DE2616088A1 - Desoxyclavulansaeure, deren salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Desoxyclavulansaeure, deren salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2616088A1
DE2616088A1 DE19762616088 DE2616088A DE2616088A1 DE 2616088 A1 DE2616088 A1 DE 2616088A1 DE 19762616088 DE19762616088 DE 19762616088 DE 2616088 A DE2616088 A DE 2616088A DE 2616088 A1 DE2616088 A1 DE 2616088A1
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ester
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Jennifer Goodacre
Thomas Trefor Howarth
Roger John Ponsford
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Beecham Group PLC
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Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUN?' DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHfRDEWAHN D R.-IN G. GERHARDSCHMITT-NILSON PATENTANWÄLTE
16088
Ί ELErON 34 50 B7
TELEGRAMM-ADRESSE: INVENTVMONCHEN
TELEX 5-29 686
J 994 C
(j/MK/gs)
B. 147
13. April 1976
BEECHAM GROUP LIMITED Brentford, Middlesex, Großbritannien
"Desoxyclavulansäure, deren Salze und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
Beanspruchte
Priorität: 14. April 1975 - Großbritannien - Nr. I5209/75
27. September 1975 - Großbritannien - Nr. 39671/75
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit einem ß-Lactamring, die für die antibakterielle Therapie geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate .
Die BE-PS 827 926 beschreibt u.a. die Clarulansäure der Formel I,
deren Salze und Ester,
CH2OH
'CO2H
609844/ 1193
(D ORIGINAL INSPECTED
Diese Verbindungen haben antibakterielle Wirkung und hemmen auch die ß-Lactamase.
Acylierte Derivate der Clavulansäure sind in der niederländischen Patentanmeldung 75/12348 beschrieben. Die deutsche Patentanmeldung P 25 55 626 beschreibt u.a. die Isoelavulansäure der Formel II, deren Salze und Ester.
(II)
CH2OH
CO2H
Isoelavulansäure, deren Salze und Ester.haben antibakterielle Wirkung und hemmen auch die ß-Lactamase.
Es wurde nun eine weitere Gruppe von Verbindungen gefunden, die antibakteriell wirksam sind und die ß-LaeSamase hemmen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Salze und Ester.
CH. CH,
(III)
CO2H
609844/ 1 1 93
26 1 608Ü
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III haben am C-2 und C-5 die gleiche räumliche Struktur wie die natürlichen Penicilline.
Die beiden isomeren Säuren der Formeln IV und V
CH,
CH,
CO2H
CO2H
(IV)
(V)
sind therapeutische Mittel und als Zwischenprodukte für die Bildung der Ester geeignet. Im allgemeinen sind ihre pharmakologisch verträglichen Salze jedoch bevorzugt, da sie stabiler sind. Die Verbindung der Formel IV wird als Desoxyclavulansäure, die Verbindung der Formel V als Isodesoxyclavulansäure bezeichnet.
Im allgemeinen ist die Desoxyclavulansäure und ihre Derivate bevorzugt, da sie leichter herzustellen ist als die Isodesoxyclavulansäure und deren Derivate.
Geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III sind herkömmliche pharmakologisch verträgliche Salze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalze und herkömmliche substituierte Ammoniumsalze, die auch mit Benzylpenicillin Salze bilden, wie L-Ephenamirt> Procain- und Benzathinsalze.
f, fi'i:- /, -W ί Η 3
Besonders geeignete erfindungsgemäße Salze der Verbindungen der Formel III sind Natrium- und Kaliumsalze.
Bevorzugte erfindungsgemäße Salze sind Salze der FormelnVI und VII:
CH,
CO2Na
(VI)
CH,
CO2K
(VII)
Das Natriumsalz der Desoxyclavulansäure ist besonders bevorzugt.
Pharmakologisch nicht verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III sind auch geeignet, da sie als Zwischenprodukte für die Herstellung der Ester der Verbindungen der Formel III verwendet werden; z.B.erhält man. durch Umsetzen mit Pivaloyloxymethylchlorid ein wertvolles antibakterielles Mittel.
