NO833842L - Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere - Google Patents

Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere

Info

Publication number
NO833842L
NO833842L NO833842A NO833842A NO833842L NO 833842 L NO833842 L NO 833842L NO 833842 A NO833842 A NO 833842A NO 833842 A NO833842 A NO 833842A NO 833842 L NO833842 L NO 833842L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
solution
carbon atoms
preparation
Prior art date
Application number
NO833842A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger John Ponsford
Thomas Trefor Howarth
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB4189775A external-priority patent/GB1565209A/en
Publication of NO833842L publication Critical patent/NO833842L/no
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører estere av klavulansyre-eterderivater for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av klavulansyreetere.
Belgisk patent nr..827926 beskriver blant annet klavulansyre og dens salter og estere, idet substansen klavulan-..
syre har formelen (!') :
Klavulansyre og dens salter og estere er istand til å inhibere /3-laktamaser fra et bakterieområde og er på grunn av denne nyttige egenskap istand til å forsterke effektiviteten til penicilliner og cefalosporiner mot mange gram-positive og gram-negative bakterier. Det er nå oppdaget at visse derivater av klavulansyre også er i besittelse av nyttig antibakteriell og/3-laktamase-inhiberende aktivitet.
De klavulansyreetere som fremstilles ved hjelp av mellompro-____duktene i henhold til foreliggende oppfinnelse har formel (I)
eller et salt derav med en base hvor R er en hydrokarbongruppe med opptil 18 karbonatomer som eventuelt er mono- eller di-substituert med karboksy, saldannet karboksy', halogen og/eller grupper av formelen OR<1>, OH, OCOR<1>, COOR<1>, NR<2->COR<1>, NR<2->COOR<1>, NH_, NR<1>R<2>, 12 1 NO , CNH eller CON-NR R hvor R er en hydrokarbongruppe med opptil 8 karbonatomer, og R 2 er en hydrokarbongruppe med opptil 4 karbonatomer. Mellomproduktene erkarakterisert vedfølgende ge-__ne_r_e 11 e formel: hvor R er som definert ovenfor og COOA er en karboksylsyreester-gruppe med formel COOA1 eller
hvor A1 er en alkylgruppe
med 1 - 8 karbonatomer som eventuelt er mono-substituert med halo-4 4 4
gen eller en gruppe med den generelle formel OA , OCOA , SA eller eSOll„A er 4 A hv1 or er A f4raer lideyn lh; yA dr2okear rbeot nhgyrudprpoge emnaetd omop, pten il a6 lkykalgrbruonpape tommeedr;
opptil 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er mono-5 5 5 substituert med halogen eller med en gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe med opptil 6 karbonatomer; og A"^ er en fenylgruppe som eventuelt er mono-substituert med halogen med en gruppe
5 5 5
A eller OA hvor A er en alkylgruppe.
Slik det her brukes, inkluderer betegnelsen "hydrokarbon" alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper og slike grupper som er substituert med fenyl eller hydrokarbonsubstituerte fenylgrupper og lignende.
Egnede inerte organiske grupper R for innlemmelse i forbindelsene av formel (II) inkluderer hydrokarbongrupper og hydrokarbongrupper som er inert substituert med halogen og/eller grupper av sub-formlene OR^, O.COR^", CO.R^, C02R^ hvor er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer.
R"1" er helst en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe. En foretrukken gruppe R^" er metyl-2
gruppen. En foretrukken gruppe R er metylgruppen.
En ytterligere egnet sub-gruppe av forbindelser av formel (II) er slike hvor R er en gruppe CR 4 R 5 R hvor R 4 og R uavhengig av hverandre er alkylgrupper med opp til 3 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller en
7 7 7
gruppe av formel R eller OR hvor R er en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer; og R<6>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller en gruppe av formel R 8 eller
8 8
OR hvor R er en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer.
Visse spesielt egnede forbindelser i henhold til oppfinnelsen som er. i besittelse av spesielt god aktivitet overfor visse/3-laktamase-produserende stammer av Staphylocbccus aureus
9 9
inkluderer slike hvor R er gruppe CI^R hvor R er en naftyl-, fenyl- eller fenylgruppe som er substituert med halogen eller en gruppe R^ eller OR^ hvor R^ er en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer.
Slik det her brukes, betyr betegnelsen "inert substituert" at innlemmelse av substituenten ikke produserer noen iboende .__ust abil forbindelse som ikke kan anvend es som et l egemiddel.
Egnede grupper A inkluderer hydrogen og saltdannende ioner, for eksempel litium, natrium, kalium, kalsium, magnesium, ammonium og konvensjonelle substituerte ammoniumioner, for ■ eksempel monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkylaminer (for eksempel trimetyl eller trietylammonium), kvaternære alkylaminer og lignende.
Spesielt egnede forbindelser i henhold til oppfinnelsen inkluderer forbindelsene av formel (II) hvor A representerer et litium-, natrium- eller kaliumion, spesielt natrium eller kalium og fortrinnsvis natrium.
Egnede estere av forbindelsene av. formel (II)•inkluderer dem av formlene (III) og (IV):
hvor R er som definert med hensyn til formel (II) og A"*" er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer som eventuelt er substituert
4 4 4 • 4
med halogen eller en gruppe av formel OA , OCOA , SA , SO_A
4 2 hvor A er en hydrokarbongruppe med opp til 6 karbonatomer; A
er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller med en gruppe A"* eller OA^ hvor A^ er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer; og A"^ er en fenylgruppe som eventuelt
5 5
er substituert med halogen eller med en gruppe A eller OA hvor A 5 er en alkylgruppe., ,
EUtere^/i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis - i^ H/ xÅs Ar**-' hydrolyserbare in-vivo. Egnede estere inkluderer dem som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 827926 som hydrolyserbare in-vivo når de er knyttet til klavulansyre. Spesielt egnede in-vivo hydrolyserbare ektere inkluderer acetoksymetyl, a-acetoksy-etyl, pivaloyloksymetyl, ftalidyl, etoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbonyloksyetyl og lignende.
Benzylestere av forbindelsene av formel (II) er spesielt nyttige hydrogenolyserbare estere.
De ovennevnte esterandeler er også egnet for innlemmelse i forbindelsene av formlene (V) - (IX) som skal be-skrives i det følgende.
En ytterligere, spesielt egnet gruppe av forbindelser, i henhold til oppfinnelsen er den som har formel (V):
og salter og estere derav,'hvor' R^"*" er en hydrokarbongruppe med 1-8 karbonatomer som eventuelt er inert substituert med halogen og/eller OR 1. 2 , OCOR 12 , CO.R 12 eller OH hvor R 12. er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
R er helst en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer, en fenylengruppe eller en. alkylengruppe med 1-4 karbonatomer. som
■ er• substituert med en fenyl- eller fenylengruppe.
R"^ er fortrinnsvis en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer, for eksempel gruppen - CH^- eller -Ct^.CI^-.
En spesielt egnet gruppe av forbindelser av formel (V) er de som har formel (VI):
og salter og estere derav, hvor R 12er en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer, og R 13 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som er substituert med en fenylgruppe.
12
R er fortrinnsvis en -CH2~eller -CH2.CH2-gruppe.
Forbindelsene av formel (VI) er helst i form av en farmasøytisk akseptabelt salt.
En ytterligere, spesielt egnet gruppe av forbindelser
i henhold til oppfinnelsen er dem som har formel (VII):
14
og salter og estere derav, hvor R er en toverdig hydrokarbongruppe med 2-8 karbonatomer; R^ er et hydrogenatom eller en alkyl-16
gruppe med 1-4 karbonatomer, og R er et hydrogenatom eller.
17 17 17 17
en gruppe R , CO.R eller CO-jR hvor R er en alkylgruppe med 1 -'4 karbonatomer som eventuelt er substituert med- en fenylgruppe .
14
R er helst en alkylengruppe med 2-4 karbonatomer, en fenylengruppe eller en alkylengruppe med 2-4 karbonatomer som er substituert med en fenyl- eller fenylengruppe.
En ytterligere , spesielt egnet gruppe av- forbindelser i henhold til.oppfinnelsen er slike som har formel (VIII):
18
hvor A er som definert med hensyn til formel (II), og R er
18
en slik gruppe at C^R er en gruppe R som definert med hensyn til formel (II) .
Spesielt egnede forbindelser av formel (VIII) inkluderer salter og estere av de ovenfor beskrevne typer.
