CH634323A5

CH634323A5 - Verfahren zur herstellung von amino-derivaten der clavulaninsaeure.

Info

Publication number: CH634323A5
Application number: CH1296176A
Authority: CH
Inventors: Roger John Ponsford; Thomas Trefor Howarth; Irene Stirling-Loan
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-10-13
Filing date: 1976-10-13
Publication date: 1983-01-31
Also published as: IE43840B1; US4438101A; FR2327775A1; GB1566706A; SE7611047L; US4256638A; CA1094563A; PT65707B; ES452361A1; MX4688E; ZA765901B; SU639454A3; ZM12276A1; AU1858276A; AT352874B; NZ182190A; IE43840L; FR2327775B1; GR61674B; PT65707A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Substanzen mit einer ß-Lactamase-Hemmwirkung.

In der BE-PS 827 926 ist u.a. die Clavulaninsäure der nachstehenden Formel (I)

sowie ihre Salze und Ester beschrieben. Clavulaninsäure ist eine wertvolle antibakterielle Substanz, die ß-Lactamase hemmende Wirkung besitzt und die eine antibakterielle Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen gegenüber zahlreichen Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien zu steigern vermag. Es ist nun eine weitere Gruppe von Verbindungen gefunden worden, die eine antibakterielle und ß-Lactamase hemmende Aktivität zeigt, die jedoch ein gegenüber Clavulaninsäure und ihren Salzen unterschiedliches Wirkungsspektrum besitzt.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amino-Derivaten der Clavulaninsäure der allgemeinen Formel (II)

h /r-l

R2

Û / di)

J V

x,c02h in der Ri ein inerter organischer Rest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen ist, und R2 einen inerten organischen Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gruppe -NR1R2 bis zu 22 Kohlenstoffatome aufweist, -CO2A eine veresterte Carboxylgruppe ist.

Der hier verwendete Ausdruck «inerter organischer Rest» bedeutet einen organischen Rest, der selbst stabil ist und der keine funktionellen Gruppen enthält, die ein Aufbrechen des ß-Lactamrings einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) verursachen. Derartige Gruppen schliessen keine stark Elektronen anziehenden Gruppen ein, die in einer Stellung angeordnet sind, dass sie ein Amin der allgemeinen Formel (III)

Ri y

HN (III)

\

R2

daran beeinträchtigen, in ausreichender Weise basisch zu wirken, um ein Salz der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bilden zu können. Ausserdem enthalten solche Gruppen keine Substituenten, die das Amin der allgemeinen Formel (III) instabil machen. Üblicherweise sind Ri und R2 solche Reste, dass die damit verbundene Säure des Amins der allgemeinen Formel HNR1R2 einen pKa-Wert von 7,0 bis 11,2, vorzugsweise 8 bis 10, hat.

Zweckmässigerweise enthält der Rest Ri nicht über 8 Kohlenstoffatome und der Rest R2 nicht über 14 Kohlenstoffatome. Am zweckmässigsten ist es, wenn die Gruppe -NR1R2 nicht über 16 Kohlenwasserstoffatome aufweist. Beispiele geeigneter Reste Ri sind Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl-, Alkenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylreste, die gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder die Reste -OR3, -O.CO2R3, -SR3 oder -COR3 inert substituiert sein können, wobei R3 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.

Eine Gruppe von besonders geeigneter Bedeutung für Ri hat die Nebenformel (a)

R4

-C-Re (a)

Rs in der R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Rs ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rs einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt.

Vorzugsweise sind die Reste R4 und Rs Wasserstoffatome.

Der hier verwendete Ausdruck «gegebenenfalls substituierter Phenylrest» bedeutet eine Phenylgruppe, die durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder die Reste -OR7, -OCOR7, -CO2R7 oder -COR7 substituiert sein kann, wobei R7 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist. Zweckmässigerweise bedeutet der Ausdruck einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder durch Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Koh-lenstoffätomen substituiert ist.

Besonders vorteilhafte Reste der Nebenformel (a) sind die Benzyl-, Methoxybenzyl- und Chlorbenzylgruppe, insbesondere die Benzylgruppe.

Eine weitere Gruppe von besonders geeigneter Bedeutung für Ri hat die Nebenformel (b)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

634323

Rs

-C-C(Rio) = CRiiRi

R->

in der die Reste Rs bis Ru gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, und R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet.

Bevorzugt sind die Reste Rs bis Ru unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen. Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Reste Rs bis Rn Wasserstoffatome sind und R12 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Eine weitere Gruppe von besonders geeigneter Bedeutung für Ri ist die der Nebenformel (c)

gebenen Bedeutungen haben.

Besonders geeignete Reste R2 sind solche der Nebenfor-(b) mein (a), (b) und (c), wie sie vorstehend für den Rest Ri beschrieben worden sind. Der Rest R2 braucht nicht notwen-5 digerweise den gleichen Wert wie der Rest Ri zu haben, doch ist dies manchmal zweckmässig.

Andere besonders geeignete Reste für R2 sind solche der Nebenformel (d)

Rs

I

-C-CH(RIo)-CHRhR.2

I

Rs

(c)

in der die Reste Rs bis R12 die bei der Nebenformel (b) ange-

h

1

/

R-,

ch2 - n

\

R,

(IV)

"co« - ch - a5

i«

-CHRuRi.

