NO763472L - - Google Patents

Info

Publication number
NO763472L
NO763472L NO763472A NO763472A NO763472L NO 763472 L NO763472 L NO 763472L NO 763472 A NO763472 A NO 763472A NO 763472 A NO763472 A NO 763472A NO 763472 L NO763472 L NO 763472L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
benzyl
stated
compound
Prior art date
Application number
NO763472A
Other languages
English (en)
Inventor
R J Ponsford
T T Howarth
I Stirling
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO763472L publication Critical patent/NO763472L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører antibakterielle midler som også er i besittelse av j3-laktama3e-inhiberende aktivitet, fremstilling av slike samt farmasøytiske preparater som inneholder dem.
Belgisk patent nr. 827926 åpenbarer bl.a. klavulansyre, som er forbindelsen av formel (I)s
og dens salter og estere. Klavulansyre viste seg å være et nyttig antibakterielt middel som er i besittelse av /3-laktamase-inhiberende egenskaper som tillot den å forbedre den ant i-bakterielle effektivitet hos penicilliner og cefalosporiner mot mange grara-negative og gram-positive bakterier. Vi har nå opp-daget en ytterligere gruppe forbindelser som oppviser anti-bakteriell og ^-laktamase-inhiberende aktivitet, men som har et annerledes aktivitets-spektrum for klavulansyre og dens salter. Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser av formel (II)
og salter og estere derav, hvor R, er en inert organisk gruppe med opp til 14 karbonatomer, og R2er en inert organisk gruppe med opp til 16 karbonatomer, idet HR^ s2~gruppen inneholder opp til 22 karbonatomer.
Slik den her brukes, betyr betegnelsen "inert organisk gruppe" enhver organisk gruppe som selv er stabil og som ikke inneholder noen funksjonelle grupperinger som forårsaker brudd i /3-laktamringen i forbindelsen av formel (II). Slike grupper inkluderer ikke sterkt elektron-uttrekkende grupper som er beliggende slik at de forhindrer aminet i formel (III):
fra å være tilstrekkelig basisk til å danne et salt av karboksylgruppen i forbindelsen av formel (I), og heller ikke inneholder de substituenter som gjør aminet av formel (III) ustabilt.Mormalt er R^og R^ slik at den konjugerte syre i aminet av formel H2^RjR2har en pKa-verdi på 7,0-11,2 og har fortrinnsvis en pKa-verdi på 8-10.
Mer egnet inneholder R^ikke mer enn 8 karbonatomer. Mer egnet inneholder R2 ikke mer enn 14 karbonatomer. Mest egnet inneholder HR^^-gruppen ikke mer enn 16 karbonatomer.
Egnede verdier for R^inkluderer hydrokarbongrupper (f.eks. alkyl, alkenyl, fenylalkyl, fenylalkenyl eller lignende), eventuelt inert substituert med halogen, OH, OR^ O.COjRg, SR3#CORg e.l., hvor R^er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer.
En gruppe med spesielt egnede verdier forR^er den som har sub-formelen (a) s
hvor R^er et hydrogenatom eller en _^-alkylgruppe, er et hydrogenatom eller en _^-alkylgruppe og R^er en eventuelt substituert fenylgruppe.
Mer egnet er R^et hydrogenatom. Mer egnet er Rg et hydrogenatom.
Slik den her brukes, betyr betegnelsen "eventuelt substituert fenylgruppe" en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med halogen, OH, 0R7, 0C0R7, C02R7eller C0R7hvor R7er en hydrokarbongruppe med opp til 7 karbonatomer, og mer egnet betyr betegnelsen en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med halogen, C^^-alkyl,^-alkoksyl eller hydroksyl.
Spesielt egnede grupper av sub-formelen (a) inkluderer benzyl-, raetoksybenzyl- og klorbensylgruppene, spesielt bensyl-gruppen.
En ytterligere gruppe av spesielt egnede verdier for R^ er den som har sub-formel (b) i
hvor hver av Rg til R^ uavhengig av hverandre er et hydrogenatom eller en c^_^-alkylgruppe, og R^2er en _^-alkylgruppe eller en eventuelt substituert fenylgruppe eller et hydrogenatom.
Her egnet er hver av Rg til R^^uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metylgruppe. Mer egnet er hver av Rg til R^ uavhengig av hverandre et hydrogenatom. Mer egnet er R^2et hydrogenatom eller en C,^-alkylgruppe.
En annen spesielt egnet gruppe av verdier for R^ er den som har sub-formel (c):
hvor Rg til R^2er som definert med hensyn til sub-fonael (b).
Spesielt egnede grupper R, inkluderer dem som har sub-formel (a), (b) og (c) som tidligere beskrevet som egnet for R^. Gruppen R2trenger ikke å ha samme verdi som gruppen R^, men det er av og til bekvemt at det er tilfelle.
Andre spesielt egnede grupper R2inkluderer dem som har sub-formel (d)s
hvorR^3er et hydrogenatom eller en C1_^-alkylgruppe, og R^4er en alkylgruppe med 1-14 karbonatomer som eventuelt er substituert med OH, 0R15, 0C0R15eller C0R15hvor R^5er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer.
Hvis R-^2 e* et hydrogenatom, foretrekkes dét at R^ ikke er en metylgruppe.
Spesielt egnede grupper av sub-formlene (d) inkluderer isopropyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, etyl, 2-acetoksyetyl, 2-iaetoksyetyl og lignende.
Egnede estere av formelen inkluderer dem som har formlene (IV) og (V)t
og syreaddisjonssalter derav, hvor og er som definert med hensyn til formel (II), og A<1>er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eventuelt substituert med halogen eller en gruppe av
) formel OA4, OCOA<4>, SA<4>, s02å<4>nvo* A<<*>er en hydrokarbongruppe med opp til 6 karbonatomer?A2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er
CCC
substituert med halogen eller med en gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer? og A<3>er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller med en
5 5 5
gruppe Å eller OA hvor A er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer.
