NO801977L - Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivaterInfo
- Publication number
- NO801977L NO801977L NO801977A NO801977A NO801977L NO 801977 L NO801977 L NO 801977L NO 801977 A NO801977 A NO 801977A NO 801977 A NO801977 A NO 801977A NO 801977 L NO801977 L NO 801977L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ester
- formula
- compound
- group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 15
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 14
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 14
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- -1 aralkanoyl Chemical group 0.000 description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 8
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 3
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC1=CN=N[N]1 ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av
/3-laktam-antibakterielle midler.
Britisk patentsøknad nr. 16764/77 (tilsvarende U.S.-søknad nr. 896441 og belgisk patent nr. 187034) beskriver bl.a. forbindelsene av formel (I):
og estere derav, hvor er et hydrogenatom, eller en alkylgruppe med opp til 5 karbonatomer, en alkenylgruppe med opp til 5 karbonatomer, en hydrqksyalkylgruppe med opp til 5 karbonatomer eller en eventuelt substituert fenylgruppe. Slike forbindelser ble beskrevet som antibakterielle midler og P-laktamase-inhibitorer.
Det er nå oppdaget at stabile, krystalline sekundære aminer kan fremstilles som er Ø-laktarnase-inhibitorer som forsterker effektiviteten av penicilliner eller cefalosporiner som også har antibakterielle egenskaper i seg selv og som fordelaktig er vannløselige.
Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse av formel (II), eller en ester eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik ester:
2 hvor R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe og R er 12 et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; eller R og R kan sammen representere en binding eller en gruppe *"(CH2^n~'^vor n er et helt tall fra 1 til 6. Slik den her anvendes, betyr betegnelsen "lavere alkyl" en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer. Det vil således være inn-1 2
lysende at egnede verdier av R og R , som kan være like eller
forskjellige, inkluderer hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, n-propyl og n-butyl.
Visse foretrukne andeler R^" er hydrogen, metyl, etyl-, n-propyl og isopropyl.
2
Visse foretrukne andeler R er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl og isopropyl.
1 2
R og R kan fortrinnsvis sammen representere en binding eller en gruppe -(CH2)n~ hvor n er et helt tall fra 1 til 3.
En spesielt foretrukken forbindelse er 9-N-isopropylaminodeoksyclavulansyre.
Ytterligere foretrukne forbindelser er 9-N-cyklopentylaminodeoksyclavulansyre, 9-N-cyklopropylaminodeoksyclavulansyre og 9-N-cykloheksylaminodeoksyclavulansyre.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis i form av den frie syre av formel (II) og eksisterer som sådan normalt i form av et zwitterion, dvs. at de kan være represen-tert som vist i formel (Ila):
Disse zwitterioniske former av forbindelsene foretrekkes på grunn av deres krystalline form, stabilitet og gode løselighet.
Estere av forbindelser av formel (II) utgjør også del av denne oppfinnelse, for eksempel som den frie base eller som syreaddisjonssaltet, siden slike forbindelser også kan anvendes for å forsterke effektiviteten til penicilliner eller cefalosporiner.
Egnede estere av forbindelser av formel (II) inkluderer slike som har formlene (III) og (IV):
hvor A^ er C^_6-alkyl eventuelt substituert med alkoksy, aryl-oksy, alkoksykarbonyloksy, acyloksy, aralkanoyl, alkanoyl ellervbenzoyl med opp til 8 karbonatomer, idet eventuelle fenylgrupper i slike substituenter selv eventuelt er substituert med fluor, brom, klor, nitro, C1_4~alkyl eller C^__4-alkoksy; eller er en ftalidylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to alkyl- eller alkoksygrupper med opp til 3 karbonatomer; A2er en alkenyl- eller alkynylgruppe med opp til 5 karbonatomer eller er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, nitro eller alkyl eller alkoksyl med opp til 4 karbonatomer; og A^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, nitro eller alkyl eller alkoksyl med opp til 4 karbonatomer.
