien - Nr. 30752/76
In der BE-PS 827 926 wird unter anderem Clavulansäure der Formel I und deren phaimakologisch verträgliche Salze beschrieben
CH2OH
CO2H
(D
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Diese Verbindungen sind antibakterielle Mittel, die die Wirkung von Penicillinen und Cephalosporinen gegen viele ß-Lactamase produzierende Bakterien erhöhen.
Es wurde nun eine Klasse von Clavulansäure-Salzen aufgefunden, die leichter zu stabilen Arzneipräparaten konfektioniert werden Wärmen als die bekannten Clavulansäure-Salze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze.
Die Erfindung betrifft somit Salze der Formel II
CH OH
HN-
-C-R3 I ρ CH2IT
(II)
1 2
in der R und R Wasserstoffatome, gegebenenfalls inert substituierte niedere Alkyl-, Arylalkyl- oder Phenylreste sind, R ein gegebenenfalls inert substituierter niederer Alkyl-, Arylalkyl- oder Phenylrest ist oder R einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden.
•ι ρ ·»
Arylalkyl- oder Phenylrest ist oder R und/oder R und/oder R
Der Ausdruck "nieder" bedeutet einen Rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Arylalkyl" bedeutet einen niederen Alkylrest, der einen gegebenenfalls inert substituierten Phenylrest trägt.
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Geeignete inerte Substituenten sind Halogenatome, niedere Alkoxy- oder Acyloxyreste oder nieder veresterte Carboxylgruppen. Zweckmässigerweise sind 1, 2 oder 3 derartige Substituenten vorhanden, insbesondere 1 oder 2 und vorzugsweise nicht mehr als einer.
Vorzugsweise ist das Amin der Formel III
R1
HpW—L· — K k-L-L-U
aus dem das Salz der Formel II gebildet wird, ein pharmakologisch verträgliches Amin.
1 2
Für R besonders geeignet ist ein niederer Alkylrest, für R ein Wasserstoffatora oder ein niederer Alkylrest und für R ein niederer Alkyl- oder Arylalkylrest, wobei jeder dieser Reste einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden kann.
Zweckmässigerweise enthalten die Verbindungen der Formel III kein Chiralitätszentrum.
Die erfindungsgemässen Salze der Formel II werden günstigerweise aus einem Amin der Formel III gebildet, das k bis 16 Kohlenstoffatome, insbesondere 4 bis 12 und vorzugsweise H bis 10 Kohlenstoff atome, enthält.
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Geeignete Verbindungen der Formel III sind somit 2-Amino-2-methylpropan, 2-Amino-2-methylbutan, 2-Amino-2-methylpentan, 2-Amino-2-roethylhexan, 2-Amino-2-methylheptan, 2-Amino-2-methyloctan, 3-Amino-3-methylpentan, 1-Amino-l-methylcyclohexan und 1-Aminospiroadamantan.
Vorzugsweise sind die erfindungsgemässen Salze der Formel II kristallin.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Salze der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Clavulansäure mit einem Amin der Formel III umsetzt.
Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem herkömmlichen Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Xthylacetat, Jfethylacetat, Aceton und Hethyläthylketon. Man kann die Reaktion bei jeder nicht extremen Temperatur durchführen, im allgemeinen sind Temperaturen von 0 bis 35°C, insbesondere 5 bis 25°C,sehr geeignet.
Die erfindungsgemässen Salze der Formel II werden aus der Lösung in herkömmlicher Weise isoliert, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck oder vorzugsweise durch Kristallisation. Häufig ist es zweck massig, die Clavulansäure in situ herzustellen, z.B. durch Hydrierung eines geeigneten Esters, wie des Benzylesters.
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r 273323Ü
4fr
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Salze der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, daes man aus einem anderen Clavulansäure-Salz das Kation mit einem protonierten Amin der Formel III verdrängt.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Salz der Formel II in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die in der BE-PS 827 926 für die Clavulansäure-Salze beschriebenen Formen der Arzneipräparate sind auch für die erfindungsgemassen Arzneipräparate geeignet.