Egnede syreaddisjonssalter inkluderer dem som dannes med farmasøytisk akseptable syrer som er kjent å være egnet for dannelse av salter med estere av penicilliner eller cefalosporiner som inneholder en basisk gruppe.
En ytterligere egnet gruppe estere er de som lett hydrolyseres in vivo. Belgisk patent nr. 827926 beskriver slike in-vivo-hydrolyserbare estere. Egnede in-vivd-hydrolyserbare estere inkluderer ftalidyl-, acetoksymetyl-, pivaloyloksyrnetyl-,ffiacetoksyetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, «etoksykarbonyloksy-etyl og lignende estere.
Når de ikke er f orestret, er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen normalt salt-dannet. Slike salter er fortrinnsvis switterioniske salter av formel (VI). Andre salter av forbindelsene av formel (II) inkluderer dem med farmasøytisk akseptable saltdannende ioner, f.eks. slike som er beskrevet i belgisk patentskrift nr» 827920, og også slike salter med farmasøytisk akseptable syrer. Disse andre salter er ikke et foretrukket trekk ved oppfinnelsen.
Av ovenstående uttalelser vil det forstås at visse spesielt egnede forbindelser i henhold til oppfinnelsen har formlene (VII)-(IX)
og in-vivo-hydrolyserbare estere derav, hvor R^ og R^2er som beskrevet for sub-formlene (a), (b) og (c), og R15er CH2Rg, • CH2 CH? CHR12, CHj-CHg- CHj- R12eller CHR13 R14 hvor R13og R14er definert som for sub-formel (d).
Forbindelser innen formlene (VII) kan være spesielt effektive ved inhibering av Ø-laktamaser produsert av gram-positive bakterier. Forbindelser innen formlene (VII) og (IX) anses som nyttige for sitt brede spektrum av Ø-laktamase-inhibering.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (II) og salter og estere derav, omfattende omsetning av et amin av formel (III)
hvor R, og R2er som definert for formel (II), og en forbindelse av formel (X). hvor CO2& er en estergruppe, og deretter, om ønskes, omdannelse av den dannede forbindelse til den tilsvarende karboksylsyre eller et salt. Dienet av formel (X) kan dannes før omsetningen med amin av formel (III) eller kan fremstilles in situ.Egnede frem-gangsmåter for fremstilling av dienet in situ inkluderer forskyvning av sulfat- eller karboksylatandelen fra en forbindelse av formlene (XI) eller (XII)
12 3
hvor A er som definert for formel (X), Q , Q og Q er slike grupper at NQ1 Q2 Q3 er et tertiært amin, og er en organisk gruppe.
Omsetning av aminet av formel (III) med forbindelsen
av formel (X), (XI) eller (XII) vil gjerne finne sted i et
aprotisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, dimetylformamid
eller et annet lignende løsningsmiddel ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. -10 til 50°C, vanligere -5 til 25°C og bekvemt i området 0 til 20°.
En eller flere av Q 1, Q 2 og Q 3er gjerne en c^g-alkylgruppe, f.eks. en metyl- eller etylgruppe.
Q 4 er passende C^_g-alkyl, benzyl, diklormetyl eller an lignende gruppe.
Det er ofte fordelaktig å anvende den forhåndsdannede dien-ester av formel (x) snarere enn å utvikl© den in situ.
Hår en forbindelse av formel (XI) eller (XII) anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan en viss grad av direkte forskyvning av den uttredende gruppe ved aminet finne sted, men det menes at generelt produserer mesteparten og muligens effektivt alt av den ønskede forbindelse via dienet.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av syrer av formel (II) og karboksylatsaltene derav,
omfattende de-fare3tring av en tilsvarende ester av forbindelsen . av formel (II), og, om ønskes, samtidig eller påfølgende salt-dannelse av karboksylgruppen.
De-forestring kan bringes istand ved konvensjonelle
milde metoder, f.eks. hydrogonering eller mild basisk hydrolyse.
Egnede hydrogenolyserbare estere av forbindelsen av
formel (II) inkluderer benzyl- og lignende estere. Slike estere
kan spaltes ved hydrogenering under anvendelse av lavt eller
middels hydrog ent rykk, f. laks. 1 atm., ved tilnsaraet omgivelsestemperatur, f.eks. ca. 12-20°c, i et konvensjonelt inert løsningsmiddel, f.eks. etanol.
Hvis en base er til stede, kan et basisk salt bli
dannet. Hormalt er det ingen base til stede, og resultatet blir da det zwitterioniske salt.
Egnede basehydrolyserbare estere inkluderer acetoksymetyl-, ftalidyl- og lignende ester som gjennomgår hydrolyse når
de holdes i vandig miljø ved en pH-verdi på 7-8,5. Slike reaksjoner kan foregå hurtig, f.eks. i løpet av 10-60 minutter.
Helst finner slike reaksjoner sted i et løsningsmiddel som er
vann eller vann sammen med et organisk løsningsmiddel, f.eks.
tetrahydrofuran. Reaksjonen foregår vanligvis tilstrekkelig raskt ved 5-20°C. pH-verdien kan opprettholdes på korrekt nivå ved omhyggelig tilsetning av base- Dette er generelt en mindre egnet metode for spalting av esteren enn hydrogenolyse.
Forbindelser av formel (II) hvor begge eller en avR^og Ej er en gruppe av sub-formel (c) som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse som inneholder en tilsvarende gruppe av sub-formel (b). Slike reaksjoner utføres normalt ved hydrogenering i nærvær av en overgangs-raetallkatalysator på konvensjonell måte.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer slike som har en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk og kan anvendes ved behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesket.
Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, siruper, suspensjoner, løsninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former som er egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, f.eks. fortynningsmidler, bindemidler, farvemidler, aromastoffer, konserveringsmidler, smuldremidler o.l. i overensstemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis på den måte som er godt for-stått av fagmannen på området når det gj elder sammensetning av antibiotika.
Injiserbare eller infuserbare preparater av salter av
en forbindelse av formel (II) er spesielt egnet da høye vev-nivåer av en forbindelse av formel (II) kan inntreffe etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Derfor omfatter et foretrukket preparat-aspekt i henhold til oppfinnelsen et salt av en forbindelse av formel (II) i steril form,
Enhetsdose-preparater som omfatter en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en ester derav tilpasset for oral administrering, utgjør et ytterligere foretrukket preparataspekt i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsen av formel (II) eller dens salt eller ester kan være til stede i preparater som eneste terapeutiske middel eller kan være til stede sammen med andre terapeutiske midler,
f.eks. et Æ-laktam-antibiotikum.Egnede ^-laktam-antibiotika for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer benzylpénicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoksycillin, epicillin, ticarcillin, cydaeillin, cefatriazin, pirbenicillin,
<K-sulfonylqksybenzylpenicillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol-nafat, cefapirin, cefradin, 4-hydroksycefalexin, cefaparol, cefaloglycin, og andre velkjente penicilliner og cefalosporiner eller pro-droger for disse, f.eks. hetacillin, metampicillin, 4-acetoksyampicillin, acétoksymetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-eller ftalidylesterne av benzylpénicillin, ampicillin, amoxycillin, eller cefaloglycin eller fenyl-, tolyl- eller indanyl-a—esterne av carbenicillin eller ticarcillin e.l. Slike forbindelser anvendes hyppig i form av et salt eller hydrat.
Naturligvis, hvis penicillinet eller cefalosporinet som er til stede i preparatet ikke er egnet for oral administrering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering.
Ved tilstedeværelse i et farmasøytisk preparat sammen med et ^-laktara-antibiotikum kan forholdet mellom en forbindelse , av formel (II) eller dens salt eller ester som er til stede,
og /J-laktam-antibiotikum som er til stede, variere over et vidt område, f.eks. lOsl til Is3 og fordelaktig fra 5sl til ls2, f.eks. 3sl til lsl.
Ben totale mengde av antibakterielle midler som er til stede i enhver enhetsdose-form, vil normalt ligge mellom 50 og 1500 mg og vil vanligvis være mellom 100 og lOOO mg.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av infeksjoner i bl.a. åndedrettsveiene, urinveiene og de bløte vev og ved mastitt hos kveg.
Normalt vil mellom 50 og 3O00 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver behandlingsdag, men mer vanlig vil mellom 100 og lOOO mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert pr. dag, f.eks. som 1-6 doser, mer vanlig 2-4 doser.
Penicillinet eller cefalosporinet i synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen vil normalt være til stede i opptil eller nær ved den mengde som de konvensjonelt anvendes i.
Spesielt foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde 150-1000 mg amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for disse og 50-500 mg av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav og mer egnet 200-500 mg amoxycillin, am<p>icillin eller en pro-droge for dette og 50-250 mg av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
De materialer som er til stede i slike preparater, kan hydratiseres om så Ønskes, f.eks. kan ampicillintrihydrat eller amoxycillintrihydrat anvendes. Vektene av antibiotika i slike preparater uttrykkes på basis av antibiotikum som teoretisk er tilgjengelig fra preparatet og ikke på basis av vekten av pro-droge.
Eksempel 1
Benzyl- 3-( 2~ dibengvlaminoetyliden)- 7- okso- l- azabicvklot 3, 2, Oj - heptan- 2- karboksylat ( e2)
500 mg rått bensylklavulanylsulfat-trimetylammoniumsalt (el) i 5 ml frisk destillert dimetylformamid bie behandlet med en løsning av 450 mg dibenzylamin i 2 ml dimetylformamid dråpevis i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med etylacetat/petrolefcer (k.p. 60-80) 1/1 (50 ml). Løsningen ble kromatografert direkte på silikagel og ga som det første eluerte produkt benzyl-dibenzylaminodeoksy-klavulanat (e 2) som en lysegul olje (84 mg). Rekromatografi ga rent (e 2) som en farveløs olje (38 mg).
Fremstillingen av (el) er beskrevet i BRD-patentsøknad nr. 2616087, US-Søknad nr. 675273 og GB-søknad nr. 15336/75
H.ra.r. (CDCl3)i 3,00 (1E, <3, J= 17Hz, 60-CH) s 3,20 (2H, d, J= 8Hz) . CH2S3) s 3,52 (1H, dd, J= 17Hz, 6c?-CH) % 3,57 [4H, a, £J(CH2Ph)2Jf4,84 (Hl, br.t., J=8Hz, olefinisk CH)* 5,13 (iH, br.s., 3-CH)s 5,25 (2H, s, CX^Cg^Ph) i 5,69 (1H, d, ^2,5 Hs, 5-CH); 7,41 s(15H, s, aromatiske protoner).
Da forbindelsen som ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 1, ble testet mot visse enzymer ved den Ø-laktaiaase-inhiberin<g>sbestemmels©som er beskrevet i.belgisk patentskrift nr. 827926, ble følgende I50-verdier oppnådd?