Spesielt gunstige forbindelser av formel (VIII) inkluderer dem som har formel (IX):
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R 19 er en alkyl- ■ gruppe med 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe eller én av de forannevnte grupper som er substituert med en karboksylsyregruppe eller et salt eller en C1_4~alkylester eller R<19>.er en
karboksylsyregruppe eller et salt eller en C^_4~alkylester derav.
Estere av forbindelsene av formel (IX) er også gunstige forbindelser i henhold til oppfinnelsen,spesielt når de er hydrolyserbare in vivo.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater som:omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer dem som har en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk og kan anvendes for behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesket.
Egnede former av preparatene 1 henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, sirupper, suspensjoner, løsninger,• rekonstituerbare pulvere og sterile, former som er egnet for injeksjon'eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, for eksempel fortynningsmidler, bindemidler, farvemidler, aroma-stoffer, konserveringsmidler, desintegrerende midler og lignende i overensstemmelse med konvensjonel farmasøytisk praksis slik som fagmannen på området når det gjelder resepter for antibiotika er vel underforstått med.
Injiserbare eller infuserbare preparater av salter av en forbindelse av formel (II) er spesielt egnet da høye vevnivåer
av en forbindelse av formel (II) kan opptre, etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Derfor omfatter ett foretrukket preparat-aspekt i henhold til oppfinnelsen et salt av en forbindelse av formel (II) i steril form.
Enhetsdosepreparater som omfatter en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en ester derav tilpasset for oral administrering utgjør et ytterligere foretrukket preparat-
aspekt i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsen av formel (II) eller dens salt eller ester kan være til stede i preparatet som eneste terapeutiske middel eller kan være til stede sammen med andre terapeutiske midler,
for eksempel et/3-laktam-antibiotikum. Egnede/3-laktam-antibiotika for innlemmelse i'preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, cefatriazin, pirbenicillin, a-sulfonyl-oksybenzylpenicillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin,
cefoxitin, cefacetril, cefamandol-nafat, cefapirin, cefradin, 4-hydroksy-cefalexin, cefaparol, cefaloglycin, og andre velkjente penicilliner og cefalosporiner eller pro-droger for slike, for eksempel hetacillin, metampicillin, 4-acetoksyampicillin, acetoksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl-, pivaloyloksymetyl- eller ftalidylesterne av benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin eller cefaloglycin eller fenyl-, tolyl- eller indanyl- a-esterne' av carbenicillin eller ticarcillin eller lignende. Slike forbindelser anvendes hyppig i form av et salt eller hydrat.'
Naturligvis , hvis penicillinet eller cefalosporinet som er til stede i preparatet ikke er egnet for oral administrering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering.
Ved tilstedeværelse i et farmasøytisk preparat sammen
med /3-laktam-antibiotikum, kan forholdet mellom en forbindelse av formel (II) eller dens salt eller ester og/3-laktam-anti-biotikum variere over et vidt område, for eksempel. 10:1 til 1:3, og kan fordelaktig være fra 5:1 til 1:2, for eksempel 3:1 til 1:1.
Den totale mengde av antibakterielle midler som er til.'stede i enhver enhetsdoseform vil normalt ligge mellom 50 og 1500 mg og vil vanligvis ligge mellom 100 og 1000 mg.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av infeksjoner på blant annet åndedrettsveiene, urin-veiene og de bløte vev og ved mastitis hos kveg.
Normalt vil mellom 50 og 3000 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver dag under behandlingen, men mer vanlig vil mellom 100 og 1000 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert pr. dag, for eksempel som 1-6 doser, mer vanlig 2-4 doser.
Penicillinet eller cefalosporinet i synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen vil normalt være til stede med opp til eller tilnærmet den mengde som de- konvensjonelt.brukes i.
Spesielt gunstige preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde 150 - 1000 mg av amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for dette og 50 - 500 mg av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in-vivo hydrolyserbar ester derav og mer egnet 200 - 500 mg av amoxycillin, ampicillin eller en pro-droge for dette og 50 - 250 mg av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in-vivo hydrolyserbar- ester derav.
De materialer som er til stede i slike preparater, kan
om nødvendig være hydratisert, for eksempel kan ampicillin-trihydrat eller amoxycillin-trihydrat'anvendes. Vektene av
antibiotikaene i slike preparater er uttrykt på basis av anti-biotikum som teoretisk er tilgjengelig fra preparatet, og ikke på basis av vekten av pro-droget.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for frem-. stilling av en forbindelse av formel (II) som definert ovenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter foretring av en ester av clavulån-syre og deretter, om ønskes, utbytting av estergruppen med en karboksylsyregruppe eller et salt eller en alternativ ester derav, ved metoder som er kjent i og for seg.
Normalt finner foretringsreaksjonen sted på en ester
av klavulansyre som er lett hydrogenolyserbar til morsyren,
for eksempel benzylesteren eller dens kjemiske ekvivalent.
Estere innen formel (II) kan fremstilles ved omsetning av. en alkohol av formel (X) :
hvor R er som definert med hensyn til formel (II) med den tilsvarende ester av en forbindelse av formel (I) i nærvær av en Lewis-syrekatalysator , for eksempel bortrifluorid eller dens ekvivalent, for eksempel et bortrifluorideterat, for eksempel BF3.0(C2H5)2.
Ovenstående reaksjon finner normalt sted i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, for eksempel
kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran eller dioksan, ved nedsatt eller ikke-forhøyet temperat ur, for eksempel fra —80 C til +30°C, og fortrinnsvis ved nedsatt temperatur, for eksempel fra
-50°C til 0°C, gjerne ved ca. -30°C.
En alternativ form av denne fremgangsmåte for fremstilling av estere innen formel (II) omfatter omsetning av en alkohol av formel (X): hvor R er som definert med hensyn til formel (II), med den tilsvarende ester av klavulansyre hvor hydroksylgruppen er maskert slik at forbindelsen har formel (XI):
hvor R er en C^_g-alkylgruppe som eventuelt er inert substituert med ett eller flere halogenatomer, og CC^A<0>er en estergruppe,
i nærvær av en Lewis-syre.
Betingelsene for denne reaksjon er lik dem som er angitt-ovenfor for omsetningen av forbindelsen av formel (X) med en ester av forbindelsen av formel (I).
Forbindelsene av formel (XI) kan fremstilles som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 834645, dvs. ved omsetning av en forbindelse av formel:
eller et reaktivt acyleringsderivat derav, med den tilsvarende ester av klavulansyre.
Estere innen formelen (II) hvor R er en gruppe av formel 18 18
CH2R hvor R er en rest av gruppen R, kan.fremstilles ved omsetning av den tilsvarende ester av klavulansyre. med et diazo-18
alkan av formel N2- CHR
Mest egnet finner denne reaksjon sted i nærvær av bor-trif luorid.
Slike reaksjoner vil finne.sted i .et inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller lignende, ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel fra -30°C til 22°C.
Den foretrukne metode for fremstilling av estere innen formel (II) omfatter omsetning av den tilsvarende ester av klavulansyre med en forbindelse av formel (XII):
hvor R 21 er en gruppe innen definisjonen for R som er ureaktiv overfor diazoforbindelser.
Egnede grupper R 21 inkluderer alkyl-, alkenyl-, aryl-eller aralkylgrupper med opp til 18 karbonatomer som er inert substituert, for eksempel med halogen. Spesielt egnede grupper inkluderer hydrokarbongrupper med opp til 18 karbonatomer. 21 22 22 Foretrukne grupper R er formel CH~Rhvor R er resten.i R -gruppen.
Mest egnet og normalt finner ovennevnte reaksjonssted i nærvær av en Lewis-syre-katalysator.
Den'foretrukne Lewis-syre-katalysator er bortrifluorid eller dens ekvivalent, for eksempel et bortrifluorid-eterat, for eksempel BF^•0(C2H^)2•
Ovennevnte reaksjon finner normalt sted i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, for eksempel kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende.
Reaksjonen finner helst sted ved nedsatt eller ikke-forhøyet temperatur, for eksempel ved -80°C til +30°C, og fortrinnsvis ved nedsatt temperatur, for eksempel fra -30°C til +10°C. Søkeren har funnet en egnet temperatur for utførelse av reaksjonen og ligge på ca. -20°C til 0°C.
Salter innen formel (II) kan fremstilles av estere innen formel (II) ved meget mild basisk hydrolyse, for eksempel ved hydrolyse i en vandig løsning som holdes på pH 7 - 9 ved langsom tilsetning av base.'
Syrer og salter innen formel (II) kan fremstilles fra hydrogenolyserbare estere innen formel (II) ved hydrogenering under anvendelse av et middels eller lavt trykk av hydrogen i nærvær av en oyergangsmetall-katalysator.