Geeignete Ester der Verbindungen der Formel III sind Ester der Formel VIII,
CH. CH,
(VIII)
R (I cr. U / 1 1 9 3
2616Ü8Ö
in der R ein solcher organischer Rest ist, daß der Alkohol ROH pharmakologisch verträglich ist.
Die Ester der Desoxyclavulansäure und der Isodesoxyclavulansäure verdanken ihre antibakterielle Aktivität hauptsächlich der Tatsache, daß sie Vorstufen für die Desoxyclavulansäure, die Isodesoxyclavulansäure und deren Salze sind. Deshalb sind bevorzugte Ester solche, die unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende Säure oder deren Salz umgewandelt werden können.
Besonders geeignete Ester der Formel VIII sind Ester der Formel
? CH3
(IX)
CO2R
in der R wie in Formel VIII definiert ist.
Für R in Formel VIII und IX geeignet sind der Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylalkylrest, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Um das Molekulargewicht der erfindungsgemaßen Verbindungen nicht übermäßig zu erhöhen, hat der Rest R im allgemeinen nicht über 16 Kohlenstoffatome,'insbesondere nicht über 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht über 8 Kohlenstoffatome. Im allgemeinen wird der Rest CO2R so gewählt, daß die Verbindung der Formel VIII ein
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2616008
- 6 Molekulargewicht unter 400 hat.
Für R bevorzugt ist der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyi-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl-, Methylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyelohexy!methyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Phenyläthyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyl-, Phenyl-, Propinyl-, Tolyl-, 2-Chloräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Acetylmethyl-, Benzoylmethyl-, 2-Methoxyäthyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Chlorbenzyl-, 6-Methoxynaphthyl-2-methyl-, p-Chlorphenyl-, p-Methoxyphenyl und ß-2f-Pyridyläthylrest.
In vivo leicht verseifbare Esterreste der Formel CO2R sind auch Acyloxyalkyl- und Lactonreste der Formeln (a) und (b)
- CO - 0 - CA1A2 - X - CO - A3 (a)
-CO-O-CH-A,
I Γ X-C = O
in denen A1 das Wasserstoffatom oder der Methylrest, A2 das Wasserstoff atom, der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest, A-, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Benzylrest, hu der Äthylen- oder Äthenylrest oder ein Rest der nächstehenden Formel · pu OCK-,
oder
"OCR,
609B4A/1 193
«7 _ ι
und X das Sauerstoff- oder Schwefelatom ist. Für X besonders geeignet ist das Sauerstoffatom, für A„ der Methyl- oder der tert.-Butylrest und für A^ der Phenylenrest.
Besonders geeignet sind auch Ester der Formel VIII oder IX, in , denen der Rest R ein Rest R oder ein Rest CHR2R-^ ist, wobei R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, niederen Alkoxy-, Acyl-
oder Acyloxyresten oder Hydroxylgruppen substituiert ist, R und Ί? je ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, vorzugsweise ein mit einem Halogenatomodt;!* einem niederen Alkyl- oder Alkoxyrest substituierter Phenylrest. Der Ausdruck "nieder" bedeutet, daß der Rest bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, deren Salz oder Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel X, deren Salz oder Ester, hydriert,
-O
—N-
CH.CH20R6
CO2H in der Rg das Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist.
Oft ist es im erfindungsgemäßen Verfahren zweckmäßig, eine Verbindung der Formel X zu verwenden, in der Rg das Wasserstoffatem
60 9 ft ΑΛ / 1 1 93
bedeutet. Auch ein Salz der Verbindung der Formel X ist häufig geeignet.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines ein Übergangsmetall enthaltenden Katalysators, wie Palladium oder Platinoxid. Ein besonders geeigneter Katalysator ist Palladium auf Kohle, z.B. lOprozentiges Palladium auf Kohle.
Der Katalysator wird im allgemeinen in hochaktiver Form, z.B. frisch hergestellt, verwendet.