Eksempel 2
Metyl- 3- ( 2- dibenzylaminoetyliden)- 7- okso- 4— l- azabicvklo [ 3, 2, 0] 2 - karboksylat
100 mg av forbindelse (e 2) i 5 ral tetrahydrofuran ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk over 10& Pd/C
(50 mg) i 1 time. Løsningen ble filtrert gjennom kiselgur, løsningsmidlet fordampet, resten oppløst i 10 ml etyiacetat og ekstrahert med vann (4 st 10 ml). Vannet ble fordampet slik at man fikk en gummi som ble oppløst i 5 ml metanol og behandlet med overskudd av diazometan ved 0°c. Fordampning av løsningsmidlet og kromatografi ga den ønskede forbindelse (metyla dibenzylamino-deoksyklavulanat (e 3) i form av en farveløs gummi.
I.r. (CHC13) 1800, 1755, 1700cm"<*1>
n.m.r. (CDC13) 2,94 (1H, d, J=17Hz, 6£ -CH)z 3,17 (2H, d, J=7Hz, =CH-CH?) ; 3,41 (1H, dd, J=17Hz, J1=32, 5Hz, 6tt -Cg) s 3,53 ( m, B, HtCH2C6H5J2) s 3,74 (3H, s, C02CH3)s 4,78 (1H, brit, J=7Hz, = CH - CH2) 5,Ol (1H, br. s, 3-CH) : 5,60 <1H, d, J«=2,5Hz,
5-CH) 7,30 £(10B, s, HlCHgCgH<g>]2ia} 25 « 0,4° (C=0,81s MeOH) .■ .
Eksempel 3
Benzyl- H- bengyl- H- 2- hydroksyetylaraino- deoksyklavulahat
0,5 g klavudienbensylester i 10 ml acetonitril ble av-kjølt til 0°C. 0,36 g H-benzyl-2-hydroksyetylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 1/2 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen inndampet til lite volum. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnokromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Produktet ble isolert med lavt utbytte og hadde et i.r.-spektrum (flytende film) som følgers
3400 (bred, -OH), 1800 (ø-laktam C=0), 1740 (ester C=0),
1700 (C=C), 695 ca"<1>(aromatiske protoner)* N.m.r.-spektret stemte overens med det ønskede produkt (e 5).
Eksempel 4
Benzvl- M- bengyl- H- isopropylamino- rdeoksvklavulanat
0,5 g av esteren (e 4) i 10 ml acetonitril ble avkjølt i isvann. N-isopropylbenzylamin (0,39 g, 1,3 mol) ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. lOO ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble inndampet til lite volum i vakuum. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av cykloheksan og etylacetat som elusrings-midler. Produktet (e 6) ble eluert etter det uomsatte dien. Det hadde et i.r,-spektrum (flytende film) som følgers 1603, (Ø-laktam C=0) 1845 (ester C=0) 1700 (C=C), 695 cm<**1>(aromatiske protoner). EJ.m.r.-spektret var i overensstemmelse med det ønskede produkt.
Eksempel 5
Benzyl- diben2ylaaino- deoksyklavulanat
0,8 g benzyl-dikloracetylklavulanat (é 7) ble oppløst i tørt dimetylformamid og avkjølt til 0 C, behandlet med dibenzylamin (768 ^ul; 0,004 mol) i 4 ml tørt dimetylformamid i 15
minutter, idet temperaturen ble holdt på 0°C.. Den resulterende
gule løsning ble omrørt ved 0° i 2 1/2 timer og ved romtemperatur i 4 timer. lOO ml etylacetat ble tilsatt, og løsningen ble vasket med vann (3 x 25ml), tørket og inndampet. Produktet ble renset ved hurtig-gradient- eluering på silikagel under anvendelse av etylacetat/cykloheksan som elueringsmidler (utbytte 0,33 g). N.m.r. (CDC13)2,92 (d, IH,J 17Hz, 60-H) 3,12 (2H, d,
J 8Hz, = CH CHgK) 3,38 (IH, dd, J = 17Hz, J<1>2,5Hz, 6e - H)
3,46 (4H, s, N(CH2Ph)2 4,72 (IH, dt, J 8Hz, = CHCH2) 5,Ol
(IH, bs, CH C02B2) 5,12 (2H, s, C02CH2Ph) 5,53 (IH, d, J 2,5 Hz, 5-CH) 7,22 (15H,S, aromatisk-H).
Eksempel 6
Benzyl- dibenzylamino- deoksyklavulanat
271 mg av dienet (e 4) i 4 ml tørt acetonitril ved 0° ble behandlet med 197 mg dibenzylamin i 2 ml tørt acetonitril i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°c i 2 timer og
ved romtemperatur i 2 timer» Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og resten oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket, fordampet og fraksjonert på eilikagel slik at man fikk det
ønskede produkt (e 2) som ble renset med leromatografi.
Eksempel 7
Benzyl " £f- b@ngyl~ 9- ( dl- 2- hydroksypropylamino- 9- deoks yklavulanat
0,8 g benzyl-dikloracetylklavuianat (e 7) i 20 ml tørt dimetylformamid ble avkjølt til 0°C og en løsning av 0,65 g dl-l-benzylamino-2-propanol i tørt dimetylformamid ble tilsatt langsomt. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved 0°C.