Palladium, for eksempel 10 % palladium på trekull, har vist seg å være et spesielt nyttig katalysator.' Søkeren har funnet at et egnet vektforhold mellom vekten av 10 % palladium på trekull og vekten av eter er 1:3.
Hydrogeneringsreaksjonen finner fortrinnsvis sted i en løsning i et^ løsningsmiddel som består av eller inneholder tetra-hydrof uran .
,Egnede hydrogenolyserbare estere inkluderer dem som har formel (IV) som definert ovenfor. En foretrukken hydrogenolyserbar ester er benzylesteren.
Hvis en base, for eksempel natriumhydrogenkarbonat, kalium-hydrogenkarbonat, litiumkarbonat, kalsiumkarbonat eller lignende, inkluderes i reaksjonsblandingen, som er den resulterende forbindelse i form av et salt. Hvis ingen slik base inkluderes, er produktet i form av den frie syre.
Syrer innen formel (II) kan også fremstilles ved omhyggelig surgjøring av det tilsvarende natrium- eller et lignende salt.
Av ovenstående kommentarer vil det forstås at oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (II) hvor C0,>A er en karboksylsyre eller et salt: derav, hvorved fremgangsmåten omfatter def ore stiring av en tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor C02A er en estergruppe.
De forbindelser av formel (II) som'inneholder en relativt reaktiv gruppe, for eksempel en amino-, karboksylsyre- eller hydroksylgruppe, kan fremstilles ved de tidligere beskrevne prosesser hvis gruppen beskyttes under kondensasjonsreaksjonen.
Egnede beskyttende grupper inkluderer benzyloksykarbonyl-derivater for amino- eller hydroksylgrupper, og benzylestere for karboksylgrupper. Slike beskyttende grupper kan fjernes ved hydrogenering på konvensjonell måte.
Estere innen formel (II) kan fremstilles ved omsetning av et tilsvarende salt, for eksempel et alkalimetallsalt innen formel (II), med et forestringsmiddel, for eksempel et halogenid eller en aktiv ester, for eksempel et klorid, bromid, jodid, metansulfonat, toluensulfonat eller lignende, eller ved omsetning av en syre innen formel (II) med en diazoforbindelse. Slike reaksjoner skrider frem under konvensjonelle betingelser.
Således tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (II) hvor CC^A er en estergruppe, hvorved fremgangsmåten omfatter forestring av den tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor CC^A er en karboksylsyregruppe eller et salt derav.
Normalt og fortrinnsvis er fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen tilpasset for fremstilling av de forbindelser av formlene (II) - (IX) som ovenfor er beskrevet som foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
Esterne innen formel (II) kan også fremstilles ved foretring av den tilsvarende ester av klavulansyre ved omsetning med en forbindelse av formel (XIII):
hvor Q er en gruppe som er lett forskyvbar av en elektronrik gruppe.
Q er gjerne et klor-, brom- eller jodatom eller en aktiv ester, for eksempel et metansulfon, toluensulfonat eller en kjemisk ekvivalent av disse. Mest egnet er Q - R en gruppe
18 18
av formel Q - CE^R hvor R er som tidligere definert.
Normalt utføres reaksjonen i nærvær av en syreakseptor, for eksempel kollidin, dicykloheksylamin eller lignende.
[Fremstillingen av diazoforbindelser er beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 10/4, 4.
utgave. ]
Følgende eksempler er illustrerende for oppfinnelsen:
Eksempel 1
Fremstilling av metylklavulanyl- O- metyleter
1,5 g benzylklavulanat (el) i 10 ml metanol ble hydrogenert over 10 % palladium på 0,4 g trekull i 1/2 time ved om-givelsetemperatur og -trykk. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite" og behandlet med en løsning av diazometan i eter ved 0°C. Løsningen fikk henstå ved 0°C natten over, løsningsmidlet ble fordampet og oljekromatografert på silikagel slik at man fikk det annet, eluerte råprodukt (e2) (35 mg). Re-kromatpgrafi ga tittelproduktet som en farveløs olje (15 mg). I.r. (CHCl3): 1800, 1750, 1695 cm<-1>;
N.m.r. (CDCl3): 3,03 (1H, dd, J 17Hz, J' 1Hz, 60-CH) ,
3,53 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH) , 3,31 (3H, s, 0CH_3),
3,79 (3H, s, C02CH3), 4,03 (2H, d, J 7Hz, CH2OCH3), 4,88 (1H, brt, J 7Hz, olefinisk CH), 5,08 (1H, m, 3-CH), 5,70 6 (1H, dd,
J 2,5Hz, J ' 2,5Hz, 5-CH).
De tilnærmede /3-laktamase-inhiberende I^^-verdier i^ug/ml for (e2) var som følger:
Eksempel 2
Fremstilling av benzylklavulany1- 0- metyleter
300 mg benzylklavulanat (el) ble oppløst i 25 ml tørt metylendiklorid og avkjølt til 0°C. 5 dråper bortrifluorid-eterat ble tilsatt ved 0°C, fulgt av en løsning av diazbmetan i eter. Reaksjonsblandingeh ble omrørt ved 0°C i 1 time og vasket med 3 % natriumbikarbonatløsning (2 x-25 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet; kromatografisk rensning ga tittelforbindelsen (e3) (66 mg). I.r. (CHC13): 1800, 1745, 1695 cm"<1>;
N.m.r. (CDC13) : 3,10 (1H, d, J 17Hz, 60-CH), 3,35 (3H, s, 0CH3), 3,60 (1H, dd, J 17Hz, J<1>2,5Hz, 6a-CH), 4,12 (2H, d,
J 8Hz, CH2OCH3) , 4,94 (1H, t, J 8Hz , =CH-CHj, 5,24 (1H,
br.s, 3-CH), 5,32 (2H, s, C02CH_2Ph), 5,82 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH) , 7,516 (5H, s, C02CH2Ph) .
De tilnærmede /3-laktamase-inhiberende I^^-verdier i ^ug/ml for (e3) var som følger:
Eksempel 3
Fremstilling av natrium- klavulanyl- O- metyleter
30 mg av eteren (e3) ble oppløst i 3 ml tetrahydrofuran, og 10 mg 10 % palladium på trekull ble tilsatt. Løsningen ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk i 15 minutter, filtrert og tilsatt 8,4 mg natriumbikarbonat i 0,5 ml vann. Løsningsmidlet ble fordampet slik at man fikk natriumsaltet (e4) som et amorft/ fast stoff etter utgnidning med 15 mg eter. I.r. (KBr-tablett): 1790, 1690, 1615 cm<-1>;
N.m.r. (D20) : 3,07 (lH,d, J 17Hz, 6/3-CH), 3,27 (3H, s, 0CH3), 3,54 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH), 4,04 (2H, d,
J 8Hz, CH2OCH3) ,. 4,87 (1H, t, J 8Hz , =CH-CH2), 4,93 (1H, s, 3-CH) , 5,69 i> (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH) .
De tilnærmede/3-laktamase-inhiberende I^^-verdier i /ug/ml for (e4) var som følger:
Eksempel 4
Fremstilling av metylklavulanyl- O- benzyleter
300 mg benzylklavulanat (el) i 25 ml metylenklorid ble avkjølt til -30°C og behandlet med 5 dråper bortrifluorid-eterat, fulgt av en løsning av diazotoluen i eter. Løsningen ble omrørt ved -30°C i 1 time og vasket med 3 % natriumbikarbonatløsning (3 x 25 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man etter kromatografering fikk rått
benzyl-3-(2-benzyloksyetyliden)-7-okso-4-oksa-l-aza-bicyklo[3,2,0]-heptan-2-karboksylat (e5) (150 mg) som en olje. Oljen ble opp-løst i 5 ml tetrahydrofuran og hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk over 10 % Pd/C (20 mg) i 20 minutter.. Løsningen ble filtrert og behandlet med en løsning av diazometan i eter ved 0°C. Fordampning av løsningsmidlet og kromatografering ga tittelproduktet (e5) (30 mg) som en farveløs olje. I.r. (CHC13): 1800, 1750, 1695 cm"<1>;
N.m.r. (CDC13): 3,12 (1H, d, J 17Hz, 6/3-CH) , 3,62 (1H, dd,
J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH) , 3,89 (3H, s, C02CH_3) , 4,25 (2H,
d, J 8Hz, ■ =CH-CH20) , 4,61 (2H, s, O&UPh) , 5,02 (1H, br.t.,
J 8Hz, =CH-CH2) , 5,18 (1H, m, 3-CH) , 5,82 (1H, d, J 2,5Hz^'
5-CH) , 7,49 6 (5H, s, OCI^Ph) ;
[a]2<0>= +15° (c = 1,37; MeOH).
Eksempel 5
Fremstilling av natriumklavulanyl- O- benzyleter
150 mg rått benzyl-3-(2-benzyletyliden)-7-okso-4-oksa-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboksylat (el) ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk over 20 mg 10 % Pd/C i 20 minutter. Løsningen ble filtrert og behandlet med 15 mg natriumbikarbonat i 1 ml vann. Løsnings-midlet ble fordampet og resten tatt opp i 10 ml vann og vasket med etylacetat (3 x 10 ml). Vannfasen ble inndampet slik at man fikk det ønskede natriumsalt som et amorft, fast stoff etter
utgnidning med eter (e6) (35 mg).
I.r. (KBr): 1790, 1690, 1615 cm"<1>;
N.m.r. (D20) : 3,09 (1H, d, J 17Hz, 6/3-CH) , 3,59 (1H, dd,
J 17Hz, J' 2,5Hz, 6oi-CH) , 4,20 (2H, d, J 8Hz, =CH-CH20) , 4,48 (2H, s, 0CH2Ph) , 4,97 (lH, br.t., J 8Hz , =CH-CH20) , 4,99 (1H, m, 3-CH), 5,74 (lH, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,42 6 (5H, s, 0CH2Ph);
[aj20 = +22,5° (c = 1,15; 50 % vandigMeOH).
Eksempel 6
Fremstilling av benzylklavulanyl[ etoksykarbonylmetyl] eter
1,44 g benzylklavulanat (el) ble oppløst i 100 ml tørt metylendiklorid, og bortrifluorid-eterat (25 dråper; 0,3 ml) ble tilsatt ved -30°C. Etyldiazoacetat (2,90 g; 5 ekvivalenter) i 10 ml metylendiklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1/2 time og blandingen omrørt ved -30°C til -10°C i 1 time. Løsningen ble vasket med 3 % natriumbikarbonat-løsning (3 x 50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet ved romtemperatur og resten kromatografert slik at man fikk tittel- . forbindelsen (e7) som en farveløs olje (600 mg). I.r. (CHC13): 1800, 1745, 1695 cm"<1>;
N.m.r. (CDCl3): 1,29 (3H, t, J 8Hz, -CO^^CHQ , 3,00 (lH,
d, J 17Hz, 6/3-CH) , 3,50 (lH, dd, J 17Hz, J' 2,5 Hz, 6a-CH) ,
3,97 (2H, s, CH2C02Et), 3,90 til 4,50 (4H, komplekst mønster, =CH-CH2og C<0>2CH2CH3), 4,79 (lH, t, J 8Hz , =CH-CH2),
5,14 (1H, brs, 3-CH), 5,23 (2H, s, C02CH2Ph), 5,72 (lH, d, 2,5Hz, 5-CH), 7,37 i (5H, s, C02CH2Ph).
[a]<21>+35,3° (c = 1,29; MeOH).
De tilnærmede/3-laktamase-inhiberende I5Q-verdier i /ug/ml for (e7) var som følger:
Eksempel 7
Fremstilling av natrium- klavulany1[ etoksykarbonylmetyl] eter
Esteren (e7) (188 mg) ble oppløst i 5 ml tørt tetrahydrofuran, og 65 mg 10 % Pd/C ble tilsatt. Løsningen ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk i 15 minutter, løsningen ble filtrert gjennom kiselgur , og 42 mg natriumbikarbonat i 1 ml vann ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fordampet og resten kromatografert på silikagel under eluering med butanol/etanol/vann, 4/1/1. Utgnidning av produktet med eter ga natriumsaltet som et amorft, fast stoff (e8) (95 mg). I.r. (KBr): 1790, 1740, 1690, 1600 cm"<1>;
N.m.r. (D20) : 1,27 (3H, t, J 8Hz, CO^H^H-J , 3,09 (lH,
d, J 17Hz, 6/3-CH) , 3,5 7 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH) ,
4,14 (2H, s, OCH2C02Et), 4,21 (4H, dublett og kvartett på hverandre, J = J' 8Hz, =CH-CH2~og C02CH2CH3), 4,86 (1H,
t, J 8Hz, =CH-CH2~), 4,96 (lH, brs, 3-CH), 4,716 (lH, d,
J 2,5Hz, 5-CH).
[a]21 36,5° (c = 1,15; 50 % vandig MeOH).
De tilnærmede/3-laktamase-inhiberende Ir^-verdier i /ug/ml for (e8) var som følger:
Eksempel 8
Fremstilling av natrium- klavulanyl[ etoksykarbonylmetyl] eter
Esteren (e7) (112 mg) ble hydrolysert under anvendelse av ln NaOH ved konstant pH (under anvendelse av en pH-stat) til hydrolysen var fullstendig. Kromatografi ga natriumsaltet som et amorft, fast stoff etter utgnidning med eter (e8) (15 mg).
Eksempel 9
Fremstilling av benzyl- klavulahyl[ benzylkarbonylmetyl] eter
1,8 g benzylklavulanat (el) ble oppløst i 100 ml tørt metylenklorid, og bortrifluorid-eterat (25 dråper; 0,3 ml) ble tilsatt ved -30°C. Benzyldiazoacetat (5 g ay 66 % rent materiale) i 20 ml metylenklorid ved -30°C ble tilsatt dråpevis i løpet av 1/2 time og blandingen omrørt ve d -30WC til -10<W>C i 1 time.
Løsningen ble vasket med 3 % natriumbikarbonatløsning (2 x 50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet ved romtemperatur og resten kromatografert over silikagel under eluering med heksan/etylacetat. Den resulterende, noe urene olje ble rekromatografert slik at man fikk rent tittelmateriale (e9) i form av en farveløs olje (0,32 g). I.r. (film): 1800, 1760, 1750, 1695 cm<-1>;
N.m.r. (CDCl3): 7,29 (10H, aromatisk H), 5,58 (lH, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,13 (4H, CH2Ph), 5,03 (lH, 3-CH), 4,79 (lH, t,
J 7Hz, =CH-CH2), 4,16 (2H, d, J 8Hz, =CH-CH2~), 4,00 (2H,
s, =CH-CH2-0-CH2-), 3,40 - 2,95 6 (2H, dd, J 18Hz, 6-CHj.
Benzyldiazoacetatet ble fremstilt ved omsetning av benzylklorformiat og diazometan ved 4°C i 3 dager, og dette ga et,66 % rent produkt i form av en olje.
Eksempel 10
Fremstilling av dinatrium- klavulanyl[ karboksymetyl] eter
Esteren (e9) (260 mg) ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran og vann (5:1, 12 ml), og natriumbikarbonat (100 mg), og 10 % Pd/C (150 mg) ble tilsatt. Løsningen ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk i 30 minutter, filtrert og inndampet slik at man fikk det ønskede dinatriumsalt (elO).I.r. (KBr): 1780, 1685, 1600, 1425 cm<-1>.
Eksempel 11
Fremstilling av benzy1- 9-( O- cyanometyl) klavulanat
En løsning av 5,18 g benzylklavulanat (el) i 50 ml metylendiklorid ble tørket over 4A molekylsikter og filtrert. Løsningen ble avkjølt til -40 til -30°C, og 1 ml bortrifluorid-eterat ble tilsatt. En løsning av diazoacetonitril (fremstilt av 9,3 g aminoacetonitrilhydroklorid som angitt i Houben-Weyl, bind 10/4) i 250 ml metylendiklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt på -40 til -30°C. Blandingen fikk så varme seg til -10°C. Etter 1 time ved -10°C ble løsningen vasket med 3 porsjoner a 200 ml fortynnet natriumbikarbonatløsning, tørket over kalsiumklorid og inndampet slik at man fikk en brun gummi. Produktet ble renset ved søylekromatografi (kieselgel; cykloheksan:etylacetat, 3:1 fulgt av 1:1) slik at man fikk et lett urent produkt. Gjentagelse av- kromatograferingen (det samme system) ga det ønskede produkt .(ell) (1,56 g) .I.r. (film): 1805, 1750, 1698 cm"<1>.
N.m.r. (CDC13): 6 3,02 (1H, dublett, j 17Hz), 3,45 (lH,
dobbelt dublett, J 17Hz og 3Hz), 4,01 (2H, singlett),
4,14 (2H, dublett, J 7Hz), 4,70 (lH, triplett med fin kopling, Jtrip7Hz), 5,06 (lH, singlett), 5,14 (2H, singlett),
5,66 (1H, singlett med fin kopling), 3,28 (5H, singlett).
Eksempel 12
Fremstilling av natrium- 9-( O- cyanometyl) klavulanat
En blanding av 1,56 g benzyl-9-(O-cyanometyl)klavulanat (ell) og 0,399 g natriumbikarbonat i tetrahydrofuran/vann (30 ml 5:1 tetrahydrofuran:vann) ble hydrogenert over 0,5 g 10 % palladium/trekull ved romtemperatur og atmosfæretrykk,. til den nødvendige hydrogenmengde var blitt absorbert. Blandingen ble så filtrert og katalysatoren vasket med vann. De kombinerte filtrater ble så inndampet til mesteparten av tetrahydrofuranet var fjernet. Den gjenværende vannløsning ble vasket med etylacetat og frysetørket slik at man fikk 913 mg av det-ønskede produkt (el2) i form av et brunt, fast stoff. En prøve på 535 mg ble ført gjennom en kort søyle av kieselgel under anvendelse av n-butanol:H20:EtOH (4:1:1) løsningsmiddel slik at man fikk (el2)
(213 mg) i form av et blekgult, fast stoff.
N.m.r. (D20): i 3,24 (lH, dublett, J 16Hz), 3,66 (lH,dobbelt dublett, J 16Hz og 3Hz), 4,30 (2H, dublett, J 7Hz), 4,40 (2H, singlett), 4,91 (1H, triplett med fin kopling, J 7Hz),
5,00 (1H, singlett), 5,78 (lH, dublett, 3Hz).
I.r. (KBr-tablett): 1780, 1610 (bred) cm<-1>.
Eksempel 13
Fremstilling av benzyl- 9-[ 0-( 4- nitrobenzyl)} klavulanat
En løsning,av 4,33 g benzy1-klavulanat (el) i 50 ml metylenklorid ble tørket over 4A molekylsikter i 1/2•time. Løsningen ble så filtrert og avkjølt til -30°C. 0,8 ml b.ortri-fluorid-eterat ble så tilsatt. En løsning av 7,34 g 4-nitro-fenyldiazometan i 150 ml metylenklorid ble så tilsatt .til den omrørte løsning ved -30°C, i løpet av 1 time. Blandingen ble så oppvarmet til -10°C i løpet av 1 time. Løsningen b.le deretter vasket med natriumbikarbonatløsning (3 x 150 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet.. Gjentatt kromatografering (to ganger med cykloheksanretylacetat 1:1, og en gang med metylenklorid som elueringsmiddel) på kieselgel H ga den rene eter (el3) (230 mg). I.r. (film): 1800, 1750, 1700, 1520 cm"<1>.
N.m.r. (CDC13): 2,98 (lH, dublett, J 17Hz), 3,44 (lH, dobbelt dublett, J 17Hz og 3Hz), 4,09 (2H, dublett, J 7Hz), 3,45 (2H, singlett), 4,8 (lH, triplett med fin kopling, J 7Hz),
5,05 (1H, singlett), 5,14 (2H, singlett), 5,63 (lH, dublett med fin kopling), 7,27 (5H, singlett), 7,38 (2H, dublett,
J 9Hz), 8,11 (2H, dublett, J 9Hz).
Eksempel 14
Fremstilling av benzyl- 9-( 0)- allylklavulanat
( I) N- nitroso- N- allylbenzamid
En løsning av 24,1 g nitrogendioksyd i 150 ml karbontetraklorid ble tilsatt til en omrørt blanding av 45 g vannfritt natriumacetat og 150 ml karbontetraklorid ved -20°C. 28,4 g N-allylbenzamid i 150 ml karbontetraklorid ble tilsatt til den omrørte blanding ved -5°C som så ble omrørt ved 0°C i 0,5 time. Dette ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 400 ml), tørket og inndampet slik at man fikk 28,5 g N-nitroso-N-allylbenzamid.<V>maks (flytende film): 1710, 1650, 1600, 1570, 1355, 1285, 1155, 1040 og 920 cm<-1>,
6(CDC13)': 7,83 - 7,20 (5H, m, ArH) , 6,03 - 4,83 (3H, nr, =<H) ,
og 4,33 (2H, bred d, J 4Hz).
( II) 3- diazoprop- l- en
4,53 ml pyrrolidin ble tilsatt til en løsning av 9,5 g N-nitro-N-nitroso-N-allylbenzamid i 100 ml metylenklorid ved -20°C, og blandingen ble omrørt ved -20°C i 15 minutter slik at man fikk en løsning av 3-diazoprop-l-en.
^maks ^CH2C12^: 2030 cm ^. Denne løsning ble deretter lagret ved 0°C inntil bruk.
( III) Benzyl- 9-( 0)- allylklavulanat
1 ml bortrifluorid-eterat ble tilsatt til en løsning av 2,89 g benzylklavulanat i 150 ml metylenklorid ved -30°C. Løs-ningen av 3-diazoprop-l-en, fremstilt som angitt ovenfor, ble tilsatt til blandingen ved -30°C, og løsningen ble omrørt ved -30°C til -10°C i 1 time. Dette ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 200 ml), tørket og inndampet slik at man fikk råproduktet i form av en olje som ble kromatografert over 50 g silikagel. Eluering av søylen med cykloheksan/etylacetat ga 0,92 g benzy1-9-(0)-allylklavulanat (el4) i form av en farveløs væske, [ oi] +45,3° (CHCl3; c, 1,0),
"Hnaks (<fl>Ytende film): 1800, 1750, 1695, 1300, 1175, 1030, 1010, 995 cm<-1.>
k(CDCl3): 7,37 (5H, s, Ar-H), 6,05 - 5,70 (lH, m, C=CC^),
5,60 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,30 - 5,10 (2H, m, -CH2~CH=C ^)
5,13 (2H, s, -CH2Ph), 5,03 (1H, m, 3-CH), 4,79 (lH, bred t,~
J 8Hz, 8-CH), 4,01 (2H, d, J 8Hz, 9-CH2), 3,86 (2H, bred d,
J 7Hz, -CH2-CH=CH2) , 3,41 (lH, dd, J 18Hz, J'" 2,5Hz, 6a-CH),
2,98 (1H, d, J 18Hz, 6/3-CH) .
(Funnet: C, 65,85; H, 5,65; N, 4,45 %. cieH19N05krever C, 65 ,65 ; H, 5,8; N, 4,25 %) .
Eksempel 15
Fremstilling av benzyl- 9-[ 0-( 2- benzyloksykarbonyletyl)]-klavulanat
( I) Benzy1- N- nitroso- N- benzyloksykarbonyl- ff- alanat
En løsning av 6,9 g nitrogendioksyd i 40 ml karbontetraklorid ble tilsatt til en omrørt løsning av 12,3 g vannfritt natriumacetat og 40 ml karbontetraklorid ved -20°C. 12,95 g benzy 1-N-benzy loksykarbony l-/3-alanat i 50 ml karbontetraklorid ble tilsatt til den omrørte blanding ved -5°C, som deretter ble omrørt ved 0°C i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 100 ml), og karbontetraklorid-løsningen ble tørket og inndampet slik at man fikk 12,5 g benzy1-N-nitroso-N-benzyloksykarbonyl-/3-alanat i form av en olje.
o, mak. s(CC14J: 1745, 1705, 1520, 1400, 1350, 1175, 1140, 1095, 960 cm" , 6 (CDC13) : 7,30 (10H, s, ArH) , 5,46 (2H, s, CH2Ph) , 4,90 (2H, s, CH2Ph), 3,92 (2H, t, J 7Hz), og 2,36 (2H, t,
J 7Hz). (N.m.r.-spektret indikerte at utgangsmaterialet og
denne olje bare var ca. 73 % rent).
( II) Benzyl- 9-[ 0-( 2- benzyloksykarbonyletyl)] klavulanat
0,58 ml pyrrolidin ble tilsatt til en løsning av 3,24 g N-nitroso-N-benzyloksykarbonyl-/3-alanat i 25 ml metylenklorid ved
-20°C, og blandingen ble omrørt ved -20°C i 15 minutter slik at man fikk en løsning av benzy1-3-diazopropionat som ble holdt ved 0°C
i neste trinn.
0,5 ml brotrifluorid-eterat ble tilsatt til en løsning av 1 g benzylklavulanat i 150 ml metylenklorid ved -30°C. Løs-ningen av benzy1-3-diazopropionat, fremstilt som angitt ovenfor, ble tilsatt til blandingen ved -30°C, og løsningen ble omrørt ved -30°C til -10°C i 1 time. Løsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2.x 50 ml), tørket og inndampet slik at man fikk råproduktet i form av en olje som ble kromatografert over 30 g silikagel. Eluering av søylen med cykloheksan/etylacetat ga 0,21 g benzyl-9-[0-(2-benzyloksykarbonyletyl)lklavulanat (el5)
i form av en f arveløs væske, [a]D29,3° (CHCl^; c, 1,0).