Zweckmäßigerweise beträgt das Gewicht des Katalysators, bezogen auf das Gesamtgewicht des Katalysators, d.h. 10 $ Palladium auf Kohle oder dessen Äquivalent, mindestens ein Drittel des Gewichts der Verbindung der Formel X, deren Salz oder Ester. Vorteilhaft ist es, mindestens so viel Katalysator zu verwenden, wie Verbindung der Formel X vorhanden ist, insbesondere bei Verbindungen der Formel X, in der Rg das Wasserstoffatom bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren läuft im allgemeinen bei nicht extremen Temperaturen ab, z.B. bei -10 bis 50°C, insbesondere 0 bis 250C, vorzugsweise 5 bis 20°C.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, Wasser oder einem wässrigen Alkanol. Am geeignetsten ist als Lösungsmittel ein niederes Alkanol, wie Methanol oder Äthanol. Für Verbindungen der Formel X, in der Rg das Wasserstoffatom bedeutet, sind auch mit Wasser mischbare Äther, wie Tetrahydrofuran, geeignete Lösungsmittel. Diese Lösungs-
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26 Ί 6083 ·- 9 -
mittel sind Jedoch für Verbindungen der Formel X, in der Rg ein Acylrest ist, nicht geeignet.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann man einen niederen, mittleren oder höheren Wasseretoffdruck verwenden. Im allgemeinen wird atmosphärischer oder etwas höherer Wasserstoff druck bevorzugt.
Im erfindungsgemaßen Verfahren hydriert mam vorzugsweise Clavulansäure, deren Salz oder hydrierbaren Ester fn Gegenwart eines Palladium-Katalysators. Dieses Verfahren Bohrt zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV oder deren Salz. Ist ein Salz erwünscht und liegt die Clavulansäure noch nicht in Form ihres Salzes vor, so kann man eine Base, wie Natr-iumbicarbonat, dem Reaktionsmedium zugeben.
Die Hydrierung von Is©clavulansäure oder äsren Derivat führt häu-
/entsprechendeη fig zu Isodesoxyclavulansäure-Derivaten, die mit dem- / Desoxyclavulansäure-Derivat verunreinigt sind. Man kann das Produkt aber durch Chromatographie reinigen.
Die Art des Acylrestes Rg in Verbindungen der Formel X ist relativ unwichtig, so lange dieser Rest nicht zu einem schnellen Abbau der Verbindung der Formel X führt. Geeignete Acylreste sind in der niederländischen Patentanmeldung 7^/12348 beschrieben. Besonders geeignete Acylreste Rg enthalte© bis zu 16 Kohlenstoffatome und können mit Halogenatomen, niederen Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Acyloxyresten und Hydroxylgruppen substituiert sein. Zweckmäßigerweise sind diese Acylreste aber nicht substituiert oder tragen nur nicht-reaktive Gruppen.
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Ester der Verbindungen der Formel III können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III oder deren Salz mit einem Alkohol der Formel ROH oder mit einer Verbindung der Formel RQ hergestellt werden, in der Q ein leicht abspaltbarer Rest, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein aktivierter Esterrest oder ein Sulfonsäureesterrest, wie eine Mesylat- oder Tosylatgruppe, ist. Man kann die Säure der Formel III aber auch mit einer Diazoverbindung, wie Diazomethan, oder einem Alkohol der Formel ROH in Gegenwart eines Entwässerungsmittels s wie eines Carbodiimide, umsetzen.
Die Reaktion der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel RQ erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösui'gsmittel mit einer relativ hohen Dielektrizitätskonstante, wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei nicht extremen Temperatiiren, wie -5 bis 1000C, insbesondere 5 bis 30 C, z.B. bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung einer Säure der Formel III mit einem Diazoalkan ist ein mildes Verfahren zur Herstellung von Alkyl- oder Arylalkylestern. Die Diazotierung erfolgt im allgemeinen unter herkömmlichen Bedingungen, z.B. bei-nicht extremen Temperaturen und in einem herkömmlichen Lösungsmittel, d.h. zwischen -5 und 1000C, insbesondere 5 bis JO0C, z.B. bei Raumtemperatur. Geeignete Lösungsmittel für dieses Verfahren sind niedere Alkanole, wie Methanol und Äthanol, oder Tetrahydrofuran und Dioxan. Äthanol ist für diese Reaktion besonders geeignet.
Die Umsetzung einer Säure der Formel III mit einem Alkohol in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgt im allgemeinen in
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einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Acetonitril, bei Raum- oder etwas niedrigerer Temperatur, z.B. bei -10 bis 220C, insbesondere -10 bis l8°C, z.B. zuerst bei O0C
etwa
und allmählichem Erwärmen auf/15 C. Als Kondensationsmittel geeignet ist eine Verbindung, die das Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt, z.B. Carbodiimide oder Carbodiimidazole. Dicyclohexylcarbodiimid ist als Kondensationsmittel für diese Reaktion besonders geeignet.
Ester der Verbindungen der Formel III kann man aber auch dadurch herstellen, daß man aus einer Verbindung der Formel XI Kohlendioxid abspaltet oder die Verbindung der Formel XI mit einem Alkohol der Formel ROH umsetzt,
CH.CH,
(XI) CO-O-CO-O-Ry
in der Ry ein inerter organischer. Rest ist. Dieses Verfahren ist jedoch weniger geeignet.
Verbindungen der Formel XI kann man durch Umsetzen eines Salzes der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel ClCOOR7 herstellen.
Erfindungsgemäße Salze der Formel III kann man durch Hydrolyse eines Esters der Formel III herstellen. Im allgemeinen läßt man den Ester der Formel III in einem wässrigen Medium bei einem pH-
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261608S
Wert von etwa 7 bis 9 bis zu 1 Stunde stehen. Einige reaktive Ester, wie der Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl- oder Phthalidylester, verseifen in einem wässrigen Medium mit einem pH-Wert von etwa 6 bis 8 in einigen Minuten.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen ' Gehalt an einer Verbindung der Formel III, deren Salz oder Ester, als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemaßen Arzneipräparate werden im allgemeinen an Menschen und Säugetiere verabreicht, z.B. in herkömmlicherweise zur Behandlung von Infektionen der Harnwege, des Respirationstraktes und der Weichteile sowie zur Behandlung der Otitis media und Mastitis.
Geeignete Formen der erfindungsgemäßen Arzneipräparate sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Trokkenpräparate und sterile Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind.
Als pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel geeignet sind Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel.
Arzneipraparate für die orale Verabreichung können auch noch puffernde Substanzen enthalten oder können in herkömmlicher V/eise vor dem Angriff der Magensäfte geschützt sein.
fi υ 9 ;·; U / 1 1 9 3
2616Ü38
Die Verbindungen der Formel III, deren Salze oder Ester, können in den erfindungsgemäßen Arzneipräparaten als einziger therapeutischer Wirkstoff vorliegen oder zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln, wie einem ß-Lactam-Antibiotikum. Geeignete ß-Lactam-Antibiotika, die in das erfindungsgemäße Arzneipräparat einverleibt werden können, sind nicht nur Verbindungen, die von ß-Lactamasen angegriffen werden, sondern auch Verbindungen, die gegen die ß-Lactamasen widerstandsfähig sind, z.B. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Hetacillin, Ampicillin, Amoxyeillin, Ticarcillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cephalexin, Cephaloglycin»Cephamandol und in-vivo-hydrolysierbare Ester dieser Verbindungen, wie der Phenyl-, Tolyl- und 5-Indanylester von Carbenicillin und Ticarcillin, der Acetoxymethylester von Benzylpenicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- und Phthalidylester von Ampicillin,
Amoxyeillin, Cephaloglycin, Cephalexin und Mecillinam (6-/THexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino7-penicillansäure sowie Salze dieser Antibiotika.
Ist im erfindungs gemäß en Arzneipraparat noch ein ß-Lac tarn.-Antibiotikum vorhanden, so beträgt das Verhältnis von Verbindung der Formel III, deren Salz oder Ester, zu ß-Lactam-Antibiotlkum 20 : 1 bis 1 : 5* insbesondere 10 : 1 bis 1 : J>> vorteilhafterweise 5 : 1 bis 1 : 2, z.B. ^ : 1 bis 1:1.
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis beträgt im allgemeinen 50 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg. Injektionen oder- Infusionen können jedoch größere Mengen an Wirkstoff enthalten, z.B. 4 g oder mehr.
