DE2629926A1 - Clavulansaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Clavulansaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2629926A1
DE2629926A1 DE19762629926 DE2629926A DE2629926A1 DE 2629926 A1 DE2629926 A1 DE 2629926A1 DE 19762629926 DE19762629926 DE 19762629926 DE 2629926 A DE2629926 A DE 2629926A DE 2629926 A1 DE2629926 A1 DE 2629926A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
clavulanic acid
salt
ester
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762629926
Other languages
English (en)
Inventor
Spaeter Genannt Werden Wird
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2629926A1 publication Critical patent/DE2629926A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH Jc'NG DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAHN DR.-I.NG. GERHARD S C H M I TT-N I LSO N PATENTANWÄLTE
MÖNCHEN 40, 9 fi ? 9 9 ? R
CLEMENSSTRASSE 30 *- U ί. -J <~> t~ V TELEFON M 50 87
TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-296»
u.Z.: L 126 C (J/MK/or) Case B.175
2. Juli 1976
BEECHAM GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Clavulansäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparäte"
Beanspruchte Priorität: . ...-_.-_ -..---4. Juli 1975 - Grossbritannien - Nr. 28206/75
ϊη der BE-PS 827 926 sind die Clavulansäure der Formel I, deren Salze und Ester beschrieben.
-N.
.(D
609883/1308
Diese Verbindungen sind antibakterielle Mittel, die mit Penicillinen und Cephalosoorinen synergistisch wirken, vermutlich weil sie gewisse ß-Lactamasen hemmen.
Es wurde nun festgestellt, dass Amide der Clavulansäure ebenfalls die ß-Lactamase hemmen und die Aktivität der Penicilline und Cephalosporine gegen gewisse Bakterien erhöhen können.
Gegenstand der Erfindung sind somit Amide der Clavulansäure der Formel I.
\^-0K CH^OH
(Ι)
CO2H
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel II und deren Salze
,^—. ΡΗ20Η
B,
CO-N
in der R^ und Rp je ein Wasserstoffatom oder einen organischen
609883/1308
Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Für R1 in Formel II geeignet ist das Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls 'mit Halogenatomen oder einer Methoxygruppe substituiert ist. Besonders geeignet für R. ist das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Phenyl-, ToIyI- oder Benzylrest substituiert ist. Für R1 bevorzugt ist ein Rest der Formel CF-CHr.
Für R2 in Formel II geeignet ist das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis. 1I Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel III und deren Salze
(III)
CONHR
in der R, ein Penicillin- oder Cephalosporinrest, der eine Aminoacylseitenkette enthält, oder dessen Ester ist.
609883/1308
Geeignete Penicillin- oder Cephalosporin-Esterreste sind Esterreste, die sich von einem Alkohol der Formel ROH ableiten, in der R ein organischer Rest mit 1.bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
Geeignet sind Penicillin- oder Cephalosporinester, die durch Wasserstoff leicht abspaltbar sind, wie der Benzylester, oder hydrolysierbare Ester, insbesondere in vivo leicht verseifbare Ester, wie der Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylester.
Für R, geeignete Penicillin-und Cephalosporinreste sind Reste, die sich von Ampicillin, Amoxycillin,'Epicillin, Cyclacillin, 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure, 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, Cephalexin, Gephadin und Cephaloglycin ableiten.
Für R, bevorzugt ist der Benzyl-, Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylester von Ampicillin oder Amoxycillin.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind auch Verbindungen der Formel IV
(f
CONHCH2CO2R4
609883/1308
in der R1. ein Wasserst off atom, ein salzbildendes Kation oder ein Esterrest ist.
Besonders geeignete Salze der Verbindung der Formel IV sind pharmakologisch verträgliche Salze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und Ammoniumsalz. Bevorzugt sind das Natrium- und das Kaliumsalz. Kristalline Salze können Hydratwasser enthalten.
Geeignete Ester der Verbindung der Formel IV sind die in der BE-PS 827 926 als geeignete Clavulansäureester beschriebenen Ester.
Besonders geeignete Ester der Verbindung der Formel IV sind durch Wasserstoff abspaltbare Ester, wie der Benzylester, oder in vivo verseifbare Ester, wie der Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylester.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Clavulansäureamide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Clarulansäure der Formel I
CH0OH
(D
CO2H
60988 37 1308
- 6 mit einem Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.
Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen jedoch auch dadurch herstellen, dass man ein Salz der Verbindung der Formel I mit einem Salz eines Amins in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.
Geeignete Salze der Clavulansäure der Formel I sind das Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz. Geeignete Aminsalze sind das Hydrobromid, Hydrochlorid und das Tqsylat.
Als Kondensationsmittel im erfindungsgemässen Verfahren geeignet sind Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid und l-Cyclohexyl-3-(2'-morpholinoäthyl)-carbodiimid.
Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, z.B. -30 bis 80°C, zweckmässigerweise bei Raumtemperatur, in einem unter diesen Bedingungen inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch dieser Verbindungen.
Im erfindungsgemässen Verfahren setzt man vorzugsweise Clavulansäure mit einem Amin der Formeln HNR1Rp, R,NH2 oder NH2CH2CO2RjJ um, in denen R1, R2 und R, wie in Formeln II und III definiert sind und der Rest CO2R. ein Esterrest ist, in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Dioxan/Wasser oder Tetrahydrofuran/Wasser.
609883/1308
Die Carboxylgruppe der Verbindung der Formel IV kann in herkömmlicher Weise in eine andere Carboxylgruppe umgewandelt werden (vgl. BE-PS 827 926).
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Clavulansäureamid als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können oral, lokal oder parenteral verabreicht werden und sind für die Behandlung von Infektionen bei Menschen und Säugetieren geeignet.
Geeignete Formen für die erfindungsgemässen Arzneipräparate sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Trockenpräparate und sterile Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind. Die Präparate 'können Bindemittel, Farbstoffe, Geschmäcksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel enthalten.
Injektions- oder Infusionslösungen, die ein erfindungsgemässes Salz enthalten, sind besonders geeignet, da nach ihrer Verabreichung hohe Gewebespiegel dieser Verbindung auftreten können, Deshalb enthalten bevorzugte erfindungsgemässe Arzneipräparate ein Salz eines erfindungsgemässen Clavulansäureamids in einer Sterilen Form.
609883/1308
Erfindungsgemässe Arzneipräparate für die orale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosen vor und. enthalten ein erfindungsgemäsBes Clavulansäureamid, dessen Salz oder Ester.
Durch Einverleiben eines puffernden Mittels oder durch überziehen der erfindungsgemässen Präparate, so dass die erfindungsgemässe Verbindung nicht zu lange mit den stark sauren Magensäften in Berührung kommt, kann die Wirkung eines oralen erfindungsgemässen Präparats noch erhöht werden. Diese gepufferten oder mit einem überzug versehenen Arzneipräparate werden in herkömmlicher Weise hergestellt.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können die erfindungsgemässen Verbindungen entweder als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie einem ß-Lactam-Antibiotikum, enthalten. Geeignete ß-Lactarn-Antibiotika zur Einverleibung in derartige synergistische Präparate sind nicht nur Verbindungen, die die ß-Lactamase hemmen, sondern auch solche, die ■ . - ' gegenüber ß-Lactamasen resistent sind, z.B. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure, 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine sowie deren Vorstufen, z.B. Hetacillin, Metampicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyioxymethyl-
609883/1308
oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin oder der Phenyl-, Tolyl- oder -0^-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin.
1st das Penicillin oder das Cephalosporin für eine orale Verabreichung nicht geeignet, so wird das erfindungsgemässe Präparat für eine parenterale Verabreichung konfektioniert.
Bei Anwesenheit eines ß-Lactam-Antibiotikums im erfindungsgemässen Arzneipräparat beträgt das Verhältnis von Clavulansäureamid der Formel II, dessen Salz oder Ester zu ß-Lactam-Antibiotikum z.B. 10:1 bis 1:10, zweckmässigerweise 3:1 bis 1:3, z.B. 1:1.
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln im erfindungsgemässen Arzneipräparat beträgt im allgemeinen 50 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate sind für die Behandlung von Infektionen des Respirationstraktes, der Harnwege und der Weichteile beim Menschen sowie zur Behandlung von Infektionen bei Haustieren, insbesondere der Mastitis bei Rindern, geeignet.
Im allgemeinen werden täglich 50 bis 30Oo mg,insbesondere bis 1000 mg Wirkstoff ' · verabreicht. Für die Behandlung von schweren systemischen Infektionen oder von Infektionen mit besonders resistenten Organismen können jedoch höhere
60988 3/1308
Dosen verabreicht werden.