Besonders geeignet sind Arzneipräparate, die keinen zu hohen Gehalt an Restwasser enthalten, insbesondere Arzneipräparate, die unter 5 %, zweckmässigerweise unter 3 % und vorzugsweise Unter 2 %t z.B. unter 1 Ϊ, Feuchtigkeit enthalten.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden zweckmässigerweise wasserdicht verpackt, z.B. in verschlossene oder mit Folie ausgekleidete Behälter.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können oral, lokal oder parenteral verabreicht werden und sind für die Behandlung von Infektionen bei Menschen und Säugetieren geeignet.
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Die erfindungsgemassen Arzneipräparate werden geeigneterweise als Tabletten, Kapseln, Trockenpräparate und in steriler Forir, die für Injektionen und Infusionen geeignet sind, konfektioniert und enthalten gegebenenfalls Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel.
Erfindungsgemässe Arzneipräparate in Form von Injektionen oder Infusionen sind besonders geeignet, da nach deren Verabreichung hohe Gewebespiegel an Clavulansäure festzustellen sind. Somit sind Arzneipräparate, die ein Salz der Formel II in steriler Form enthalten, bevorzugt.
Auch erfindungsgemässe Arzneipräparate für die orale Verabreichung sind .bevorzugt.
Die erfindungsgemassen Arzneipräparate können ausserdem noch zusätzlich ein geeignetes ß-Lactam-Antibiotikum enthalten. Diese Arzneipräparate haben eine synergistische Wirkung.
Als ß-Lactam-Antibiotikum für das erfindungsgemässe Arzneipräparat geeignet sind nicht nur Verbindungen, die gegenüber ß-Lactamasen sehr empfindlich sind, sondern auch solche, die gegenüber den ß-Lactamasen resistent sind, z.B. Benzylpenicillin, Phenoxyraethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Pirbsnicillin, Cephatriazin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin sowie andere-bekannte Penicilline und
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Cephalosporine und deren Vorstufen, z.B. Hetacillin, Metampicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin oder der Phenyl-, Tolyl- oder Indanyl-«* -ester von Carbenicillin oder Ticarcillin.
Ist das Penicillin oder Cephalosporin für die orale Verabreichung nicht geeignet, so wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat parenteral verabreicht.
Das Verhältnis von Salz der Formel II zu ß-Lactam-Antibiotikum im erfindungsgemässen Arzneipräparat beträgt zweckmässigerweise 3:1 bis 1:10, insbesondere 1:1 bis 1:6, z.B. 1:3 bis 1:5.
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis beträgt normalerweise 50 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden für die Behandlung von Infektionen verwendet, insbesondere für Infektionen des Respirationtrakts, der Harnwege und der Weichteile bei Menschen. Auch für die Behandlung von Infektionen bei Haustieren, z.B. für die Mastitis bei Rindern, sind die erfindungsgemässen Arzneipräparate geeignet.
Täglich werden zwischen 50 und 6000 mg4 insbesondere 500 bis 3000 mg Wirkstoff verabreicht.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemässe Arzneipräparate, die
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150 bis 1000 mg, insbesondere 200 bis 500 mg, Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorstufe und 50 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 250 mg, eines Salzes der Formel II enthalten.
Als Penicillin besonders geeignet ist Amoxycillin-trihydrat. Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Clavulansäure-2-amino-2,f< ,4-trimethylpentansalz 20 g (0,07 Mol) Clavulansäure-benzylester, der durch Chromatographie über vernetztem Dextran gereinigt wurde, werden in 400 ml über Calciumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,7 g lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren bei Raumtemperatur und einem Druck
2
von etwa 1,05 kg/cm 20 bis 30 Minuten hydriert* Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt; dabei werden die Siliciumdioxid-Platten mit Xthylacetat entwickelt und mit Triphenyltetrazoliumchlorid sichtbar gemacht. Die Clavulansäure hat einen Rf-Wert von 0,0, der Benzylester von 0,1.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Filterkuchen wird gut gewaschen. Die vereinigten, die Clavulansäure enthaltenden Filtrate (etwa 500 ml) werden unter Rühren mit 9,0 g (0,07 Mol) 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Kristallisation erfolgt innerhalb einer Minute. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann
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2 Stunden bei 5°C gerührt. Das Produkt wird ab filtriert, mit 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck 12 Stunden getrocknet. Ausbeute: 23,0 g (100 %), Fp. 160 bis 1700C (Zersetzung).