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Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis an erfindungsgemäßem Arzneipräparat 50 bis βΟΟΟ mg, insbesondere 500 bis ^000 mg. Im allgemeinen werden nicht über 2000 mg Wirkstoff täglich verabreicht, Ξ.Β. 100 bis 1000 mg.
Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können somit eine Verbin-' dung der Formel III, deren pharmakologisch verträgliches Salz oder Ester, und Ampicillin, Amoxycillin oder eine Vorstufe von Ampicillin oder Amoxycillin enthalten. Diese Arzneipräparate werden im allgemeinen für die orale Verabreichung an Menschen konfektioniert und enthalten 50 bis 500 mg eines Salzes oder eines in-vivo-hydrolysierbaren Esters einer Verbindung der Formel III und 200 bis 1000 mg Penicillin. Besonders geeignete Penicilline, die in ein erfindungsgemäßes Arzneipräparat für die orale Verabreichung einverleibt werden können, sind Ampicillin-trihydrat,
Acetylamoxycillin-trihydrat Amoxycillin-trihydrat,/wasserfreies Ampicillin, Ampicillin-pivaloyloxymethylester, Ampicillin-phthalidylester und deren Salze, wie das Hydrochlorid. Besonders geeignete Penicilline für Injektionen sind Natriumampicillin und Natriumaaioxycillin, wobei Natriumampicillin bevorzugt wird. Diese Arzneippäparate sind für die Behandlung von Infektionen der Harnwege sowie des Respirationstraktes sehr geeignet, besonders zur Behandlung von Infektionen, die durch Stämme von Klebsieila aeroginosa, Proteus oder E. coli verursacht sind.
Erfindungsgemäße Arzneipräparate können aber auch eine Verbindung der Formel III, deren pharmakologisch verträgliches Salz oder Ester, und Carbenicillin, Ticarcillin, deren Salze oder Vorstufen, wie.den Phenyl-o^-ester von Carbenicillin und Ticarcillin, den
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Carbenicillin-5-indanyl-o^-ester und den Ticarcillin-tolyl-iyf-ester oder deren Salze, enthalten. Diese Arzneipräparate werden vorzugsweise oral an Menschen verabreicht und enthalten 50 bis I500 mg eines Salzes oder eines in-vivo-hydrolysierbaren Esters einer Verbindung der Formel III und 200 bis I500 mg des Penicillins. Diese Arzneipräparate sind für die Behandlung von Infektionen der Harnwege geeignet.
Als pharmakologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel III wird in diesen Arzneipräparaten das Natrium- oder Kaliumsalz, z.B. eine Verbindung der Formel VI, bevorzugt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiell
Desoxyclavulansäure-natriumsalz
H H
' .0 /CH20H ! ^ ,CH3
Ov ' H,
*2» pd/c Hf0W
NaHCO5 )f^^/
CO2Na
220 mg Clavulansäure-benzylester in 20 ml Äthanol werden mit 70 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle und 60 ng Natriumhydrogencarbonat 60 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und auf einer Kieselgel-Kolonne mit n-Butanol/Äthanol/
R D 9 fU A / 1 1 9 3
26 1 6 Ü 8 O
Wasser im Verhältnis 4:1: 1,75 chromatographiert. Die am schnellsten wandernde Komponente wird gesammelt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält das Natriumsalz der Descxyclavulansäure.
(KBr): 178Ο, 17ΟΟ, I605 cm"1;
S(D2O):
1,52 (^H, dd, J=7Hz, Jf=l,5Hz); 2,98 (IH, d, J=18Hz, 6ß-CH); 3,52 (IH, dd, J=18Hz, J1 =2,5Hz, öcx'-CH); 4,5-4,9 (m> verdunkelt durch einen HOD-Gipfel); 5,64 (IH, d, J=2,5Hz, 5-CH).
Das Natriumsalz der Clavulansäure erhält man durch weiteres Eluieren der Kolonne.