Die genaue Form des erfindungsgemässen Arzneipräparats hängt in einem gewissen Grad von dem zu behandelnden Mikroorganismus ab. Für die Behandlung von Infektionen wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat im allgemeinen so konfektioniert, dass es mindestens 0,25/Ug/ml, vorzugsweise mindestens l,ug/ml Wirkstoff enthält.
Ist im erfindungsgemässen Arzneipräparat ein Penicillin oder Cephalosporin vorhanden, so entspricht dessen Menge im allgemeinen etwa der Menge, die verwendet "wird, wenn Penicillin oder Cephalosporin als einziges therapeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionen verwendet wird.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Arzneipräparate enthalten I50 bis 1000 mg, insbesondere 200 bis 500 mg Amoxycillin, "Ampicillin oder deren Vorstufe und 50 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 25O mg Clavulansäureamid, dessen Salz oder in vivo tiydrolysierbaren Ester.
Die Bestandteile der erfindungsgemässen Arzneipräparate können Hydratwasser enthalten. Das Gewicht des vorhandenen Antibiotikums bezieht sich dann auf das Gewicht des theoretisch zur Verfügung stehenden Antibiotikums,und nicht auf das Gewicht der Vorstufe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
60988 3/1308
Beispiel 1
I
. .t 		I
CO2H 		CH OH
/ 2 		j } _ CH^OH
I
ι r—M
(D
0Hi2)
2,89 g (0,01 Mol) Clavulansäure-benzylester werden in 30 ml ; zweimal destilliertem Tetrahydrofuran mit 0,8 g lOprozentigem Palladium auf Kohle. 20 Minuten bei 220C hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eine Probe der Lösung mit 0,1 η Natronlauge auf pH 7 zur Bestätigung, dass die Lösung 0,3 molar ist (Lösung A),titriert.
m ml (4 mMol) dieser Lösung A und 15 ml (4 mMol) einer 0,28 m Ammoniaklösung in Tetrahydrofuran werden gleichzeitig unter-Rühren zu einer Lösung von 0,75 g. (& mMol) Dicyclocarbodiimid in 100 ml Dichlormethan gegeben. Es bildet sich sofort ein weisser Niederschlag. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit 20 ml Dichlormethan behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird mit 20 ml Äthylacetat,10 ml Äther und 20 ml Wasser extrahiert. Die . Peststoffe werden ab-filtriert, das Filtrat wird getrennt. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 0,6 g (75 %) rohes Clavulansäureamid (2) als schwach gelben kristallinen Peststoff, der in 10 ml warmem Methanol gelöst und mit 10 ml Äthylacetat versetzt wird.
• 609883/1308
Nach dem Abfiltrieren und dem Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck erhält man nach dem Abkühlen auf 2 bis 3 C 0,15 g eines Peststoffs, der mit Methanol/Äthylacetat, dann mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Pp. 166 C.
(D
Beispiel 2
(3)
^C,H_ 2 ο 5
m ml (4 mMol) der Lösung A und Lösungen von 0,4 g (4 mMol) Benzylamin in 100 ml Äthylacetat und 0,8 g (4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in Dichlormethan werden rasch miteinander vermischt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und dann so weit wie möglich in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, auf 2 bis 3 C abgekühlt, filtriert und wieder eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther/Äthylacetat behandelt, man erhält das Rohprodukt (3). Nach dem Trocknen hat die Verbindung einen Fp." von 131°C. Ausbeute: 0,8 g (78 %). Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat beträgt der Fp. 139°C.
■6 0 9883/1308"
Beispiel 3
H 1
-O
N-
(4)
?Η2°Η
CHo0H 2
1CONHCH2CF (5)
Lösungen von 0,3 g (1 raMol) Clavulansäure-natriumsalz-tetrahydrat in 2 ml Wasser, 0,1*1 g (1 mMol) 2,2,2-Trifluoräthylamin-hydrochlorid in 2 ml Wasser und 0,43 g (1 mMol) l-Cyclohexyl-3-(2'-N-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat in 2 ml Wasser und 1 ml Dioxan werden vermischt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der- Rückstand wird mit 25 ml Äthylacetat und 5 g wasserfreiem Natriumsulfat behandelt. Die Äthylacetatlösung wird abfiltriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äther und etwas Dichlormethan behandelt. Man erhält 50 mg des Amids (5) als farblosen kristallinen Peststoff, Pp. 168 bis 172°C (Sublimation).