Egnede estere av forbindelsene av formel (II) inkluderer metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, allyl-, 2-metylallyl-, CH2-C=CH, metoksymetyl-, acetoksymetyl-., propionoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, metoksykarbonyl-oksyetyl-, etoksykarbonyloksyetyl-, ftalidyl-, dimetoksy-ftalidyl-, benzyl-, metoksybenzyl-, etoksybenzyl-, nitrobenzyl-og klorbenzylestere.
Visse foretrukne grupper A^inkluderer metyl, metoksymetyl, acetoksymetyl, acetoksyetyl, ftalidyl, etoksykarbonyloksymetyl og a-etoksykarbonyloksyetyl.
Visse foretrukne grupper A2inkluderer fenyl- og 4-metoksy-fenylgruppene. En spesielt foretrukken andel A^ er hydrogen-atomet .
Estere av forbindelsene av formel (II) så som slike av forbindelsene av formlene (III) eller (IV) kan presenteres i form av sine syreaddisjonssalter om ønskes. Den syre som anvendes for å danne saltet, vil mest passende være farmasøytisk akseptabel, men ikke-farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter påtreffes også, f.eks. som mellomprodukter ved fremstilling av de farmasøytisk akseptable salter ved ionebytting. Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer slike av uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, citronsyre, eple-syre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, propionsyre og ravsyre.
Syreaddisjonssaltet tilveiebringes mest passende som et
fast stoff og fortrinnsvis som et krystallint faststoff.
Forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan, når de er i krystallin form, være solvatisert, f.eks. hydratisert.
Forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan benyttes i farmasøytiske preparater sammen med en farma-søytisk akseptabel bærer.
Slike preparater inkluderer preparater som har form tilpasset for oral, topisk eller parenteral bruk og kan benyttes . for behandling av infeksjon hos pattedyr, inklusive mennesker. Egnede former av slike preparater inkluderer tabletter, kapsler, kremér, siruper, suspensjoner, løsninger, rekonstituer-bare pulvere og sterile former som er egnet for injeksjon eller infusjon. Slike preparater kan fremstilles på konvensjonell måte og kan inneholde konvensjonelle farmasøytisk akseptable materialer, så som fortynningsmidler, bindemidler, farvestoffer, aromastoffer, konserveringsmidler og smuldremidler i overens-stemmelse med konvensjonell farmasøytisk praksis slik som fag-mannen på området hva angår sammensetning av antibiotika, vil forstå.
Injiserbare eller infuserbare preparater av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er spesielt egnet, da høye blodspeil av forbindelsen kan inntreffe etter administrering ved injeksjon eller infusjon. Derfor omfatter et foretrukket preparat en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen i steril form og mest passende i steril krystallin form. De zwitterioniske forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er spesielt egnet for anvendelse i slike preparater.
Den injiserbare løsning av forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan tillages i en steril pyrogenfri væske, f.eks. vann eller vandig etanol.
Forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har, når de er i sterkt ren krystallin form, tendens til å ha høyere vandige løseligheter enn slike tidligere fremstilte rene krystalline 9-aminodeoksyclavulansyrederivater, f.eks. 9-N-benzylaminodeoksyclavulansyre. Dette betyr at forbindelsene er lettere å administrere enn de tidligere kjente forbindelser. Under disse omstendigheter er det ofte bekvemt å administrere løsningen ved intramuskulær injeksjon, hvilket er mindre kompli-sert enn intravenøs administrering.
Forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan tillages som injiserbare vandige løsninger. Slike løsninger kan fremstilles ved oppløsning av en steril forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, i sterilt vann. Dette vann er gjerne et slikt som betegnes "Water for Injection BP" eller en ekvivalent type og kan inneholde elektrolytter slik at det blir isotonisk.
En spesielt egnet injiserbar vandig løsning som kan lages av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, er en som inneholder ikke mindre enn 15 vekt% av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, fordelaktig ikke mindre enn 20 vekt% av en slik forbindelse og fortrinnsvis ikke mindre enn
25 vekt% av en slik forbindelse.