Beispiel 2
Desoxyclavulansäure-natriumsalz
CH2OH
Pd/C
CO2CH2C6H5
CO2H
NaHCO-
CH-
CO2Na
8,25 g Clavulansäure-benzylester werden in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von 8,25 g lOprozentigem Palladium auf
B Π 9 ΪΛ I* I 1 1 9 3
26 16Ü08
Kohle versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter starkem Schütteln mit 1 Atmosphäre Viasserstoff 30 Minuten hydriert. Die Suspension wird filtriert, das FiItrat wird mit einer Lösung von 2,39 g Natriumbicarbonat in einem Minimum Wasser versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton und Äther behandelt. Man erhält 4,7 g eines schwach-gelben Feststoffes
Beispiel 3 Desoxyclavulansäure-natriumsalz
CH2O. CO. CH2
CO2CH2C6H5
H- Pd/C «-1
NaHCO,
CH,
CO2Na
l40 mg Phenoxyacetylclavulansäure-benzylester werden in 6 ml Ä'thanol/Äthylacetat im Verhältnis von 5 : 1 gelöst und mit 56 mg Natriumbicarbonat und 47 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur (etwa l8°C) 15 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält das Natriumsalz der Desoxyclavulansäure in quantitativer Ausbeute. Diese Verbindung wird durch vorsichtige Chromatographie auf einer Kieselgelsäule mit Butanol/Ä'thanol/Wasser von Phenoxyessigsäure-natriumsalz getrennt.
OWSlNAL INSPECTED
6 Q 9 8 4 A / 1 1 9 3
2 6 1 G ϋ ο ü
(Die physikalischen Daten entsprechen dem Produkt des Beispiels 1).
Man. kann dieses Verfahren dadurch variieren, daß man den Phenoxyacetylclavulansäure-bonzylester durch entsprechende Mengen von Acetylclavulansäure-benzylester, ci-Phenyloxycarbonylphenylacetylclavulansäure-benzylester, Phenoxyacetylclavulansäure-p-brombenzylester oder einer entsprechenden Menge ctf-Benzyloxycarbonylphenylacetamidoclavulansäure-benzylester und steigende Mengen von Natriumbicarbonat bis zu 2 VaI ersetzt.
Beispiel
Des oxyclavulansäure-p-brombenzylester
CH,
V/
CO2Na
Br.C6H4.CH2Br
CH,
Eine Lösung von 10 mg Desoxyclavulansäure-natriumsalz in 0,5 Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 50 mg p-Brombenzylbromid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 180C) stehengelassen, dann über Kieselgel mit Methylacetat/ Hexan im Verhältnis 1 : 4 als Eluiermittel fraktioniert. Nach dem Eindampfen erhält man die gewünschte Verbindung als öl.
ORIGINAL INSPECTED
609844/ 1193
2616000
max
- 19 -
(CHCl,): 1790, 1740, 1695 cm"1;
NMR (CDCl,): 1,62 (3H, dd, J=7Hz, Jf=l,4Hz, CH,);
2,95 (IH, dd, J=17Hz, J'=l,OHz, 6ß-CH);
3,48 (IH, dd, J=17Hz, J'=2,6Hz, 6o<-CH);
4,58 (IH, dq, J=7Hz, J1S=IHz, =CHCH,);
5,03 (IH, dd, J=I,4 Hz, J!=l,OHz, 3-CH);
5,12 (2H, s, CO2CH2-);
5,65 (IH, dd, J=2,6Hz, J'=1,OHz, 5-CH);
3,38 (4H, ABq, J=8,5Hz, aromatische Protonen).
Dieses Verfahren kann man dadurch variieren, daß man das p-Brombenzylbromid durch entsprechende Mengen von Methyljodid, Äthylbrom^d, l-Brom-2-methoxyäthan, Pivaloyloxymethylchlorid, Phthalidylbromid, l-Chlor-2-thiomethyläthan, l-Chlor-2-phenylsulfonyläthan, 1-Brom-nonan, 4-Methoxybenzylbromid, Benzylbromid, Benzyl-Chlorid oder Phenäcetylbromid ersetzt.