En mer polar komponent ble dannet (tynnskiktkroraato-grafi) og opparbeidet som beskrevet i eksempel 5 og kromatografert slik at man fikk det ønskede produkt (e 8) (0,16 g) I.r. (film)3450, 1808, 1750, 1700 cm"*1
n.nur. (CDClg) 0,9 (3H, d, J 6Hz, C"H " 3) 2,32 (2H, dd, J 7Hz,
J<1>2Hz, CH2CH. CH3) 2.97 <1H, dd, J 17,5Hz, J<1>1,5H2 60 -H)
3,17 (2H, d, J 7Hz, » CH.CH2) 3,56 (IH, dd, J 17,5 Hz,J<1>2,5Hz, 6oH) 3,48 (2H, s, U CH2Ph) 4,75 (IH, bt, J 7Hz, = CHCHg) 5,1 (IH, s, C-3) 5,18 (2H, s, C02CHPh) 5,63 (IH, d, J 2,5 Hz 5-H) 7,21, 7,3 (1GH, s, aromatisk -H)
Eksempel 8
Benzyl- diallylamino- deoksyklavulanat
0,4 g benzyl-dikloracetylklavulanat (e 7) ble op<p>løst i 7 ml tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C. En løsning av diallylamin (246^uls 0,002 mol) i 2 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt og temperaturen boldt på 0°C. Løsningen ble omrørt i 2 timer ved 0° og ved 15 i 15 minutter. 75 ml etylacetat ble tilsatt og løsningen vasket med vann {2 x 35ml), tørket og inndampet. Det mer polare produkt ble isolert ved kolonne-kromatogxafi på sillkagel og ble oppnådd som en gul olje (0,18 g); i.r.(film) 1804, 1755, 1695, 1640 cm"<1>n.m.r. (CDCl3), 2,96 (IH, dr J 17Hz, 6/2-H) 2,97 (4H, d, J 6Hz, N(CH2CH^C^<y>3,13 (2H, d, J 7Hs, = CH CU^ K) , 3,41, (IH, dd, J' 2,5Hz, 6a-H) 4,68 (IH, dt, J 7Hz,«CH CH2)4,97 - 5,13 (5H, m,3-CH og HlCH2CH = CHgJg) 5,13 (2H, s beliggende oppå bred m, C02CH2Pb), 5,62 (IH, d, J 2,5Hz, 5-H), 5,75 (2H, m, tJ[CH2CH=CH2j), 7,3 (5H, s, CHjPh) . Eksempel 9 p- raetoksybenzyl- diallylamino- deoksyklavulanat
0,46 g av sulfatet (e 10) ble oppløst i 7 ml tørt dimetylformamid og avkjølt til 0°C. 0,175 g diallylamin i 2 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt langsomt dråpevis.Reaksjons-blandingen ble omrørt ved 0° i 2 timer og opparbeidet som angitt i eksempel 5» Kolonnekronratog rafi ga produktet (e 11) som en gul olje.
Eksempel 10
9-( N , g?- dibenaylamino) - 9- deoksyklavulansyre
En løsning av 330 mg av benzylesteren (e 2) i 20 ml etanol ble hydrogenolysert ved omgivelsestemperatur og -trykk under anvendelse av 1G& M/C (110 mg). Reaksjonen var full-stendig etter 15 minutter.
Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet, hvoretter råproduktet ble oppløst i 20 ml etylacetat og ekstrahert med vann (5 x Sml). Vannet ble fjernet i vakuum slik at man fikk det ønskede produkt (e 12) i form av en blekgul gummi (utbytte 41%).
I.r. 3400 (b), 1800, 1700(W), 1620 (b) cm*"1
Eksempel 11
Bengyl- H- behzYl- M- norbornylamino- d
0,5 g klavudienbenzylcster i 10 ml acetonitril ble behandlet ved -15° med 2-(M-benayl)norbornylamin (1,3 mol, 0,48 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av ca, 2 timer, nensto 1 time, hvoretter lOO ml etylacetat ble tilsatt og blandingen ble inndampet til lite volum. Resten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av gradient-eluering med cykloheksan og etylacetat. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk slik at man fikk det ønskede produkt (e 13) i form av en blekgul olje.
I.r.-spektrum som følger: 1802 cm""<1>O-laktam C=0)
n.m.r„ 0,9 - 3,7 (uidentifiserbare multiple topper),
4,65 (IH, t, CH* ), 4,97 (2H, Cg Hg<CH>2), 5,1 (IH, s, 3-CH)
Eksempel 12
9-( ffyifl- dipropylamino)- 9- deoksyklavulansyre
Behzyl-9-(H,Kf-diallylamino)-9-deoksyklavulanat (e 9) ble oppløst i 10 ral etanol og hydrogenolysert ved romtemperatur og -trykk under anvendelse av 10% Pd/c katalysator (70 mg). Etter filtrering gjennom kiselgur ble løsningsmidlet fordampet og resten oppløst i 25 ml etylacetat og produktet ekstrahert; med vann (3 x lOml). Inhdampning i vakuum ga zwitteridnet (e 14)
i form av en gul gummi i 65% utbytte.
I.r. (film) 3400 (b), 2500 (b), 1790, 1695, 1625 cm"<1>
n.m.r. (D20) 0,83 (6H, t, J 7Hz N (CI^CHjCH^) 2) 1*6 (4H, m, N(CH^CH3)2) 2,9 (5H, m, 60 - H, SI(CH2CH2CH3)2) 3,25 (IH, dd,
J 18Ha, J<1>3Hz, 6 -H) 3,75 (2H, d, J 8Hz, * CH.CH2) 4,66 (IH, t, skjult av HOD-topp, * CH CH2) 4,95 (IH, s, —H) 5,72 { IM, d,
J 3Hs, 5-H)
Eksempel 13
9-{ PIL- H- bengyl- M- ( 2- hydrokaypropyl) aminol - 9- dedksyklavulansvre
Zwitterionet ble fremstilt ved hydrogenolys©av 90 mg benzyl-9-tDL-N-benzyl-H-(2-hydroksypropyl)amino]-9-deoksyklavulanat (e 8) under anvendelse av 33 mg 10% Pd/Cl katalysator i 10 ral etanol ved omgivelsestemperatur og -trykk. Reaksjonen var full-stendig i løpet av 30 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur og filtratet ble inndampet. Den resterende gummi ble tatt opp i 20 ml etylacetat og ekstrahert med vann (4 x 10 ml). De vandige ekstrakter ble kombinert og inndampet i vakuum slik at man fikk det ønskede produkt (e 15) i form av en blekgul gummi i 52% utbytte. I.r. (film) 3400 (b) 1790, 1695, 1620cm"<1>.
