DE3019244C2

DE3019244C2 -

Info

Publication number: DE3019244C2
Application number: DE3019244A
Authority: DE
Inventors: Welf Von Dr.Rer.Nat. Rungsted Kyst Dk Daehne
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1979-05-21
Filing date: 1980-05-20
Publication date: 1989-04-06
Also published as: LU82468A1; CA1265787A; DK158669B; GR68372B; FR2457294B1; DK562589D0; FR2499575B1; DK218580A; FI801618A; IE49768B1; SE8406202D0; IL59948A0; FR2457294A1; DE3051038A1; AU1848783A; IT1133091B; DE3019244A1; PT71273A; PH17959A; AU541323B2

Description

Die Erfindung betrifft Salze von 6β-Halogenpenicillansäuren der allgemeinen Formel

in der X für Brom oder Iod steht, mit Pivampicillin und Bacampicillin, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten und die in der Human- und Veterinärtherapie Anwendung finden.

Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen besteht ein ernstes Problem darin, daß immer häufiger β-Lactamase produzierende Bakterien vorkommen und daß diese Enzyme zahlreiche β-Lactam-Antibiotika inaktivieren. Es ist allgemein bekannt, daß β-Lactamasen von sowohl grampositiven als auch von gramnegativen Bakterien in erheblichem Maße zur Resistenz von Bakterien gegen β-Lactam-Antibiotika beitragen.

Es wurde nun gefunden, daß die 6β-Halogenpenicillansäuren der allgemeinen Formel I wirksame Inhibitoren von β-Lactamasen zahlreicher grampositiver und gramnegativer Bakterien sind. Diese Eigenschaft ist für die Human- und Veterinärmedizin wertvoll, weil sie β-Lactam-Antibiotika, wenn sie zusammen mit diesen verabreicht werden, gegen eine Inaktivierung schützen können.

Zusätzlich zu der Hemmwirkung gegen β-Lactamasen weisen die 6β-Halogenpenicillansäuren antibakterielle Eigenschaften auf und sind insbesondere gegen Neisseria-Arten wirksam.

Es ist in J. Org. Chem., Bd. 43, S. 3611-3613, 1978; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 75, S. 4145-4149, 1978; US-PS 41 80 506 (Dez. 25, 1979); Biochem. J., Bd. 177, S. 365-367, 1979 berichtet worden, daß Mischungen aus 6β- und 6α-Brompenicillansäuren entweder bei der Epimerisierung der letzteren oder durch selektive Hydrierung von 6,6-Dibrompenicillansäure erhalten werden, wobei das 6β-Brom-Epimere in den Reaktionsmischungen schätzungsweise in Mengen von 5 bis 15% vorhanden ist. In den gleichen Literaturstellen ist angegeben, daß solche Epimer-Mischungen als Inhibitoren von β-Lactamasen wirken, und da reine 6α-Brompenicillansäure keine Wirkung auf diese Enzyme hat, ist die Hemmwirkung dem 6β-Brom-Isomer zugeschrieben worden.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Salzen von 6β-Halogenpenicillansäuren der allgemeinen Formel I in einer im wesentlichen reinen, kristallinen Form, die für eine ärztliche Anwendung geeignet ist, wobei diese Verbindungen eine starke β-Lactamase-Hemmwirkung entfalten, die in der Reihenfolge Brom-Jod zunimmt, und ferner auch eine antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen Neisseria-Arten, aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind die im Anspruch 1 bezeichneten Salze von 6β-Brom und 6b-Iodpenicillansäuren mit Pivampicillin und Bacampicillin sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Die neuen Verbindungen wirken synergistisch gegen eine Vielzahl von β-Lactamase produzierende Bakterien, weil sie die β-Lactam-Antibiotika gegen eine Inaktivierung durch diese Enzyme schützen.

Die erfindungsgemäßen Salze der 6β-Halogenpenicillansäuren sind Salze mit Pivampicillin und Bacampicillin. Diese Salze sind in Wasser nur schwach löslich und können eingesetzt werden, um z. B. eine verlängerte Wirkung zu erhalten oder um wäßrige Suspensionen herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe üblicher Verfahren der Salzbildung hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung in Lösungen eines Alkalisalzes der entsprechenden 6β- Halogenpenicillansäure mit einem Säureadditionssalz des β- Lactam-Antibiotikums oder durch direkte Umsetzung der 6β-Halogenpenicillansäure mit dem β-Lactam-Antibiotikum und anschließende Isolierung und Umkristallisation des Reaktionsproduktes in an sich bekannter Weise.

In der folgenden Tabelle 1 ist zu Vergleichszwecken die in vitro-Aktivität von ausgewählten β-Lactam-Antibiotika in 1 : 1-Kombinationen mit 6β-Halogenpenicillansäuren der Formel I gegen β-Lactamase- produzierende Bakterienstämme wiedergegeben. Diese Daten zeigen, daß die 1 : 1 Salze von Benzylpenicillin und Ampicillin mit 6β-Brompenicillansäure (A), 6β-Chlorpenicillansäure (B) und 6β-Jodpenicillansäure (C) gegen ansonsten resistente Stämme von Staphylococcus aureus hoch aktiv sind. Eine ähnliche synergistische Wirkung gegen Stämme von Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis und Escherichia coli wird von 1 : 1 Salzen von Ampicillin und Mecillinam mit den gleichen 6β-Halogenpenicillansäuren gezeigt. Die Empfindlichkeit der β-Lactamase produzierenden Bakterienstämme wurde anhand von Serienverdünnungen in Agarmedium mit Inoculum 10⁵ CFU (grampositive Organismen) oder 10⁴ CFU (gramnegative Organismen) bestimmt (CFU = Kolonien bildende Einheiten).