Beispiel 5 Isodesoxyclavulansäure-riatrlumsalz
\ CH2OH
CO2CH2C6H5 		1. Pd/C + H
I 		\ ,
?, NaHCO, / \
I
»T		 ■/ \
\ CH3
1CO2Na
J
50 mg Isoclavulansäure-benzylester in 0,5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur (etwa l8°C) und Atmosphärendruck mit 50 mg
R Π 9 8 4U I 1 1 9 3
!NSPECTED
lOprozentigem Palladium auf Kohle hydriert. Nach 30 Minuten wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung wird mit einer entsprechenden Menge wässriger Natriumbicarbonatlosung versetzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird mit Äthanol, Aceton und Aceton/Äther behandelt. Man erhält 20 mg des Produkts als weißlichen Feststoff.
Das NMR-Spektrum in DpO zeigt, daß die Verbindung mit Desoxyclavulansäure-natriumsalz verunreinigt ist.
Pharmakologische Versuche
Bei der intraperitonealen Verabreichung von 500 mg/kg an Mäuse zeigt das Natriumsalz von Desoxyclavulansaure keine offenkundigen toxischen Wirkungen.
Tabelle I und II zeigen die antibakteriellen und synergistischen Eigenschaften des Natriumsalzes von Desoxyclavulansaure bei invitro-Versuchen.
9 h A U I 1 1 9 3
Tabelle I
Organismus Mindesthemmkonzentration(ug/ml)
von Desoxyclavularisäure- '
natriumsalz
Bacillus sübtilis A
Enterobacter cloacae Nl
Escherichia coli 104l8
Klebsiella aerogenes A
Proteus mirabilis C 977
Pseudomonas aeruginosa A
Salmonella typhimurium CTlO
Serratia marcescens US J59
Staph. aureus Oxford
Staph. aureus Russell		 62,5
125
62,5
62,5
125
1000
125
125
15,6
609844/1 1 93
Tabelle II
cn ο co co
Organismus Mindesthemmkonzentration (^g/ml) von Ampicillin bei
Anwesenheit verschiedener Mengen an Desoxyclavulansäure-
natriumsalz
Staphylococcus aureus Russell
Klebsiella aerogenes E70		 0 1 5 20
500 0,8 0,08 je
>500 0,8 0,2-0,4 0,1-0,02
CD CO
se Bei dieser Konzentration erfolgt die Hemmung durch Desoxyclavulansäurenatriumsalz allein.
CD
cn CD CO CO

Claims (1)

  1. - 23 Patentansprüche
    ^sU'' Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Salze und Ester.
    CH. CH-
    (III)
    1CO2H
    2. Pharmakologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln IV und V.
    -0
    CO2H
    (IV)
    (V)
    3. Natrium- und Kaliumsalze nach Anspruch 2.
    4. Natrium- und Kaliumsalze nach Anspruch 1 und 3 der Formeln VI und VII.
    CH,
    CH,
    (VI)
    O'
    Q^
    (VII)
    CO2Na
    ß Q 9 B k U I 1 1 9 3
    CO2K
    5· Natriumsalz nach Anspruch 1 und 4 der Formel VI.
    6. Ester nach Anspruch I der Formel VUI5
    (VIII)
    in der R ein solcher organischer Rest ist, daß der Alkohol ROH pharmakologisch verträglich ist.
    7· Ester nach Anspruch 1 und 6 der Foxnel IX ,
    H CH3
    (IX)
    CO2R
    in der R nach Anspruch 6 definiert ist.
    8. Ester nach Anspruch 1, 6 und J, dadorch gekennzeichnet, daß R ein solcher organischer Rest ist, daß die Verbindung der Formel VIII oder IX ein Molekulargewicht von unter 400 hat.
    9. Ester nach Anspruch 1,6 und Y, dadurch gekennzeichnet,
    ß 0 9 f; A Z1 / 1 1 9 3
    daß der Rest R der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl-, Methylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, Cjclohexy!methyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Phenyläthyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyl-, Phenyl-, Propinyl-, Tolyl-, 2-Chloräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Acetylmethyl-, Benzoylmethyl-, 2-Methoxyäthyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-i p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Chlorbenzyl-, 6-Methoxynaphthyl-2-methyl-, p-Chlorphenyl-, p-Methoxyphenyl- oder ß-21-Pyridyläthylrest ist.
    10. Ester nach Anspruch 1, 6 und 7* dadurch gekennzeichnet, daß der Rest CO2R ein Rest der Formeln (a) oder (b) ist }
    - CO - 0 - CA1A2 - X - CO - A3
    (a)
    - CO - O - CH - A.
    I I4 X-C = O
    in denen A, das Wasserstoffatom oder der Methylrest, Ap das Wassers toff atom, der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest, A-, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, ein Phenyl· oder Benzylrest, A2, der Äthylen- oder Äthenylrest oder ein Rest der Formeln
    OCH,
    oder
    OCH,
    60 984A/1193
    und X das Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
    11. Ester nach Anspruch 1, 6, 7 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß in Formeln (a) und (b) X das Sauerstoffatom, Ap der Methyloder tert.-Butylrest und A^, der Phenylenrest ist.
    12. Ester nach Anspruch 1, 6 und 1J3 dadurch gekennzeichnet,
    und IX
    daß in Formel VIII /R ein Rest R oder ein Rest der Formel CHRRr ist, wobei R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Halogenatomen, niederen Alkoxy-, Acyl- oder Acyloxyresten oder Hydroxylgruppen substituiert ist, R2 und R^ je ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, vorzugsweise ein mit einem Halogenatom oder einem niederen. Alkyl- oder Alkoxyrest substituierter Phenylrest.
    13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel X, deren Salz oder Ester, hydriert,
    H.CH2OR6
    (X) 0'
    %C02H
    in der Rg das Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist.
    lA. Verfahren nach Anspruch Γ3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel X hydriert, in der Rg das Wasserstoffatom ist.
    609844/119 3
    15. Verfahren nach Anspruch 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das Salz der Verbindung der Formel X hydriert.
    16. Verfahren nach Anspruch Ij5 bis 15* dadurch gekennzeichnet, daß man einen Kataxysator in einer Menge, die mindestens einem Drittel des Gewichts der Verbindung der Formel X entspricht, mitverwendet .
    17. Verfahren zur Herstellung eines Esters nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III oder deren Salz verestert.
    18. Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoff en und/oder Verdünnungsmitteln. .
    19· Arzneipräparafc, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Penicillin- oder Cephalosporin-Derivat.
    20. Arznei präparat nach Anspruch 18 und 19, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Hetacillin, Ampicillin, Amoxycillin, Ticarcillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cephalexin, Cephaloglycin, Cephamandol und deren in-vivo-hydrolysierbare Ester, wie der Phenyl-, Tolyl- und 5-Indanylester von Carbenicillin und Ticarcillin, der Acetoxymethylester von Benzylpenicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- und Phthalidylester von Ampicillin, Amoxycillin,
    fa (I 9 η A A / 1 1 9 3
    - 28 Cephaloglycin, Cephalexin und Meeillinain oder deren Salze.
    21. Arzneipräparat nach Anspruch 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Verbindung der Formel III, deren Salz oder Ester,, zu Penicillin- oder Cephalosporin-Derivat 20 : 1 bis 1 : 5 beträgt.
    22. Arzneipräparat nach Anspruch 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Verbindung der Formel III, deren Salz oder Ester, zu Penicillin- oder Cephalosporin-Derivat 10 : 1 bis 1 : 3 beträgt.
    2^. Arzneipräparat nach Anspruch l8 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß es 50 bis 500 mg Verbindung der Formel III, deren Salz oder Ester, und 200 bis 1000 mg Ampicillin, Amoxycillin oder eine Vorstufe von Ampicillin oder Amoxycillin enthält.
    2k, Arzneipräparat nach Anspruch 18 bis 23 für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es Ampicillin-trihydrat,
    Acety lamoxy ei 1 lin -tr ihydrat', Amoxycillin-trihydrat,/wasserfreies Ampicillin, Ampicillinpivaloyloxymethylester, Ampicillin-phthalidylester oder deren Salze enthält.
    25. Arzneipräparat nach Anspruch l8 bis 23 für Injektionen, dadurch gekennzeichnet, daß es Natriumampicillin oder Natriumamoxycillin enthält.
    609844/1193
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