"Pield Desorption"-massespektret viste en topp ved
m/e 347 tilsvarende (M*l) og en topp ved m/e 165 (PhCH2HHCH2CHOHCH3)aEksempel 14 Aktivitet a. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har ikke noe høyt nivå av akutt toksisitet, eksempelvis har forbindelsene i henhold tii eksemplene 8 og 12 LD5Q-verdier over 500 mg/kg hos mus ved administrering ad sub-kutan eller oral vei. b. Effektiviteten av forbindelsene i &ea&ol«2 til ©s^finnelsen ©oa©ynorfisfcer kaia viaes ved konvensjonell© MXC-testear i hvilke ampicilliBalene, ampicillin og synergist©g 'synergist -alene sammenlignes-FølgonSe testresultater ble©g>pnåd& under anvendelse av en stame av Staphylococctas aurcms SUaosoll u-inhibert av 250^ug/al ampicillin og ««■inhibert av S yug/ml .©yaergists
Frem& tillingr 1.
Ge& gtrall fremgangsmåte for ffrem&tillinft.av sul<g>onet
§*ØX<geade fremgangsmåte for freæsstillisg av bensyi-kiavulauat salfonat-ts-ioetylaiaiasalt" (© 1) kas tilpassea for fremstilling av analoge estere ved å amrande&cm aktuelle ester av klavuiansyr© istedenfor (el). 57 ,S mg beni^iklavulanafc i Q, B ml tørt 6imet^l£oreaaaaidi bl©behandlet med 53,6 osg av- trimetylamin/svoveltriolccsyd-komplékcot og fikk henstå vea* omgivelsestemperatur i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjesmefc i vakuum og resten ekstrahert m©S kloroform. Klorofonsiløsnincjen bla inn&ainpét <&$ restea ekstrahert flere ganger med dietyleter for fjorniag av benaylklasrolanafc. Den eter-uløaoligo olje visto seg å være trijaetylaiaiRsaltet av benzylklavulanat -0~sulfonat (e 1} cora " ble produsert i 6C35S utbytte. (I n.m.r.-spatktret viste -CBLjOSO^^-protOBet seg eoa en dublett ved ca* 4t7l$ sammenlignet med ca* 4,24 b i utg&nge-matsrialet).
Fremstilling 2.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av dienestere
Følgende fremgangsmåte for fremstilling av benzylesteren av klavuladien lean tilpasses for fremstilling av andre tilsvarende estere ved erstatning av benzylklavulanat-utgangsmaterialet med den tilsvarende ester av klavulansyre.
0, 2 g bensylklavulanat ble tilsatt til 6 ml tørt diraetylsulfoksyd og 3 ml tørt benzen som inneholdt 0,43 g dicyklo-heksylkarbodiimid. 0,069 g vannfri ortofosforsyre i 2 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Tynnskiktkromatografi viste en flekk som beveget seg hurtigere og som ga blå fluorescens ved 366 n.m.Dicyklo-heksylurinstoffet ble filtrert fra og benzen tilsatt til filtratet, og iden organiske fas©ble vasket med vann, tørket og inndampet. Fraksjonering på silikagel ga produktet i form av en farveløs olje i 71% utbytte. Dienet ble lagret som en løsning i aceton som inneholdt 0,01% hydrokinon som stabilisator. I.r. (film)t 1810, 1700, 1628, 1565 cm"<1>.
Eksempel 15
Metyl- 2 - ( Kf- benzyl) norbornylamino- deoksyklavulanat
2i9 g natriumklavulanat-tetrahydrat (e 16) i 25 ml dimetylformamid ble behandlet med 25 ml jodraetan ved romtemperatur i 1 time. 10 ml acetonitril blo tilsatt og fjernet ved fordampning under redusert trykk (for fjerning av overskudd av metyljodid). Den resterende dimetylformamidløsning ble avkjølt
i is, og 1,5 g ftalsyreanhydrid og 5 ml trietyiarain ble tilsatt. Etter 1 time ved en temperatur under 5 oC ble acetonitril
(2 x 25 ml porsjoner) tilsatt og fordampet under redusert trykk hver gang. 4 g 2-H-benzylnorbornylamin ble tilsatt, og reaksjonen
ble omrørt ved 5°C natten over. Mesteparten av dimetylformamidet ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i 100 ml etylacetat/ cykloheksan 1:1, behandlet med 15 g silikagel (kromatografi-kvalitet) filtrert fra, inndampet til lite volum og resten utsatt for gradient-kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat og cykloheksan som elueringsmidler. Det minst polare Æ-laktam-holdige materiale ble isolert ved fordampning av løs-ningsmidlene fra fraksjoner som inneholdt det, slik at man fikk metyl-2-(EJ-benzyl)norbornylamino-deoksyklavulanat (e 17) i form av en gul olje (50 mg). Den hadde i.r. 1800 (Æ-laktam) 1750 (ester C=0) 1695 cm"<1>(C<=C).
Eksempel 16
Benzyl- H- benzyl- H- etylamino- deoksyklavulanat
0,44 g klavudienbenzylester i 8 ml acetonitril ble av-kjølt til -lO°C og behandlet med 0,27 g K-benzyletylamin. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -5° til 0°C i 1 1/2 timer. 70 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen inndampet til lite volum, inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en gradient-eluering, idet man startet med cykloheksan/etylacetat 7sl som Øket hurtig til 2:1.