Tabelle I

Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, sind für die Behandlung von Infektionskrankheiten von Säugetieren einschließlich von Menschen geeignet und umfassen Formen für enterale, parenterale, intramammale oder topische Anwendung.

Injizierbare oder für Infusion geeignete Salze der 6b-Halogenpenicillansäuren der Formel I sind geeignet, wenn schnell hohe Gewebsspiegelwerke der 6β-Halogenpenicillansäuren und des β-Lactam-Antibiotikums eingestellt werden sollen.

Der Wirkstoff kann als solcher im Gemisch mit Trägern und/ oder Verdünnungs- bzw. Hilfsstoffen verwendet werden.

In solchen Mischungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Stoff zu den Träger- und Hilfsstoffen variieren und der Gehalt an Wirkstoff 1 bis 95% betragen. Die Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Suspensionen und Lösungen einschließlich von Formen, die für eine Injektion oder Infusion geeignet sind, verarbeitet werden.

Die Träger und/oder Hilfsstoffe sind pharmazeutisch annehmbare Stoffe, wie Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger für Arzneimittel, sowie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Puffer, Konservierungsmittel, Zerfallsmittel, Überzugsmaterialien u. dgl., entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis, um geeignete Formen der pharmazeutischen Darreichung, einschließlich Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Doppeltabletten, die die therapeutischen Wirkstoffe getrennt voneinander enthalten, und darmlösende Tabletten, bereitzustellen.

Die erfindungsgemäßen Salze können im Arzneimittel als einziger Wirkstoff oder zusammen mit anderen Therapeutika, insbesondere einem β-Lactam-Antibiotikum oder einer synergistischen Kombination von β-Lactam-Antibiotika, vorliegen. Geeignete β-Lactam-Antibiotika für solche Mischungen umfassen nicht nur die Antibiotika, die bekanntlich gegen β-Lactamasen hoch empfindlich sind, sondern auch jene Antibiotika, die an sich einen hohen Grad von Resistenz gegen β-Lactamasen haben. Demnach sind geeignete β-Lactam-Antibiotika für solche Zusammensetzungen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefaclor, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin, Mecillinam und andere bekannte Penicilline, Cephalosporine und Amidinopenicillansäuren oder deren Vorläufer, wie Hetacillin, Metampicillin, die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxyethyl- und Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin, oder die Phenyl-, Toluyl- und Indanyl-α-ester von Carbenicillin, Ticarcillin, oder 6β-Amidinopenicillansäure-Vorläufer, wie Pivmecillinam oder Bacmecillinam, oder ein ähnliches 7β-Amidinocephalosporansäurederivat.

Wenn die erfindungsgemäßen Salze zusammen mit einem β-Lactam- Antibiotikum im Arzneimittel vorhanden sind, beträgt das Verhältnis der erfindungsgemäßen Verbindungen zu dem/den zusätzlichen β-Lactam-Antibiotikum/..ka 10 : 1 bis 1 : 10 und vorteilhaft 3 : 1 bis 1 : 3, bezogen auf die freien Säuren, wobei dieser Bereich für die Erfindung jedoch nicht als einschränkend zu erachten ist.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden zweckmäßig in Dosiseinheiten verabreicht, die eine Gesamtmenge von 0,025 bis 2,5 g, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 g, der antibakteriellen Wirkstoffe, gerechnet als freie Säure, enthalten. Die Bezeichnung "antibakterielle Wirkstoffe" soll sich hier im folgenden auf eine oder mehrere erfindungsgemäße Salze, allein oder kombiniert mit einem oder mehreren bekannten b-Lactam- Antibiotika, Salzen oder Vorläufern derselben, beziehen. Bei Anwendung in der Tiermedizin können die Dosiseinheiten bis zu 25 g der antibakteriellen Wirkstoffe enthalten.

Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, das heißt einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder die Wirkstoffe als solche oder im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

In ähnlicher Weise können die Arzneimittel für Infusionszwecke in Dosiseinheiten mit einem Gehalt von bis zu 10 g des antibakteriellen Mittels in wässeriger Lösung verabreicht werden.

Für eine parenterale Anwendung, z. B. Injektionen, werden die Arzneimittel beispielsweise in Form einer wässerigen Lösung oder Suspension als Dosiseinheit mit einem Gehalt von 0,1 bis 1 g der antibakteriellen Wirkstoffe (gerechnet als freie Säure), die unmittelbar vor der Anwendung gelöst oder suspendiert werden, oder in gebrauchsfertiger Form zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger- bzw. Lösungsmittel gegeben.

In Form einer Dosiseinheit können die Verbindungen einmal oder mehrere Male täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, verabreicht werden.

Demnach kann eine Tagesdosis 0,1 bis 30 g (entsprechend 1 bis 425 mg/kg Körpergewicht/Tag), vorzugsweise 0,2 bis 6 g der antibakteriellen Stoffe, (gerechnet als die freien Säuren) ausmachen.

