NO763473L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO763473L NO763473L NO763473A NO763473A NO763473L NO 763473 L NO763473 L NO 763473L NO 763473 A NO763473 A NO 763473A NO 763473 A NO763473 A NO 763473A NO 763473 L NO763473 L NO 763473L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- compound
- ester
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- -1 nitro, cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 241000972349 Ocoa Species 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 27
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 18
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 11
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 6
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- AJYIGJXFGZQYHI-UHFFFAOYSA-N 3-diazoprop-1-ene Chemical compound C=CC=[N+]=[N-] AJYIGJXFGZQYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBBKWIFIXPBQGZ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-phenylmethoxyethenolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JBBKWIFIXPBQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNGYXDOGPIDUNU-UHFFFAOYSA-N 1-[(e)-diazomethyl]-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=[N+]=[N-])C=C1 MNGYXDOGPIDUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREBLIJIJKVBCB-UHFFFAOYSA-N 1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)C=[N+]=[N-] CREBLIJIJKVBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEKIQFBJSDMQB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethylbenzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 XFEKIQFBJSDMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQLVKDZYHGRNW-UHFFFAOYSA-N 2-diazoacetonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=CC#N MNQLVKDZYHGRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 101100519284 Cercospora nicotianae PDX1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100273027 Dictyostelium discoideum cafA gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001595582 Octolasmis cor Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- 101100277598 Sorghum bicolor DES3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- ZSZNGKHRHILNLU-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-diazopropanoate Chemical compound [N-]=[N+]=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZSZNGKHRHILNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWFZGBGIYGEEP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-diazopropyl carbonate Chemical compound [N-]=[N+]=CCCOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XCWFZGBGIYGEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXLUFKPXZXITH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-[2-[nitroso(phenylmethoxycarbonyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)CCN(N=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DSXLUFKPXZXITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N ethyltrimethylammonium Chemical group CC[N+](C)(C)C YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical class *[H] 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVRLFWTIGWXFK-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylbenzamide Chemical compound C=CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 KJVRLFWTIGWXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 101150073238 sor1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører Ø-laktam-holdige forbindelser,
fremstilling av slike og preparater som inneholder dem.
Belgisk patent nr. 827926 beskriver blant annet klavulansyre og dens salter og estere, idet substansen klavulansyre har formelen (I):
Klavulansyre og dens salter og estere er istand til å inhibere 0-laktamaser fra et bakterieområde og er på grunn av denne nyttige egenskap istand til å forsterke effektiviteten til penicilliner og cefalosporiner mot mange gram-positive og gram-negative bakterier. Det er nå oppdaget at visse derivater av klavulansyre også er i besittelse av nyttig antibakteriell og Ø-laktamase-inhiberende aktivitet.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen etere av formelen
(II)«
hvor R er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer, og A er en slik gruppe at CO^A representerer en karboksylsyregruppe eller et salt eller en ester derav.
Egnede inerte organiske grupper R for innlemmelse i forbindelsene av formel (II) inkluderer hydrokarbongrupper og hydrokarbongrupper som er inert substituert med halogen, eter, acyloksy, acyl, ester, karboksyl eller saltdannet karboksyl, hydroksyl, nitroY cyåno, amino og substituert amino og lågnende slik at egnede grupper R inkluderer hydrokarbon og hydrokarbon som er substituert med halogen og/eller grupper av sub-formlene OR1, OH, OCOR1, CO.R1, COjR1, NR^CO.R1, HR^CO^1, SOR1, SOjR1. NH2, NR^R<2>, N02, CN eller CO.NR<3>!*<2>hvor R1 er en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer, og R<2>er en hydrokarbongruppe med opp til 4 karbonatomer.
Slik det her brukes, inkluderer betegnelsen "hydrokarbon<M>alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper og slike grupper som er substituert med fenylelier hydrokarbonsubstituerte fenylgrupper og lignende.
Egnede inerte organiske grupper R for innlemmelse i forbindelsene av formel (II) inkluderer hydrokarbongrupper og hydro-karbongr upper som er inert substituert med halogen og/eller grupper av sub-formlene QR<1>, O.COR<1>, CO.R1, COjR1 hvor R1 er
en hydrokarbongruppe med opp til 8 karbonatomer.
R1 er helst en alkylgruppe med 1-4 karbonatoraer eller en feny1- eller benzylgruppe. En foretrukken gruppe R<1>er raetyl-gruppen. En foretrukken gruppe R 2 er metylgruppen. En ytterligere egnet sub-gruppe av forbindelser av formel (II) er slike hvor R er en gruppe CR*R5R^ hvor R4 og R<5>uavhengig
av hverandre er alkylgrupper med opp tii 3 karbonatoraer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller en
7 7 7
gruppe av formel R eller OR hvor R er en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer f og R 6er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med opp til 3 karbonatoraer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller en gruppe av formel R 8 eller OR 8 hvor R 8er en alkylgruppe med opp til 3 karbonatoraer. Visse spesielt egnede forbindelser i henhold til oppfinnelsen som er i besittelse av spesielt god aktivitet overfor visse/3-rlaktamase-produserande stammer av Staphylococcus aureus
9 9
inkluderer slike hvor R er gruppe CH2R hvor R er en naftyl-, feny1- eller fenylgruppe som er substituert med halogen eller en gruppe R<10>eller OR<10>hvor R<10>er en alkylgruppe med opp til 3 karbonatomer
Slik det her brukes, betyr betegnelsen "inert substituert" at innlemmelse av subetituenten ikke produserer noen iboende ustabil forbindelse som ikke kan anvendes som et legemiddel.
Egnede grupper A inkluderer hydrogen og saltdannende ioner, for eksempel litium, natrium, kalium, kalsium, magnesium,
ammonium og konvensjonelle substituerte ammoniumioner, for eksempel monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkylaminer (for eksempel trimetyl eller trietylammonium), kvaternore alkylaminer og lignende;
Spesielt egnede forbindelser i henhold til oppfinnelsen inkluderer forbindelsene av formel (II) hvor A representerer et litium-, natrium- eller kaliumion, spesielt natrium eller kalium og fortrinnsvis natrium.
. Egnede estere av forbindelsene av formel (II) inkluderer dem av formlene (lii) og (IV) t
hvor R er som definert med hensyn til formel (II) og A er en alkylgruppe med 1 - 8 karbonatomer som eventuelt er substituert méd halogen eller en gruppe av formel OA 4 , OCOA 4 , SA 4 , SO-A<4>
■' 4* " ■ 2 • hvor A er en hydrokarbongruppe med opp til 6 karbonatomer t A
er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller med en gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe med opp tii 6 karbonatomer» og A 3 er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller med en gruppe A 5 eller OA 5 hvor A^ er en alkylgruppe.. Estere i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis hydrolyserbare in-vivo. Egnede estere inkluderer dem som er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 827926 som hydrolyserbare in-vivo når de er knyttet til klavulansyre. Spesielt egnede in-vivo hydrolyserbaré estere inkluderer acetoksymetyl, o-acetoksy-etyl, pivaloyloksymetyl, ftalidyl, etoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbohyloksyétyl og lignende.
Benzylestere av forbindelsene av formel (II) er spesielt nyttige hydro<g>enol<y>serbareestere.
De ovennevnte eaterandeler er også egnet for innlemmelse i forbindelsene av formlene (V) - (IX) som skal be-skrives i det følgende.
En ytterligere, spesielt egnet gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er den som har formel (V)t
og salter og estere derav, hvor R er en hydrokarbongruppe med 1-8 karbonatomer som eventuelt er inert substituert med halogen og/eller OR 12 , OCOR 12 , CO.R 12 eller OH hvor R 12 er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
R<11>er helst en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer, en fenylengruppe eller en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer som er substituert med en fenyl- eller fenylengruppe.
R<11>er fortrinnsvis en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer, for eksempel gruppen - CH2- eller -CH2.CH2~.
En spesielt egnet gruppe av forbindelser av formel (V) er de som har formel (VI):
12
og salter og estere derav, hvor R er en alkylengruppe med 1-4
13
karbonatomer, og R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som er substituert med en fenylgruppe.
12
R er fortrinnsvis en -CH2- eller -CH2.CH2-gruppe.
Forbindelsene av formel (VI) er helst i form av en farmasøytisk akseptabelt salt.
En ytterligere, spesielt egnet gruppe av forbindelser
i henhold til oppfinnelsen er dem som har formel (VII):
14
og salter og estere derav, hvor R er en toverdig hydrokarbongruppe med 2-8 karbonatomer; R<15>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R<16>er et hydrogenatom eller
17 17 17 17
en gruppe R , CO.R eller CO^R hvor R er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenylgruppe.
14
R er helst en alkylengruppe med 2-4 karbonatomer,
en fenylengruppe eller en alkylengruppe med 2-4 karbonatomer som er substituert med en fenyl- eller fenylengruppe.
En ytterligere , spesielt egnet gruppe av forbindelser
i henhold til oppfinnelsen er slike som har formel (vill)t
18 hvor A er som definert med hensyn til formel (II), og R er
18
en slik gruppe at CH2R er en gruppe R som definert med hensyn til formel (II).
Spesielt egnede forbindelser av formel (VIII) inkluderer salter og estere av de ovenfor beskrevne typer.
Spesielt gunstige forbindelser av formel (VIII) inkluderer dem som har formel (IX) s
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R 19 er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe eller én av de forannevnte grupper som er substituert med en karboksylsyre-19
gruppe eller et salt eller en ^-alkylester eller R er en
karboksylsyregruppe eller et salt eller en C^^-alkylester derav. Estere av forbindelsene av formel (IX) er også gunstige
forbindelser i henhold til oppfinnelsen.spesielt når de er hydrolyserbare in vivb.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel borer.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer dem som har en form som er tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk og kan anvendes for behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesket.
Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, kremer, sirupper, suspensjoner, løsninger, rekonatituerbare pulvere og sterilerformer som er egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, for eksempel fortynningcmidler, bindemidler, farvemidler, aroma-stoffer, konserveringsmidler, desintegrerende midler og lignende i overensstemmelse med konvensjone1 farmasøytisk praksis slik som fagmannen på området når det gjelder resepter for antibiotika er vel underforstått med.
Injiserbare eller infuserbare preparater av salter av en forbindelse av formel (II) er spesielt egnet da høye vevnivåer av en forbindelse jav formel (II) kan opptre etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Derfor omfatter ett foretrukket preparat-aspekt i henhold til oppfinnelsen et salt av en forbindelse av formel (II) i steril form.
Enhetsdosepreparater som omfatter en forbindelse av formel (II) eller jet salt eller en ester derav tilpasset for oral administrering utgjør et ytterligere foretrukket preparat-aspekt i henhold til oppfinnelsen.
Forbindelsen av formel (II) eller dens salt eller ester kan være til stede preparatet som eneste terapeutiske middel eller kan vare til stede sammen med andre terapeutiske midler, for eksempel et jS-laktam-antibiotikum. Egnede/9-laktam-antibiotika for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen inkluderer benzyIpenicillin, fenoksymetyIpenicillin, carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cycllacillin, cefatriazin, pirbenicillin, o-sulfonyl-oksybenzyIpenicillin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol-nafat, cefapirin, cefradin, 4-hydroksy-cefalexin, cefaparol, cefaloglycin, og andre velkjente penicilliner og cefalosporiner eller pro-droger for elike, for eksempel hetacillin, metampicillin, 4-acetoksyampicillin, acetoksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl-, pivaloyloksyaretyl- eller ftalidyleeterne av benzyIpenicillin, ampiciHin, amoxyclllin eller cefaloglycin eller fenyl-, tolyl- eller indanyl- a-esterne av carbenicillin eller ticarcillin eller lignende. Slike forbindelser anvendes hyppig i form av et salt eller hydrat.
Naturligvis, hvis penicillinet eller cefalosporinet som er til stede i preparatet ikke er egnet for oral administrering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering.
Ved tilstedeværelse i et farmasøytisk preparat sammen
med/9-laktam-antibiotikum, kan forholdet mellom en forbindelse av formel (II) eller dens salt eller ester og /3-laktam-antibiotikum variere over et vidt område, for eksempel 10il til 1:3, og kan fordelaktig være fra 5ti til 1:2, for eksempel 3ti til lei.
Den totale mengde av antibakterielle midler som er til stede i enhver enhetsdoseform vil normalt ligge mellom 50 og 1500 mg og vil vanligvis ligge mellom 100 og 1000 mg.
Preparater i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av infeksjoner på blant annet åndedrettsveiene, urin-veiene og de bløte vev og ved mastitis hos kveg.
Normalt vil mellom 50 og 3000 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert hver dag under behandlingen, men mer vanlig vil mellom 100 og 1000 mg av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bli administrert pr. dag, for eksempel som 1-6 doser, mer vanlig 2-4 doser.
Penicillinet eller cefalosporinet i synergistiske preparater i henhold til oppfinnelsen vil normalt vare til stede med opp til eller tilnærmet den mengde som de konvensjoneltcbrukes i.
Spesielt gunstige preparater i henhold til oppfinnelsen vil inneholde 150 - 1000 mg av amoxyclllin, ampicillin eller en pro-droge for dette og 50 - 500 rag av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in-vivo hydrolyserbar ester derav og mer egnet 200 - 500 mg av amoxyclllin, ampicillin eller en pro-droge for dette og 50 - 250 mg av en forbindelse av formel (II) eller et salt eller en in-vivo hydrolyserbar ester derav.
De materialer som er til stede i slike preparater, kan
om nødvendig være hydratisert, for eksempel kan ampicillin-trihydrat eller amoxycillin-trihydrat anvendes. Vektene av
antibiotikaene i slike preparater er uttrykt på basis av antibiotikum som teoretisk er tilgjengelig fra preparatet, og ikke på basis av vekten av pro-droget.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (XI) som definert ovenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter foretring av en ester av clavulan-syre og deretter, om Ønskes, utbytting av éstergruppen med en karboksylsyregruppe eller et salt eller en alternativ ester derav, ved metoder som er kjent i og for seg. Normalt finner foretringsreaksjonen sted på en ester av klavulansyre som er lett hydrogenolyserbar til morsyren,
for eksempel benzylesteren eller dens kjemiske ekvivalent.
Estere innen formel (IX) kan fremstilles ved omsetning av en alkohol av formel (X):
hvor R er som definert med hensyn til formel (II) med den tilsvarende ester av en forbindelse av formel (I) i nærvær av en
Lewis-syrekatalysator, for eksempel bortrifiuorid eller dens ekvivalent, for eksempel et bortrifluorideterat, for eksempel BF3.0(C2H5)2.
Ovenstående reaksjon finner normalt sted i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingeIsene, for eksempel kloroform, diklorraetan, tetrahydrofuran eller dioksan, ved nedsatt eller ikké-forhØyet temperatur, for eksempel fra -80°C til +30°C, og fortrinnsvis ved nedsatt temperatur, for eksempel fra
-50°C til 0°C, gjerne ved ca. -30°C. En alternativ form av denne fremgangsmåte for fremstilling av estere innen formel (II) omfatter omsetning av en alkohol av , . formel (X) i
hvor R er som definert med hensyn til formel (II), med den tilsvarende ester av klavulansyre hvor hydroksylgruppen er maskert8lik at forbindelsen har formel (XI):
2o 'j
hvor R er en C^g-ålkylgruppe som eventuelt er inert substituert med ett eller flere halogenatomer, og C02A° er en estergruppe, i nærvær av en Lewis-syre.
Betingelsene for denne reaksjon er lik dem som er angitt ovenfor for omsetningen av forbindelsen av formel (X) med en ester av forbindelse^ av formel (I).
Forbindelsene av formel (XI) kan fremstilles som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 834645, dvs. ved omsetning
i
av en forbindelse av formelt
■■■!-■ . : ■
eller et reaktivt acyleringsderivat derav, med den tilsvarende v ester av klavulansyre.
Estere inriert formelen (II) hvor R er en gruppe av formel CH2R 18 hvor R 18 er;en rest av gruppen R, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende ester av klavulansyre med et diazo-18
alkan av formel N2 * CHR .
Mest egnet :finner denne reaksjon sted i nærvær av bor-trif luorid. x
Slike reaksjoner vil finne sted i et inert løsningsmiddel, for eksempel tetrah^drofuran eller lignende, ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel fra -30°C til 22°C.
Den foretrukne metode for fremstilling av estere innen formel (II) omfatter omsetning av den tilsvarende ester.av klavulansyre med e& forbindelse av formel (XII):
21
hvor R er en gruppe innen definisjonen for R som er ureaktiv overfor diazoforbindeIser.
Egnede grupperR<21>inkluderer alkyl-, alkenyl-, aryl-eller aralkylgrupper med opp til 18 karbonatomer som er inert substituert, for eksempel med halogen. Spesielt egnede grupper inkluderer hydrokarbongrupper med opp til 18 karbonatomer. Foretruknegrupper R er formel CH.-R hvor R er resten i R -gruppe-.
Mest eghét og normalt finner ovennevnte reaksjonssted i nærvær av en Lewis-syre-katalysator.
Den foretrukne Lewis-syre-katalysator er bortrifluorid eller dens ekvivalent, for eksempel et bor tr ifluorid-e terat, for eksempel BF3.0(C2H5)2.
Ovennevnte reaksjon finner normalt sted i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, for eksempel kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende.
Reaksjonen finner helst sted ved nedsatt eller ikke-forhøyet temperatur, for eksempel ved -80°C til +30°C, og fortrinnsvis ved nedsatt temperatur, for eksempel fra -30°C til +10°C. Søkeren har funnet en egnet temperatur for utførelse av reaksjonen og ligge på ca. -20°C til 0°C.
Salter innen formel (II) kan fremstilles av estere innen formel (II) ved meget mild basisk hydrolyse, for eksempel ved hydrolyse i en vandig løsning som holdes på pH 7 - 9 ved langsom tilsetning av base.
Syrer og salter innen formel (II) kan fremstilles fra hydrogenolyserbare estere innen formel (II) ved hydrogenering under anvendelse av et middels eller lavt trykk av hydrogen i nærvær av en overgangsmetall-katalysator.
Palladium, for eksempel 10 % palladium på trekull, har vist seg å være et spesielt nyttig katalysator. Søkeren har funnet at et egnet vektforhold mellom vekten av 10 % palladium på trekull og vekten av eter er 1*3.
Hydrogeneringsreaksjonen finner fortrinnsvis sted i en løsning i et løsningsmiddel som består av eller inneholder tetra-hydrof ur an.
Egnede hydrogenolyserbare estere inkluderer dem som har formel (IV) som definert ovenfor. En foretrukken hydrogenolyserbar ester er benzylesteren.
Hvis en base, for ekéempel natriumhydrogenkarbonat, kalium-hydrogenkarbonat, litiurokarbonat, kalsiumkarbonat eller lignende, inkluderes i reaksjonsblandingen, som er den resulterende forbindelse i form av et salt. Hvis ingen slik base inkluderes, er produktet i form av den frie syre.
Syrer innen formel (II) kan også fremstilles ved omhyggelig surgjØring av det tilsvarende natrium- eller et lignende salt.
Av ovenstående koiamentarer vil det forstås at oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (II) hvor CO^A ér en karboksylsyre eller et salt derav, hvorved fremgangsmåten omfatter deforestring av en tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor C02A er en estergruppe.
De forbindelser av formel (II) som inneholder en relativt reaktiv gruppe, for eksempel en amino-, karboksylsyre- eller hydroksylgruppe, kan fremstilles ved de tidligere beskrevne prosesser hvis gruppen beskyttes under kondensasjonsreaksjonen.
Egnede beskyttende grupper inkluderer benzyloksykarbony1-derivater for amino- eller hydroksylgrupper, og benzylestere for karboksylgrupper. Slike beskyttende grupper kan fjernes ved hydrogenering på konvensjonell måte.
Estere innen formel (II) kan fremstilles ved omsetning av et tilsvarende salt, for eksempel et alkalimetallsalt innen formel (II), med et forestringsmiddel, for eksempel et halogenid eller en aktiv ester, for eksempel et klorid, bromid, jodid, metansulfonat, toluensulfonat eller lignende, eller ved omsetning av en syre innen formel (II) med en diazoforbindelse. Slike reaksjoner skrider frem under konvensjonelle betingelser.
Således tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (II) hvor C02A er en estergruppe, hvorved fremgangsmåten omfatter forestring av den tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor C02A er en karboksylsyregruppe eller et salt derav.
Normalt og fortrinnsvis er fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen tilpasset for fremstilling av de forbindelser av formlene (II) - (IX) som ovenfor er beskrevet som foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
Esterne innen formel (II) kan også fremstilles ved foretring av den tilsvarende ester av klavulansyre ved omsetning med en forbindelse av formel (XIII):
hvor Q er en gruppe som er lett forskyvbar av en elektronrik gruppe.
Q er gjerne et klor-, brom- eller jodatom eller en aktiv ester, for eksempel et metansulfon, toluensulfonat eller en kjemisk ekvivalent av disse. Mest egnet er Q - R en gruppe
18 18
av formel Q - CH2R hvor R er som tidligere definert.
Normalt utføres reaksjonen i nærvær av en ayreakseptor, for eksempel kollidin, dicykloheksylamin eller lignende.
[Fremstillingen av diazoforbindelser er beskrevet i Kouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 10/4, 4.
utgave.)
Følgende eksempler er illustrerende for oppfinnelsen:
Eksempel 1
Fremstilling av metylklavulanyl- O- metyleter
1,5 g benzylklavulanat (el) i 10 ml metanol ble hydro-gener t over 10 % palladium på 0,4 g trekull i 1/2 time ved om-gi veIsetemperatur og -trykk. Løsningen ble filtrert gjennom
"Celite" og behandlet med en løsning av diazometan i eter ved 0°C.
Løsningen fikk henstå ved 0°C natten over, løsn<i>n<g>smidlet ble
fordampet og oljekromatografert på silikagel slik at man fikk det annet, eluerte råprodukt (e2) (35 mg). Re-kromatografi ga tittelproduktet som en farveløs olje (15 mg). I.r. (CHCl3)t 1800, 1750, 1695 caf1;
H.ra.r. (CDCl3)s 3,03 (1H, dd, J 17Hz, J' 1Hz, 60-CH),
3,53 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6g<->CH), 3,31 (3H, s, OOHj), 3,79 (3H, s, COjCHj), 4.03 (2H. d, J 7Hz, CHjOCHg), 4,88 (1H, brt, J 7Hz, olefinisk Cff), 5,08 (1H, m, 3-CH), 5,70 é (1H, dd,
J 2,5Hz, J' 2,5Hz, 5-CH).
De tilnærmede Ø-laktamase-inhiberende I5Q-verdier i ^ug/ml for (e2) var som følger:
I
It
Eksempel 2 •
Fremstilling av benzylklayulanyl- O- metyleter
i 1
300 mg benzylklavulanat (el) ble oppløst i 25 ml tørt ; metylendiklorid og avkjølt til 0°C. 5 dråper bortrifluorid-
/eterat ble tilsatt ved 0 0, fulgt av en løsning av diazometan i eter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og vasket / med 3 % natriumbikarbonatløsning (2 x 25 ml). Den organiske fase ble tørket over magn^siumsulfat og fordampets kromatografisk / rensning ga tittelforbind^Isen (e3) (66 mg).
I I.r. (CHC13)* 1800, 1745, 1695 cm'1i
N.m.r. (CDCl3)t 3,10 (IflL d, J 17Hz, 60-CH) , 3,35 (3H, s, 0CH3), 3,60 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a- CH), 4,12 (2H, d,
J 8Hz, CH2OCH3) ; 4,94 (IK, t, J 8Hz, °CH-CH2>, 5,24 (1H,
br.s, 3-CH), 5,32 (2H, s, C02CH2Pb), 5,62 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), ?,51é (5H, s, C02CH2Ph).
De tilnærmede ^laktamase-inhiberende I5Q-verdier i^ug/ml for (e3) var som følgers;
Eksempel 3
Fremstilling av natrium- klavulanyl- O- metyleter
30 mg av eteren (e3) ble oppløst i 3 ml tetrahydrofuran, og 10 mg 10 % palladium på trekull ble tilsatt. Løsningen ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk i 15 minutter, filtrert og tilsatt 8,4 mg natriumbikarbonat i 0,5 ral vann. Løsningsmidlet ble fordampet slik at man fikk natriumsaltet (e4) som et amorft, fast stoff etter utgnidning med 15 mg eter. I.r. (KBr-tablett): 1790, 1690, 1615 cm"1» N.m.r. (D20)* 3,07 (1H, d, J 17Hz, 6/3-CH) , 3,27 (3H. s,
0CH3), 3,54 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6æ-CH) , 4,04 <2H, d, J 8Hz, CH2OCH3), 4,87 (1H, t, J 8Hz, »CH-CH2). 4,93 (lH, S,
3-CH), 5,69 å (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH). De tilnærmede ø-laktamase-inhiberende Ig^-verdier i /ug/ml for (e4) var som følger t
Eksempel 4
Fremstilling av metvlklavulanyl- O- benzyleter
300 mg benzylklavulanat (el) i 25 ml metylenklorid ble avkjølt til -30°C og behandlet med 5 dråper bortrifluorid-eterat, fulgt av en løsning av diazotoluen i eter. Løsningen ble omrørt ved -30°C i 1 time og vasket med 3 % natriumbikarbonatløsning (3 x 25 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man etter kromatografering fikk rått
benzyl-3-(2-benzyloksyetyliden)-7-okso-4-oksa-l-aza-bicyklo[3,2,0)-heptan-2-karboksylat (e5) (150 mg) som en olje. Oljen ble opp-løst i 5 ml tetrahydrofuran og hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk over 10 % Pd/C (20 mg) i 20 minutter. Løsningen ble filtrert og behandlet med en løsning av diazometan i eter ved 0°C. Fordampning av løsningsmidlet og kromatografering ga tittelproduktet (e5) (30 mg) som en farveløs olje.
I.r. (CHC13)j 1800, 1750, 1695 cm"<1>»
N.m.r. (CDC13): 3,12 (la, d, J 17Hz, 6/3-CH). 3,62 (1H, dd,
J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH) , 3,89 (3H, s, C02CH3), 4,25°(2H,
d, J 8Hz, =CH-CH20), 4,61 (2H, s, OCHgPh), 5,02 (1H, br.t.,
J 8Hz, =CH-CH2), 5,18 (1H, m, 3-CH), 5,82 (1H, d, J 2,5Hz,
5-CH), 7,49^ (5H, S, OCH^)?
[a]* 0 +15° (c<=>1,37?MeOH).
Antibakteriell aktivitet in vitro (yug/ml)
Ø-laktamase-inhibering I5Q(^ug/ml)
Eksempel 5
Fremstilling av natriumklavulanyl- O- benzvleter
150 mg rått benzy1-3-(2-benzyletyliden)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboksylat (el) ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk over 20 mg 10 % Pd/C i 20 minutter. Løsningen ble filtrert og behandlet med 15 mg natriumbikarbonat i 1 ml vann. Løsnings-midlet ble fordampet og resten tatt opp i 10 ml vann og vasket med etylacetat (3 x 10 ml). Vannfasen ble inndampet slik at man fikk det ønskede natriumsalt som et amorft, fast stoff etter
utgnidning med eter (e6) (35 mg).
I.r. (KBr): 1790, 1690, 1615 cm<*>"<1>;
N.m.r. (D20): 3,09 (1H, d, J 17Hz, 6/3-CH) . 3.59 (1H, dd,
J 17Hz, J' 2,5az, 6ffi-CH) , 4,20 (2H, d, J 8Hz, -CH-CEUO) ,
4,40 (2H, s, OCHgPh) , 4,97 (Ul, br.t. , J 8Hz, -CH-Ci^O), 4,99 (1H, ro, 3-CH). 5,74 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,42 0 (5H,
Si 0CH„Ph)i
(&]20 = +22,5°(c■*» 1,15; 50 % vandig MeOH).
Antibakteriell aktivitet ln vitro (^ ug/ ml)
ff- laktamase- inhibering IgQ ( yug/ ml)
Eksempel 6
Fremstilling av benzylklavulanyl[ etoksykarbonvlmetvlleter
1,44 g benzylklavulanat (el) ble oppløst i 100 ml tørt metylendiklorid, og bortrifluorid-eterat (25 dråper; 0,3 ml) ble tilsatt ved -30°C. Etyldiazoacetat (2,90 g; 5 ekvivalenter) i 10 ml.metylendiklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1/2 time og blandingen omrørt ved -30°C til -10°C i 1 time. Løsningen ble vasket med 3 % natriumbikarbonat»løsning (3 x 50 ral) og tørket over magnesiuorsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet ved romtemperatur og resten kromatografert slik at man fikk tittelforbindelsen (e7) som en farveløs olje (600 mg). I.r. (CHC13)j 1800, 1745, 1695 cm"<1>;
N.nur. (CDC13): 1,29 (3H, t, J 8H2, -C02CH2CH3). 3,00 (1H, d, J 17HZ, 6/3-CH) , 3,50 (1H, dd, J 17Hz,J' 2,5 Hz, 6o-CH) , 3,97 (2H, s, CH2C02Et), 3,90 til 4,50 (4H, komplekst mønster, =»CH-CH2og C0 2CH2CH3) , 4,79 (1H, t, J8Hz, =CH-CH2) , 5,14 (1H, brs, 3-CH), 5,23 (2H,8, COgGHgPh) , 5.72 (1H, d,
2,5Hz, 5-CH), 7,37 £ (5H, s, CQ2CH2Ph).
[a]<21>« +35,3° (c =1,29? MeOH). De tilnærmede /Sf-laktamase-inhiberende lg0-verdier i /ug/ml for (e7) var som følgers
Antibakteriell aktivitet in vitro (^ ug/ ml) Eksempel 7 Fremstilling av natrium- klåvulanyltetoksykarbonylmetylleter
Esteren (e7) (188 mg) ble oppløst i 5 ml tørt tetrahydrofuran, og 65 mg 10 % Pd/C ble tilsatt. Løsningen ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk i 15 minutter, løsningen ble filtrert gjennom kiselgur, og 42 ag natriumbikarbonat i 1 ml vann ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fordampet og resten krommtografert på silikagel under eluering med butanol/etanol/vann, 4/1/1. Utgnidning av produktet med eter ga natriumsaltet som et amorft, fast stoff (e8) (95 mg).
I.r. (KBr)s 1790, 1740, 1690, 1600 cm""<1>»
N.m.r. (D20)i 1,27 (3H, t, J 8Hz, C02CH2CH3), 3,09 (1H,
d, J 17Hz, 6fl-CH), 3,57 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6a-CH), 4,14 (2H, s, OCH2C02Et), 4,21 (4H, dublett og kvartett
på hverandre, J «= J'8Hz, =CH-CH2- og COjCH^CH^ , 4,86 (1H,
t, J 8Hz, *CH-CH2-) , 4,96 (1H, brs, 3-CH), 4.71©(1H, d,
, J 2,;5'Hz, 5-CH). "
(crj^1 « 36,5° (c * 1,15; 50 % vandig MeOH).
De tilnærmede 0-laktaraase-inhiberende I5Q-verdier iAig/ral for (e8) var som følger: Antibakteriell akti vitet in vitro ( yug/ ml)
Eksempel 8
Fremstilling av natrium- klavulanyl( etoksykarbonylmetylleter
Esteren (e7) (112 mg) ble hydrolysert under anvendelse av ln NaOH ved konstant pH (under anvendelse av en pH-stat) til hydrolysen var fullstendig. Kromatografi ga natriumsaltet som et amorft, fast stoff etter utgnidning med eter (e8) (15 mg).
Eksempel 9
Fremstilling av benzy 1- klavuAanyl ( benzy lkarbonylmetylleter
1,8 g benzylklavulanat (el) ble oppløst i 100 ml tørt metylenklorid, og bortrifluorid-eterat (25 dråper; 0,3 ml) ble tilsatt ved -30°C. Benzyldiazoacetat (5 g av 66 % rent materiale) i 20 ml metylenklorid ved -30°C ble tilsatt dråpevis i løpet av 1/2 time og blandingen omrørt ved -30°C til -10°C i 1 time.
Løsningen ble vasket med 3 % natriumbikarbonatløsning (2 x 50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet ved romtemperatur og resten kromatografert over silikagel under eluering med heksan/etylacetat. Den resulterende, noe urene olje ble rekromatografert slik at man fikk rent tittelmateriale (e9) i form av en farveløs olje (0,32 g).
I.r. (film); 1800, 1760, 1750, 1695 era"<1>»
N.m.r. (CpCl3)t 7,29 (10H, aromatisk H), 5,58 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,13 (4H, CH2Ph), 5,03 (1H, 3-CH). 4,79 (1H, t,
J 7HZ, =CH-CH2), 4,16 (2H, d, J 8Hz, «CH-fiHg-), 4,00 (2H,
8, «CH-CH2-0-CH2-), 3,40- 2,95 4 (2H, dd, J 18Hz, 6-CH2).
Benzyldiazoacetåtet ble fremstilt ved omsetning av benzylklorformiat og diazometan ved 4°C i 3 dager, og dette ga et 66 % rent produkt i form av en olje.
Eksempel 10
Fremstilling av dina tr ium- k la vu lanvltkarbok synre tv Heter
Esteren (e9) (260 mg) ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran og vann (5ti, 12 ml), og natriumbikarbonat (100 mg), og 10 % Pd/C (150 mg) ble tilsatt. Løsningen ble hydrogenert ved omgivelsestemperatur og -trykk i 30 minutter, filtrert og inndampet slik at man fikk det ønskede dinatriumsalt (elO). I.r. (KBr)t 1780, 1685, 1600, 1425 cm"<1>.
Eksempel 11
Fremstilling av benzy1- 9-( O- cyanometvl) klavulanat
En løsning av 5,18 g benzylklavulanat (el) i 50 ml metylendiklorid ble tørket over 4A molekylsikter og filtrert»
Løsningen bie avkjølt til -40 til -30°C, og 1 ml bortrifluorid-eterat ble tilsatt. En løsning av diazoacetonitril (fremstilt av 9,3 g aminoacetonitrilhydroklorid som angitt i Houben-Weyl, bind 10/4) i 250 ml metylendiklorid ble tilsatt dråpevis i løpet
av 1 time mens temperaturen ble boldt på -40 til -30°C. Blandingen fikk så varme eeg til -10°C. Etter 1 time ved -10°C ble løsningen vasket med 3 porsjoner a 200 ml fortynnet natriumbikarbonatløsning, tørket over kalsiumklorid og inndampet slik at man fikk en brun
gummi. Produktet ble renset ved aøylekromatografi (kieselgels cykloheksanietylacetat, 3*1 fulgt av ltl) slik at man fikk et lett urent produkt. Gjentagelse av kromatograferingen (det samme system) ga det ønskede produkt (ell) (1,56 g). I.r. (film)V 1805. 1750, 1698 em""<1>.
N.m.r. (CDC13)* 6 3,02 (1H, dublett, J 17Hz), 3,45 (1H, dobbelt dublett, J 17Hz og 3Hz), 4,01 (2H, singlett),
4,14 (2H, dublett, J 7Hz), 4,70 (1H, triplett med fin kopling, Jtrip7Hz), 5.06 (1H, singlett), 5,14 (2H, singlett), 5,66 (1H, singlett med fin kopling), 3,28 (5H, singlett).
Eksempel 12
Fremstilling av natréum- 9-( 0- cvanometvl) klavulanat
En blanding av 1,56 g benzy1-9-(O-cyanometyl)klavulanat (ell) og 0,399 g natriumbikarbonat i tetrahydrofuran/vann (30 ml 5 sl tetrahydrofuran svann) ble hydrogenert over 0,5 g 10 %
palladium/trekull ved romtemperatur og atmosf æretrykk, til den nødvendige hydro<g>enmengde var blitt absorbert. Blandingen ble så filtrert og katalysatoren vasket med vann. De kombinerte filtrater ble så inndampet til mesteparten av tetrahydrofuranet var fjernet. Den gjenværende vannløsning ble vasket med etylacetat og frysetørket slik at man fikk 913 mg av det Ønskede produkt (el2) i form av et brunt, fast stoff. En prøve på 535 mg ble ført gjennom en kort søyle av kieselgel under anvendelse av n-butanoi:H2OsEtOH (4il:l) løsningsmiddel slik at man fikk (el2)
(213 mg) i form av et blekgult, fast stoff.
N.nn.r. (D20): A 3,24 (1H, dublett, J 16Hz), 3,66 (1H, dobbelt dublett, J 16Hz og 3Hz), 4,30 (2H, dublett, J 7Hz), 4,40 (2H, singlett), 4,91 (IB, triplett med fin kopling, J 7Hz), 5,00 (1H, singlett), 5,78 (1H, dublett, 3Hz).
I.r. (KBr-tablett) i 1780, 1610 (bred) cm<**1>.
Eksempel 13 Fremstilling av benzyl- 9- tO-( 4- nitrobenzyl) lklavulanat J
En løsning av 4,33 g benzy1-klavulanat (el) i 50 ral metylenklorid ble tørket over 4A molekyleikter i 1/2 time. Løsningen ble så filtrert og avkjølt til -30°C. 0,8 ml bortrifluorid-eterat ble så tilsatt. En løsning av 7,34 g 4-nitro-fenyldiazometan i 150 ml metylenklorid ble så tilsatt til den omrørte løsning ved -30°C, i løpet av 1 time. Blandingen ble så oppvarmet til -10°C i løpet av 1 time. Løsningen bie deretter vasket med natriumbikarbonatløsning (3 x 150 ml), tørket over raagnesiumsulfat og inndampet.. Gjentatt kromatografering (to ganger med cykloheksantetylacetat ltl, og én gang med metylenklorid som elueringsmiddel) på kieselgel H ga den rene eter (el3) (230 mg). I.r. (film)j 1800, 1750, 1700, 1520 cm<*1>.
N.ra.r. (CDC13): 2,98 (lH, dublett, J 17Hzi, 3,44 (1H, dobbelt dublett, Jl7Hz og 3Hz), 4,09 (2H, dublett, J 7Hz), 3,45 (2H,
singlett), 4,8 (1H, triplett med fin kopling, J 7Hz), 5,05 (1H, singlett), 5,14 (2H, singlett) , 5,63 (1H, dublett med fin kopling), 7,27 (5H, singlett), 7,36 (2H, dublett,
J 9Hz), 8,11 (2H, dublett, J 9Hz).
Eksempel 14
Fremstilling av benzy1- 9-( O)- allvlklavulanat
( I) N- nl tr oso- M- a lly lbenzamid
En løsning av 24,1 g nitrogendioksyd i 150 ml karbontetraklorid ble tilsatt til en omrørt blanding av 45 g vannfritt natriumacetat og 150 ml karbontetraklorid ved -20°C. 28,4 g. N-allylbenzamid i 150 ml karbontetraklorid ble tilsatt til den orarørte blanding ved -5°C som så ble orarørt ved 0°C i 0,5 time. Dette ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 400 ml), tørket og inndampet slik at man fikk 28,5 g N-nitroso-N-allylbenzamid.'Haake<flytend* film): 1710, 1650, 1600. 1570, 1355, 1285, 1155, 1040 og 920 cm"<1>,
£(CDC13): 7,83 - 7,20 (5H, m, ArH), 6,03 - 4,83 (3H, m, »vH).
og 4,33 (2H, bred d, £ 4Hz).
( II) 3- diazoprop- l- en
4,53 ml pyrrolidin ble tilsatt til en løsning av 9,5 g N-nitro-N-nitroso-N-allylbenzamid i 100 ml metylenklorid ved -20°C, og blandingen ble omrørt ved -20°C i 15 minutter slik at man fikk en løsning av 3-diazoprop-l-en.
"Mnaks ^CH2C12^:2030 cm<**1>. Denne løsning ble deretter lagret ved 0°C inntil bruk.
( III) Benzy1-9-( 0)- alivlklavulanat
1 ml bortrifluorid-eterat ble tilsatt til en løsning av 2,89 g benzylklavulanat i 150 ral metylenklorid ved -30°C. Løs-ningen av 3-diazoprop-l-en, fremstilt som angitt ovenfor, ble tilsatt til blandingen ved -30°C, og løsningen ble omrørt ved -30°C til -10°C i 1 time. Dette ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 200 ral), tørket og inndampet slik at man fikk råproduktet i form av en olje som ble kromatografert over 50 g silikagel. Eluering av søylen med cykloheksan/etylacetat ga 0,92 g benzy1-9-(O)-allylklavulanat (el4) i form av en farveløs væske, |aJD+45,3° (CHCl3; c, 1,0),
^maJca (flytende film): 1800, 1750, 1695, 1300, 1175, 1030, 1010, 995 cm"<*1>.
&(CDC13): 7,37 (5H, s, Ar-H), 6,05 - 5,70 (1H, m, C=C^) ,
5,60 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,30 5,10 (2H, m, -CH2-CH=C jj) 5,13 (2H, s, -CH2Ph), 5,03 (1H, m, 3-CH), 4,79 (1H, bred t
J 8Hz, 8-CH), 4,01 (2H, d, J 8Hz, 9-CH2), 3,86 (2H, bred d, J 7Hz, -CH2-CH=CH2), 3,41 (1H, dd, J 18Hz, J<*>2,5Hz, 6a-CH),
2,98 (1H, d, J 18Hz, 6/3-CH).
(Funnet: C, 65,85; H, 5,65; N, 4,45 %. C18H19N05krever C, 65,65; H, 5,8; N, 4,25 %).
Eksempel 15
Fremstilling av benzy1- 9-[ 0~ ( 2- benavloksykarbonyletyl) 1-klavulanat
( I) Benzyl- N- nitroso- N- benzyloksykarbonvl- Ø- alanat
En løsning av 6,9 g nitrogendioksyd i 40 ml karbontetraklorid ble tilsatt til en omrørt løsning av 12,3 g vannfritt natriumacetat og 40 ml karbontetraklorid ved -20°C. 12,95 g benzy1-N-benzyloksykarbonyl-Ø-alanat i 50 ml karbontetraklorid ble tilsatt til den omrørte blanding ved -5°C, som deretter ble omrørt ved 0°C i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 100 ml), og karbontetraklorid-løsningen ble tørket og inndampet slik at man fikk 12,5 g benzy1-N-nitroso-N-<b>enz<y>loks<y>kaxbon<y>l-jS-alanat i f ona av en olje.
^<r>aaks (cc<l>4)$ 1745'1705'1520'1400'1350• i175' 1140'1095'960 cm"<1>, 6(CDCl3)t 7,30 (10H, s, ArH), 5,46 (2H, s, CH2Ph), 4,90 (2H, s, CH2Ph), 3,92 (2H, t, £ 7Hz), og 2,36 (2H, t,
J 7Hz). (N.m.r.-spektret indikerte at utgangsraaterialet og
denne olje bare var ca. 73 96 rent).
( II) Benzy1- 9-[ 0-( 2- benzyloksykarbonyletyl) lklavulanat
0,58 ml pyrrolidin ble tilsatt til en løsning av 3,24 g N-nitroso-N-benzyloksykarbonyl-Ø-alanat i 25 ml metylenklorid ved
-20°C, og blandingen ble omrørt ved -20°C i 15 minutter slik at man fikk en løsning av benzyl-3-diazopropionat som ble holdt ved 0°C
i neste trinn.
0,5 ml brotrifluorid-eterat ble tilsatt til en løsning av 1 g benzylklavulanat i 150 ml metylenklorid ved -30°C. Løs-ningen av benzy1-3-diazopropionat, fremstilt som angitt ovenfor, ble tilsatt til blandingen ved -30°C, og løsningen ble omrørt ved -30°C til -10°C i 1 time. Løsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 50 ml), tørket og inndampet slik at man fikk råproduktet i form av en olje som ble kromatografert over
30 g silikagel. Eluering av søylen med cykloheksan/etylacetat
ga 0,21 g benzyl-9-[0-(2-benzyloksykarbonyletyl)lklavulanat (el5) i form av en farveløs væske, (alD29,3° (CHCl^; c, 1,0).
~maks <*iy*«»da f ilra) s 1805, 1740, 1700, 1240, 1170, 1100, 1040
og 1020 cm"1,
^(CDC13): 7,28 (10H, a, Ar-H). 5,60 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 5,14 (2H,8, CH2Ph), 5,09 (2H, 8, CH2Ph), 5,02 (lH, ra, 3-CH), 4,74 (1H, bred t, J 8Hz, 8-CH), 4,01 (2a, bred d, J 8Hz,
9-CH2), 3,60 (2H, t, J 7Hz) , 3,41 (lH, dd, J 18Hz, J' 2,5Hz,
6a-CH), 2,99 (lH, d, J 16Hz, 6/3-CH) og 2,57 (2H, t, J 7Hz).
M<+>451.16<26,><C>2<5>H25N0?krever M<+>451.1631.
Eksempel 16 Fremstilling av dlnatrium- 9-[ 0-( 2- karboksvetvl) lklavulanat
En blanding av 0,17 g benzyl-9-[0-(2-benzyloksykarbonyletyl)lklavulanat (el5) og 0,063 g natriumbikarbonat i tetrahydrofuran/vann 5 sl, 12 ml) ble hydrogenert i nærvar av 0,1 g 10 % palladium/trekull ved romtemperatur og -trykk i 1/2 time. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet slik at man fikk dinatrium-9-[0-(2-karboke<y>et<y>l)lklavulanat (el6) (0,084 g).
<*>maks (KBr)s 1780» 1690*1620'1390'1310» 1195 * H<*>*5»1085#1040 og 895 cm"<*1>,
^(D20)s 5,65 (1H, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 4,87 (lH, s, 3-CH),
4,81 (1H, bred t, J 8Hz, 8-CH), 4,06 (2H, d, J 8Hz, 9-CH2) ,
3,63 (3H, t, J 7Hz), 3,51 (lH, dd, J 18Hz, J' 2,5Hz, 6o-CH), 3,05 (1H, d, £ 18Hz, 6/3-CH) , og 2,49 (3H, t, J 7Hz) .
Eksempel 17
Fremstilling av benzy1- 9- acetonyl- klavulanat
Til en løsning av 1,0 g benzy lklavulanat (el), og 1,4 g diazoaceton i 30 ml metylenklorid ble det tilsatt 20 dråper bor-trif luorid-dietyleterat , og løsningen ble omrørt ved -10°C i 2,0 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjØlt med fortynnet bi-kårbonat-løsning. Den organiske ekstrakt ble vasket med natrium-klorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Silikagel-kromatografi (eluering méd etylacetat/cykloheksan) ga tittelproduktet (el7) (190 mg) i form ay en farveløs olje. I.r. (CHC13): 1800, 1730-1760, 1695 cm"*1;
N.m.r. (CDC13): 2,10 (3H, s, -CHj), 2,96 (1H, d, J 17Hz, 6/5-CH) , 3,36 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,5Hz, 6ce-CH) , 3,99 (2H,
d, J 7Hz, «CH-CH2) , 4,68 (lH, t, J 7Hz, =CH-CH2) , 5,03 (lH,
brs, 3-CH) , 5,20 (2H, s, -CJH2Ph), 5,70 (lH, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7,33 (5H, s, C02CH2Ph).
M (masse spektrometri) 345.
Eksempel 18 Fremstilling av natrium- 9- acetonyl- klavulanat
Acetonyleterbenzylesteren (el7) (80 mg) ble hydrogenert i en tetrahydrofuran/vannblanding (5:1) i nærvær av 5 mg natriumbikarbonat og 30 mg 10 % palladium/trekull. Etter 20 minutter ble katalysatoren filtrert fra. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med.etylacetat før frysetørkin<g.>Dette ga tittelproduktet i form av et off-white fast stoff. I.r. (KBr): 1780, 1720, 1690, 1610 era**1;
N.Bur. (CDC13) : 2,09 (3H, s, -CHj) , 3,00 (1H, d, J 17Hz,
6j<g>~CH), 3,45 (1H, dd, J 17H2, J' 2,5Hz, 6a~CH) , 4,08 (2H,
d, J 8Hz, =CH-CH_) , 4,18 (2H,8, CH_C ), 4,80 (lH, t,
J 8Hz, =CH), 4,90 (1H,8, 3-CH), 5,65 (lH, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Eksempel 19
Fremstilling avfebenzyl- 9-( 4- klorofenacyl) klavulanat
500 mg benzylklavulanat (el) ble oppløst i 25 ml metylenklorid og behandlet med 0,90 g <*-diazo-p-kloracetofenon. Til den
omrørte løsning ved -20°C ble 0,1 ml bortrifluorid-eterat tilsatt. Løsningen ble omrørt ved -20°C til -10°C i 2,0 timer, vasket med fortynnet natriumbikarbonat-løsning (x2), og den organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet og silikagel-kromatografi (eluering med kloroform) ga tittelforbindelsen (el9) (130 mg).
I.r. (CHCl3)j 1805, 1750, 1695 cm"<*1>»
N.ra.r. (CDCl3)t 3,10 (lH, d, J 17Hz, 6/3-CH) , 3,60 (lH, dd,
J 17Hz, J' 2.5Hz. 6a-CH) , 4,36 (2H, s, J 7Hz,^CH-C^O-), 0
4.74 (2H, 8. -0CH2C-), 5,00 (lH, t, J 7Hz,^CH-CH=),
5,26 (1H, brs, 3-CH). 5,37 (2H,8, C02CH2Ph), 5,82 (1H, d,
J 2,5Hz. 5-CH), 7,48 - 8,12 (9H, m, aryl).
Eksempel 20
Biologisk aktivitet
a. Ved administrering til mus viser forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ikke høyt toksisitetsnivå, for eksempel ved subkutan administrering har forbindelsene i henhold til eksemplene 5 og 12 LD5Q-verdier på over 250 mg Ag*
b. Ved testing i standard MIC-tester i kombinasjon med ampicillin ser man at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen forsterker effektiviteten av penicillinet overfor forskjellige gram-positive og gram-negative organismer såsom stammer av Staphylococcus aureus Russell, Klebsiella aerogenee, Proteus mirabilia og Escherichia colit for eksempel ble følgendée
MIC-verdier oppnådd mot Staphylococcus aureus Russell for
ampicillin i nærvær av 1 ^g/ml av visse forbindelser i henhold til oppfinnelsen: Forbindelse i henhold til eks.: 3 5 9 10 11 14 15 16 MIC (yUg/ml): 2 0,3 1,6 3 1,25 1,25 1 1
Ampicillin oppviser i nærvær av synergist inhiberte ikke veksten av testorganismen ved en konsentrasjon på 250^ug/ml. Ingen av synergistene inhiberte veksten av testorganismen ved
5 yug/ml.
Eksempel 21
Fremst i Iling av benzyl-9- [ 2- ( N- benzyloksvkarbonyl- N- metylamino) - etyllklavulanat
(I) N- metyl- N'- nitroso- N, N'- dibenzyloksykarbonvl- 1, 2-diaminoetan
Til 90 ml karbontetraklorid som ble omrørt mellom -5° og 10° ble det tilsatt 27,8 g vannfritt natriumacetat, fulgt av en løsning av 15,6 g nitrogendioksyd i 90 ml karbontetraklorid i en slik hastighet at temperaturen ikke steg over -5°. En løsning av 29 g N-metyl~N,N,-dibenzyloksykarbonyl-l,2-diamino-
etan i 90 ml karbontetraklorid ble deretter tilsatt til den omrørte løsning i løpet av 40 minutter mens temperaturen ble holdt på
-10°. Da tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i 2
timer. Blandingen ble så vasket med overskudd av natriumbikarbonat-løsning, vannfasen ble ekstrahert med karbontetraklorid og de kombinerte organiske faser tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk 29,8 g av tilnærmet 80 % rent materiale.
(II) N- metvl- N, N'- dibenzvloksykarbonvl- 1. 2-
diaminoetan
Til en omrørt løsning av 7,4 g N-metyl-l,2-diaminoetan
og 20,2 g trietylamin i 50 ml kloroform ved 0° ble dråpevis, i løpet av 30 minutter, 34,1 g benzylklorformiat tilsatt. Blandingen ble så hensatt for oppvarmning til romtemperatur i 1 time. Den organiske løsning ble deretter vasket med vann, sitronsyreløsning, natriumbikarbonatløsning og endelig med vann igjen. Kloroform-
løsningen ble tørket over magnesiurasulfat og inndampet slik at man fikk 29,6 g av en gul olje.
(III) Benzy1- 9- f2- benzyloksvkarbonvl- N- metvlamino) etyl)-klavulanat
En omrørt løsning av 3,71 g N-metyl-N -nitroso-N,N*-dibenzyloksykarbonyl-l,2-diaminoetan i 10 ml metylenklorid ble avkjølt til -30° og behandlet med 0,71 g pyrrolidin. Blandingen ble så omrørt ved -25° til 30° i en halv time og deretter brukt som beskrevet nedenunder.
En løsning av 1,0 g benzy lklavulanat i 10 ml metylenklorid ble avkjølt til -30° og behandlet med 0,5 må bortrifluorid-eterat. Løsningen av diazo-forbindelsen, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble så tilsatt til den omrørte løsning i en slik
hastighet at temperaturen ble holdt under -25°. Blandingen ble
så omrørt il time hvorved temperaturen gradvis ble hevet til
-10°. Overskudd av iskold natriumbikarbonat-løsning ble så tilsatt og den organiske fase separert. Vannfasen ble ekstrahert med metylenklorid, og de kombinerte organiske faser ble vasket med vann*gørket over magnesiumaulfat og inndampet. Gjentatt kromatografi på resten ga den ønskede eter (e20). I.R. (film), (ingen OH-absorps jonl, 1800, 1745 og 1700 cm""<1>. Tynnsjiktkromatografiske egenskaper var i overensstemmelse med formelen. Eksempel 22 Fremstilling av natrium- 9-[ Q-( 4- nitrobenzyl) lklavulanat
En løsning av 110 mg benzyl-9-(0-(4-nitrobenzyl)lklavulanat (el3) og 21,7 mg natriumbikarbonat i tetrahydrofuran/vann (5:1, 8 ral) ble hydrogenert over 68 mg 10 % palladium/trekull i 15 minutter. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite<D>, og det faste stoff ble vasket med vann. De kombinerte filtrater ble inndampet for fjerning av mesteparten av tetrahydrofuranet, og den gjenværende vandige løsning ble vasket med etylacetat. Vann-løsningen ble så inndampet og den resterende gummi renset ved søyiekromatografi (kieselgel H, N-butanolsvann:etanol, 4:1 sl som elueringsmidde1) slik at man fikk 39 mg av produktet (e21) som et gult, fast stoff (anslått 70 rent).
I.R. (Kfir) t 1790, 1605 (bred) cm*"1,N.m.r. (DMSO)s 2,83 (lH, dublett, J 17Hz), 3,41 (lH, dobbelt
dublett, J 17Hz og 3Hz), 3,88 (2H, dublett. J 7Hz), 4,4 (2H, singlett), 4,52 (1H, singlett), 4,67 (1H, multiplett), 5,57
(1H, singlett med fin kopling), 6,46 (2H, dublett J 9Hz),
6,89 (2H, dublett, J 9Hz).
Eksempel 23 ■• ■ . Fremstilling av benzy1- 9- 0-( 3- hvdroksyraropvl) klavulanat
(i) N, 0- bis-( benzvloksykarbonyl)- 3- aminopropanol 47 ml benzylklorforraiat ble tilsatt dråpsvis til en om-rørt løsning av 11,4 ral 3-aminopropanol i 150 ml pyridin ved 0°. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur natten over• Dette ble hellet ned i 300 ml Isvann og ekstrahert med etylacetat
(3 x 200 ml). Den organiske ekstrakt ble vasket med saltsyre (5 m, 3 x 400 ml), tørket med vannfritt natriurakarbonat/magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk den ønskede forbindelse i form ay en olje som var forurenset med litt dimetylkarbonat (30,23 g).
(XX) N- nitroso- N, 0- bis( benzyloksvkarbonyl)- 3- aminopropanol 45 g vannfritt natriumacetat ble tilsatt til 150 ml karbontetraklorid ved 0°, og blandingen ble avkjølt til -20° og deretter tilsatt til en løsning av 24,1 gnitrogendioksyd i 150 ml karbontetraklorid. En løsning av 30,23 g l,C—bis-(benzy 1-oksykarbonyl)-3-aminopropanol i 150 ml karbontetraklorid ble tilsatt til den omrørte blanding ved -5 , og denne blanding ble om-rørt ved 0° i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 400 ml), tørket og inndampet slik at man fikk den ønskede forbindelse i form av en olje (31,23 g),Ymaks (flygende film) 1750, 1510, 1400, 1260, 1125 og 1035.
(XXI) Benzy 1- 9- C—( 3- benzyloksykarbonyloksypropyDklavulanat
<;>. 4,94 ral pyrrolldin bie tilsatt til en løsning av
31,22 g N-nitroso-N, O-bia-(benzyloksykarbonyl)-3-aminopropanol (0,056 mol i blandingen) i 100 ml metylenklorid ved -20° i 15 minutter slik at man fikk en løsning av 3-diazo-0-benzyloksy-karbonyl-propanol, ymaJcs(CH2C12) 2030 cm""1. Denne løsning ble holdt ved 0° i neste trinn. 1 ml bortrifluorid-eterat ble tilsatt til en løsning av 3 g benzylklavulanat i 150 ml metylenklorid ved -30°. Løsningen av 3-diazo-0-benzyloksykarbonylpropanol, fremstilt som ovenfor angitt, ble tilsatt til blandingen ved -30°, og løsningen ble omrørt ved -30° til -10° i 1 time. Dette ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 200 ral), tørket og inndampet slik at man fikk en olje som ble kromatografert på silikagel (80 g). Eluering av kolonnen med cykloheksan/etylacetat ga tittelforbindeIsen (e22) (1,5 g), o (CDC13) 7,36 (10H, s, ArH), 5,70 (1H, d, J » 2.5 Hz, 5-CH), 5,18 (4H,8, CH2Ph), 5,13 (1H, ra, 3-CH), 4,84 (lH, bred t, J » 8Hz, 8-CH) , 4,26 (lH, t, J = 6Hz, CH2CH_2 OCBz) , 4.06 (1H, d, J 8Hz, 9 - CH_2) , 3,60 - 3,26 (4H, ra, 0-CH2CH2og 6a - CH), 3,02, (1H, d, J « 18Hz, 6/3 - CH) , og 1,86 (lH, m, CH2CH2 CH2).
Eksempel 24
Fremstilling av natrium- 9- 0-( 3- hydroksypropvl) klavulanat
En blanding av 0,5 g benzyl-9-O-(3-benzyloksykarbonyloksypropyDklavulanat og 0,05 g natriumbikarbonat i tetrahydrofuran/ vann (S = 1, 12 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og -trykk i nærvær av 0,3 g 10 % palladium/trekull i 15 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet slik at man fikk en olje som ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den vandige fraksjon ble frysetØrket slik at man fikk tittelforbindelsen med et overensstemmende NMR-spektrum.
Eksempel 25
9- 0- N- metylaminoetylklavulansyre
En løsning av 90 mg av benzylesteren (e20) i 5 ml tetrahydrofuran og 1 ml vann ble hydrogenert over 30 mg 10 % palladium/ trekull i 15 minutter. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket med vann. De kombinerte filtrater ble inndampet for fjerning av tetrahydrofuranet, og den vandige løsning ble deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. Den vandige løsning ble inndampet og restenrenset ved sØylektromatografi (Vfiiatman cellulosepulver "CC31" med butanol:vann»etanol, 4il:l som elueringsmiddel) slik at man fikk 15 mg av det Ønskede produkt (e24). I.r. (CHC13)j 1790 og 1620cm""<1>.
N.ra.r. (D20) i overensstemmelse med den angitte formel.
Eksempel 26
Natrium- 9- 0- alivlklavulanat
En løsning av 0,5 g benzy1-9-0-allylklavulanat i tetra-hydrof uran/vann (1:4, 30 ml) ble titrert til konstant pB-verdi
ved pH 10 med vandig natriumhydroksyd ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 30 ml vann, og det nøytrale organiske materiale ble fjernet ved kontinuerlig ekstrahering med eter.
Den vandige løsning ble frysetørket og deretter kromatografert
over silikagel. Eluering av søylen méd butanol/etanol/vann
(4:1:1,75) ga tittelforbindeIsen (e25) (0,01 g).
N.m.r. (S>20),s 5,63 (1H, d, J 3Bz, 5-CH), 4,97 - 5,40 (3H, m, -CHaCH2), 4,87 (1H, m, 3-CH), 4,83 (lH, bred t, J 8Hz, 8-CH), 4,19 (2H, d, £ 8Hz, 9-CH2), 3,91 (2H, bred d, J 6Hz, -CH2CH»CH2) ,
3,49 (1H, dd, J 18Hz, J' 3Hz, 6a-Cg), og 2,97 6 (1H, d, £ 18Hz, 60-CH).
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor R er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer, og A er en slik gruppe at C02A er en kårboksylsyregruppe eller et salt eller en ester derav,karakterisert vedforetring av en ester av en forbindelse åv formel (I):
eller et acyl-derivat derav, slik at man får en ester av formel (II), og deretter, om ønsket, dannelse av den tilsvarende frie syre eller saltet av formel (II) ved i og for seg kjente frem-gangsmåter.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
" • 1.
hvor R er en inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer, og A er en karboksylsyreestergruppe,'k ara k t, e r i s e r t
ved foretring av den tilsvarende ester av forbindelsen av formel (I)s
3. Fremgangsmåte som angitt i krav7 1 eller 2, k a r a k t e r is e r tv e d at det som foretringsmiddel anvendes en
diazo-forbindelse av formel N 2 - R.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (III) eller (IV):
hvor R er som definert for formel (II) , og A1 er en alkylgruppe
med 1 - 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen eller en gruppe av formel OA , OCOA, SA , SO~A<4>hvor A er en
hydrokarbongruppe med opp til 6 karbonatomer; A<2>er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, eller med en 5 - 5 5 gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe med opp til 6 3
karbonatomer; og A er en fenylgruppe som eventuelt ér substituert med halogen, eller med en gruppe A<5>eller OA<5>hvor A<5>er en alkylgruppe.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (II) hvor R er en hydrokarbon gruppe eller en hydrokarbongruppe som er inert substituert med halogen, eter, acyloksy, acyl, ester, karboksyl eller saltét karboksyl, hydroksyl, nitro, cyano, amino og substituert amino
og lignende t slik at egnede grupper R inkluderer hydrokarbon og hydrokarbon som er substituert med halogen og/eller grupper av subformlene OR1, OH, OCOR1, CO.R1, CO^<1>, NR2.CO.R1,NR<2>.C02R<1>, SOR<1>, S02RX, NH2, NR V, N02, CN eller CO.NR V hvor R<1>er en hydrokarbongruppé med opp til 8 karbonatomer og R2 er en hydrokarbon-gruppe med opp til 4 karbonatomer.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (V):
og salter og estere derav, hvor R11 er en hydrokarbongruppé med 1-8 karbonatomer som eventuelt er inert substituert med halogen og/eller OR<12>, OCOR<12>, CO.R<12>eller den OH-gruppe hvorR<12>er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (VII)s
og salter Og estere derav, hvor R er en toverdig hydrokarbongruppe med 2-8 karbonatomer?R<15>er et hydrogenatom eller en 16 alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R er et hydrogenatom 17 17 17 17 eller en R -, CO.R -æeller C02R -gruppe hvor R ér en alkyl
gruppe med 1-4 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenylgruppe.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (VIII):
hvor A er som definervt - med < hensyn til formel (II) , og R 18 er en slik gruppe at CHjR er en gruppe R som definert med hensyn til formel (II) .. i
9. Fremgang små tie som angitt i krav 1, tilpasset for fremstilling av en fdrbindelse av formel (IX):
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R er en alkylgruppe med 1 - 4 karbonajtomer eller en feny lgruppe eller en av de forannevnte grupper substituert med enkarboksylsyregruppe
r i9
eller et salt eller en C!^_^-alkylester , eller R er en karboksylsyrégruppel eller et salt eller en C^_^-alkylester ■ derav..!
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av
formel (II): ' :\
hvor i R er en inert cjrganisk gruppe med opp til 18 karbonatomer, og CO^A er en karboksylsyregruppe eller et salt derav, ka r a k t e r i s e r t v ed de-forestring av en forbindelse av formel (II) hvor CO2A er en estergruppe.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, k ara k t err i - sert ved at den omfatter hydrogenering.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (II) : ;
hvor R er én inert organisk gruppe med opp til 18 karbonatomer, og CCv<j>A er en estérgruppe,karakterisert vedforestring av en tilsvarende forbindelse hvor C02A er en karboksylsyregruppe.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4189775A GB1565209A (en) | 1975-10-13 | 1975-10-13 | Clavulanic acid derivatives |
GB262976 | 1976-01-23 | ||
GB1900076 | 1976-05-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO763473L true NO763473L (no) | 1977-04-14 |
Family
ID=27254098
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO763473A NO763473L (no) | 1975-10-13 | 1976-10-12 | |
NO833842A NO833842L (no) | 1975-10-13 | 1983-10-21 | Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere |
NO833841A NO833841L (no) | 1975-10-13 | 1983-10-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av klavulansyreeter-derivater. |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO833842A NO833842L (no) | 1975-10-13 | 1983-10-21 | Mellomprodukter for fremstilling av klavulansyreetere |
NO833841A NO833841L (no) | 1975-10-13 | 1983-10-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av klavulansyreeter-derivater. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4228174A (no) |
JP (1) | JPS5268195A (no) |
AR (1) | AR213828A1 (no) |
AU (1) | AU512859B2 (no) |
BG (1) | BG35466A3 (no) |
CA (1) | CA1081699A (no) |
CH (1) | CH629207A5 (no) |
DD (1) | DD127630A5 (no) |
DE (1) | DE2646004A1 (no) |
DK (1) | DK457476A (no) |
ES (3) | ES452362A1 (no) |
FI (1) | FI64162C (no) |
FR (1) | FR2327776A1 (no) |
GR (1) | GR61645B (no) |
HK (1) | HK48983A (no) |
IE (1) | IE44295B1 (no) |
IL (1) | IL50514A (no) |
KE (1) | KE3292A (no) |
LU (1) | LU75980A1 (no) |
NL (1) | NL7611286A (no) |
NO (3) | NO763473L (no) |
NZ (1) | NZ182046A (no) |
PH (1) | PH16904A (no) |
PT (1) | PT65622B (no) |
RO (1) | RO69458A (no) |
SE (3) | SE440080B (no) |
YU (1) | YU251676A (no) |
ZA (1) | ZA765560B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1587612A (en) * | 1976-10-30 | 1981-04-08 | Beecham Group Ltd | Isoclavulanic acid derivatives |
GB1595176A (en) * | 1976-12-03 | 1981-08-12 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid ethers |
US4215128A (en) | 1977-09-20 | 1980-07-29 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
EP0002370B1 (en) * | 1977-12-02 | 1983-05-11 | Beecham Group Plc | A process for the preparation of ether derivatives of clavulanic acid |
EP0003254B1 (en) * | 1978-01-26 | 1984-03-28 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, process for their preparation and compositions containing them |
US4244965A (en) | 1978-06-15 | 1981-01-13 | Beecham Group Limited | Azetidinoyl ethers |
ATE1585T1 (de) * | 1978-07-05 | 1982-10-15 | Beecham Group Plc | Clavulansaeurederivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. |
ZA805850B (en) | 1979-09-27 | 1981-09-30 | Beecham Group Ltd | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
-
1976
- 1976-09-14 IE IE2047/76A patent/IE44295B1/en unknown
- 1976-09-16 ZA ZA765560A patent/ZA765560B/xx unknown
- 1976-09-20 IL IL50514A patent/IL50514A/xx unknown
- 1976-09-22 PT PT65622A patent/PT65622B/pt unknown
- 1976-09-22 AU AU18033/76A patent/AU512859B2/en not_active Expired
- 1976-09-27 PH PH18946A patent/PH16904A/en unknown
- 1976-10-05 NZ NZ182046A patent/NZ182046A/xx unknown
- 1976-10-05 SE SE7611045A patent/SE440080B/xx unknown
- 1976-10-11 GR GR51905A patent/GR61645B/el unknown
- 1976-10-11 FR FR7630455A patent/FR2327776A1/fr active Granted
- 1976-10-12 JP JP51122725A patent/JPS5268195A/ja active Granted
- 1976-10-12 DK DK457476A patent/DK457476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-12 DD DD195243A patent/DD127630A5/xx unknown
- 1976-10-12 DE DE19762646004 patent/DE2646004A1/de not_active Withdrawn
- 1976-10-12 CA CA263,105A patent/CA1081699A/en not_active Expired
- 1976-10-12 NO NO763473A patent/NO763473L/no unknown
- 1976-10-12 FI FI762908A patent/FI64162C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-12 LU LU75980A patent/LU75980A1/xx unknown
- 1976-10-12 RO RO7687984A patent/RO69458A/ro unknown
- 1976-10-12 CH CH1290176A patent/CH629207A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-13 NL NL7611286A patent/NL7611286A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-13 YU YU02516/76A patent/YU251676A/xx unknown
- 1976-10-13 AR AR265081A patent/AR213828A1/es active
- 1976-10-13 BG BG034436A patent/BG35466A3/xx unknown
- 1976-10-13 ES ES452362A patent/ES452362A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-11-14 ES ES464123A patent/ES464123A1/es not_active Expired
- 1977-11-14 ES ES464122A patent/ES464122A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-01 US US06/008,421 patent/US4228174A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-08-11 SE SE8005663A patent/SE8005663L/sv not_active Application Discontinuation
- 1980-08-11 SE SE8005662A patent/SE8005662L/sv not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-05-31 KE KE3292A patent/KE3292A/xx unknown
- 1983-10-21 NO NO833842A patent/NO833842L/no unknown
- 1983-10-21 NO NO833841A patent/NO833841L/no unknown
- 1983-10-27 HK HK489/83A patent/HK48983A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4382084A (en) | Antibiotics | |
NO763473L (no) | ||
NO802682L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et synergistisk farmasoeytisk preparat. | |
US4244965A (en) | Azetidinoyl ethers | |
US4548815A (en) | Antibacterial agents | |
US4215128A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
US4079177A (en) | Clavulanic acid carbamates | |
US4258050A (en) | Antibacterial agents | |
US4571392A (en) | 6-Substituted derivatives of clavulanic acid | |
CA1077843A (en) | Clavulanic acid derivatives | |
KR790001313B1 (ko) | 클라뷰란산 화합물의 제법 | |
GB1565209A (en) | Clavulanic acid derivatives | |
CA1132548A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
US4409207A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
FI58332C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av estrar av klavulansyra | |
EP0013790B1 (en) | Clavulanic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0000615B1 (en) | Beta-lactam compounds, preparation and use in pharmaceutical compositions and as chemical intermediates | |
NO761241L (no) | ||
GB1572259A (en) | Clavulanic acid derivatives | |
CS207371B2 (cs) | Způsob přípravy etherů elavuianově kyseliny | |
NO783180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyre-etere | |
GB1595177A (en) | Clavulanic acid ethers | |
NO801977L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater | |
GB2052981A (en) | Penicillanic acid derivatives as beta -lactamase inhibitors | |
DE2333322A1 (de) | Verfahren zum epimerisieren von cephemverbindungen und entsprechende produkte |