Materialet ble oppsamlet i fraksjoner like etter utgangsmaterialet. Løsningsmidlene ble fordampet slik at man fikk 45 mg av tittelforbindelsen (e 18) i form av en blekgul olje.
I.r. 1803 (J?-laktam) 1750 (ester) 1700 (C=C) cm"<1>..

Claims (14)

1. Fremgangsmåt© for fremstilling av forbindelser av formel (II)
og salter og estere derav, hvor R, er en inert organisk gruppe med opp til 14 karbonatomer, og R^ er sn Inert organisk gruppe med opp til 16 karbonatomer, idet gruppen BR^ R^ inneholder opp til 22 karbonatomer, karakteris art ved omsetning av et amin av formel (Ill)s
hvor R^ og R^© r som definert med hensyn til formel (XX), med en forbindelse av formel (Z)t
hvor Å. ©r en estergruppe, og deretter, om ønskes, omdannelse av den således dannede forbindelse til den tilsvarende karboksylsyre eller salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (2J.)., dannes in situ fra en forbindelse av formel (XI) eller (XII) s
1 2 3 hvor JL er som definert i krav 1, Q , Q og Q er slike grupper at KQ Q Q er en tertiær amingruppo, og Q «r on organisk gruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den utførea i et aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur på -1©°C til *5Q°C.
4* Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at C<>2& representerer oa hydrogenoiyscrbar eeter-aadel. <
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at Cv>2 & representerer en eventuelt substituert bensylester-andel.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-6, karakterisert ved at fremgangsmåten er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formlene (VII) - (IX) eller en© ster derav, hvorR g er en eventuelt substituert fenylgruppe? mi2 er et hydrogenatom, en C^^ -alkyl- ellor eventuelt substituert fenylgruppe? oej S 1S er enCH^ g-, CB gG& eCBB^ -* C^CHjCHjR^j- øl*-Q* CH <R> i3 E^^ -gruppe hvor R, 3 er et hydrogenatom eller en^ -alkylgruppe© gR^^ er en alkylgruppe asd 1-14 karbonatomer som eventuelt er substituert med OH, °&X5*0C 0Ri5 eller c@&33 hvor 51^ er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer*
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som angitt i krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter de-forestrlng av ea ester av forbindelsen av formel (IX).
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at den omfatter hydrogenering av en hydrogeno-lyserbar ester.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav Br karakterisert ved at esteren© r on benzyl- eller substituert bensylester.
10. Fremgangsmåte som angitt i hvilke som helst av de fore* gående krav, tilpasset for fremstilling av en forbindelse som fremstilt i hvilket som helst av d© spesifikke eksempler i beskrivelsen.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 oller 2, tilpasset for fremstilling av bensyl-dibenæylamino-deoksyklavulanat, metyla dlbenzylamino-deoksyklavulanat, bansyl -H-banzyl-SJ-2 -hydroksy-etylamino-dedksyklavulanat, bensyi-e-benzyl-H-isopropylasaino-deoksyklavulanat, bensyl-Sj-ben2 yl-(H-dl-2-hydroksypropyl)amino-deoksyklavulanat, benzyl-diallylamino-deoksyklavulanat, p-metoksybensyl-diallylamino-deoksyklavulanat oller benayl-H-benzyl-K-norbornylataino-deoksyklGvulanat.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, tilpasset for fram-stilling av 9-dibea2ylamino—daoksyklavulaasyre*
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, tilpasset for fremstilling av S-dl-n-propylamlno-deo1tsyklavulansyre.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav ©, tilpasset for frem-still ing av 9-E-benzyl- (E-d1-2-hydroksypropy 1)amino-deoksy-klavulans <y> re.
NO763472A 1975-10-13 1976-10-12 NO763472L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB41887/75A GB1566706A (en) 1975-10-13 1975-10-13 Clavulanic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO763472L true NO763472L (no) 1977-04-14

Family

ID=10421810

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763472A NO763472L (no) 1975-10-13 1976-10-12
NO802662A NO802662L (no) 1975-10-13 1980-09-09 Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater
NO802661A NO802661L (no) 1975-10-13 1980-09-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyrederivater

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802662A NO802662L (no) 1975-10-13 1980-09-09 Mellomprodukt ved fremstilling av klavulansyrederivater
NO802661A NO802661L (no) 1975-10-13 1980-09-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme klavulansyrederivater

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4256638A (no)
JP (1) JPS5248686A (no)
AR (1) AR213294A1 (no)
AT (1) AT352874B (no)
AU (1) AU503489B2 (no)
BE (1) BE847044A (no)
CA (1) CA1094563A (no)
CH (2) CH634323A5 (no)
DD (1) DD126929A5 (no)
DE (1) DE2646003A1 (no)
DK (1) DK457676A (no)
ES (2) ES452361A1 (no)
FI (1) FI762895A (no)
FR (1) FR2327775A1 (no)
GB (1) GB1566706A (no)
GR (1) GR61674B (no)
HU (1) HU175046B (no)
IE (1) IE43840B1 (no)
IL (1) IL50618A (no)
MX (1) MX4688E (no)
NL (1) NL7611206A (no)
NO (3) NO763472L (no)
NZ (1) NZ182190A (no)
PT (1) PT65707B (no)
SE (3) SE7611047L (no)
SU (1) SU639454A3 (no)
ZA (1) ZA765901B (no)
ZM (1) ZM12276A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT363181B (de) * 1976-10-25 1981-07-10 Glaxo Lab Ltd Verfahren zur herstellung von neuen clavulansaeurederivaten
US4359473A (en) 1977-04-22 1982-11-16 Beecham Group Limited α-Amino deoxy clavulanic acid antibacterial agents
GB1604822A (en) * 1977-04-22 1981-12-16 Beecham Group Ltd N-monosubstituted-9-amino-9-deoxyclavulanic acid derivative