(d)

in der Rn ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Rm einen Alkylrest mit bis zu 14 is Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylgruppen oder die Reste -OR15, -OCOR15 oder -COR15 substituiert sein kann, wobei R15 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist.

Wenn der Rest Rn ein Wasserstoffatom ist, bedeutet der Rest R14 vorzugsweise keine Methylgruppe.

Besonders zweckmässige Reste für die Nebenformel (d) sind die Isopropyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, Äthyl-, 2-AcetoxyäthyI- oder die 2-Methoxyäthylgruppe.

Bevorzugte Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) weisen die nachstehenden Formeln (IV) und (V) auf

20

25

/

«1

- n

\

und schliessen ihre Säureadditionssalze mit ein, wobei bei den Formeln Ri und R2 die bei der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen besitzen, A1 ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder Reste der allgemeinen Formel -OA4, -OCOA4, -SA4 oder -SO2A4 substituiert sein kann, wobei A4 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, A2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder Reste A5 oder -OA5 substituiert sein kann, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und A3 eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder Reste A5 oder -OA5 substituiert sein kann, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.

Geeignete Säureadditionssalze schliessen solche ein, die mit pharmakologisch verträglichen Säuren gebildet sind, wie sie zur Salzbildung mit Estern von Penicillinen oder Cepha-

H

0

CH„

0

(V)

losporinen, die eine basische Gruppe enthalten, als geeignet bekannt sind.

Eine weitere geeignete Gruppe von Estern stellen die in 45 einfacher Weise in vivo hydrolysierbaren Ester dar. In der BE-PS 827 926 sind derartige in vivo hydrolysierbare Ester beschrieben, beispielsweise Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Tri-methylacetoxymethyl-, a-Acetoxyäthyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- oder der a-Äthoxycarbonyloxyäthylester.

50

Andere Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umfassen die mit pharmakologisch verträglichen salzbildenden Ionen, wie sie in der BE-PS 827 926 beschrieben sind, und auch die mit pharmakologisch verträglichen Säuren ss gebildeten Salze. Diese anderen Salze stellen in keiner Weise ein bevorzugtes Merkmal vorliegender Erfindung dar.

Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, dass bestimmte besonders geeignete Verbindungen die nachstehenden Formeln (VII) bis (IX) aufweisen:

- N

\

CH0—Rr ^ o

(VII)

R

15

CO 2^

634323

CH2 - CH=CH-CKR

- N

12

r

(VIII)

15

n'

ch.

CH2 ~ CK2 R12

R

(IX)

15

wobei -CO2A für in vivo hydrolysierbaren Ester steht, wobei die Reste Rs und R12 die bei den Nebenformeln (a), (b) und (c) angegebenen Bedeutungen besitzen, und R15 ein Rest -CH2R0, -CH2CH=CHRi2, -CH2-CH2-CH2-R12 oder -CHRuRm ist, wobei Ru und Rm die bei der Nebenformel (d) angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können als besonders wirksam bezüglich einer Hemmung der durch Gram-positive Bakterien erzeugten ß-Lactamasen angesehen werden. Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII) und (IX) werden als wertvoll hinsichtlich ihres breiten Spektrums der ß-Lactamase-Hemmung betrachtet.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Amino-Derivate der Clavulaninsäure der allgemeinen Formel (II), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Amin der allgemeinen Formel (III)

HN

/

Ri

\

R2

in der Ri und R2 die bei der allgemeinen Formel (II) angege-

O

ch2-0-s03

(-)

*co2A

benen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

30

(X)

(III)

umsetzt.

Das Dien der allgemeinen Formel (X) kann erfindungsge-45 mäss gebildet werden, bevor die Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel (III) erfolgt, oder nach einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren kann das Dien in situ hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung des Diens in situ ist der Ersatz einer Sulfat- oder Carboxylatgruppe aus 50 einer Verbindung der nachstehenden Formeln (XI) oder (XII)

1

(XI)

o ch2-0-c0-q rrv

K—<

(XII)

* co. a 2

7

634323

in denen A die bei der allgemeinen Formel (X) angegebenen Bedeutungen besitzt, Q\ Q2 und Q3 mit dem Stickstoffatom den Rest eines tertiären Amins NQ'Q2Q3 bilden, und Q4 einen organischen Rest bedeutet.

Zweckmässigerweise findet die Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (X), (XI) oder (XII) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, bei nicht extremen Temperaturen, beispielsweise von - 10°C bis +50°C, gewöhnlich bei -5°C bis +25°C und zweckmässigerweise innerhalb eines Temperaturbereiches von 0 bis 20°C statt.

Ein oder mehrere der Reste Q1, Q2 oder Q3 sind zweckmässigerweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder Äthylgruppe. Der Rest Q4 ist zweckmässigerweise ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzyl- oder die Dichlormethylgruppe.

Es ist häufig vorteilhaft, einen vorgebildeten Dienester der allgemeinen Formel (X) einzusetzen, als diesen in situ zu erzeugen.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formeln (XI) oder (XII) beim Verfahren vorliegender Erfindung verwendet wird, kann ein bestimmter Grad eines unmittelbaren Austausches der abzuspaltenden Gruppe durch das Amin stattfinden, doch wird angenommen, dass gewöhnlich die meisten oder möglicherweise wirksam alle der gewünschten Verbindungen über ein Dien erzeugt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (II), bei denen einer oder beide der Reste Ri und R2 ein Rest der vorstehend beschriebenen Nebenformel (c) bilden, können durch Reduzieren einer entsprechenden Verbindung hergestellt werden, die einen entsprechenden Rest der Nebenformel (b) enthält. Derartige Umsetzungen werden gewöhnlich durch Hydrieren in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators in üblicher Weise durchgeführt.