~maks (flYtendefilm): 1805, 1740, 1700, 1240, 1170 og 1020 cm 1,
£(CDC13): 7,28 (10H, s, Ar-H), 5,60 (lH, d, J 2,5Hz 5,14 (2H, s, CH2Ph) , 5,09 (2H, s, CH_2Ph) , 5,02 (lH, i 4,74 (lH, bred t, J 8Hz, 8-CH), 4,01 (2H, bred d, J 9-CH2), 3,60 (2H, t, J 7Hz), 3,41 (lH, dd, J 18Hz, J 6a-CH), 2,99 (lH, d, J 18Hz, 6/3-CH) og 2,57 (2H, t, M<+>451.162<6,>C~CHOCNO-, kreverM<+>451.1631.
Eksempel 16
Fremstilling av dinatrium- 9-[ 0-( 2- karboksyetyl) jklavi
En blanding av 0,17 g benzyl-9-[0-(2-b'enzyl etyl)lklavulanat (el5) og 0,063 g natriumbikarbonat furan/vann 5:1, 12 ml) ble hydrogenert i nærvær av 0 palladium/trekull ved romtemperatur og -trykk i 1/2 ingen ble filtrert og filtratet inndampet slik at ma dinatrium-9-[0-(2-karboksyetyl)lklavulanat (el6) (0, 'Ymaks ^KBr): 1780, 1690, 1620, 1390, 1310, 1195, 11 1040 og 895 cm-<1>,
£(D20): 5,65 (lH, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 4,87 (lH, s, 4,81 (lH, bred t, J 8Hz, 8-CH), 4,06 (2H, d, J 8Hz, 3,63 (3H, t, J 7Hz), 3,51 (lH, dd, J 18Hz, J' 2,5Hz, 3,05 (lH, d, J 18Hz, 6/3-CH), og 2,49 (3H, t, J 7Hz) .
Eksempel 17
Fremstilling av benzy1- 9- acetonyl- klavulanat
Til en løsning av 1,0 g benzylklavulanat (el) og 1,4 g diazoaceton i 30 ml metylenklorid ble det tilsatt 20 dråper bor-trif luorid-diety leterat , og løsningen ble omrørt ved -10°C i 2,0 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med fortynnet bi-karbonat-løsning. Den organiske ekstrakt ble vasket med natrium-klorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Silikagel-kromatografi (eluering med etylacetat/cykloheksan) ga tittelproduktet (el7) (190 mg) i form av en farveløs olje. I.r. (CHCl3): 1800, 1730-1760, 1695 cm"<1>;
N.m.r. (CDC13): 2,10 (3H, s, -CHj), 2,96 (lH, d, J 17Hz, 6/3-CH), 3,36 (1H, dd, J 17Hz, J ' 2,5Hz, 6a-CH) , 3,99 (2H,
d, J 7Hz, =CH-CH2), 4,68 (lH, t, J 7Hz, =CH-CH2), 5,03 (1H,
brs, 3-CH), 5,20 (2H, s, -CH^Ph), 5,70 (1H, d, J 2,5 Hz,
5-CH) , 7,33 (5H, s', C02CH2Ph) .
M (masse spektrometri) 345.
Eksempel 18
Fremstilling av natrium- 9- acetonyl- klavulanat
Acetonyleterbenzylesteren (el7) (80 mg) ble hydrogenert i en tetrahydrofuran/vannblanding (5:1) i nærvær av 5 mg natriumbikarbonat og 30 mg 10 % palladium/trekull. Etter 20 minutter ble katalysatoren filtrert fra. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat før frysetørking. Dette ga tittelproduktet i form av et off-white fast stoff. I.r. (KBr): 1780, 1720, 1690, 1610 cm<-1>;
N.m.r. (CDC13): 2,09 (3H, s, -CH_3) , 3,00 (lH, d, J 17Hz,
6/3-CH), 3,45 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6g-CH) , 4,08 (2H,
d, J 8Hz, =CH-CHj , 4,18 (2H, s, CH„C ), 4,80 (lH, t,
d, J 8Hz, —2 4,18 (2H, s, —2 *0 4,80 t,
J 8Hz, =CH), 4,90 (lH, s, 3-CH), 5,65 (lH, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 19
Fremstilling av', benzyl- 9- ( 4- klorofenacyl) klavulanat I
500 mg benzylklavulanat (el) ble oppløst i 25 ml metylenklorid og behandlet'med 0,90 g a-diazo-p-kloracetofenon. Til den omrørte løsning ved -20°C ble 0,1 ml bortrifluorid-eterat tilsatt. Løsningen ble omrørt ved -20°C til -10°C i 2,0 timer, vasket med fortynnet natriumbikarbonat-løsning (x2), og den organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet og silikagel-kromatografi (eluering med kloroform) ga tittelforbindelsen (el9) (130 mg). I.r. (CHCl3): 1805, 1750, 1695 cm"<1>;
N.m.r. (CDCl3): 3,10 (lH, d, J 17Hz, 6/3-CH) , 3,60 (lH, dd,
J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH) , 4,36 (2H, s, J 7Hz , =CH-CH_20-),
0
4,74 (2H, s, -0CH2C-), 5,00 (lH, t, J 7Hz, =CH-CH2),
5,26 (lH, brs, 3-CH), 5,37 (2H, s, C02CH2Ph), 5,82 (lH, d,
J 2,5Hz, 5-CH), 7,48 - 8,12 (9H, m, aryl).
Eksempel 20
Biologisk aktivitet
a. Ved administrering til mus viser forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ikke høyt toksisitetsnivå, for eksempel ved subkutan administrering har forbindelsene i henhold til eksemplene, 5 og 12 LD^Q-verdier på over 250 mg/kg.
b. Ved testing i standard MIC-tester i kombinasjon med ampicillin ser man at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen forsterker effektiviteten av penicillinet overfor forskjellige gram-positive og gram-negative organismer såsom stammer av Staphylococcus aureus Russell, Klebsiella aerogenes, Proteus mirabilis og Escherichia coli: for eksempel ble følgende.
MIC-verdier oppnådd mot Staphylococcus aureus Russell for ampicillin i nærvær av 1^ug/ml av visse forbindelser i henhold til oppfinnelsen: Forbindelse i henhold til eks.: 3 5 9 10 11 14 15 16 MIC (yug/ml): 2 0,3 1,6 3 1,25 1,25 1 1
Ampicillin oppviser i nærvær av synergist inhiberte ikke veksten av testorganismen ved en konsentrasjon på 250 yug/ml. Ingen av synergistene inhiberte veksten av testorganismen ved
5^ug/ml.
Eksempel 21
• Fremstilling av benzyl- 9-[ 2-( N- benzyloksykarbonyl- N- metylamino)-etyljklavulanat
H CEL-OH H CH„-0-CH_-CHo-N-CH.
.0,^2 i0,2 22i3 rrW i r w ?°
^ N V ^ N\/
0 NC02CH2C5H5 ° ^02CH2C6H5 CH^E^
(el) (e20)
(I) N- metyl- N '- nitroso- N, N '- dibenzyloksykarbonyl- 1, 2-diaminoetan
Til 90 ml karbontetraklorid som ble omrørt mellom -5° og 10° ble det tilsatt 27,8 g vannfritt natriumacetat, fulgt av en løsning av 15,6 g nitrogendioksyd i 90 ml karbontetraklorid i en slik hastighet at temperaturen ikke steg over -5°. En løsning av 29 g N-metyl-N,N '-dibenzyloksykarbonyl-1,2-diamino-
etan i 90 ml karbontetraklorid ble deretter tilsatt til den omrørte løsning i løpet av 40 minutter mens temperaturen ble holdt på
-10°. Da tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i 2
timer. Blandingen ble så vasket med overskudd av natriumbikarbonat-løsning, vannfasen ble ekstrahert med karbontetraklorid og de kombinerte organiske faser tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk 29,8 g av tilnærmet 80 % rent materiale.
(II) N- metyl- N, N '- dibenzyloksykarbonyl- 1, 2-
diaminoetan
Til en omrørt løsning av 7,4 g N-metyl-1,2-diaminoetan
og 20,2 g trietylamin i 50 ml kloroform ved 0° ble dråpevis , i løpet av 30 minutter, 34,1 g benzylklorformiat tilsatt. Blandingen ble så hensatt for oppvarmning til romtemperatur i 1 time. Den organiske løsning ble deretter vasket med vann, sitronsyreløsning, natriumbikarbonatløsning og endelig med vann igjen. Kloroform-
løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk 29,6 g av en gul olje.