Beispiel 2 Clavulansäure-1-aminoadamantansalz
3»5 g (0,012 Mol) Clavulansäure-benzylester werden in 70 ml Tetrahydrofuran gemäss Beispiel 1 hydriert. Das Piltrat und das Waschwasser (Gesamtmenge: 100 ml) werden unter Rühren mit einer Lösung von 1,82 g (0,012 Mol) 1-Aminoadamantan in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur versetzt. Die Kristallisation erfolgt schnell. Die Suspension wird bei Raumtemperatur 30 Minuten, dann 2 Stunden bei 5°C gerührt und filtriert. Der Feststoff wird gewaschen und gemäss Beispiel 1 getrocknet. Man erhält 3,5 g (83 %) des gewünschten Salzes, Fp. 190 bis 192°C (Zersetzung).
Cjt H 2 N)
ber.: 61,70 7,48 7,99
gef.: 61,HO 7,31 7,77
Beispiel3 Clavulansäure-2-amino-2-methylpropansalz
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit 0,9 g (0,003 Mol) Clavulansäure-benzylester wiederholt. Die entstandene Clavulan· Säurelösung wird mit 0,22 g (0,003 Mol) 2-Amino-2-methylpropan in 10 ml trockenem Tatrahydrofuran versetzt. Man erhält 0,6 g
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(73 J) des gewünschten Salzes, Fp. 150 bis 1520C (Zersetzung).
Beispiel Ι
Clavulansäure-D(*)-l-ir.ethylbenzylaminsalz
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit 0,9 g (3 mMol) Clavulansäure-benzylester wiederholt. Die entstandene Clavulansäurelösung wird mit D(*)-1-Methylbenzylamin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und 2 Tage bei 5°C stehengelassen. Während dieser Zeit erfolgt eine langsame Kristallisation. Nach dem Abfiltrieren erhält man 0,6 g (62 t) des gewünschten Salzes, Pp. 125°C (Zersetzung).
Beispiel 5
Harte Gelatinekapseln werden mit je 50 mg der Verbindungen der Beispiele 1 bis Ί gefüllt.
• ' ' · Beispiel 6
Harte Gelatinekapseln werden mit einem Gemisch von 50 mg einer Verbindung der Beispiele 1 bis Ί und 250 mg Amoxycillin-trihydrat gefüllt.
Beispiel 7
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 1I und die Produkte der Beispiele 5 und 6 werden 72 Stunden bei Raumtemperatur und einer Feuchtigkeit von 50 % gelagert. Diese Produkte absorbieren bedeutend weniger Feuchtigkeit als Clavulansäure-natriumsalz oder -kaliumsalz, die unter den gleichen Bedingungen gehalten wurden. In beschleunigten Lagerungsversuchen unter 50 %
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Feuchtigkeit sind die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 stabiler als Clavulansäure-natriumsalz-tetrahydrat.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Salze der Formel II
    (II)
    CH2R2
    1 2
    in der R und R Wasserstoffatome, gegebenenfalls inert substituierte niedere Alkyl'-, Arylalkyl- oder Phenylreste sind,
    R ein gegebenenfalls inert substituierter niederer Alkyl-,
    12 Arylalkyl- oder Phenylrest ist oder R und/oder R und/oder R einen 5- bis 7-gÜedrigen Ring bilden.
    2. Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das salzbildende Amin der Formel III
    R1
    H_M-C-R3 (III)
    I 2 CH2R
    ein pharmakologisch vertragliches Amin ist.