Von Interesse sind Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln und/oder anderen Wirkstoffen.

Die Arzneimittel, die die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten, können für eine orale, äusserlich anwendbare oder parenterale Anwendung angepasst werden und können auch zur Behandlung von Infektionen bei Säugern einschliesslich Menschen verwendet werden.

Beispiele geeigneter Formen von Arzneimitteln nach vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Cremes,

Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Trockensaftpräparate sowie sterile Formen, die für Injektions- oder Infusionszwecke geeignet sind. Derartige Arzneimittel können übliche pharmakologisch verträgliche Substanzen, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geschmackskorrigen-tien, Konservierungsmittel, Zerfallhilfsmittel und dergleichen, gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis in einer Weise enthalten, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Antibiotika wohlbekannt sind.

Injizierbare oder infundierbare Arzneimittel von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind besonders geeignet, da grosse Mengen an einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) nach einer Verabreichung mittels Injektion oder Infusion im Gewebe auftreten können. Aus diesem Grunde ist ein bevorzugtes Arzneipräparat im Hinblick auf vorliegender Erfindung ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in steriler Form.

Einzeldosierungen mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz oder Ester, die für eine orale Verabreichung angepasst ist, bilden ein weiteres bevorzugtes Arzneimittel nach vorliegender Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder deren Salze oder Ester können in den Arzneimitteln als einziger therapeutischer Wirkstoff oder sie können zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie einem ß-Lactam-Antibiotikum, vorliegen. Geeignete ß-Lactam-Antibiotika, die in den Arzneimitteln vorliegender Erfindung enthalten sein können, sind Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Azidocillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cefa-triazin, Pirbenicillin, a-Sulfonyloxybenzylpenicillin, Cepha-loridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol-nafat, Cephapirin, Cephradin, 4-Hydroxy-cephalexin, Cefaparol, Cephaloglycin und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine oder deren Vorprodukte, wie Hetacillin, Metampicillin, 4-Acetoxyampi-cillin, die Acetoxymethyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl-, Tri-methylacetoxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin, oder Cephaloglycin oder die Phenyl-, Tolyl- oder Indanyl-a-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin oder dergleichen. Derartige Verbindungen werden häufig in Form eines Salzes oder des Hydrats verwendet.

Wenn ein Penicillin oder Cephalosporin in dem Arzneimittel vorliegt, ist es natürlich nicht für eine orale Verabreichung geeignet; dann wird das Arzneimittel für eine parenterale Verabereichung angepasst.

Das Verhältnis von der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder dessen Salz oder Ester, wenn es in einem Arzneimittel zusammen mit einem ß-Lactam-Antibiotikum vorliegt, zu diesem ß-Lactam-Antibiotikum kann über einen weiten Bereich schwanken, beispielsweise von 10:1 bis 1:3 und vorzugsweise von 5:1 bis 1:2, beispielsweise von 3:1 bis 1:1.

Die Gesamtmenge an antibakteriellen Substanzen, die in einer Einzeldosierung vorliegt, liegt gewöhnlich zwischen 50 und 1500 mg und üblicherweise zwischen 100 und 1000 mg.

Die Arzneimittel können zur Behandlung von Infektionen u.a. der Atemwege, des Harnsystems, der Weichteile und der Rindermastitis eingesetzt werden.

Gewöhnlich werden zwischen 50 bis 3000 mg einer erfin-dungsgemässen Verbindung je Tag der Behandlung verabreicht, doch ist es üblicher, zwischen 100 und 1000 mg einer Verbindung täglich zu verabreichen, beispielsweise in 1 bis 6 Dosierungen, gewöhnlich in 2 bis 4 Dosierungen.

In den synergistischen Arzneimitteln liegen Penicilline oder Cephalosporine gewöhnlich bis zu oder ungefähr in derjenigen Menge vor, in der sie üblicherweise angewendet werden.

Besonders vorteilhafte Arzneimittel enthalten 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorprodukte und 50 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz oder deren in vivo hydrolysierbaren Ester und insbesondere von 200 bis 500 mg Amoxycillin, Ampicillin oder deren Vorprodukte und 50 bis 250 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz oder in vivo hydrolysierbaren Ester.

Die in den Arzneimitteln vorliegenden Substanzen können gegebenenfalls als Hydrate vorliegen, beispielsweise kann man Ampicillin-trihydrat oder Amoxycillin-trihydrat einsetzen. Die Gewichte der Antibiotika in derartigen Arzneimitteln werden auf der Basis des aus dem Arzneimittel theoretisch verfügbaren Antibiotikums und nicht etwa auf der Basis des Gewichts des Vorprodukts ausgedrückt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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8

Beispiel 1

3-(2-Dibenzylamino-äthyliden)-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-benzy lester (e2)

0 ■

» © ( + ) ch2 - o - s - o hn(ch3)3

C02CH2C6H5 (e 1)

500 mg roher Benzylester des Trimethylammoniumsalzes des Clavulanylsulfats in 5 ml frisch destilliertem Dimethylform-amid werden im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 450 mg Dibenzylamin in 2 ml Dimethylfor-mamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml eines Gemisches aus einem Teil Äthylacetat und einem Teil Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C verdünnt. Dann wird die Lösung unmittelbar an Silikagel chromatographiert. Als erstes eluiertes Produkt erhält man 84 mg des Dibenzyl-amino-desoxy-clavulaninsäure-benzylesters (e2) als hellgelbes Öl. Eine nochmalige Chromatographie liefert 38 mg der reinen Verbindung (e2) als farbloses Öl.

Die Herstellung der Verbindung (el) ist in der älteren Patentanmeldung P 26 16 087, bzw. in der US-Patentanmel-dung675 273 bzw. der britischen Patentanmeldung 15336/75 beschrieben.

N M R-Spektrum in C DCb:

8=3,00 (1H, d, J= 17 Hz, 6ß-CH);

3,20 (2H, d, J=8 Hz, CHzN);

3,52 (1H, dd, J= 17 Hz, 6a-CH);

ch„c,hc / 2 6 5

CH2 » N

\

CK2C6H5

C02CH2C6H5 (e 2)

3,57 [4H, s, N(CH2Ph)2]; 4,84 (1H, breites Triplett, J=8 Hz, olefinische CH);

5,13 (1H, breites Singulett, 3-CH);

5,25 (2H, s, CChCHzPh); 5,69 (1H, d, J=2,5 Hz, 5-CH); 7,41 25 (15H, s, aromatische Protonen).

Wenn die nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellte Verbindung gegenüber bestimmten Organismen auf eine ß-Lactamase-Hemmwirkung, wie sie in der BE-PS 827 926 beschrieben ist, untersucht wird, erhält man die nachste-30 henden Iso-Werte:

Organismen ungefährer Iso-Wert

(in ug/ml)

35

E. coli JT4

0,02

E. coli JT10

0,24

Klebsiella aerogenes AE70

0,40

Staphylococcus aureus Russell

0,06

40 Pseudomonas aeruginosa

0,14

Citrobacter mantio

0,15

Beispiel 2

3-(2-Dibenzylamino-äthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure-methylester h

0.

/

oh2-n(ch2c6h5)2 ——>

ch2-n(ch2c6h5)2

(e 2)

'°°2CH2C6H5

vco2ch3

(e 3)

100 mg der Verbindung (e2) in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur und Normaldruck 1 Stunde in Gegenwart von 50 mg lOprozentiger Palladium-Kohle hydriert. Dann filtriert man die Lösung durch Kieselgur, dampft das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 10 ml Äthylacetat und extrahiert viermal mit je 10 ml Wasser. Das Wasser wird abgedampft, und man erhält eine gummiartige Substanz, die in 5 ml Methanol gelöst und dann mit überschüssigem Diazo-methan bei 0°C behandelt wird. Nach dem Abdampfen des

60 Lösungsmittels und nach Chromatographieren erhält man die gewünschte Verbindung, nämlich den Dibenzylamino-desoxy-clavulansäure-methylester (e3) als farblos gummiartige Substanz.

65 IR-Spektrum (CHCb) 1800,1755,1700 cm"1. NMR-Spektrum in CDCh:

5=2,94 (1 H, d, J= 17 Hz, 6ß-CH);

3,17 (2H, d, J=7 Hz, =CH-CH2);

9

634323

3,41 (IH, dd, J= 17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a-CH);

3,53 (4H, s, N[CH2C6Hs]2);

3,74 (3H, s, CO2CH3);

4,78 (IH,breitesTriplett, J=7 Hz, =CH-CH2); 5,01 (IH,

breites Singulett, 3-CH); 5,60 (IH, d, J=2,5 Hz, 5-CH); 7,30 (10H, s, N[CH2C6Hs]2). [5]d = 0° (c=0,81 in Methanol).

Beispiel 3

N-Benzyl-N-2-hydroxyäthylamino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester

H

O

CH,

/

H

1

CH^CR* / 2 2

OH

O

->

O

VC02CH2C6H5

V

CHp-M / \

CH2C6H5

✓

w"

0

VC02Ciï2C6iï=

(eil)

0,5 g Clavudien-benzylester in 10 ml Acetonitril werden auf 0°C gekühlt und dann mit 0,36 g N-BenzyI-2-hydroxyäthyl-amin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt. Dann fügt man 100 ml Äthylacetat hinzu und engt das Gemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Verbindung, die in einer niedrigen

(e5)

Ausbeute isoliert wird, besitzt ein IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm) von 3400 (breit, OH-Gruppe), 1800 (ß-Lactam-C=0), 1740 (Ester-C=0), 1700 (C=C), 695 cm-1 (aromatische Pro-25 tonen).

Das NMR-Spektrum stimmt mit dem gewünschten Produkt (e5) überein.

Beispiel 4

N-Benzyl-N-isopropylamino-desoxy-cIavulaninsäurebenzylester

.ch.

^H'\

ch.

'CH2CH6H5

'C02CH2C6H5

t02CH2C6H5

(e Ü)

0,5 g des Esters (e4) werden in 10 ml Acetonitril im Eiswasser gekühlt. Dann fügt man unter Rühren 0,39 g (1,3 Mol) N-Iso-propylbenzylamin hinzu. Dann lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen, rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden, fügt dann 100 ml Äthylacetat hinzu und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan und Äthylacetat als Eluierungsmittel chromato-

so

(e 6)

graphiert. Nach dem nicht umgesetzten Dien wird die Verbindung (e6) eluiert.