(III) Benzyl- 9-[ 2- benzyloksykarbonyl- N- metylamino) etyl]-klavulanat
En omrørt løsning av 3,71 g N-metyl-N'-nitroso-N,N '-dibenzyloksykarbonyl-1,2-diaminoetan i 10 ml metylenklorid ble avkjølt til -30° og behandlet med 0,71 g pyrrolidin. Blandingen ble så omrørt ved -25° til 30° i en halv time og deretter brukt som beskrevet nedenunder.
En løsning av 1,0 g benzylklavulanat i 10 ml metylenklorid ble avkjølt .til -30° og behandlet med 0,5 ml bortrifluorid-eterat. Løsningen av diazo-forbindelsen, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble så tilsatt til den omrørte løsning i en slik hastighet at temperaturen ble holdt under -25°. Blandingen ble så omrørt i 1 time hvorved temperaturen gradvis ble hevet til
-10°. Overskudd av iskold natriumbikarbonat-løsning ble så tilsatt og den organiske fase separert. Vannfasen ble ekstrahert med metylenklorid, og de kombinerte organiske faser ble vasket med vann, gørket over magnesiumsulfat og inndampet. Gjentatt kromatografi på resten ga den ønskede eter (e20). I.R. (film), [ingen OH-absorpsjon], 1800, 1745 og 1700 cm<-1>. Tynnsjiktkromatografiske egenskaper var i overensstemmelse med formelen.
Eksempel 22
Fremstilling av natrium- 9-[ 0-( 4- nitrobenzyl) lklavulanat
En løsning av 110 mg benzyl-9-[0-(4-nitrobenzyl)lklavulanat (el3) og 21,7 mg natriumbikarbonat i tetrahydrofuran/vann (5:1, 8 ml) ble hydrogenert over 68 mg 10 % palladium/trekull i 15 minutter. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite", og det faste stoff ble vasket med vann. De kombinerte filtrater ble inndampet for fjerning av mesteparten av tetrahydrofuranet, og den gjenværende vandige løsning ble vasket med etylacetat. Vann-løsningen ble så inndampet og den resterende gummi renset ved søylekromatografi (kieselgel H, N-butanol:vann:etanol, 4:1:1 som elueringsmiddel) slik at man fikk 39 mg av produktet (e21) som et gult, fast stoff (anslått 70 % rent).
I.R. (KBr): 1790, 1605 (bred) cm<-1>,
N.m.r. (DMSO): 2,83 (lH, dublett, J 17Hz), 3,41 (lH, dobbelt dublett, J. 17Hz og 3Hz) , 3,88 (2H, dublett, J 7Hz) , 4,4 (2H, singlett), 4,52 (lH, 'singlett) , 4,67 (lH, multiplett), 5,57 (1H, singlett med fin kopling), 6,46 (2H, dublett J 9Hz), 6,89 (2H, dublett, J 9Hz).
Eksempel 23
Fremstilling av benzy1- 9- 0-( 3- hydroksypropyl) klavulanat
(I) N , 0- bis-( benzyloksykarbonyl)- 3- aminopropanol
47 ml benzylklorformiat ble tilsatt dråpevis til en om-rørt løsning av 11,4 ml 3-aminopropanol'i 150 ml pyridin ved 0°. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur natten over. Dette ble hellet ned i 300 ml isvann og ekstrahert med etylacetat
(3 x 200 ml). Den organiske ekstrakt ble vasket med saltsyre (5 m, 3 x 400 ml), tørket med vannfritt natriumkarbonat/magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk den ønskede forbindelse i form av en olje som var forurenset med litt dimetylkarbonat (30,23 g).
(II) N- nitroso- N, 0- bis( benzyloksykarbonyl)- 3- aminopropanol
45 g vannfritt natriumacetat ble tilsatt til 150 ml karbontetraklorid ved 0°, og blandingen ble avkjølt til -20°
og deretter tilsatt til en løsning av 24,1 g nitrogendioksyd i 150 ml karbontetraklorid. En løsning av 30,23 g N,0-bis-(benzyloksykarbonyl)-3-aminopropanol i 150 ml karbontetraklorid ble tilsatt til den omrørte blanding ved -5°, og denne blanding ble om-rørt ved 0° i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 400 ml), tørket og inndampet slik at man fikk den ønskede forbindelse i form av en olje (31,23 g) , Ymaks (flytende film) 1750, 1510, 1400, 1260," 1125 og 1035.
(III) Benzyl- 9- 0-( 3- benzyloksykarbonyloksypropyl) klavulanat
4,94 ml pyrrolidin ble tilsatt til en løsning av
31,22 g N-nitroso-N,0-bis-(benzyloksykarbonyl)-3-aminopropanol (0,056 mol i blandingen) i 100 ml metylenklorid ved -20° i 15 minutter slik at man fikk en løsning av 3-diazo-0-benzyloksykarbonyl-propanol,<V>maks (CH2C12) 2030 cm-1. Denne løsning ble holdt ved 0° i neste trinn. 1 ml bortrifluorid-eterat ble tilsatt til en løsning av 3 g benzylklavulanat i 150 ml metylenklorid ved -30°. Løsningen av 3-diazo-0-benzyloksykarbonylpropanol, fremstilt som ovenfor angitt, ble tilsatt til blandingen ved -30°, og løsningen ble omrørt ved -30° til -10° i 1 time. Dette ble vasket med vandig natriumbikarbonat' (2 x 200 ml), tørket og inndampet slik at man fikk en olje som ble kroma.tografert på silikagel (80 g) . Eluering av kolonnen med cykloheksan/etylacetat ga tittelforbindelsen (e22) (1,5 g), 6 (CDC13) 7,36 (10H, s, ArH), 5,70 (1H, d, J= 2.5 Hz, 5-CH), 5,18* (4H, s, CH2Ph),'5,13 (lH, m, 3-CH), 4,84 (lH, bred t, J = 8Hz , 8-CH), 4,26 (lH, t, J = 6Hz , CH2CH_2OCBz) , 4.06 (1H, d, J = 8Hz, 9 - CH2), 3,60 -'3,26 (4H, m, 0-CH2CH2og 6a - CH) , 3,02, (lH, d,J= 18Hz, 6/3- CH) , og 1,86 (lH, m,
CH2CH2CH2).
Eksempel 24
Fremstilling av natrium- 9- 0-( 3- hydroksypropyl) klavulanat
En blanding av 0,5 g benzy1-9-0-(3-benzyloksykarbonyloksypropyl)klavulanat og 0,05 g natriumbikarbonat i tetrahydrofuran/ vann (S = 1, 12 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk i nærvær av 0,3 g 10 % palladium/trekull i 15 minutter. Blandingen ble. filtrert og filtratet inndampet slik at man fikk en olje som ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den vandige fraksjon ble frysetørket slik at man fikk tittelforbindelsen med et overensstemmende NMR-spektrum.
Eksempel 25
9- 0- N- metylaminoetylklavulansyre
En løsning* av 90 mg av benzylesteren (e20) i 5 ml tetrahydrofuran og 1 ml vann ble hydrogenert over 30 mg 10 % palladium/ trekull i 15 minutter. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket med vann. De kombinerte filtrater ble inndampet for fjerning av tetrahydrofuranet, og den vandige løsning ble deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. Den vandige løsning ble inndampet og restenrenset ved søylektromatografi (Whatman cellulosepulver "CC31" med butanol:vann:etanol, 4:1:1 som elueringsmiddel) slik at man fikk 15 mg av det ønskede produkt (e24). I.r. (CHC13): 1790 og 1620 cm<-1>.
N.m.r. (D2^) i overensstemmelse med den angitte formel.
Eksempel 26
Natrium- 9- 0- allylklavulanat
En løsning av 0,5 g benzy1-9-0-allylklavulanat i tetra-hydrof uran/vann (1:4, 30 ml) ble titrert til konstant pH-verdi ved pH 10 med vandig natriumhydroksyd ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 30 ml vann, og det nøytrale organiske materiale ble fjernet ved kontinuerlig ekstrahering med eter. Den vandige løsning ble frysetørket og deretter kromatografert over silikagel. Eluering av søylen med butanol/etanol/vann (4:1:1,75) ga tittelforbindelsen (e25) (0,01 g).
N.m.r. (D20): 5,63 (lH, d, J 3Hz, 5-CH), 4,97 - 5,40 (3H, m, -CH=CH2), 4,87 (1H, m, 3-CH),. 4,83 (lH, bred t, J 8Hz, 8-CH), 4,19 (2H, d, J 8Hz, 9-CH2) , 3,91 (2H, bred d, J 6Hz, -CH_2CH=CH2) , 3,49 (1H, dd, J 18Hz, J 1 3Hz, 6a-CH) , og 2,97 i (lH, d, J 18Hz, 6j3-CH) .
e

Claims (3)

1. Estere av klavulansyre-eterderivater for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av klavulansyreetere med den generelle formel
eller et salt derav med en base hvor R er en hydrokarbongruppe med opptil 18 karbonatomer som eventuelt er mono- eller di-substituert med karboksy, saltdannet karboksy, halogen og/eller grupper av formelen OR1, OH, OCOR1, COOR1, NR <2-> COR <1>/ NR <2-> C00R <1> , NH~ , NR <1> R <2> , NO-, CN eller CON-NR1R2 hvor R1 er en hydrokarbongruppe med opptil 8 karbonatomer, og R 2 er en hydrokarbongruppe med opptil 4 karbonatomer, karakterisert ved at det har den generelle formel II. C
hvor R er som definert ovenfor og COOA er en karboksylsyreester-1 2 1 gruppe med formel COOA eller COO-CH-A , hvor A er en alkyl-I' gruppe med 1 - 8 karbonatomer som eventuelt er mono-substituert med halogen eller en gruppe med den generelle formel OA 4 , 0C07v 4, 4 4 4 SA eller SO_A hvor A er en hydrokarbongruppe med opptil 6 karbonatomer; eller A <1> er ftalidyl; A <2> er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er mono-substituert med halogen eller med en grupD e 5 5 5 A eller OA hvor A er en alkylgruppe med opptil 6 karbonatomer; og A^ er en fenylgruppe som eventuelt er mono-substituert med 5 5 5 halogen med en gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe.
2. Klavulansyre-eterderivater som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har formel (IX):
hvor COOA er som definert i krav 1 og R 1 9 er hydrogen; eller en alkylgruppe med 1 - 4 karbonatomer eller en fenylgruppe, slik alkyl- eller fenylgruppe substituert 'med en karboksylsyregrup <p> e eller et salt eller en C^ _4 -alkylester derav; eller R 1 9er en karboksylsyregruppe eller et salt eller en C^ _4~ alkylester derav.
3. Klavulansyre-eterderivat som angitt i krav 2, karakterisert ved at R 1 9 er hydrogen.
NO833842A 1975-10-13 1983-10-21 Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere NO833842L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4189775A GB1565209A (en) 1975-10-13 1975-10-13 Clavulanic acid derivatives
GB262976 1976-01-23
GB1900076 1976-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO833842L true NO833842L (no) 1977-07-14

Family

ID=27254098

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763473A NO763473L (no) 1975-10-13 1976-10-12
NO833842A NO833842L (no) 1975-10-13 1983-10-21 Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere
NO833841A NO833841L (no) 1975-10-13 1983-10-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av klavulansyreeter-derivater.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763473A NO763473L (no) 1975-10-13 1976-10-12

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833841A NO833841L (no) 1975-10-13 1983-10-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av klavulansyreeter-derivater.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4228174A (no)
JP (1) JPS5268195A (no)
AR (1) AR213828A1 (no)
AU (1) AU512859B2 (no)
BG (1) BG35466A3 (no)
CA (1) CA1081699A (no)
CH (1) CH629207A5 (no)
DD (1) DD127630A5 (no)
DE (1) DE2646004A1 (no)
DK (1) DK457476A (no)
ES (3) ES452362A1 (no)
FI (1) FI64162C (no)
FR (1) FR2327776A1 (no)
GR (1) GR61645B (no)
HK (1) HK48983A (no)
IE (1) IE44295B1 (no)
IL (1) IL50514A (no)
KE (1) KE3292A (no)
LU (1) LU75980A1 (no)
NL (1) NL7611286A (no)
NO (3) NO763473L (no)
NZ (1) NZ182046A (no)
PH (1) PH16904A (no)
PT (1) PT65622B (no)
RO (1) RO69458A (no)
SE (3) SE440080B (no)
YU (1) YU251676A (no)
ZA (1) ZA765560B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1587612A (en) * 1976-10-30 1981-04-08 Beecham Group Ltd Isoclavulanic acid derivatives
GB1595176A (en) * 1976-12-03 1981-08-12 Beecham Group Ltd Clavulanic acid ethers
US4215128A (en) 1977-09-20 1980-07-29 Beecham Group Limited Clavulanic acid derivatives their preparation and use
EP0002370B1 (en) * 1977-12-02 1983-05-11 Beecham Group Plc A process for the preparation of ether derivatives of clavulanic acid
EP0003254B1 (en) * 1978-01-26 1984-03-28 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, process for their preparation and compositions containing them
US4244965A (en) 1978-06-15 1981-01-13 Beecham Group Limited Azetidinoyl ethers
ATE1585T1 (de) * 1978-07-05 1982-10-15 Beecham Group Plc Clavulansaeurederivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
US4426389A (en) 1979-09-27 1984-01-17 Beecham Group Limited Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus

Also Published As

Publication number Publication date
FI762908A (no) 1977-04-14
JPS5268195A (en) 1977-06-06
US4228174A (en) 1980-10-14
KE3292A (en) 1983-07-01
NO763473L (no) 1977-04-14
ES464123A1 (es) 1978-12-16
SE8005662L (sv) 1980-08-11
FR2327776A1 (fr) 1977-05-13
DE2646004A1 (de) 1977-04-21
SE7611045L (sv) 1977-04-14
AU512859B2 (en) 1980-10-30
YU251676A (en) 1982-06-30
PT65622A (en) 1976-10-01
IE44295B1 (en) 1981-10-07
GR61645B (en) 1978-12-05
IL50514A0 (en) 1976-11-30
CH629207A5 (de) 1982-04-15
RO69458A (ro) 1981-08-30
JPS618064B2 (no) 1986-03-11
BG35466A3 (en) 1984-04-15
IE44295L (en) 1977-04-13
FI64162B (fi) 1983-06-30
FI64162C (fi) 1983-10-10
SE440080B (sv) 1985-07-15
ES452362A1 (es) 1978-01-16
PT65622B (en) 1978-04-05
DD127630A5 (no) 1977-10-05
AR213828A1 (es) 1979-03-30
ES464122A1 (es) 1978-12-16
NO833841L (no) 1977-07-14
IL50514A (en) 1979-07-25
HK48983A (en) 1983-11-04
PH16904A (en) 1984-04-10
FR2327776B1 (no) 1978-12-15
ZA765560B (en) 1977-08-31
DK457476A (da) 1977-04-14
LU75980A1 (no) 1977-05-09
NZ182046A (en) 1979-03-16
CA1081699A (en) 1980-07-15
AU1803376A (en) 1978-04-06
SE8005663L (sv) 1980-08-11
NL7611286A (nl) 1977-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4232005A (en) Antibacterial agents
US4256638A (en) Process for manufacture of 9-amino-9-deoxyclavulanates
NO802682L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et synergistisk farmasoeytisk preparat.
NO833842L (no) Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere
CA1089471A (en) THERAPEUTIC COMPOUNDS CONTAINING .beta.-LACTAMS
US4215128A (en) Clavulanic acid derivatives their preparation and use
US4548815A (en) Antibacterial agents
US4079177A (en) Clavulanic acid carbamates
GB1565209A (en) Clavulanic acid derivatives
CA1077843A (en) Clavulanic acid derivatives
US4242262A (en) 9-Nitromethyldeoxyclavulanic acid derivatives preparation and compositions
CA1132548A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
KR790001313B1 (ko) 클라뷰란산 화합물의 제법
US4145430A (en) Beta-lactam compounds, preparation and use
EP0008899B1 (en) Clavulanic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4409207A (en) Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use
FI58332C (fi) Foerfarande foer framstaellning av estrar av klavulansyra
GB1582884A (en) Clavulanic acid derivatives their preparation and use
IE42666B1 (en) Deoxyclavulanic acid and deoxyisoclavulanic acid and derivatives thereof
GB1572259A (en) Clavulanic acid derivatives
NO783180L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyre-etere
CS207371B2 (cs) Způsob přípravy etherů elavuianově kyseliny
GB2052981A (en) Penicillanic acid derivatives as beta -lactamase inhibitors
GB1587612A (en) Isoclavulanic acid derivatives
EP0080284A1 (en) Derivatives of clavulanic acid, processes for their preparation and their use