NO761241L

NO761241L -

Info

Publication number: NO761241L
Application number: NO761241A
Authority: NO
Inventors: T T Howarth; J Goodacre; R J Ponsford
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-04-14
Filing date: 1976-04-09
Publication date: 1976-10-15
Also published as: ES446468A1; GR58256B; HU175444B; DK156576A; YU69476A; JPS51127093A; MX3453E; ATA215576A; IE42666B1; FI760946A; SE7604287L; CH602742A5; FR2336130A1; PT64897B; AR208773A1; AU1302076A; IL49279A0; DE2616088A1; DK144066C; AU497577B2

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av

antibakterielle forbindelser"

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av - 3-laktamholdige forbindelser som er nyttige i antibakteriell terapi.

Belgisk patent nr. 827926 åpenbarer bl.a. at forbindelsen av formel (I): og dens salter og estere er i besittelse av anti-bakteriell og 3-låktamase-inhiberende aktivitet. Forbindelsen av formel (I) er betegnet klavulansyre. Acylerte derivater av de ovennevnte forbindelser er åpenbart i nederlandsk patentsøknad nr. 75/12348 og BRD-søknad nr. 2555626 åpenbarer bl.a. isoklavulansyre og dens salter og estere, hvorved isoklavulansyre har formelen (II):

Isoklavulansyre og dens salter og estere har også anti-bakteriell og B-laktamase-inhiberende aktivitet. En ytterligere gruppe av forbindelser med nyttig antibakterielle og 3-laktamase-inhiberende egenskaper er nå oppdaget.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser av formel (III):

og salter og estere derav.

Stereokjemien ved C-2 og C-5 av forbindelsene av formel (III)

er den samme som den som finnes i naturlig forekommende penicilliner.

De to° isomere syrer av formelene (IV) og (V):

er terapeutiske midler og nyttige mellomprodukter ved dannelse av deres estere, men generelt settes det større pris på deres

farmasøytisk akseptable salter på grunn av deres forbedrede stabilitet. Forbindelsen av formel (IV) er her betegnet deoksyklavulansyre og forbindelsen av formel (V) isodeoksyklavulansyre.

Generelt utgjør deoksyklavulansyre og dens derivater et mer gunsttg aspekt ved foreliggende oppfinnelse enn isodeoksyklavulansyre og dens derivater utgjør, på grunn av deres generelt mer lettvinte fremstilling.

Egnede salter av forbindelsen av formel (III) inkluderer konvensjonelle farmasøytisk akseptable salter, f.eks. natrium-,

kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium- og konvensjonelle substi-tuerte ammoniumsalter dannet med benzylpenicillin, f.eks. 1-efenamin, prokain, benzatin og lignende salter.

Spesielt egnede salter av deoksyklavulansyre og isodeoksyklavulansyre inkluderer deres natrium- og kaliumsalter. Foretrukne salter i henhold til oppfinnelsen inkluderer dem av formlene (VI) og (VII)t

Natriumsaltet av deoksyklavulansyre er en spesielt egnet forbindelse i henhold til oppfinnelsen.

Ikke-rfarmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (III) kan også være nyttige, da de kan tjene som mellomprodukter ved fremstilling av estere av forbindelsene av formel (III);

eksempelvis ved omsetning med pivaloyloksymetylklorid slik at man får et nyttig antibakterielt middel.

Egnede estere av forbindelsene av formel (III) inkluderer dem som har formelen (VIII):

hvor R er en organisk gruppe slik at alkoholen ROH er farmasøytisk akseptabel.

Man må være klar over at esterne av deoksyklavulansyre og deoksyisoklavulansyre skylder meget av sin antibakterielle aktivitet til sin evne til å tjene som pro-droger for deoksyklavulansyre og isodeoksyklavulansyre og deres salter. Således er foretrukne estere slike som kan omdannes til den tilsvarende syre eller dens salter

under fysiologiske betingelser.

Spesielt egnede estere av forbindelsen av formel (VIII) inkluderer dem som har formelen (IX):

hvor R er som definert med hensyn til formel (VIII).

Egnede grupper R for innlemmelse i forbindelsene av formel (VIII) og (IX) inkluderer alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, arylalkyl- eller andre lignende grupper som kan være substituert om så ønskes.

I den hensikt ikke å øke molekylvekten i urimelig grad inkluderer gruppene R normalt ikke mer enn 16 karbonatomer, mer passende ikke mer enn 12 karbonatomer og helst ikke mer enn 8 karbonatomer. Generelt er C02R-gruppen slik at forbindelsen av formel • (VIII) har en molekylvekt på ikke mer enn 400.