Die Arzneimittel eignen sich für die Behandlung von Infektionen von unter anderem der Atemwege, des Harnapparates und der glatten Gewebe bei Menschen und sowie von Infektionen bei Tieren, wie Rindermastitis.

In Arzneimitteln mit einem Gehalt an weiteren β-Lactam-Antibiotika sind diese Antibiotika normalerweise in etwa der gleichen Menge enthalten wie sie üblicherweise angewandt werden, wenn solche β-Lactam-Antibiotika die einzigen therapeutischen Wirkstoffe darstellen, doch kann es unter bestimmten Umständen zweckmäßig sein, die Menge an diesen Stoffen zu verringern.

Besonders bevorzugte Arzneimittel enthalten 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 200 bis 500 mg des β-Lactam-Antibiotikums, eines Salzes oder eines Vorläufers davon, und das Salz der 6β-Halogenpenicillansäure in einer Menge in den obenerwähnten Bereichen, vorzugsweise in einer Menge von 25 bis 250 mg.

Nachfolgend wird die Herstellung einiger 6β-Halogenpenicillansäuren sowie ihrer Natrium- und Kaliumsalze beschrieben, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze dienen.

Beispiel A Kalium-6β-brompenicillanat

Eine Lösung von 7,64 g (24 mmol) Kalium-6α-brompenicillanat in 800 ml 0,04 m wässeriger Dinatriumhydrogenphosphatlösung wurde 72 h lang auf einer Temperatur von 30°C gehalten. Gemäß einem NMR-Spektrum (D₂O) einer gefriergetrockneten Probe von 5 ml enthielt die epimere Mischung 10 bis 12% der 6β-Bromverbindung.

Nach Zusatz von 160 g Natriumchlorid wurde die Mischung bei einer Temperatur von 0°C unter einer Schicht von 250 ml Ether gerührt und der pH-Wert der wässerigen Phase mit 4 n Salzsäure auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässerige Phase wieder mit 100 ml Ether extrahiert; die vereinigten Etherauszüge wurden mit 10 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 40 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde auf Kieselgel (Silica Woelm TSC, Woelm Pharma, Eschwege, BRD) einer Trockensäulenchromatographie unterworfen. Diese Säule (Durchmesser 5,6 cm, Länge 46 cm) wurde mit 1200 ml Ether-Petrolether-Ameisensäure, 70 : 30 : 0,1, entwickelt, Fraktionen von je 2 cm wurden abgetrennt, in Ethylacetat suspendiert (10 ml/Fraktion), und Proben der darüber befindlichen Flüssigkeit wurden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung des obenerwähnten Lösungsmittelsystems untersucht. Fraktionen, welche die reine, stärker polare 6β-Brompenicillansäure enthielten, wurden vereint und mit Ethylacetat eluiert. Das erhaltene Ethylacetateluat wurde unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt und sechsmal mit je 5 ml Wasser zur Entfernung der Hauptmenge von Ameisensäure gründlich gewaschen. Der organischen Schicht wurden 40 ml Wasser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 0,5 m wässeriger Kaliumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab 0,54 g reines Kalium-6β-brompenicillanat in Form eines farblosen, amorphen Pulvers, das aus n-Butanol kristallisierte. + 240° (c = 0,2, H₂O).

Das genaue FT-Protonen-NMR-Spektrum (Fig. 1) zeigte Signale bei δ = 1,47 (s, 3H; CH₃-2a ), 1,59 (s, 3H; CH₃-2β ), 4,27 (s, 1H; CH-3), 5,52 und 5,58 (Dublette, J = 4 Hz, 2H; CH-5α und CH-6α, vgl. Fig. 1a) ppm.

Instrument JEOL FX 100. Konzentration 50 mg/ml. Alle Daten bezogen auf Tetramethylsilan als 0,00 ppm der δ-Skala.

Beispiel B Kalium-6β-jodpenicillanat

Unter Anwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel A, jedoch Ersatz von Kalium-6α-brompenicillanat durch Kalium-6α-jodpenicillanat, wurde die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Produktes, das aus n-Butanol kristallisierte, erhalten.

Beispiel C Kalium-6β-brompenicillanat

Eine Lösung von 15,28 g (48 mmol) Kalium-6α-brompenicillanat in 320 ml Wasser wurde mit 1 n wässerigem Natriumhydroxid auf eine pH-Wert von 9,0 eingestellt und 24 h lang bei 30°C gerührt.

Während der Umsetzung wurde in der Lösung durch Zusatz von 1 n wässeriger Natriumhydroxidlösung mit Hilfe einer automatischen Titriereinrichtung ein pH-Wert von 9,0 aufrechterhalten. Ein NMR- Spektrum (D₂O), das von einer gefriergetrockneten Probe von 1 ml der Lösung erhalten wurde, zeigte das Vorliegen von etwa 25% der 6β-Bromverbindung in der gebildeten Mischung von Epimeren an.

Die Mischung wurde auf die in Beispiel A beschriebene Weise aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie gereinigt; dabei wurde kristallines Kalium-6β-brompenicillanat, das mit dem gemäß Beispiel A hergestellten Produkt identisch war, erhalten. + 253° (c = 0,5, 1 m Phosphatpuffer, pH7).

Berechnet für C₈H₉BrKNO₃S: C 30,19; H 2,85; Br 25,11; N 4,40; S 10,08%.

Gefunden: C 30,16; H 2,95; Br 25,28; N 4,33; S 10,07%.

Beispiel D Kalium-6b-iodpenicillanat A. Acetoxymethyl-6-diazopenicillanat

Einer Lösung von 5,77 g (20 mmol) Acetoxymethyl-6β-aminopenicillanat und 2,76 g (40 mmol) Natriumnitrit in einer Mischung von 120 ml Dichlormethan und 120 ml Wasser wurden unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 3°C tropfenweise in 7 ml 4 n wässerige Schwefelsäure zugesetzt.

Nachdem bei der niedrigen Temperatur weitere 30 min gerührt worden war, wurde die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt.

Dieses Konzentrat wurde unmittelbar in der folgenden Stufe verwendet.

B. Acetoxymethyl-6α-iodpenicillanat

Die konzentrierte Lösung von dem in der oben beschriebenen Stufe A erhaltenen Acetoxymethyl6-diazopenicillanat wurde mit 180 ml eiskaltem Aceton verdünnt, und der Mischung wurde unter Rühren bei 0 bis 3°C tropfenweise eine Lösung von 9,0 g (60 mmol) Natriumjodid und 7,4 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure in 15 ml Wasser zugesetzt. Nach Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 3°C über einen Zeitraum von weiteren 25 min wurde die Mischung mit 10 g festem Natriumbicarbonat behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 150 ml Ethylacetat verdünnt, das Aceton unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende organische Schicht abgetrennt, zweimal mit je 100 ml 0,5 m wässeriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt.

Diese konzentrierte Lösung wurde einer Trockensäulenchromatographie auf Kieselgel (Ether-Petrolether, 4 : 6) unterworfen, wobei reines Acetoxymethyl-6α-iodpenicillanat in Form eines schwach gelblichen Öls erhalten wurde.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale bei δ = 1,48 (s, 3H; CH₃-2α ), 1,63 (s, 3H; CH₃-2β ), 2,11 (s, 3H; COCH₃), 4,56 (s, 1H; CH-3), 4,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H; CH-6), 5,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H; CH-5) und 5,79 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H; OCH₂O) ppm.

Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

C. Kalium-6α-iodpenicillanat

Einer Lösung von 2,0 g (5 mmol) Acetoxymethyl-jodpenicillanat in 50 ml 70%igem wässerigem Methanol wurden 1,5 ml 4 n wässerige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und die Mischung unter Lichtschutz bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Dann wurde sie in 150 ml Wasser gegossen, zweimal mit 100 ml Ether extrahiert, und die vereinigten Etherauszüge wurden zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 40 ml frischem Wasser versetzt und der pH-Wert in der wässerigen Phase durch Zusatz von 1 m Kaliumbicarbonatlösung unter Rühren auf 6,8 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und ergab nach Gefriertrocknen Kalium-6α-iodpenicillanat in Form eines amorphen Pulvers, das aus Aceton kristallisierte.

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei δ = 1,46 (s, 3H; CH₃-2α ), 1,57 (s, 3H; CH₃-2β ), 4,30 (s, 1H; CH-3), 5,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H; CH-6) und 5,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H; CH-5) ppm.

D. Kalium-6β-jodpenicillanat

Eine Lösung von 3,65 g (10 mmol) Kalium-6α-iodpenicillanat in 200 ml Wasser wurde 20 h bei 30°C gerührt, wobei in der Reaktionsmischung durch Zusatz von 0,1 n Natriumhydroxid mittels einer automatischen Titriereinrichtung ein konstanter pH-Wert von 9,0 aufrechterhalten wurde. Gemäß dem NMR-Spektrum (D₂O) einer gefriergetrockneten Probe von 1 ml enthielt die auf diese Weise gebildete epimere Mischung von 6-Iodpenicillanaten etwa 30% der 6β-Iodverbindung.

Die Mischung wurde mit 150 ml Ether versetzt und der pH-Wert der wässerigen Phase durch Zusatz von 4 n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf 3,0 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Phase mit 50 ml Ether wieder extrahiert, und die vereinigten Etherauszüge wurden zweimal mit je 20 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 6 bis 8 ml eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene Konzentrat wurde einer Trockensäulenchromatographie auf Kieselgel (Ether-Petrolether-Ameisensäure, 70 : 30 : 0,1) unterworfen, und analog der in Beispiel A für die Trennung und Isolierung der entsprechenden 6β- und 6α-Bromverbindungen beschriebenen Arbeitsweise wurde Kalium-6β-iodpenicillanat in kristallinem Zustand erhalten. + 260° (c = 0,5, 1 m Phosphatpuffer, pH 7).

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei w = 1,49 (s, 3H; CH₃-2α ), 1,65 (s, 3H; CH₃-2β ), 4,29 (s, 1H; CH-3), 5,42 und 5,80 (2d, J = 3,5 Hz, 2H; CH-5 und CH-6) ppm.

Berechnet für C₈H₉JKNO₃S: C 26,31; H 2,48; J 34,75; N 3,84; S 8,78%.

Gefunden: C 26,51; H 2,58; J 34,91; N 3,75; S 8,80%.

Beispiele E und F 6β-Halogenpenicillansäuren

Die in der folgenden Tabelle II angeführten 6β-Halogenpenicillansäuren konnten auf folgende Weise erhalten werden:

a) Durch Einengen der Ethylacetatlösungen, welche die reinen 6β-Halogenverbindungen, erhalten nach Trennung der entsprechenden 6α-Epimeren durch Trockensäulenchromatographie auf Kieselgel, wie dies in Beispiel A beschrieben ist, enthielten, unter vermindertem Druck.

b) Durch Freisetzen der entsprechenden Kaliumsalze aus wässerigen Lösungen unter einer Schicht von Ether oder Ethylacetat bei einem pH-Wert von 3 und anschließende Abtrennung der organischen Phase, Trocknen und Kristallisieren aus Ether-Diisopropylether oder Ethylacetat-Hexan.

Tabelle II

Die oben angeführten Säuren zersetzen sich bei etwa 80 bis 100°C, so daß kein gut definierter Schmelzpunkt bestimmt werden kann.

Beispiel G Natrium-6β-brompenicillanat A. Tetrabutylammonium-6,6-dibrompenicillanat

Einer Lösung von 34 g (0,1 mol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 50 ml Wasser wurden 100 ml Methylenchlorid und anschließend 50 ml 2 n Natronlauge zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren mit 36 g (0,1 mol) 6,6-Dibrompenicillansäure versetzt und der pH-Wert mit 2 n Natronlauge auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit 50 ml Methylenchlorid wieder extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen erfolgte ein Zusatz von 500 ml Ethylacetat, und die Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt.

B. Natrium-6β-brompenicillanat

Der oben angeführten Lösung von Tetrabutylammonium-6,6-dibrompenicillanat wurden in einer Portion unter Rühren 24,9 g (0,1 mol) Tetrabutylammoniumboranat zugesetzt. Nach etwa 30 min war die Temperatur in der Mischung auf 45°C bis 50°C gestiegen, worauf sie langsam abnahm. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1 h wurde die Lösung mit 300 ml Ether verdünnt, mit 300 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit Salzsäure auf 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Phase mit 50 ml frischem Wasser versetzt und der pH-Wert mit wässeriger Kaliumbicarbonatlösung auf 6,8 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und Wasser mit n-Butanol im Vakuum azeotrop abdestilliert, wobei eine kristalline Mischung der Kaliumsalze von 6β- Brom-, 6α-Brom- und 6,6-Dibrompenicillansäure in einem Verhältnis von etwa 65 : 25 : 10 erhalten wurden.

Aus einer wässerigen Lösung der erwähnten Salze wurden bei einem pH-Wert von 3 (verdünnte Salzsäure) die freien Säuren unter einer Etherschicht freigesetzt, und die erhaltene Mischung wurde durch Säulenchromatographie analog Beispiel A getrennt; nach Salzbildung mit 0,5 m Natriumbicarbonatlösung und Entfernung von Wasser durch azeotrope Destillation mit n-Butanol wurde kristallines Natrium-6β-brompenicillanat erhalten. + 266° (c = 0,5, 1 m Phosphatpuffer, pH 7).

Berechnet für C₈H₉BrNNaO₃S: C 31,80; H 3,00; Br 26,45; N 4,64; S 10,61%.

Gefunden: C 31,85; H 3,04; Br 26,53; N 4,56; S 10,72%.

Beispiel H 6β-Brompenicillansäure

Einer Suspension von 11,91 g (30 mmol) Kalium-6,6-dibrompenicillanat in 30 ml Dimethylformamid wurden 1,14 g (30 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Im Verlauf von etwa 30 min stieg die Temperatur in der Reaktionsmischung auf ungefähr 50°C, sank dann aber langsam wieder auf Normalwerte ab. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser und 100 ml Ether versetzt, und hierauf ihr pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässerige Schicht mit 25 ml Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Auszüge wurden mit 25 ml Wasser gewaschen. Der organischen Phase wurden 25 ml frisches Wasser zugesetzt, und der pH-Wert der wässerigen Phase wurde durch Zugabe von 1 m Kaliumbicarbonatlösung unter Rühren auf 7 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und das Wasser durch azeotrope Destillation mit n-Butanol im Vakuum entfernt, wobei eine kristalline Mischung der Kaliumsalze von 6b- und 6α-brompenicillansäure in einem Verhältnis von ungefähr 55 : 45, wie sich bei einer NMR-Spektroskopie zeigte, erhalten wurde.

Die erhaltenen Kaliumsalze wurden in Wasser gelöst (5 ml/g Salz), und der pH-Wert der wässerigen Phase wurde mit 4 n Salzsäure unter einer Schicht von Ethylacetat (5 ml/g Salz) auf 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einem gleichen Volumen Hexan versetzt. Nach Animpfen der Lösung und anschließendes Einengen unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen wurde kristalline 6β-Brompenicillansäure erhalten, die abfiltriert, mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1) gewaschen und getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren aus Ether-Diisopropylether wurde eine analytisch reine Probe erhalten. + 268° (c = 0,5, CHCl₃).

Berechnet für C₈H₁₀BrNO₃S: C 34,30; H 3,60; Br 28,53; N 5,00; S 11,45%.