609 88 3/1308
Beispiel
CD
60NHCH-C0.0CH.C,H_ 2 ί Ο 3
(6)
3 ml (1 mMol) der Lösung A, Glycin-benzylester (hergestellt aus 0,3*1 g der freien Base und 1 mMol p-Toluolsulfonsäuresalz) in 20 ml Äthylacetat und 0,2 g (1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dichlormethan werden vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird in Eiswasser abgekühlt, filtriert, um den Harnstoff zu entfernen, und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie über Kieselgel mit Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Man erhält das Amid (6), das nach dem Umkristallisieren aus Äther/Äthylacetat einen Pp. von 1200C hat.
Nach einem genau gleichen Verfahren werden die Clavulansäureamide von 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxyniethylester (7) und Ampicillin-phthalidy!ester (8) hergestellt.
609883/1308
Beispiel 5
(4)
CONHC.H^CH-6 4 3
(9)
Lösungen von 150 mg Clavulansäure-natriumsalz (1O in 1 ml Wasser, 80 mg p-Toluidin-hydrochlorid in 1 ml .Wasser und 210 mg 1-Cyclohexyl-S-^'-morpholinqmethyl) —carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat in 3 ml eines Gemisches von Dioxan/Wasser im Verhältnis 1:2 werden vermischt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Minuten wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 95 mg des Amids (9), Kp. 223°C.
609 8 8 3/1308
- ιβ -
Beispiel 6
N—^/
CO2Na
(4)
(10)
Lösungen von 150 mg Clavulansäure-natriumsalz (J|) in 1 ml Wasser, 2^0 mg 6-Aminopenicillansäure-benzylester-p-toluolsulfonat in 3 ml eines Gemisches aus Dioxan/Wasser im Verhältnis 1:2 und 210 mg l-Cyclohexyl-3-(2f-morpholinoäthyl)-carbodimid in 3 ml eines Gemisches aus Dioxan/Wasser im Verhältnis 1:2 werden vermischt und 25 Minuten gerührt. Die Lösung wird mit 25 ml Äther/Äthylacetat im Verhältnis 1:1 extrahiert, die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird nacheinander zweimal mit je 10 ml 5prozentiger wässriger p-Toluolsulfonsäure,10 ml'3prozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, man erhält 50 mg des Amids (10) als gummiartiges Produkt..
IR (flüssiger Film) 0 C=O 1797 CClavam-ß-lactam), 1785 (Penam-
ß-lactam), 19*15 cm (Estercarbonyl). C=0und0=C). 609883/1308
I695 cm"1 (Amid-
Pharmakologische Versuche
Antibakterielle und synergistische Wirkung von 2,2,2-Trifluoräthyl-clavulanamid (5) und o^-Clavulanamid-phenylacetamidopenicillansäure-phthalidylester (8).
In der Tabelle sind die antibakteriellen Aktivitäten von 2,2,2-Trifluoräthyl-clavulanamid (5), tf-ciavulanamid-phenylacetamidopenicillansäure-phthalidylester (8), Ampicillin und Clavulan-' säure gegen einige Bakterien als Mindesthemmkonzentration in
.ug/ml angegeben.
Tabelle
Bakterien
Bacillus subtilis
Enterobacter cloacae Nl
Escherichia coli loiH8
Klebsiella aerogenes A
Proteus mirabilis C977
Pseudomonas aeruginosa A Salmonella typhimurium
Serratia marascens US39
Staphylococcus aureus Oxford Staphylococcus aureus Russell
Verbindung (5) Verbindung (8)
>25O
7250 >250
^500 125 62,5 16
31
2,0 16
60988 3/1308
Tabelle (Portsetzung)
Bakterien
Bacillus subtilis Enterobacter cloacae Nl Escherichia coli 10418 Klebsiella aerogenes A Proteus mirabilis C977 ΡΒβμάοπιοηαδ aeruginosa A Salmonella typhimurium Serratia marascens US39 Staphylococcus aureus Oxford Staphylococcus aureus Russell
Ampicillin Clavulansäure
0,5 125
500 125
2,0 62
62 31
1 1 62
. >500 250
0,5 62
500 125
>0.,5 16
250 16
609883/1308

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    / y. Ami
    '. Amide der Clavulansäure der Formel
    ■N
    CH2OH
    I ι
    CO2H
    (D
    2. Clavulansäureamide nach Anspruch 1 der Formel II und deren Salze
    (II)
    in der R. und Rp je ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    609883/1308
    3. Clavulansäureamide nach Anspruch 1 der Formel III und deren Salze
    r-4-° f°H
    1 Γ
    Γ V/ (III)
    CONHR3
    in der FL· ein Penicillin- oder Cephalosporinrest, der eine Aminoacylseitenkette enthält, oder dessen Ester ist.
    Ij. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel IV
    (IV)
    CONHCH2CO2R4
    in der R1. ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder ein Esterrest ist.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 1I, dadurch gekennzeichnet, dass man Clavulansäure der Formel I
    609883/1308
    H
    ν
    CH3OH
    (D
    -N
    mit einem Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Clavulansäure der Formel I mit einem Salz eines Amins in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.
    7. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Clavulansäureamid nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
    609883/1308
DE19762629926 1975-07-04 1976-07-02 Clavulansaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate Withdrawn DE2629926A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB28206/75A GB1493197A (en) 1975-07-04 1975-07-04 Amides of clavulanic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2629926A1 true DE2629926A1 (de) 1977-01-20

Family

ID=10271993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762629926 Withdrawn DE2629926A1 (de) 1975-07-04 1976-07-02 Clavulansaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4060530A (de)
JP (1) JPS527991A (de)
DE (1) DE2629926A1 (de)
FR (1) FR2315926A1 (de)
GB (1) GB1493197A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2747599A1 (de) * 1976-10-25 1978-04-27 Glaxo Lab Ltd Clavulansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
GB1563427A (en) * 1977-03-04 1980-03-26 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives
US4308259A (en) * 1979-03-01 1981-12-29 Beecham Group Limited Penicillin derivatives
US4379929A (en) * 1981-03-19 1983-04-12 Eli Lilly And Company 4(1H)-Oxocinnoline-3-carboxylic acid derivatives
US4377590A (en) * 1982-05-10 1983-03-22 Pfizer Inc. Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
GB9518917D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950352A (en) * 1972-04-10 1976-04-13 Queen's University 2,2-Dimethyl-3R-carboxy-6S-phenyl(or phenoxy)acetamido-1-oxa-4-aza-5R-bicyclo[3,2,0]heptan-7-one and processes for their production

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2747599A1 (de) * 1976-10-25 1978-04-27 Glaxo Lab Ltd Clavulansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
GB1493197A (en) 1977-11-23
FR2315926B1 (de) 1979-04-06
JPS527991A (en) 1977-01-21
FR2315926A1 (fr) 1977-01-28
US4060530A (en) 1977-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1942693C2 (de) Verfahren zur Herstellung von (-)-&amp;alpha;-Amino-p-hydroxybenzylpenicillintrihydrat
DE1795292B2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0195947B1 (de) Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als und in Arzneimitteln
DE2733230A1 (de) Clavulansaeure-salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2646003A1 (de) Amino-derivate der clavulansaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2224651A1 (de)
DE2817085A1 (de) Derivate der 9-amino-desoxy-clavulansaeure, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2629926A1 (de) Clavulansaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
EP0247431A1 (de) Substituierte 6-Hydroxymethylcarbapenem-Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH629207A5 (de) Verfahren zur herstellung von clavulaninsaeureaether.
DE2311346A1 (de) Penicilline und verfahren zu deren herstellung
DE2421251A1 (de) 7-methoxy-cyclohexadienylureidocephalosporine
US4444754A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
DE2818309A1 (de) Clavulansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende arzneimittel
DE69816057T2 (de) Antibakterielle substituierte 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporine und zwischenprodukte
DE2302184C2 (de) 6-[&amp;alpha;-Aminocyclopropylacetamido]-penicillansäure, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneipräparate
EP0008884B1 (de) Clavulansäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Zusammensetzungen
CH516593A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin
AT405180B (de) Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung
DE3224866A1 (de) Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3434504A1 (de) Fluoralkylierte carbapenemderivate
AT331981B (de) Verfahren zur herstellung neuer amidinopenicillansaureester
DE2525541C2 (de) &amp;beta;-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
AT343283B (de) Verfahren zur herstellung der neuen 6- (d-2- (3-hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2- (p-hydroxyphenyl)-acetamido)-penicillansaure und ihrer salze
DE2616088A1 (de) Desoxyclavulansaeure, deren salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: JUNG, E., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. SCHIRDEWAHN, J., DI