Fortrinnsvis er gruppen R begrepsmessig avledet fra en alkohol ROH som er farmasøytisk akseptabel. Egnede grupper R inkluderer metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, vinyl, allyl, butenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, metylcyklopentyl, raetylcykloheksyl, cyklopentyl-metyl, cykloheksylmetyl, benzyl, benzhydryl, fenyletyl, naftylmetyl, naftyl, fenyl, propynyl, tolyl, 2-kioretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2,2-trifluoretyl, acetylmetyl, benzoylmétyl, 2-metoksyetyl, p-klorbenzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobénzyl, p-brombenzyl, m-klorbenzyl, 6-metoksynaftyl-2-metyl, p-klorfenyl, p-metoksyfenyl, 0-2•-pyridyl-etyl eller lignende.

Passende estergrupper CX^R som lett kan hydrolyseres in yivo, inkluderer, men er ikke begrenset til, acyloksyalkyl- og lakton-grupper, f.eks. slike som er representert ved sub-formlene (a) og (b):

hvor A, er et hydrogenatom eller en metylgruppej Ajer et hydrogenatom eller en metyl-, etyl- eller fenylgruppej Ag er en alkyl- eller

alkoksylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en feriyl- eller benzyl-. gruppe; A4, er -CH2CH2~,.-CH:CH-,

og X ér et oksygen- eller svovelatprn. Mest egnet er X et oksygen-atom,. og A2 eir en metyl- eller t-butylgruppe, bg A^ er en fenylen-. gruppe. En ytterligere spesielt egnet subgruppe av estere a<y>

formlene (VIII) eller (IX) er slike hvor R er én gruppe R1 eller

2 3 CHR R hvor R er én hydrokarbongruppe på l<-9 karbonatomer soni eventuelt er substituert med halogen, lavere alkoksy-7lavere acyl-, hydroksy- eller lavere acyloksygruppér, og R er en eventuelt substituert fenylgruppe^ og R • 3 e' r en eventuelt'substituért fenyl gruppe..

Betegnelsen "lavere" slik den her brukes, betyr at gruppen inneholder opptil 6 karbonatomer. Betegnelsen "eventuelt substituert fenyl" inkluderer en fenylgruppe og en fenylgruppe som er substituert méd et halogenatom eller.én lavere alkyl- eller lavere alkoksy-gruppe. Et alternativt.aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveié-biringer et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse av

formel (III) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. Slike preparater inneholder gjerne : ét farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo hydrolysérbår ester- av en forbindelse av formel (III).

Mer egnet, vil det farmasøytisk preparat i henhold til opp-. finnelsen inneholde et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen av formel (III) . Preparatene i henhold til oppfinnelsen vil normalt være tilpasset for administrering til mennesker og pattedyr, f.eks. ved konvensjonelle behandlingsmåter for sykdommer i urinveiene, åndedrettssystemet og bløte vev så vel som sykdommer som. f.eks. otitis media hos mennesker og mastitis hos husdyr o.T.

Egnede former av preparatene i henhold til oppfinnelsen'

inkluderer tablétter, kapsler, kremer, siruper, suspensjoner,

løsninger, rekonstituerbare pulvere og sterile former som er egnet .for. injeksjon, eller infusjon. Slike preparater kan inneholde .konvensjonelle farmasøytisk akseptable- materialer så som fortynnings-.midler, bindemidier, farvestoffer, aromastbffer, konserveringsmidler,

desintegreringsmidler og lignende i overensstemmelse med konven-sjonellcfarmasøytisk praksis og erfaring med hensyn til sammensetning av antibiotiske preparater.

Preparater som er tilpasset for oral administrering, kan også omfatte et pufringsmiddel eller kan være beskyttet mot mavesaft på annen konvensjonell måte om så ønskes.

Forbindelsen av formel (III) kan være tilstede i preparatet som eneste terapeutiske middel, eller den kan være tilstede sammen med andre terapeutiske midler så som B-laktam-antibiotikum. Egnede B-laktam-antibiotika for innlemmelse i slike preparater inkluderer ikke bare dem som er kjent å være ømfintlige for B-låktamase, men også slike som har en grad av indre resistens overfor B-laktamaser.. Derfor inkluderer egnede B-laktam-antibiotika for innlemmelse i preparatet i henhold til oppfinnelsen benzylpenicillin, fenoksy-metylpenicillin, karbenicillin, methicillin, propiciliin, hetacillin, ampicillin, amoxycillin, ticarcillin, cefaloridin, cefalotin, cefalexin, cefaloglycin, cefamandol og in vivo hydrolyserbare estere av slike forbindelser, f.eks. fenyl-, tolyl- og 5-indanylesterne av carbenicillin og ticarcillin, acetoksymetylesteren av benzylpenicillin og acetoksymety1-, pivaloyloksymetyl- og ftalidylesterne av ampicillin, amoxycillin, cefaloglycin, cefalexin, mecillinam og lignende eller salter av slike forbindelser.

Når den er tilstede i et farmasøytisk preparat sammen med et 0-laktam-antibiotikum kan forholdet mellom forbindelsen av formel (III) eller dens salt eller ester og Ø-laktam-antibiotikumet være fra f.eks. 20:1 til 1:5, f.eks. 10:1 til 1:3, og fordelaktig fra 5:1 til 1:2, f.eks. 3:1 til 1:1. Den totale mengde av antibakterielle midler som er tilstede i en eventuell enhetsdoseform, vil normalt ligge mellom 50 og 1500 mg og vil vanligvis ligge mellom 100 og 1000 mg. Imidlertid kan injiserbare eller infuserbare preparater inneholde større mengder om så ønskes, f.eks. 4 g eller mer av aktivt materiale. Normalt vil mellom 50 og 6000 mg av preparatene i henhold til oppfinnelsen bli administrert.hver dag under behandlingen, men mer vanlig vil mellom 500 og 3000 mg av preparatet i henhold til oppfinnelsen bli administrert pr. dag. Generelt vil ekvivalenten av ikke mer enn 2000 mg av en forbindelse av formel (III) bli administrert pr. dag, f.eks.

100-1000 mg.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen synergistiske preparater som inneholder en forbindelse av formel (III) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, og ampicillin, amoxycillin eller en pro-droge for. ampicillin eller amoxycillin. Slike preparater er fortrinnsvis tilpasset for administrering til mennesker og inneholder 50-500 mg av et salt eller en in vivo hydrolyserbar ester av ert forbindelse av formel (III) og 200-1000 mg av penicillinet; Spesielt egnede former av penicillinene for innlemmelse i oralt administrerbare former av slike preparater inkluderer ampicillin-trihydråt, amoxycillin-trihydrat, vannfritt ampicillin, ampicillin-pivaloyloksymetylester og ampicillinftalldylester eller salter så;som hydrokloridet av slike estere. Spesielt egnede former av penicillinene for innlemmelse i injiserbare former inkluderer natrium-ampicillin og natrium-amoxycillin, idet natrium-ampicillin foretrekkes. Slike preparater kan anvendes ved behandling av infeksjoner i urinveiene og åndedrettsorganene og er spesielt nyttige ved behandling av infeksjoner som skyldes stammer av Klebsiella aeroginosa, Proteus eller E. coli. *

I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen synergistiske preparater som inneholder en forbindelse av formel (III) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, og carbenicillin og ticarcillin eller deres salter eller en pro-droge for carbenicillin eller ticarcillin, f.eks. carberiicillin-fenyl-a-ester, carbenicillin-5-indanyl-a-ester, ticarcillin-fenyl-o-ester eller ticarcillin-tblyl-a-ester eller deres salteri Slike preparater er fortrinnsvis tilpasset for administrering til mennesker og inneholder 50-1500 mg av et salt eller en in vivb hydrolyserbar ester av en forbindelse av.formel (III) og 200-1500 mg av penicillinet. Slike preparater kan anvendes ved behandling av infeksjoner i urinveiene.

Det forannevnte preparater inneholder fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse av formel (III) så som natrium- eller kaliumsaltet, f.eks. en forbindelse av formel (VI).

I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (III)

som definert ovenfor eller et salt eller en ester derav, og fremgangsmåten omfatter hydrogenering av en tilsvarende forbindelse av formel (X) :

eller et salt eller en ester derav, hvor Rg er et hydrogenatom eller en acylgruppe.

Det er ofte spesielt bekvemt å anvende en forbindelse av formel (X) hvor Rg er et hydrogenatom. Det er også ofte bekvemt

å anvende en forbindelse av formel (X) i form av et salt derav.

Normalt finner en slik reaksjon sted i nærvær av en over-gangs-metallholdig katalysator, f.ehfe. palladium, platinaoksyd eller lignende. En spesielt egnet katalysator er palladium på trekull, f.eks. 10% palladium på trekull. Den katalysator som anvendes, er gjerne i høyaktiv form, f.éks. slik som oppnås ved at man anvender en ny katalysator-batch. Mest egnet er den tilstedeværende vekt av katalysator

(med totalt 10% palladium og trekull eller ekvivalente verdier)

minst 1/3 av vekten av forbindelsen av formel (X) eller et salt eller en ester som er tilstede. Det er fordelaktig å ha minst så meget katalysator tilstede som mengden av forbindelsen av formel (X), spesielt for de forbindelser hvor Rg er H. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen finner normalt .sted ved en temperatur som ikke er ekstrem. Eksempelvis kan reaksjonen finne sted i en lavere alkanol ved en temperatur på fra -10°C til +50°C, mer vanlig fra 0 til 25°C, f.eks. fra 5 til 20°C. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen finner normalt sted i et inert løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, vann eller en vandig alkanol. Mest egnet ér det anvendte løsningsmiddel en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol. For de forbindelser av

formel (X) hvor Rg er H, er også vårin-blandbare etere, f.eks. tetrahydr<p>furan, også egnede løsningsmidler, men slike eterløsnings-midlér er ikke generelt egnet for anvendelse når Rg er en acylgruppe.

Et forhøyet,, middels eller lavt trykk av hydrogen kan anvendes i/denne reaksjon. Generelt foretrekkes det å anvende et atmosfærisk eller lett bveratmosfærisk hydrogentrykk.

En foretrukken form av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omfatter hydrogenering av klavulansyre eller et salt eller en hydrogeniserbar ester derav i nærvær av en palladiumkatalysator. En slik fremgangsmåte fører til fremstilling av en forbindelse av formel (IV) eller et salt derav. Hvis det er nødvendig å fremstille et salt og klavulansyren ikke allerede er i saltform, kan en base, f.eks. natriumbikarbonat eller lignende, inkluderes i reaksjons-railjøet.

Hydrogenering av isoklavulansyre eller et derivat derav fører ofte til et deoksyisoklavulansyre-derivat som er forurenset

med et tilsvarende deoksyklavulansyréderivat. Ét renere produkt kan da oppnås ved kromatografi.

Naturen av en acylgruppe Rg som kan være tilstede i en forbindelse av formel (X) er relativt uten betydning når den bare ikke fører til hurtig nedbrytning av forbindelsen av formel (X). Egnede acylderivater er beskrevet i den nederlandske søknad nr. 75/12348. Spesielt egnede acylgrupper ft£ inneholder opptil 16 karbonatomer og kan eventuelt være substituert med grupper så som halogen, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere acyloksy, hydroksy o.l. Mest egnet er slike acylgrupper usubstituert eller substituert med bare ikke-reaktive grupper.

Estere av forbindelsen av formel (III) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (III) eller et salt derav med en alkohol ROH eller en forbindelse av formel RQ hvor Q er en gruppe som lett forsvinner, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom eller en aktivert estergruppe eller.en sulfonester, f.eks. en mesylat- eller tosylatgruppe eller en annen konvensjonell gruppe som lett forsvinner. Alternativt kan syren av formel (III) behandles med en diazo-forbindelse, f.eks. diazometan e.l., eller med en alkohol ROH i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid eller dets kjemiske ekvivalent.

Reaksjonen med RQ utføres normalt i et organisk løsnings-middel med relativt høy dielektrisitetskonstant, f.eks. dimetylformamid, aceton, dioksan, tetrahydrofuran eller lignende og ved en ikke-ekstrém temperatur, f.eks. -5 til 100°C, mer vanlig +5 til 30°C, f.eks. ved omgivelsestemperatur.

Omsetningen av en syre av formel (III) med et diazoalkan er en mild metode for fremstilling av alkyl-, aralkyl- eller lignende estere. Diazotiseringsreaksjonen kan utføres under konvensjonelle reaksjonsbetingelser, f.eks. ved en ikke-ekstrem temperatur og i et konvensjonelt løsningsmiddel. Slike reaksjoner utføres normalt mellom -5 og 100°C, mer vanlig fra 5 til 30°C, f.eks. ved omgivelsestemperatur. Egnede løsningsmidler for denne reaksjon inkluderer lavere alkanoler, f.eks. metanol og etanol og løsningsmidler så som ' tetrahydrofuran, dioksan o.l. Etanol har vist seg å være et spesielt nyttig løsningsmiddel for denne reaksjon. "

Omsetningen av en syre av formel (III) med en alkohol i nærvær av et kondensasjonsfremkallende middel, vil normalt finne sted i et inert organisk løsningsmiddel,* f,eks. diklormetan eller acetonitril. Denne reaksjon utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller nedsatt temperatur, f.eks. ved -10 til +22°C, mer vanlig fra -5 til +18°C, f.eks. innledningsvis ved 0°C og deretter gradvis oppvarmning til ca. 15°C. Det kondensasjonsfremkallende middel som anvendes, ér normalt et som fjerner vann fra reaksjbns-blåndingen. Egnede midler inkluderer karbodiimider, karbodiimida-zolér eller ekvivalente reagenser. Dicykloheksylkarbodiimid har vist seg å væré et spesielt egnet kondensasjonsfremkallende middel for anvendelse i denne fremgangsmåte.

Andre mindre egnede metoder for esterdannelse inkluderer (å) fjerning av elementene av karbondioksyd fra en forbindelse av formel (XI):

hvor er en inertorganisk gruppe; og også (b) omsetning av en forbindelse av formel (XI) med alkohol ROH. Forbindelsen av formel (XI) kan fremstilles ved omsetning av et salt av en forbindelse av formel (III) med Cl.CO.0 * R^eller den kjemiske ekvivalent derav.

Salter av forbindelsene av formel (III) kan fremstilles ved hydrolyse av en ester av en forbindelse av formel (III),- Generelt

kan dette istandbringes ved å holde esteren av forbindelsen.av formel (III) i et vandig miljø som holdes ved en pH-verdi på ca. 7-9 i opptil 1 time.' Visse reaktive estere, f.eks. pivaloyloksymetyl-, acetoksymety 1-', ftalidy 1- og lignende estere hydroiyserer i løpet av få minutter .når de holdes i vandig miljø ved en pH-verdi på ca.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1 Natrlum- deoksyklavulanat 220'mg benzylklavulanat i 20 ml etanol ble hydrogenert over 70 mg av 10% Pd/C og 60 mg natriumhydrogenkarbonat i 60 minutter. Katalysatoren ble filtrert, vasket med vann og deretter etanol, og de kombinerte filtrater ble inndampet. Dette materiale ble kromato-grafert'på en silikagelkolonne med n-butanol/etanol/vann; 4:1:1^/^, og den hurtigst bevegelige komponent ble oppsamlet. Løsningsmidlene ble fjernet under lave trykk slik at man fikk natriumsaltet av deoksyklavulansyre. I.r. (KBr) :. 1780, 1700, 1605 cm"1» n.m.r. (D20): 1,52 (3H, dd, J 7Hz, J<1>1,5Hz)» 2,98 (1H, d, J 18Hz, 6B-CH)> 3,52 (1H, dd, J 18Hz, J' 2,5Hz, 6<x-CH) » 4,5-4,9 (m, formørket av HOD-topp) i 5,64 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).

[Natriumsaltet av klavulansyre ble også oppnådd fra kolonnen ved ytterligere eluering].

Eksempel 2

Natrlum- deoksyklavulanat

8,25 g benzylklavulanat ble oppløst i 75 ml tetrahydrofuran. Til løsningen ble tilsatt 10% palladium på trekull (8,25 g), og blandingen ble hydrogenolysert ved romtemperatur under kraftig rysting og under anvendelse av 1 atmosfære hydrogentrykk i 30 min.

Suspensjonen ble filtrert, og filtratet ble behandlet med en løsning

av 2,39 g natriumbikarbonat oppløst i den minste mengde vann.

Løsningen ble konsentrert under redusert trykk på en roterende inn-damper ved romtemperatur, og resten .ble utgnidd med aceton og eter slik at man fikk 4,7 g av et blekgult, fast stoff.

Eksempel 3

Natrium- deoksyklavulanat

140 mg benzylfenoksyacetylklavulanat ble oppløst i etanol/etyl-acetat (5:1,. 6 ml) og 56 mg natriumbikarbonat, og 10% palladium på ;, trekull (47 mg) ble tilsatt til løsningen. Løsningen ble hydrogenert , ved omgivelses temperatur (ca. 18°C) i 15 minutter., Katalysatoren ble filtrert fra og vasket godt med vann. Filtratet pg vaskevannene ble kombinert og inndampet til tørrhet slik at man fikk et kvantitativt utbytte av natriumdeoksyklavulanat. Natriumdeoksy--klavulanat kan separeres fra blandingen med natriumfénoksyacetat ved forsiktig kolohnekromatografi undér anvendelse av silikagel og eluering med butanol/etanol/vann (fysikalske karakteristika for produktet som 1 eksempel 1). Foregående eksempel kan varieres ved å erstatte benzylfenoksyacetylklavulanatet med ekvivalente mengder av benzylacetyl-klavulanat, berizyl-a-fenyloksykarbonylfenylacetylklavulanat, p-brombeirzylfenoksyacetylklavulånat og lignende. Foregående eksempel kari også varieres ved å erstatte benzylfenoksyacetylklavulanatet med en. ekvivalent mengde av benzyl-a-benzyloksykarbonylfenylacétamido-klavulanat og å øke mengden av natriumbikarbonat til 2 ekvivalenter. Eksempel 4 p- bromben zyIdeoksyklavulanat

En løsning av 50 mg p-brombenzylbromid ble tilsatt til en løsning .

av 10 mg natriumdeoksyklavulanat i 0,5 ml dimetylformamid, og blandingen ble holdt ved omgivelsestemperatur (ca. 18°C) i 2 timer;

Reaksjonsblandingen ble fraksjonert på silikagel under eluering med etylacetat/heksan (1:4) slik at man fikk p-brombenzyldeoksy-klavulanat (som en olje) ved inndarapning. I.r. (CHCI3): 1790, 1740, 1695 cm"<1>N.m.r. (CDCI3): 1,62 (3H, dd, J 7Hz, J' 1,4Hz, CH3)} 2,95 (1H, dd,

J 17Hz, J':1,0Hz, 60-CH)} 3,48 (lH, dd, ,J 17Hz, J<«>2,6Hz> 6a-CH)}

,4,58 (1H, dq, J 7Hz, J» 1Hz, =CHCH3); 5,03 (1H, dd, J 1,4Hz,

J' 1,0Hz, 3-CH)} 5,12 (2H, s, COjCHj-); 5,65 (1H,,dd, J 2,6Hz,

J'. 1,0Hz, 5-CH) ; 3,38 (4H, ABq, J 8,5Hz, aromatiske protoner).

Foregående eksempel kan gjentas ved atp-brombénzylbromid erstattes med en ekvivalent mengde av metyljodid, etylbromid, l-brom-2~metoksyetan, pivaloyloksymetylklorid, ftalidylbromid,

l-klor-2-tiométyletan, l-klor-2-fenylsulfonyletan, 1-bromnonan, 4-metoksybenzylbromid, benzylbromid, benzylklorid, fenacetylbromid eller lignende. Eksempel 5 Natrium- deoksyisoklavulanat

50 mg benzyl-isoklavulanat i 0,5 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved romtemperatur (ca. 18°C) og atmosfæretrykk under anvendelse av

10% palladium på trekull (50 mg) som katalysator. Etter 30 minutter ble katalysatoren filtrert fra og en ekvivalent mengde av vandig natriumbikarbonat tilsatt. Løsningsmidlet ble fjernet ved inn-dampning og resten utgnidd med etanol, aceton og aceton/eter slik at man fikk produktet som et off-white fast stoff (20 mg).

[N.m.r.-spekteret i DjO viste at tittelforbindelsen var forurenset med natriumdeoksyklavulanat].

Eksempel 6

Farmakologi

Natriumdeoksyklavulanat viste seg å ikke frembringe noen åpenbare toksiske effekter hos mus ved administrering intra-peritonealt med 500 mg/kg.

De antibakterielle og synergistiske egenskaper ved natriumdeoksyklavulanat er illustrert ved følgende in vitro-resultater:

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (III):

og salter og estere derav, karakterisert ved hydrogenering av en forbindelse av formel (IV):

eller et O-substituert derivat eller et salt eller en ester derav.: 2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (V)

eller ét salt eller en ester derav, karakt er iser ved hydrogenering av klavulansyre eller et salt eller en ester derav. 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, tilpasset for fremstilling av ét salt av forbindelsen av formel (V). 4. Fremgangsmåte fior fremstilling av .en forbindelse av formel (III) som angitt i krav 1 eller et salt derav, karakterisert e d hydrogenering av en hydrogenolyserbår ester av forbindelsen av formel (III). Fremgangsmåte for fremstilling av en ester av.en forbindelse av formel (III) som angitt i krav karakterisert e d forestring av forbindelsen av formel. (III) eller et salt derav.