Gefunden: C 34,47; H 3,81; Br 28,66; N 4,99; S 11,43%.

Beispiel J 6β-Brompenicillansäure A. Dicyclohexylammonium-6β-brompenicillanat

Einer Lösung von 10,8 g (30 mmol) 6,6-Dibrompenicillansäure in 75 ml Dimethylsulfoxid wurden 2,1 g Natriumcyanborhydrid (90% Reinheit) zugesetzt, und die Mischung wurde bis zum Erhalt einer klaren Lösung etwa 30 min lang gerührt. Nach 72 h langem Stehenlassen wurde die Mischung mit 75 ml Wasser verdünnt, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial in Form von Dimethylsulfoxid-Solvat (C₈H₉Br₂NO₃S · C₂H₆OS) auszufällen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde viermal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Auszüge wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen eingeengt. Nach Zusatz von 2,5 ml Dicyclohexylamin und 50 ml Aceton wurde die Mischung auf ein Volumen von etwa 25 ml weiter eingeengt. Durch Kratzen wurde eine Kristallisation eingeleitet und nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1 h bei Raumtemperatur das reine Dicyclohexylammonium-6β-brompenicillanat abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Verbindung zeigte keinen definierten Schmelzpunkt, sondern zersetzte sich nach bei etwa 170°C erfolgendem Dunkelwerden bei 280 bis 290°C.

B. 6β-Brompenicillansäure

Eine Suspension von Dicyclohexylammonium-6β-brompenicillanat in Ethylacetat-Wasser (1 : 1) (20 ml/g Salz) wurde mit 4 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Ausgefallenes Dicyclohexylammoniumchlorid wurde abfiltriert und die organische Schicht abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Zusatz eines gleichen Volumens Hexan und anschließendes Einengen der Lösung unter vermindertem Druck wurde reine, kristalline 6β-Brompenicillansäure erhalten, die sich mit der in den Beispielen E und H beschriebenen Verbindung als identisch erwies.

Beispiel K Natrium-6β-jodpenicillanat A. 6,6-Dÿodpenicillansäure-Morpholinsalz

Einer Lösung von 110 g (etwa 0,5 mol) 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung von 400 ml 5 n Schwefelsäure und 1,5 l Methylenchlorid wurden unter Rühren bei 0°C gleichzeitig 340 ml 2,5 m wässerige Natriumnitritlösung und 1 l 0,5 m methanolische Jodlösung tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren der Mischung 1 h lang fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit 600 ml 1 m wässeriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zusatz von 32,6 ml (0,375 mol) Morpholin wurde die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 200 bis 250 ml eingeengt und ergab nach Kühlen die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Diese wurden abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 162,6 g. Fp. 152-154°C (Zers.).

Berechnet für C₁₂H₁₈J₂N₂O₄S: C 26,68; H 3,36; J 46,99; N 5,19; S 5,94%.

Gefunden: C 27,01; H 3,44; J 46,70; N 5,18; S 5,64%.

B. Natrium-6β-iodpenicillanat

Eine Lösung von 54 g (0,1 mol) 6,6-Diiodpenicillansäure- Morpholinsalz in 500 ml Methylenchlorid wurde vor Licht geschützt und unter Rühren mit 36 g (0,12 mol) Cetyltrimethylammoniumboranat versetzt. Nach Rühren während 15 min bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 250 ml Aceton verrieben, unlösliches Salz durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst, und nach Zusatz von 200 ml Wasser wurde der pH-Wert in der wässerigen Phase durch Zugabe von 2 n Natriumhydroxidlösung unter Rühren auf 7 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, die organische Phase mit 50 ml Wasser gewaschen und der pH-Wert der vereinigten wässerigen Phasen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter einer Schicht von 200 ml Ether auf 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Phase mit Ether wieder extrahiert, und die vereinigten Etherauszüge wurden getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 80 bis 100 ml eingeengt. Das Konzentrat enthielt eine Mischung von 6β- und 6a-Iodpenicillansäure und auch kleinere Mengen von Penicillansäure (Verhältnis ungefähr 50 : 40 : 10); diese Stoffe wurden durch Trockensäulenchromatographie unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel A beschrieben ist, getrennt. Die auf diese Weise erhaltene reine 6β-Iodsäure ergab nach Salzbildung mit 0,5 m wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Entfernung von Wasser durch azeotrope Destillation mit n-Butanol kristallines Natrium-6β-iodpenicillanat. + 274° (c = 0,5, 1 m Phosphatpuffer, pH 7).

Berechnet für C₈H₉JNNaO₃S: C 27,52; H 2,60; J 36,35; N 4,01; S 9,18%.

Gefunden: C 27,31; H 2,64; J 36,12; N 3,92; S 9,34%.

Beispiel L 6β-Iodpenicillansäure A. 6,6Diiodpenicillansäure-dimethylsulfoxid-Solvat

Eine gekühlte Lösung von 10,8 g (20 mmol) 6,6-Diiodpenicillansäure- Morpholinsalz in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 20 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure versetzt, und durch Kratzen wurde eine Kristallisation bewirkt. Nach weiterem Zusatz von 20 ml Wasser wurden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten; sie hatte einen schlechtdefinierten Schmelzpunkt unter langsamer Zersetzung bei über 120 bis 125°C.

Berechnet für C₈H₉J₂NO₃S · C₂H₆OS: C 22,61; H 2,85; J 47,78; N 2,64; S 12,07%.

Gefunden: C 22,96; H 2,81; J 47,64; N 2,74; S 12,14%.

B. Dicyclohexylammonium-6β-iodpenicillanat

Einer Lösung von 5,31 g (10 mmol) 6,6-Diiodpenicillansäuredimethylsulfoxid- Solvat in 25 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,7 g Natriumcyanborhydrid (90% rein) zugesetzt, und die Mischung wurde etwa 30 min lang gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 40 h bei Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial auszufällen. Dieses wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Auszüge wurden zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum sorgfältig eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wurde in 25 ml Aceton gelöst, dann wurde eine äquivalente Menge Dicyclohexylamin zugesetzt und durch Kratzen eine Kristallisation bewirkt. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1 h wurde das reine Dicyclohexylammonium-6β-iodpenicillanat abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Verbindung zeigte keinen definierten Schmelzpunkt, sondern zersetzte sich nach Dunkelwerden bei etwa 150°C langsam oberhalb dieser Temperatur.

C. 6β-Iodpenicillansäure

Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 17B Dicyclohexylammonium- 6β-jodpenicillanat an Stelle des entsprechenden 6β-Brompenicillanats verwendet wurde, wurde 6β-Iodpenicillansäure in Form von farblosen Kristallen erhalten. Durch Umkristallisieren aus Ether-Diisopropylether wurde die analytisch reine Probe gewonnen. + 278° (c = 0,5, CHCL₃).

Berechnet für C₈H₁₀JNO₃S: C 29,37; H 3,08; J 38,79; N 4,28; S 9,80%.

Gefunden: C 29,46; H 3,13; J 38,96; N 4,27; S 9,81%.

Beispiel 1 6β-Brompenicillansäure-pivampicillinsalz

Einer Lösung von 2,50 g (5 mmol) Pivampicillin-hydrochlorid in 100 ml Wasser wurden tropfenweise 50 ml 0,1 m wässeriges Kalium- 6β-brompenicillanat zugefügt. Der auf diese Weise erhaltene farblose Niederschlag wurde abfiltriert, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingedampft, wobei die reine Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten wurde, die sich, ohne zu schmelzen, bei 120 bis 130°C zu zersetzen begann.

Das IR-Spektrum (KBr) zeigte Banden bei 3030, 2970, 2935, 2870, 1790, 1770, 1680, 1600 und 627 cm^-1.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale bei δ = 1,20 (s, 9H; C(CH₃)₃), 1,36 (s, 3H; CH₃-2), 1,44 (s, 3H; CH₃-2), 1,52 (s, 3H; CH₃-2), 1,54 (s, 3H; CH₃-2), 4,26 (s, 1H; CH-3), 4,40 (s, 1H; CH-3), 5,11 (s, 1H; CHCO), 5,23, 5,36, 5,43 und ∼5,76 (4 Dublette, J = 3,8-4,2 Hz, 4H; CH-5 und CH-6), 5,79 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H; OCH₂O), 7,40 (s, 5H; arom. CH) und 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H; CONH) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 2 6β-Iodpenicillansäure-bacampicillinsalz

Ein Lösung von 0,73 g (2 mmol) Kalium-6β-iodpenicillanat in 20 ml Wasser wurde tropfenweise einer Lösung von 1,0 g (2 mmol) Bacampicillin-hydrochlorid in 40 ml Wasser, die gerührt wurde, zugesetzt. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die reine Titelverbindung erhalten wurde, die sich bei 110 bis 120°C, ohne zu schmelzen zersetzte.

Das IR-Spektrum (KBr) zeigte Banden bei 3030, 2980, 2870, 1780, 1765, 1695, 1625 und 618 cm^-1.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale bei δ = 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H; OCH₂CH₃), 1,38 (s, 3H; CH₃-2), 1,49 (s, 3H; CH₃-2), 1,54 (s, 3H; CH₃-2), 1,59 (s, 3H; CH₃-2), 4,25 (m, 4H; OCH₂CH₃ und CH-3) 4,99 (s, 1H; CHCO), 5,12 (bs, NH₃⁺), 5,21, 5,45, 5,54 und 5,64 (4 Dublette, J = 3,8-4,2 Hz, 4H; CH-5 und CH-6), 6,76 (ABq, J = 5,5 Hz, 1H; CHCH₃), 7,39 (s, 5H; arom. CH) und 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H; CONH) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard benutzt.

Beispiele 3 und 4

Salze von 6β-Halogenpenicillansäuren mit β-Lactam-Antibiotika und deren Vorläufern, die eine basische Gruppe enthalten.

Die in der folgenden Tabelle III aufgeführten Salze wurden mit Hilfe ähnlicher Verfahren, wie in den vorangehenden Beispielen 1 und 2 erhalten.

Tabelle III

Beispiel 5

Kapseln
Bestandteile
je Kapsel
6β-Brompenicillansäure-pivampicillinsalz\|250 mg
Hydroxypropylcellulose	5 mg
Talk	23 mg
Magnesiumstearat	2 mg
	280 mg

Die Wirkstoffverbindung wurde mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, das Granulat bei 40°C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Dann wurden die Zusatzstoffe zugefügt, die Komponenten sorgfältig miteinander vermischt und je 280 mg der erhaltenen Mischung in Gelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt.

Beispiel 6

Tabletten
Bestandteile
je Tablette
6β-Iodpenicillansäure-pivampicillinsalz\|500 mg
Hydroxypropylcellulose	10 mg
Mikrokristalline Cellulose	200 mg
Magnesiumstearat	10 mg
	720 mg

Der Wirkstoff wurde mit einer 15%igen Lösung von Hydroxypropylcellulose und Isopropanol granuliert, das Granulat bei 40°C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Dann wurden mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat zugesetzt, und die Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 720 mg verpreßt.

In einer Reihe von Versuchen wurden die Lagerstabilität von Salzen der 6b-Brompenicillansäure mit Bacampicillin und/oder Pivampicillin sowie die Absorption der Ampicillinderivatkomponente und der 6β-Halogenpenicillansäurekomponente bestimmt und mit den entsprechenden Werten der jeweiligen Gemische der beiden Komponenten verglichen. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt.

Die Stabilität von Bacampicillin-6β-brompenicillat (A) und einer Mischung aus äquimolaren Mengen Bacampicillinhydrochlorid und Kalium-6β-iodpenicillat (B) wurde bestimmt. Dazu wurden Proben von (A) und (B) in offenen Ampullen bei 40°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% 7 Tage gelagert und in geeigneten Abständen unter Verwendung eines HPLC-Verfahrens analysiert.

Die Ergebnisse der Analysen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt.

Tabelle IV

Der Versuch zeigt die verbesserte Lagerstabilität des erfindungsgemäßen Salzes gegenüber der Mischung der Einzelkomponenten unter "tropischen" Klimabedingungen.

Die Absorption von Ampicillinhydrat wurde nach oraler Verabreichung einer wäßrigen Lösung, entsprechend 250 mg wasserfreiem Ampicillin, an sechs normale erwachsene Freiwillige bestimmt. Gleichzeitig und unter gleichen Bedingungen wurde die Absorption von Pivampicillinhydrochlorid und Bacampicillinhydrochlorid nach oraler Verabreichung von Einzeldosen, entsprechend 250 mg wasserfreiem Ampicillin, an sechs bzw. zehn Freiwillige bestimmt. Auf ähnliche Weise wurde die Absorption von Bacampicillin-6β-Brompenicillat und Pivampicillin-6β-Brompenicillat nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis, entsprechend 250 mg wasserfreiem Ampicillin und 200 mg 6β-Brompenicillansäure, an vier Freiwillige pro Studie bestimmt.

0,25, 0,5, 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung des Mittels wurden Blutproben genommen und das Serum nach der gewöhnlichen Agar-Plattenmethode unter Verwendung von Sarcina lutea ATCC 9341 als Testorganismus und Ampicillinhydrat als Standard auf Ampicillin analysiert. Urin wurde über 0 bis 3, 3 bis 6 und bis 24 Stunden gesammelt und auf die gleiche Weise analysiert. Aus den einzelnen Ampicillinkonzentrationen im Serum wurden nach der oben beschriebenen Analysenmethode Mittelwerte für die Spitzenkomponenten (C _max), die Zeit ihres Auftretens (T _max) und die Flächen unter den Serumspiegel/Zeit-Kurven (AUC) nach einem beschriebenen Verfahren berechnet (Engberg- Pedersen, H. Empirical equation for pharmacokinetic analysis of drug serum levels after oral application. Antimicr. Agents & Chemoth. 6, 554-562, 1971). Die Rückgewinnung von Ampicillin aus dem Urin wurde in % der theoretisch möglichen Mengen ausgedrückt.

Tabelle V zeigt, daß die erfindungsgemäßen Salze trotz ihrer Löslichkeit ausgezeichnet absorbiert werden und Seraspiegel ergeben, die den mit dem löslichen Hydrochloriden der jeweils verwandten Antibiotika erzielten entsprechen.

Die aus den Absorptionsstudien mit Bacampicillin-6β-brompenicillat (A) und Pivampicillin-6β-brompenicillat (B) erhaltenen Serum- und Urinproben wurden auf ihren Gehalt an 6β-Brompenicillansäure untersucht. Die Analysen erfolgten gaschromatographisch nach Extraktion der konditionierten Proben und Methylierung der Extrakte.

Aus den einzelnen Serumkonzentrationen für 6β-Brompenicillansäure wurden Mittelwerte für die Spitzenkonzentrationen (C _max) die Zeit ihres Auftretens (P _max), und die Flächen unter den Serumspiegel/ Zeit-Kurven (AUC) nach Verfahren von Engberg-Pederson berechnet.

Die Rückgewinnung von 6β-Brompenicillansäure aus dem Urin wurde in % der theoretisch möglichen Menge ausgedrückt.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VI zusammengefaßt und zeigen die hohe Absorption auch der 6β-Brompenicillansäurekomponente der erfindungsgemäßen Salze aus wäßriger Suspension.

Claims

1. Salze von 6β-Halogenpenicillansäuren der allgemeinen Formel in der X für Brom oder Jod steht, mit Pivampicillin oder Bacampicillin.

2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.