    3« Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein niederer Alkylrest ist.
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    ORIGINAL INSPECTED
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    Ί. Salze nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist.
    5. Salze nach Anspruch 1 bis 1I, dadurch gekennzeichnet, dass R ein niederer Alkyl- oder Arylalkylrest ist.
    6. Salze nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin der Formel III 4 bis 16 Kohlenstoffatome hat.
    7. Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das salzbildende Amin der Formel III 2-Amino-2-methylpropan, 2-Amino-2-methylbutan, 2-Amino-2-methylpentan, 2-Amino-2-methylhexan, 2-Amino-2-methylheptan, 2-Amino-2-methyloctan, 3-Amino-3-methylpentan, l-Amino-l-methylcyclohexan oder 1-Amino-spiroadamantan ist.
    8. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Clavulansäure mit einem Amin der Formel III umsetzt ...
    CH2R2
    in der R , R und R3 nach Anspruch 1 definiert sind.
    9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man
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    die Reaktion in einem Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, durchführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 35 C durchführt.
    11. Verfahren nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Clavulansäure in situ herstellt.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Clavulansäure durch Hydrieren eines entsprechenden Clavulansäure-esters herstellt.
    13. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem anderen Clavulansäure- salz das Kation mit einem protonierten Amin der Formel III verdrängt . ■■■·-■■.__.
    14. Arzneipräparate,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Salz der Formel II in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    15. Arzneipräparat nach Anspruch 1^, gekennzeichnet durch einen Feuchtigkeitsgehalt unter 5.%.
    16. Arzneipräparat nach Anspruch 1^, gekennzeichnet durch einen Feuchtigkeitsgehalt unter 3 %·
    "ζ 11' ι :< '. /, / 1 0 9 2
    ->*-- 273323Ü
    17. Arzneipräparat nach Anspruch I1J, gekennzeichnet durch einen Feuchtigkeitsgehalt unter 2 Jt.
    18. Arzneipräparat nach Anspruch l1» in Form einer Injektion oder Infusion.
    19· Arzneipräparat nach Anspruch lH bis 17 in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form.
    20. Arzneipräparat nach Anspruch 19 als Einzeldosis.
    21. Arzneipräparat nach Anspruch I1* bis 20, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem ß-Lactam-Antibiotikum.
    22. Arzneipräparat nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das ß-Lactam-Antibiotikum Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Pirbenicillin, Cephatriazin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol,Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin, Hetacillin, Metampicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin oder der Phenyl-, Tolyl- und /oder Indanyl-<X-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin ist.
    23· Arzneipräparat nach Anspruch 21 oder 22, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Salz der Formel II und an ß-Lactam-Antibiotikum in einem Gewichtsverhältnis von 3:1 bis 1:10.
    709884/ 1 092
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    24. Arzneipräparat nach Anspruch 23, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis von Salz der Formel II zu ß-Lactam-Antibiotikum von 1:1 bis 1:6.
    25. Arzneipräparat nach Anspruch 23, gekennzeichnet durch ein Gewichtsverhältnis von Salz der Formel II zu ß-Lactam-Antibiotikum ▼on 1:3 bis 1:5.
    26. Arzneipräparat nach Anspruch 14 bis 25 als Einzeldosis, gekennzeichnet durch eine Gesamtmenge an>antibakteriellen Mitteln von 50 bis 1500 mg.
    27· Arzneipräparat nach Anspruch 26, gekennzeichnet durch eine Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln von 100 bis 1000 mg.
    28. Arzneipräparat nach Anspruch 21 bis 27, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 150 bis 1000 mg ArnoxyciHin, Ampicillin oder deren Vorstufe und 50 bis 500 mg eines Salzes der Formel
    29. Arzneipräparat nach Anspruch 28, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 200 bis 500 mg Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorstufe und 50 bis 250 mg eines Salzes der Formel II.
    30. Arzneipräparat nach Anspruch 28 oder 29, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Amoxyeillin-trihydrat.
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