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 1803 (ß-Lactam-C=0), 1845 (Ester-C=Ò), 1700 (C=C), 695 cm"1 (aromatische Protonen).

Das NMR-Spektrum entspricht der vorstehend genannten Verbindung.

h

Beispiel 5

Dibenzylamino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester

Ho0C0CHCl h

<- d 1

*

C02CK2C6H5

CH2C6H5

CK2C6H5

( e 7)

C02CH2C6H5 (e 2)

634323

10

0,8 g Dichloracetyl-clavulaninsäure-benzylester werden in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf 0°C gekühlt und dann im Verlauf von 15 Minuten mit 768 [iLiter (0,004 Mol) Dibenzylamin in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid behandelt, wobei die Temperatur auf 0°C gehalten wird. Die erhaltene gelbe Lösung wird 2,5 Stunden bei 0°C und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 100 ml Äthylacetat hinzu und wäscht die Lösung dreimal mit je 25 ml Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexan als Eluierungsmittel mittels einer rasch verlaufenden Elution gereinigt. Ausbeute: 0,33 g.

IR-Spektrum (Film): 1810, 1755,1700 cm"1.

NMR-Spektrum in CDCh:

s 8=2,92 (1 H, J= 17 Hz, 6ß-H);

3,12 (2H, d, J=8 Hz, =CH-CH2N);

3,38 (1H, dd, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6ct-H); 3,46 (4H, s, N(CH2Ph)2);

4,72 (1H, doppeltes Triplett, J=8 Hz, =CH-CH2); 10 5,01 (1H, breites Singulett, CH-C02B3); 5,12 (2H, s, C02CH2Ph);

5,33 (1H, d, J=2,5 Hz, 5-CH);

7,22 (15H, s, aromatische H).

Beispiel 6

Dibenzylamino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester co2ch2c6h5

(e4)

CH2C6H5

ck2c6k5

C02CH2C6H5

(e 2)

. 271 mg des Diens (e4) in 4 ml wasserfreiem Acetonitril werden im Verlauf von 5 Minuten bei 0°C mit 197 mg dibenzylamin in 2 ml wasserfreiem Acetonitril behandelt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 2 weitere Stunden bei 0°C und anschliessend 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und an Silikagel fraktioniert. Man 33 erhält die gewünschte Verbindung (e2), die chromatographisch gereinigt wird.

Beispiel 7

N-Benzyl-9-(dl-2-hydroxypropylamino)-9-desoxy-clavulaninsäure-benzylester h

-ch-

h h2ocochci2 >

co2ch2c6h5

( e 7)

y

—

ch2-q£

CH2C6H5 \

x,CO.CHdc^hc (e 8) 2 2 6 5

oh

0,8 g Dichloracetyl-clavulaninsäure-benzylester in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden auf 0°C gekühlt und dann mit einer Lösung von 0,65 g dl-1 -Benzylamino-2-pro-panol in wasserfreiem Dimethylformamid langsam versetzt. Das Rühren wird noch 4 Stunden bei 0°C fortgesetzt.

Es wird eine polare Verbindung gebildet (Dünnschichtchromatographie) und wie in Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet. Nach dem Chromatographieren erhält man 0,76 g der gewünschten Verbindung (e8).

IR-Spektrum (Film): 3450, 1808,1750, 1700 cm"1. NMR-Spektrum in CDCh:

5=0,9 (3H, d, J=6 Hz, f'CHj);

CH

2,32 (2H, dd, J=7 Hz, J'=2 Hz, CHr^i^CHj);

OH

2,97 (1H, dd, J = 17,5 Hz, J> = 1,5 Hz, 6ß-H);

3.17 (2H, d, J=7 Hz, =CH.CH2);

60 3,56 (1H, dd, J= 17,5 Hz, J'=2,5 Hz, 6a-H); 3,48 (2H, s, N-CH2Ph);

4,75 (1H, breites Triplett, J=7 Hz, =CH-CH2); 5,1 (1H, s, C-3);

5.18 (2H,s, CCh-CHPh);

65 5,63 (1H, d, J=2,5 Hz, 5-H);

7,21-7,3 (10H, s, aromatische H).

11

634323

h

Beispiel 8

Diallylamino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester

,ch2-ch

•ch2-ch

= ch.

= ce,

0,4 g Dichloracetyl-clavulaninsäure-benzylester werden in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann fügt man eine Lösung von 246 jxLiter (0,002 Mol) Diallylamin in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzu, während die Temperatur bei 0°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei 0°C und weitere 15 Minuten bei 15°C gerührt. Dann gibt man 75 ml Äthylacetat hinzu, wäscht die Lösung zweimal mit je 35 ml Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Mittels Säulenchromatographie an Silikagel wird eine stärker polare Verbindung isoliert. Man erhält 0,18 g eines gelben Öls.

IR-Spektrum (Film): 1804,1755,1695, 1640 cm-1.

NMR-Spektrum in CDCh:

5=2,96 (1H, d, J= 17 Hz, 6ß-H);

2,97 (4H, d, J=6 Hz, N(CH2-CH=CH2); 20 3,13 (2H, d, J=7 Hz, =CH-CH2N<); 3,41 (1H, dd, J'=2,5 Hz, 6<x-H); 4,68 (1H, doppeltes Triplett, J=7 Hz =CH-CH2); 4,97-5,13 (5H, m, 3-CH und N(CH2CH=CH)); 5,13 (2H, auf breitem Singulett, C02CH2Ph); 25 5,62 (1H, d, J=2,5 Hz, 5-H);

5,75 (2H, M, N (CH2CH=CH2));

7,3 (5H, S, CH2Ph).

Beispiel 9

Diallylamino-desoxy-clavulaninsäure-p-methoxy-benzylester

h

X

-n h2-n(ch"2ch«ch2)

'•co2ch2-<>och3

(e lo)

(e 11)

0,46 g des Sulfats (e 10) werden in 7 ml wasserfreiem Dime- 0°C gerührt und dann wie in Beispiel 5 angegeben aufgear-thylformamid gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann tropft man 45 beitet. Nach der Säulenchromatographie erhält man die Verlangsam 0,175 g Diallylamin in 2 ml wasserfreiem Dimethyl- bindung (el 1) als gelbes Öl.

formamid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei h

I

Beispiel 10

N-Benzyl-N-norbornylamino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester h,

co2ch2c6h

(e 13)

h x n ,CH-

rT V=/ '

0'

■n ch2c6h5

■co2ch2c6h5

0,5 g Clavudien-benzylester in 10 ml Acetonitril werden bei 65 ansteigen, lässt das Reaktionsgemisch 1 Stunde stehen, fügt -15°C mit 0,48 g (1,3 Mol) 2-(N-Benzyl)-norbornylamin dann 100 ml Äthylacetat hinzu und engt das Reaktionsge-behandelt. Dann lässt man die Temperatur des Reaktionsge- misch ein. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie misches während etwa 2 Stunden auf Raumtemperatur an Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan und Äthyl-

634 323

12

acetat als Eluierungsmittel mit einer steigenden Menge Cyclohexan unterworfen. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält die gewünschte Verbindung (el3) als blassgelbes Öl.

IR-Spektrum: 1802 cm-1 (ß-LactamC=0).

NMR-Spektrum: 5=0,9-3,7 (mehrere unbestimmbare

Maxima).

4,65(1 H, t, CH=);

4,97 (2H, CeHsCHa);

5,1 (1H, s, 3-CH).

Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen

(a) Die Verbindungen zeigen keine starke akute Toxizität. Beispielsweise weist die Verbindung des Beispieles 8 bei Mäusen LDso-Werte von über 500 mg/kg Körpergewicht auf, wenn sie subcutan oder oral verabreicht werden.

(b) Die Wirksamkeit der Verbindungen vorliegender

. Erfindung als Synergisten kann mittels üblicher Mindest-hemmkonzentrations-Untersuchungen gezeigt werden, bei denen Ampicillin allein, Ampicillin + synergistische Verbindung und synergistische Verbindung allein verglichen werden. Die nachstehenden Untersuchungsergebnisse werden unter Verwendung eines Stammes Staphylococcus aureus Russell erhalten, der durch Gaben von 250 ug/ml Ampicillin bzw. 1 [ig/ml der synergistischen Verbindung nicht gehemmt wird:

Verbindung des Beispiels Nr.

Mindesthemmkonzentration von Ampicillin in \Lg/m\ in Gegenwart von 1 p-g/ml des Synergisten

2

3,12

1

7,8

8

<0,09

Allgemeines Verfahren zur Herstellung des Sulfonats Das nachstehende Verfahren zur Herstellung der in Beispiel 1 genannten Verbindung (el), nämlich des Trimethyl-

aminsalzes des Sulfats des Clavulaninsäure-benzylesters, kann für die Herstellung analoger Ester durch Einsetzen eines geeigneten Esters der Clavulaninsäure für den Ester (el) angepasst werden.

5 57,8 mg Clavulaninsäure-benzylester in 0,8 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden mit 55,6 mg eines Komplexes aus Trimethylamin und Schwefeltrioxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel unter vermin-10 dertem Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Chloroformlösung wird der Rückstand mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert, um den Clavulaninsäure-benzylester zu entfernen. Das in Äther unlösliche Öl ist das Trimethylaminsalz des O-Sulfo-15 nats des Clavulaninsäure-benzylesters (el), und zwar in einer Ausbeute von 60%.

Beim NMR-Spektrum zeigt sich das -CHaOSCh-Proton als Dublett bei 5= etwa 4,71 im Vergleich zu 5= etwa 4,24 bei der Ausgangsverbindung.

20 Allgemeines Verfahren zur Herstellung des Dienesters Das nachstehende Verfahren zur Herstellung des Benzyl-esters des Clavuladiens kann zur Herstellung anderer entsprechender Ester durch Ersetzen der Ausgangsverbindung Clavulaninsäure-benzylester durch einen entsprechenden 25 Ester der Clavulaninsäure angepasst werden.

0,2 g Clavulaninsäure-benzylester werden zu 6 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 3 ml wasserfreiem Benzol gegeben, das 0,43 g Dicyclohexylcarbodiimid enthält. Dann werden 0,069 g wasserfreie Orthophosphorsäure in 2 ml 30 Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt einen sich schneller bewegenden Fleck, der eine blaue Fluoreszenz bei 366 nm zeigt. Nach dem Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffes und nach Zugabe von Benzol 35 zum Filtrat wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Eine Fraktionierung an Silikagel ergibt in 71 prozentiger Ausbeute ein farbloses Öl. Das Dien wird als Lösung in Aceton mit einem Gehalt von 0,01% Hydrochinon als Stabilisator aufbewahrt. 40 IR-Spektrum (Film): 1810,1700,1628,1565 cm-1.

Beispiel 11

2-(N-Benzyl)-norbornylamino-desoxy-clavulaninsäure-methylester

\ 0 CH OH f 0 GEL-

ÖT_W —» ri'-X W.s

0 N ccyia C02CH3

(e!6)

2,9 g Natrium-clavulanat-tetrahydrat (el6) in 25 ml Dimethylformamid werden im Verlauf von 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 25 ml Methyljodid behandelt. Dann fügt man 10 ml Acetonitril hinzu und dampft das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne, um überschüssiges Methyljodid zu entfernen. Die restliche Dimethylformamidlösung wird in Eis gekühlt und mit 1,5 g Phthalsäureanhydrid und 5 ml Triäthylamin versetzt. Nach 1 Stunde bei einer Temperatur unter 5°C werden zweimal je 25 ml Acetonitril zugegeben, wobei nach jeder Zugabe unter vermindertem Druck eingedampft wird. Dann fügt man 4 g 2-N-Benzylnorbornyl-amin hinzu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei

(el7)

5°C. Dann wird der grösste Teil des Dimethylformamids unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml eines Gemisches aus einem Teil Äthylacetat und 60 einem Teil Cyclohexan gelöst. Die Lösung wird mit 15 g Silikagel, das für chromatographische Zwecke geeignet ist, behandelt. Dann filtriert man das Silikagel ab und engt das Filtrat auf ein geringeres Volumen ein. Der Rückstand wird einer Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von 65 Äthylacetat und Cyclohexan als Eluierungsmittel mit steigenden Mengen Äthylacetat unterworfen. Schliesslich wird die polare, einen ß-Lactamring enthaltende Substanz durch Abdampfen der Lösungsmittel aus den diese Verbindung ent-

13

634323

haltenden Fraktionen isoliert. Man erhält 50 mg 2-(N- IR-Spektrum: 1800 (ß-Lactam-C=0), 1750 (Ester-C=0),

Benzyl)-norbornyl-amino-desoxy-clavulaninsäure-methyle- 1695 cm-1 (C=C).

ster 6el7) als gelbes Öl.

Beispiel 12

N-Benzyl-N-äthylamino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester

/CH2C6H5

CHjCH,

'C02CH2C6H5

002CH2C6H5

0,44 g Clavuladien-benzylester in 8 ml Acetonitril werden auf -10°C gekühlt und mit 0,27 g N-Benzyläthylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei einer Temperatur von -5°C bis 0°C gehalten. Dann fügt man 70 ml Äthylacetat hinzu und engt das Gemisch auf ein geringes Volumen 25 ein. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie an Silikagel unter Anwendung einer stufenweise steigenden Elution unterworfen, wobei man mit einem Verhältnis von 7

Teilen Cyclohexan und 1 Teil Äthylacetat beginnt und rasch auf 2 Teile Cyclohexan und 1 Teil Äthylacetat steigert.

Unmittelbar nach der Ausgangsverbindung wird die Verbindung in Fraktionen gesammelt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 45 mg der in der Überschrift genannten Verbindung (el8) als blassgelbes Öl.

IR-Spektrum: 1803 (ß-Lactam-C=0), 1750(Ester-C=0), 1700 cm-'(C=C).

B

Claims

634323
.2 .

(XI)

umsetzt, in der Q1, Q2 und Q3 zusammen mit dem Stickstoffatom den tertiären Aminrest NQ'Q2Q3 bilden und Q1, Q2 und Q3 einen organischen Rest bedeuten.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Ri die nachstehende Nebenformel (a) aufweist

R4

(V)

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Amino-Derivaten der Clavulaninsäure der Formel

(II)

èo2*

in der Ri ein inerter organischer Rest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen ist, R2 einen inerten organischen Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gruppe -NR1R2 bis zu 22 Kohlenstoffatome aufweist und in der der Rest -CO2A eine veresterte Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel

HN

I

\

Ri

(III)

R2

mit einer Verbindung der Formel

(x)

umsetzt.
3

634323

\ °

e

N

ch2-o-so3

(-)

4co2a

(+) kn-

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R4 und Rs Wasserstoffatome sind und der Rest Re die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxy-reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
4

wobei A4 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, A2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder Reste A5 oder -OA5 substituiert sein kann, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und A3 die Phenylgruppe darstellt, die durch Halogenatome oder Reste A5 oder -OA5 substituiert sein kann, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV und V

(ii)

in der Ri ein inerter organischer Rest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen ist und R2 einen inerten organischen Rest mit bis 55 zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gruppe -NR1R2 bis zu 22 Kohlenstoffatome aufweist und der Rest -CO2A eine veresterte Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel

60

Ri

X

HN

(iv) \

65 R2

(III)

mit einer Verbindung der Formel
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Trimethyl-acetoxymethyl-, a-Acetoxyäthyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- und a-Äthoxy-

2s carbonyloxyäthylester der Verbindungen der Formel II.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Dibenzylamino-desoxy-clavuläninsäure-benzylester, Diben-zylamino-desoxy-clavulaninsäure-methylester, N-Benzyl-N-2-hydroxyäthylamino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester,

30 N-Benzyl-N-isopropylamino-desoxy-clavulaninsäure-ben-zylester oder N-Benzyl-(N-dl-2-hydroxypropyl)-amino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Diallyl-amino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester, Diallyl-

35 amino-desoxy-clavulaninsäure-p-methoxy-benzyl-ester, N-Benzyl-N-norbornylamino-desoxy-clavulaninsäure-ben-zylester oder N-Benzyl-N-norbornylamino-desoxy-clavula-ninsäure-methylester.
8. Verfahren zur Herstellung von Amino-Derivaten der 40 Clavulaninsäure der Formel

-C-RÖ

I

Rs

(a)

in der R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Rs ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ró eine Phenylgruppe darstellt, die substituiert sein kann.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Ri die nachstehende Nebenformel (a) aufweist

R4

I

-C-RÖ

I

R5

(II)

in der Ri ein inerter organischer Rest mit bis zu 14 Kohlen-(a) stoffatomen ist und R2 einen inerten organischen Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gruppe -NR1R2 bis zu 22 Kohlenstoffatome aufweist, und der Rest 25 -CO2A eine veresterte Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel in der R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Rs ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ra eine Phenylgruppe darstellt, die substituiert sein kann.
10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R4 und Rs Wasserstoffatome sind und der Rest Ró die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

10 und ihrer Säureadditionssalze, wobei A1 ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder Reste -OA4, OCOA4, -SA4 oder -SO2A4 substituiert sein kann, wobei A4 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, A2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis 15 zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder Reste A5 oder -OAs substituiert sein kann, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, und A3 die Phenylgruppe darstellt, die durch Halogenatome oder Reste A5 oder -OA5 substituiert sein 20 kann, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.
11. Verfahren nach Patentanspruch 8 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV und V nach Anspruch 4 und ihrer Säureadditionssalze, wobei A1 ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder Reste -OA4, OCOA4, -SA4 oder -SO2A4 substituiert sein kann, wobei A4 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, A2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder Reste As oder -OA5 substituiert sein kann, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoff-atomen ist, und A3 die Phenylgruppe darstellt, die durch Halogenatome oder Reste A5 oder -OA5 substituiert sein kann, wobei A5 ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.
12. Verfahren nach Patentanspruch 8 zur Herstellung von Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Trimethyl-acetoxymethyl-, cx-Acetoxyäthyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- und a-Äthoxy-carbonyloxyäthylester der Verbindungen der Formel II.
13. Verfahren nach Patentanspruch 8 zur Herstellung von Dibenzylamino-desoxy-clavulaninsäurebenzylester, Diben-zylamino-desoxy-clavulaninsäure-methylester, N-Benzyl-N-2-hydroxy-äthylamino-desoxy-clavulaninsäure--benzylester, N-Benzyl-N-isopropylamino-desoxy-cIavula-ninsäure-benzylester oder N-Benzyl-(N-dl-2-hydroxy-propyl)-amino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester.
14. Verfahren nach Patentanspruch 8 zur Herstellung von Diallyl-amino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester, Diallyl-amino-desoxy-clavulaninsäure-p-methoxy-benzylester,

N - Benzyl-N-norbornylamino-desoxy-clavulaninsäure-ben-zylester, oder N-Benzyl-N-norbornylamino-desoxy-clavula-ninsäure-methylester.
15. Verfahren zur Herstellung von Amino-Derivaten der Clavulaninsäure der Formel

30

HN

/

\

R.

(III)

R2

mit einer Verbindung der Formel ch2-o-co-q

(xii)

umsetzt, in der Q4 ein organischer Rest ist. 45
16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Ri die nachstehende Nebenformel (a) aufweist

R4 50 I

-C-Rö

I

Rs

(a)

55 in der R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Rs ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rs eine Phenylgruppe darstellt, die substituiert sein kann.
17. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekenn-60 zeichnet, dass die Reste R4 und Rs Wasserstoffatome sind und der Rest Re die Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
18. Verfahren nach Patentanspruch 15 zur Herstellung es von Verbindungen der Formel IV und V nach Anspruch 4

und ihrer Säureadditionssalze, wobei A1 ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder Reste -OA4, OCOA4, -SA4 oder -SO2A4 substituiert sein kann,

634323
19. Verfahren nach Patentanspruch 15 zur Herstellung von Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Trimethyl-acetoxymethyl-, a-Acetoxyäthyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- und a-Äthoxy-carbonyloxyäthylester der Verbindungen der Formel II.
20. Verfahren nach Patentanspruch 15 zur Herstellung von Dibenzylamino-desoxy-clavulaninsäurebenzylester, Dibenzylamino-desoxy-clavulaninsäure-methylester, N-Benzyl-N-2-hydroxy-äthylamino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester, N-Benzyl-N-isopropylamino-desoxy-clavula-ninsäure-benzylester oder N-Benzyl-(N-dl-2-hydroxy-propyl)-amino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester.
21. Verfahren nach Patentanspruch 15 zur Herstellung von Diallyl-amino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester, Diallylamino-desoxy-clavulaninsäure-p-methoxy-benzyl-ester, N-Benzyl-N-norbomylamino-desoxy-clavulaninsäure-benzylester oder N-Benzyl-N-norbornylamino-desoxy-cla-vulaninsäure-methylester.