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
EP0005014A1 (en) * 1978-04-22 1979-10-31 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, preparation and compositions
EP0007717B1 (en) * 1978-07-29 1982-08-11 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions containing them
DE2966349D1 (en) * 1978-09-09 1983-12-01 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
DE2966347D1 (en) * 1978-09-09 1983-12-01 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives and process for their preparation
DE2966065D1 (en) * 1978-09-09 1983-09-22 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions
DE2965938D1 (en) 1978-10-25 1983-08-25 Beecham Group Plc Clavulanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL60343A0 (en) * 1979-07-02 1980-09-16 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA804670B (en) * 1979-08-03 1981-07-29 Beecham Group Ltd Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
DE3066511D1 (en) * 1979-10-26 1984-03-15 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ199061A (en) * 1980-12-09 1984-10-19 Beecham Group Ltd 9-(n-tetrazolyl)-deoxyclavulanic acids,salts,esters,and pharmaceutical compositions
NZ199200A (en) * 1980-12-23 1984-07-31 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS57143194A (en) * 1981-02-27 1982-09-04 Matsushita Electric Ind Co Ltd Blower
EP0062407A1 (en) * 1981-03-10 1982-10-13 Beecham Group Plc Therapeutic compounds containing beta-lactams
JPH0495698U (no) * 1991-01-21 1992-08-19
GB9518917D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1424186A (en) * 1971-10-08 1976-02-11 Beecham Group Ltd Penicillins
US3925363A (en) * 1974-01-17 1975-12-09 Merck & Co Inc Process for epimerizing penicillin compounds, and related products
US4051132A (en) * 1974-01-23 1977-09-27 Merck & Co., Inc. Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds by means of an acid quench
GB1585165A (en) * 1976-06-29 1981-02-25 Leo Pharm Prod Ltd Derivatives of 6-amidino penicillanic acid
IL54859A (en) * 1977-06-21 1982-01-31 Rech Applications Therap Derivatives of amidinopenicillanic acid,their production and pharmaceutical compositions containing them
DE2963717D1 (en) * 1978-05-06 1982-11-04 Beecham Group Plc Carbapenem derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4244965A (en) * 1978-06-15 1981-01-13 Beecham Group Limited Azetidinoyl ethers
US4252722A (en) * 1979-08-08 1981-02-24 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 6-hydroxymethyl-2-(β-aminoethylthio)-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
US4237051A (en) * 1979-04-19 1980-12-02 Schering Corporation Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams
US4231928A (en) * 1979-04-24 1980-11-04 Bristol-Myers Company Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU1858276A (en) 1978-04-20
HU175046B (hu) 1980-05-28
IL50618A0 (en) 1976-12-31
US4382084A (en) 1983-05-03
MX4688E (es) 1982-08-02
DK457676A (da) 1977-04-14
GB1566706A (en) 1980-05-08
SE7611047L (sv) 1977-04-14
FR2327775A1 (fr) 1977-05-13
IE43840B1 (en) 1981-06-03
PT65707B (en) 1978-04-17
FR2327775B1 (no) 1978-11-17
GR61674B (en) 1978-12-05
NO802662L (no) 1977-04-14
SE8004330L (sv) 1980-06-10
NZ182190A (en) 1979-03-16
ATA753476A (de) 1979-03-15
SU639454A3 (ru) 1978-12-25
JPS5248686A (en) 1977-04-18
DE2646003A1 (de) 1977-04-21
ZM12276A1 (en) 1977-07-21
NL7611206A (nl) 1977-04-15
BE847044A (fr) 1977-04-07
CA1094563A (en) 1981-01-27
US4438101A (en) 1984-03-20
DD126929A5 (no) 1977-08-24
NO802661L (no) 1977-04-14
AU503489B2 (en) 1979-09-06
ES463974A1 (es) 1978-12-16
IE43840L (en) 1977-04-13
ES452361A1 (es) 1978-01-01
AR213294A1 (es) 1979-01-15
PT65707A (en) 1976-11-01
AT352874B (de) 1979-10-10
ZA765901B (en) 1977-09-28
SE8004329L (sv) 1980-06-10
JPS612670B2 (no) 1986-01-27
IL50618A (en) 1979-09-30
CH639665A5 (de) 1983-11-30
FI762895A (no) 1977-04-14
US4256638A (en) 1981-03-17
CH634323A5 (de) 1983-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO763472L (no)
JPS6224435B2 (no)
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
CH636357A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-oxa-1-aza-bicyclo (3.2.0)heptan-7-on-derivaten.
DD149366A5 (de) Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten
US4258050A (en) Antibacterial agents
NO833842L (no) Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere
DE3833693A1 (de) Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer
US4548815A (en) Antibacterial agents
EP0002312B1 (en) Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them
US4562182A (en) Compounds containing beta-lactams
US4571392A (en) 6-Substituted derivatives of clavulanic acid
US4088656A (en) Oxoclavams
FR2524888A1 (fr) Nouveaux antibiotiques de type carbapenem
US4426389A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
EP0008884B1 (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions
CA1100406A (en) Synergistic pharmaceutical compositions comprising clavulanic acid derivatives with a penicillin or a cephalosporin
EP0050932B1 (en) Therapeutic compounds containing beta-lactams
AT352873B (de) Verfahren zur herstellung von neuen clavulan- saeureaethern
CA1132548A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
EP0000615B1 (en) Beta-lactam compounds, preparation and use in pharmaceutical compositions and as chemical intermediates
US4372946A (en) Clavulanic acid derivatives their preparation and use
GB2125038A (en) Amine salts of 6 beta -halopenicillanic acids
GB1572259A (en) Clavulanic acid derivatives
NO783132L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyreaminoetere