DE2629926A1 - Clavulansaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Clavulansaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
DIPL-CHEM. DR. ELISABETH Jc'NG
DIPL-PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAHN DR.-I.NG. GERHARD S C H M I TT-N I LSO N
PATENTANWÄLTE
MÖNCHEN 40, 9 fi ? 9 9 ? R
CLEMENSSTRASSE 30 *- U ί. -J <~>
t~ V TELEFON M 50 87
TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-296»
u.Z.: L 126 C (J/MK/or) Case B.175
2. Juli 1976
BEECHAM GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Clavulansäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende Arzneipräparäte"
Beanspruchte Priorität: . ...-_.-_ -..---4.
Juli 1975 - Grossbritannien - Nr. 28206/75
ϊη der BE-PS 827 926 sind die Clavulansäure der Formel I, deren
Salze und Ester beschrieben.
-N.
.(D
609883/1308
Diese Verbindungen sind antibakterielle Mittel, die mit Penicillinen und Cephalosoorinen synergistisch wirken, vermutlich
weil sie gewisse ß-Lactamasen hemmen.
Es wurde nun festgestellt, dass Amide der Clavulansäure ebenfalls
die ß-Lactamase hemmen und die Aktivität der Penicilline und Cephalosporine gegen gewisse Bakterien erhöhen können.
Gegenstand der Erfindung sind somit Amide der Clavulansäure der Formel I.
\^-0K CH^OH
(Ι)
CO2H
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen
der Formel II und deren Salze
,^—. ΡΗ20Η
B,
CO-N
in der R^ und Rp je ein Wasserstoffatom oder einen organischen
609883/1308
Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Für R1 in Formel II geeignet ist das Wasserstoffatom oder ein
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls 'mit Halogenatomen oder einer Methoxygruppe
substituiert ist. Besonders geeignet für R. ist das Wasserstoffatom
oder ein Alkylrest mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, einem Phenyl-, ToIyI- oder
Benzylrest substituiert ist. Für R1 bevorzugt ist ein Rest
der Formel CF-CHr.
Für R2 in Formel II geeignet ist das Wasserstoffatom oder ein
Alkylrest mit 1 bis. 1I Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist das
Wasserstoffatom.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen
der Formel III und deren Salze
(III)
CONHR
in der R, ein Penicillin- oder Cephalosporinrest, der eine Aminoacylseitenkette enthält, oder dessen Ester ist.
609883/1308
Geeignete Penicillin- oder Cephalosporin-Esterreste sind Esterreste, die sich von einem Alkohol der Formel ROH ableiten,
in der R ein organischer Rest mit 1.bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
Geeignet sind Penicillin- oder Cephalosporinester, die durch Wasserstoff leicht abspaltbar sind, wie der Benzylester, oder
hydrolysierbare Ester, insbesondere in vivo leicht verseifbare Ester, wie der Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylester.
Für R, geeignete Penicillin-und Cephalosporinreste sind Reste,
die sich von Ampicillin, Amoxycillin,'Epicillin, Cyclacillin, 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure, 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure,
Cephalexin, Gephadin und Cephaloglycin ableiten.
Für R, bevorzugt ist der Benzyl-, Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylester
von Ampicillin oder Amoxycillin.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind auch
Verbindungen der Formel IV
(f
CONHCH2CO2R4
609883/1308
in der R1. ein Wasserst off atom, ein salzbildendes Kation oder
ein Esterrest ist.
Besonders geeignete Salze der Verbindung der Formel IV sind pharmakologisch verträgliche Salze, wie das Natrium-,
Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und Ammoniumsalz. Bevorzugt sind das Natrium- und das Kaliumsalz. Kristalline
Salze können Hydratwasser enthalten.
Geeignete Ester der Verbindung der Formel IV sind die in der BE-PS 827 926 als geeignete Clavulansäureester beschriebenen
Ester.
Besonders geeignete Ester der Verbindung der Formel IV sind durch Wasserstoff abspaltbare Ester, wie der Benzylester,
oder in vivo verseifbare Ester, wie der Phthalidyl- oder
Pivaloyloxymethylester.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Clavulansäureamide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
man Clarulansäure der Formel I
CH0OH
(D
CO2H
60988 37 1308
- 6 mit einem Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.
Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen jedoch auch
dadurch herstellen, dass man ein Salz der Verbindung der Formel I mit einem Salz eines Amins in Gegenwart eines
Kondensationsmittels umsetzt.
Geeignete Salze der Clavulansäure der Formel I sind das Calcium-, Natrium- oder Kaliumsalz. Geeignete Aminsalze sind
das Hydrobromid, Hydrochlorid und das Tqsylat.
Als Kondensationsmittel im erfindungsgemässen Verfahren geeignet sind Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid und
l-Cyclohexyl-3-(2'-morpholinoäthyl)-carbodiimid.
Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt bei nicht extremen
Temperaturen, z.B. -30 bis 80°C, zweckmässigerweise bei Raumtemperatur, in einem unter diesen Bedingungen inerten Lösungsmittel,
wie Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch dieser Verbindungen.
Im erfindungsgemässen Verfahren setzt man vorzugsweise Clavulansäure mit einem Amin der Formeln HNR1Rp, R,NH2 oder
NH2CH2CO2RjJ um, in denen R1, R2 und R, wie in Formeln II und III
definiert sind und der Rest CO2R. ein Esterrest ist, in einem
wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Dioxan/Wasser oder Tetrahydrofuran/Wasser.
609883/1308
Die Carboxylgruppe der Verbindung der Formel IV kann in herkömmlicher
Weise in eine andere Carboxylgruppe umgewandelt werden (vgl. BE-PS 827 926).
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Clavulansäureamid als Wirkstoff in Kombination
mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können oral, lokal oder parenteral verabreicht werden und sind für die Behandlung von
Infektionen bei Menschen und Säugetieren geeignet.
Geeignete Formen für die erfindungsgemässen Arzneipräparate sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirups, Suspensionen,
Lösungen, Trockenpräparate und sterile Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind. Die Präparate
'können Bindemittel, Farbstoffe, Geschmäcksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel enthalten.
Injektions- oder Infusionslösungen, die ein erfindungsgemässes
Salz enthalten, sind besonders geeignet, da nach ihrer Verabreichung hohe Gewebespiegel dieser Verbindung auftreten können,
Deshalb enthalten bevorzugte erfindungsgemässe Arzneipräparate ein Salz eines erfindungsgemässen Clavulansäureamids in einer
Sterilen Form.
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Erfindungsgemässe Arzneipräparate für die orale Verabreichung
liegen vorzugsweise als Einzeldosen vor und. enthalten ein erfindungsgemäsBes Clavulansäureamid, dessen Salz oder Ester.
Durch Einverleiben eines puffernden Mittels oder durch überziehen
der erfindungsgemässen Präparate, so dass die erfindungsgemässe Verbindung nicht zu lange mit den stark
sauren Magensäften in Berührung kommt, kann die Wirkung eines oralen erfindungsgemässen Präparats noch erhöht werden. Diese
gepufferten oder mit einem überzug versehenen Arzneipräparate werden in herkömmlicher Weise hergestellt.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können die erfindungsgemässen
Verbindungen entweder als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie einem
ß-Lactam-Antibiotikum, enthalten. Geeignete ß-Lactarn-Antibiotika
zur Einverleibung in derartige synergistische Präparate sind nicht nur Verbindungen, die die ß-Lactamase
hemmen, sondern auch solche, die ■ . - ' gegenüber ß-Lactamasen resistent sind, z.B. Benzylpenicillin,
Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin,
6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure, 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure,
Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol,
Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine sowie deren Vorstufen, z.B.
Hetacillin, Metampicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyioxymethyl-
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oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin,
Amoxycillin oder Cephaloglycin oder der Phenyl-, Tolyl- oder
-0^-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin.
1st das Penicillin oder das Cephalosporin für eine orale
Verabreichung nicht geeignet, so wird das erfindungsgemässe Präparat für eine parenterale Verabreichung konfektioniert.
Bei Anwesenheit eines ß-Lactam-Antibiotikums im erfindungsgemässen
Arzneipräparat beträgt das Verhältnis von Clavulansäureamid der Formel II, dessen Salz oder Ester zu ß-Lactam-Antibiotikum
z.B. 10:1 bis 1:10, zweckmässigerweise 3:1 bis
1:3, z.B. 1:1.
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln im erfindungsgemässen Arzneipräparat beträgt im allgemeinen 50 bis 1500 mg,
insbesondere 100 bis 1000 mg.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate sind für die Behandlung von Infektionen des Respirationstraktes, der Harnwege und
der Weichteile beim Menschen sowie zur Behandlung von Infektionen bei Haustieren, insbesondere der Mastitis bei
Rindern, geeignet.
Im allgemeinen werden täglich 50 bis 30Oo mg,insbesondere
bis 1000 mg Wirkstoff ' · verabreicht. Für die Behandlung
von schweren systemischen Infektionen oder von Infektionen mit besonders resistenten Organismen können jedoch höhere
60988 3/1308
Dosen verabreicht werden.
Die genaue Form des erfindungsgemässen Arzneipräparats hängt
in einem gewissen Grad von dem zu behandelnden Mikroorganismus ab. Für die Behandlung von Infektionen wird das erfindungsgemässe
Arzneipräparat im allgemeinen so konfektioniert, dass es mindestens 0,25/Ug/ml, vorzugsweise mindestens l,ug/ml Wirkstoff enthält.
Ist im erfindungsgemässen Arzneipräparat ein Penicillin oder
Cephalosporin vorhanden, so entspricht dessen Menge im allgemeinen etwa der Menge, die verwendet "wird, wenn Penicillin oder
Cephalosporin als einziges therapeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionen verwendet wird.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Arzneipräparate enthalten
I50 bis 1000 mg, insbesondere 200 bis 500 mg Amoxycillin,
"Ampicillin oder deren Vorstufe und 50 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 25O mg Clavulansäureamid, dessen Salz oder in vivo
tiydrolysierbaren Ester.
Die Bestandteile der erfindungsgemässen Arzneipräparate können
Hydratwasser enthalten. Das Gewicht des vorhandenen Antibiotikums bezieht sich dann auf das Gewicht des theoretisch zur Verfügung
stehenden Antibiotikums,und nicht auf das Gewicht der Vorstufe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
60988 3/1308
Beispiel 1
I
. .t |
I
CO2H |
CH OH
/ 2 |
j | } _ CH^OH |
I
ι r—M |
||||
(D | ||||
0Hi2) |
2,89 g (0,01 Mol) Clavulansäure-benzylester werden in 30 ml
; zweimal destilliertem Tetrahydrofuran mit 0,8 g lOprozentigem Palladium auf Kohle. 20 Minuten bei 220C hydriert. Nach dem
Abfiltrieren des Katalysators wird eine Probe der Lösung mit 0,1 η Natronlauge auf pH 7 zur Bestätigung, dass die Lösung
0,3 molar ist (Lösung A),titriert.
m ml (4 mMol) dieser Lösung A und 15 ml (4 mMol) einer
0,28 m Ammoniaklösung in Tetrahydrofuran werden gleichzeitig unter-Rühren zu einer Lösung von 0,75 g. (& mMol) Dicyclocarbodiimid
in 100 ml Dichlormethan gegeben. Es bildet sich sofort
ein weisser Niederschlag. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit 20 ml
Dichlormethan behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird mit
20 ml Äthylacetat,10 ml Äther und 20 ml Wasser extrahiert. Die
. Peststoffe werden ab-filtriert, das Filtrat wird getrennt. Die
wässrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 0,6 g (75 %) rohes Clavulansäureamid (2)
als schwach gelben kristallinen Peststoff, der in 10 ml warmem Methanol gelöst und mit 10 ml Äthylacetat versetzt wird.
• 609883/1308
Nach dem Abfiltrieren und dem Abdampfen des Methanols unter vermindertem
Druck erhält man nach dem Abkühlen auf 2 bis 3 C 0,15 g eines Peststoffs, der mit Methanol/Äthylacetat, dann mit Äther
gewaschen und getrocknet wird. Pp. 166 C.
(D
(3)
^C,H_ 2 ο 5
m ml (4 mMol) der Lösung A und Lösungen von 0,4 g (4 mMol)
Benzylamin in 100 ml Äthylacetat und 0,8 g (4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid
in Dichlormethan werden rasch miteinander vermischt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und dann so
weit wie möglich in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, auf 2 bis 3 C abgekühlt,
filtriert und wieder eingedampft. Der Rückstand wird mit
Äther/Äthylacetat behandelt, man erhält das Rohprodukt (3). Nach dem Trocknen hat die Verbindung einen Fp." von 131°C.
Ausbeute: 0,8 g (78 %). Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat
beträgt der Fp. 139°C.
■6 0 9883/1308"
Beispiel 3
H 1
-O
N-
(4)
?Η2°Η
CHo0H
2
1CONHCH2CF
(5)
Lösungen von 0,3 g (1 raMol) Clavulansäure-natriumsalz-tetrahydrat
in 2 ml Wasser, 0,1*1 g (1 mMol) 2,2,2-Trifluoräthylamin-hydrochlorid
in 2 ml Wasser und 0,43 g (1 mMol) l-Cyclohexyl-3-(2'-N-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat
in 2 ml Wasser und 1 ml Dioxan werden vermischt und 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der- Rückstand wird mit 25 ml Äthylacetat
und 5 g wasserfreiem Natriumsulfat behandelt. Die Äthylacetatlösung wird abfiltriert und eingedampft. Der kristalline
Rückstand wird mit Äther und etwas Dichlormethan behandelt. Man erhält 50 mg des Amids (5) als farblosen kristallinen Peststoff,
Pp. 168 bis 172°C (Sublimation).
609 88 3/1308
CD
60NHCH-C0.0CH.C,H_
2 ί Ο 3
(6)
3 ml (1 mMol) der Lösung A, Glycin-benzylester (hergestellt
aus 0,3*1 g der freien Base und 1 mMol p-Toluolsulfonsäuresalz)
in 20 ml Äthylacetat und 0,2 g (1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dichlormethan werden vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur
stehengelassen. Das Gemisch wird in Eiswasser abgekühlt, filtriert, um den Harnstoff zu entfernen, und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird durch Kolonnenchromatographie über Kieselgel mit Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Man erhält das
Amid (6), das nach dem Umkristallisieren aus Äther/Äthylacetat einen Pp. von 1200C hat.
Nach einem genau gleichen Verfahren werden die Clavulansäureamide
von 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxyniethylester (7) und
Ampicillin-phthalidy!ester (8) hergestellt.
609883/1308
Beispiel 5
(4)
CONHC.H^CH-6 4 3
(9)
Lösungen von 150 mg Clavulansäure-natriumsalz (1O in 1 ml Wasser,
80 mg p-Toluidin-hydrochlorid in 1 ml .Wasser und 210 mg 1-Cyclohexyl-S-^'-morpholinqmethyl)
—carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat
in 3 ml eines Gemisches von Dioxan/Wasser im Verhältnis 1:2 werden vermischt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Minuten
wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 95 mg des Amids (9),
Kp. 223°C.
609 8 8 3/1308
- ιβ -
Beispiel 6
N—^/
CO2Na
(4)
(10)
Lösungen von 150 mg Clavulansäure-natriumsalz (J|) in 1 ml
Wasser, 2^0 mg 6-Aminopenicillansäure-benzylester-p-toluolsulfonat
in 3 ml eines Gemisches aus Dioxan/Wasser im Verhältnis 1:2 und 210 mg l-Cyclohexyl-3-(2f-morpholinoäthyl)-carbodimid
in 3 ml eines Gemisches aus Dioxan/Wasser im Verhältnis 1:2 werden vermischt und 25 Minuten gerührt. Die
Lösung wird mit 25 ml Äther/Äthylacetat im Verhältnis 1:1 extrahiert, die Phasen werden getrennt. Die organische Phase
wird nacheinander zweimal mit je 10 ml 5prozentiger wässriger p-Toluolsulfonsäure,10 ml'3prozentiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck eingedampft, man erhält 50 mg des Amids (10) als gummiartiges Produkt..
IR (flüssiger Film) 0 C=O 1797 CClavam-ß-lactam), 1785 (Penam-
ß-lactam), 19*15 cm (Estercarbonyl).
C=0und0=C). 609883/1308
I695 cm"1 (Amid-
Pharmakologische Versuche
Antibakterielle und synergistische Wirkung von 2,2,2-Trifluoräthyl-clavulanamid
(5) und o^-Clavulanamid-phenylacetamidopenicillansäure-phthalidylester
(8).
In der Tabelle sind die antibakteriellen Aktivitäten von 2,2,2-Trifluoräthyl-clavulanamid
(5), tf-ciavulanamid-phenylacetamidopenicillansäure-phthalidylester
(8), Ampicillin und Clavulan-' säure gegen einige Bakterien als Mindesthemmkonzentration in
.ug/ml angegeben.
.ug/ml angegeben.
Bakterien
Bacillus subtilis
Enterobacter cloacae Nl
Escherichia coli loiH8
Klebsiella aerogenes A
Proteus mirabilis C977
Pseudomonas aeruginosa A Salmonella typhimurium
Serratia marascens US39
Staphylococcus aureus Oxford Staphylococcus aureus Russell
Bacillus subtilis
Enterobacter cloacae Nl
Escherichia coli loiH8
Klebsiella aerogenes A
Proteus mirabilis C977
Pseudomonas aeruginosa A Salmonella typhimurium
Serratia marascens US39
Staphylococcus aureus Oxford Staphylococcus aureus Russell
Verbindung (5) Verbindung (8)
>25O
7250 >250
^500 125 62,5 16
31
2,0 16
60988 3/1308
Tabelle (Portsetzung)
Bakterien
Bacillus subtilis Enterobacter cloacae Nl Escherichia coli 10418 Klebsiella aerogenes A Proteus mirabilis C977 ΡΒβμάοπιοηαδ aeruginosa A Salmonella typhimurium Serratia marascens US39 Staphylococcus aureus Oxford Staphylococcus aureus Russell
Bacillus subtilis Enterobacter cloacae Nl Escherichia coli 10418 Klebsiella aerogenes A Proteus mirabilis C977 ΡΒβμάοπιοηαδ aeruginosa A Salmonella typhimurium Serratia marascens US39 Staphylococcus aureus Oxford Staphylococcus aureus Russell
Ampicillin | Clavulansäure |
0,5 | 125 |
500 | 125 |
2,0 | 62 |
62 | 31 |
1 1 | 62 |
. >500 | 250 |
0,5 | 62 |
500 | 125 |
>0.,5 | 16 |
250 | 16 |
609883/1308
Claims (1)
- Patentansprüche/ y. Ami'. Amide der Clavulansäure der Formel■NCH2OHI ιCO2H(D2. Clavulansäureamide nach Anspruch 1 der Formel II und deren Salze(II)in der R. und Rp je ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.609883/13083. Clavulansäureamide nach Anspruch 1 der Formel III und deren Salzer-4-° f°H1 ΓΓ V/ (III)CONHR3in der FL· ein Penicillin- oder Cephalosporinrest, der eine Aminoacylseitenkette enthält, oder dessen Ester ist.Ij. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel IV(IV)CONHCH2CO2R4in der R1. ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder ein Esterrest ist.5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 1I, dadurch gekennzeichnet, dass man Clavulansäure der Formel I609883/1308H
νCH3OH(D-Nmit einem Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.6. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Clavulansäure der Formel I mit einem Salz eines Amins in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt.7. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Clavulansäureamid nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.609883/1308
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
GB28206/75A GB1493197A (en) | 1975-07-04 | 1975-07-04 | Amides of clavulanic acid |
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Publication Number | Publication Date |
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DE2629926A1 true DE2629926A1 (de) | 1977-01-20 |
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ID=10271993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19762629926 Withdrawn DE2629926A1 (de) | 1975-07-04 | 1976-07-02 | Clavulansaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US4060530A (de) |
JP (1) | JPS527991A (de) |
DE (1) | DE2629926A1 (de) |
FR (1) | FR2315926A1 (de) |
GB (1) | GB1493197A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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