Enhetsdosepreparater som omfatter en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, tilpasset for oral administrering, er nyttige. Imidlertid er oralt administrerbare former generelt mindre foretrukket enn injiserbare former på grunn av den relativt dårlige absorpsjon av forbindelsene fra mave/tarmkanalen. Til tross for dette er oralt administrerbare preparater til nytte, da et synergistisk effektivt blodspeil kan forventes ved høye doseringer, og ved lavere doseringer kan slike preparater anvendes for behandling av infeksjoner som er lokalisert i mave/tarmkanalen.
Enhetsdosepreparater som omfatter en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, tilpasset for topisk admini strering, skal også nevnes. I dette tilfelle inkluderer "topisk administrering" også lokal administrering til invendige flater av melkekjertler hos kyr, for eksempel under behandling av mastitis ved administrering i melkekjertlene.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan være til stede i preparatet som det eneste terapeutiske middel, eller de kan være til stede sammen med andre terapeutiske midler, f.eks. et penicillin eller cefalosporin. Betydelige fordeler oppstår ved innlemmelse av et penicillin eller cefalosporin, siden det resulterendé preparat viser forsterket effektivitet (synergisme).
Egnede penicilliner for innlemmelse i preparater som her omtalt, inkluderer benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, carbenicillin, azidocillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, pirbenicillin, azlocillin,
mezlocillin, celbenicillin og andre kjente penicilliner inklusive pro-droger for disse, f.eks. deres in-vivo-hydrolyserbare estere,
f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-etoksykarbonyloksyetyl- eller ftalidylesterne av ampicillin, benzylpenicillin eller amoksycillin, og aldehyd- eller keton-addukter av penicilliner som inneholder en 6-a-aminoacetamid-sidekjede (for eksempel hetacillin, metampicillin og analoge derivater av amoxycillin) eller a-estere av carbenicillin eller ticarcillin, f.eks. deres fenyl- eller indanyl-a-estere.
Egnede cefalosporiner for innlemmelse i preparater som her beskrevet inkluderer cefatrizin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefacetril, cefamandol-nafat, cefapirin, cepradin, 4-hydroksycefalexin, cefaparol, cefaloglycin, og andre kjente cefalosporiner eller pro-droger for disse.
Slike forbindelser anvendes hyppig i form av et, salt eller
hydrat eller lignende.
Naturligvis, hvis penicillinet eller cefalosporinet som er til stede i preparatet ikke er egnet for oral administrering, så vil preparatet bli tilpasset for parenteral administrering.
Som tidligere antydet, foretrekkes slike injiserbare eller infuserbare preparater.
Sterkt foretrukne penicilliner for anvendelse i preparater som er beskrevet inkluderer ampicillin, amoxycillin, carbenicillin og ticarcillin. Slike penicilliner kan anvendes som et farmasøytisk akseptabelt salt, f.eks. natriumsaltet. Alternativt kan ampicillinet eller amoxycillinet anvendes i form av fine partikler av den zwitterioniske form (generelt som ampicillin-trihydrat eller amoxycillin-trihydrat) for anvendelse i en injiserbar suspensjon for eksempel, på den måte som tidligere er beskrevet for en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
Det foretrukne penicillin for anvendelse i det synergistiske preparat er amoxycillin, for eksempel i form av dets natriumsalt eller spesielt som dets trihydrat.
Spesielt egnede cefalosporiner for anvendelse i preparatene som her er beskrevet, inkluderer cefaloridin og cefazolin som sitt farmasøytisk akseptable salt, f.eks. natriumsaltet.
Når de er til stede sammen med et cefalospdrin eller penicillin, kan forholdet mellom en forbindelse som fremstilles
i henhold til oppfinnelsen og penicillin- eller céfalosporin-midlet variere over et vidt område av forhold, f.eks. fra 10:1 til 1:10 for eksempel ca. 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, :l:4, 1:5 eller 1:6 (vekt/vekt, basert på ren, fri antibiotisk ekvivalent).
Oralt administrerbare preparater som inneholder en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, vil normalt inneholde relativt mer synergist enn tilsvarende injiserbare preparater, for eksempel kan forholdet i ét oralt preparat være fra ca. 3:1 til ca. 1:1 mens et tilsvarende injiserbart preparat kan
inneholde et forhold på ca. 1:1 til ca. 1:3 (forbindelse frem-stilt i henhold til oppfinnelsen: penicillin eller cefalosporin).
Den totale mengde av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen i enhver enhetsdosering vil normalt være mellom 25 og lOOO mg og vil vanligvis ligge mellom 50 og 500 mg, for eksempel ca. 62,5, 100, 125, 150, 200 eller 250 mg.
Preparater som her beskrevet kan anvendes for behandling av infeksjoner, bl.a. i åndedrettsveiene, urinveiene og bløte vev hos mennesker og ved mastitis hos kveg.
Normalt vil mellom 50 og 1000 mg av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, bli administrert hver dag under behandlingen, men vanligere vil mellom 100 og 750 mg av forbindelsene bli administrert pr. dag, f.eks. som 1-6 doser, enda vanligere som 2, 3 eller 4 doser.
Penicillinet eller cefalosporinet i det synergistiske preparat som her er beskrevet, vil normalt være til stede i til-nærmet den mengde i hvilken det konvensjonelt anvendes, som vanligvis vil bli forventet å være fra ca* 62,5 til 1000 mg pr. dose, vanligere ca. 125, 250 eller 500 mg pr. dose.
Ett spesielt foretrukket preparat av.de her beskrevne vil inneholde fra 150 til 1000 mg amoxycillin i form av trihydratet eller natriumsaltet og fra 25 til 500 mg av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
Nevnes skål også en fremgangsmåte for behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker eller husdyr, og denne omfatter administrering av et preparat som her beskrevet.
Vanligvis vil den infeksjon som behandles skyldes en stamme av Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli eller Proteus sp. De organismer som menes å bli behandlet lettest ved en antibakterielt effektivisert mengde av en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er stammer av Staphylococcus aureus. De andre organismer som er nevnt, behandles lettere ved anvendelse av en synergistisk effektiv mengde av forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen og et penicillin eller cefalosporin. Administreringen av
de to komponenter kan finne sted separat, men generelt foretrekkes det å anvende et preparat som inneholder både syner-gisten og penicillinet eller cefalosporinet.
Indikasjonene for behandling inkluderer infeksjoner i luft-veiene og urinveiene hos mennesker og mastitis hos kveg.
Forbindelsen av formel (II) som her definert, eller dens ester eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt av en slik ester kan fremstilles ved hydrogenering av en forbindelse av formel (V):
eller en ester derav, hvor X er en gruppe -CH~R eller en gruppe
1 1 som ved hydrogenering gir gruppen CH2R og Y er en gruppe -CH2R eller en gruppe som ved hydrogenering gir gruppen CH~R 2, hvor
12 3
R og R er som definert for formel (II) ovenfor og R er en
4 5 4 gruppering CR =CHR hvor R er et hydrogenatom eller en lavere
5 alkylgruppe og R er hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er inert substituert, eller R<3>er en fenylgruppe; pg eventuelt deretter utførelse av et eller flere av følgende trinn: i) fjerning av en ester, hvis sådan er til stede ii) dannelse av en ester
iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en ester.
Ved anvendelse ovenfor betyr betegnelsen "lavere alkyl" en alkylgruppe med 1-4. karbonatomer. Ved anvendelse i denne be-skrivelse inkluderer egnede inerte substituenter for anvendelse
5
i fenylgruppen i R alkyl med 1-4 karbonatomer og alkoksy med 1- 4 karbonatomer.
X er passende en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2-5 karbonatomer eller en alkynylgruppe med 2- 5 karbonatomer. Y er passende en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en alkenylgruppe med 2-5 karbonatomer eller en alkynyl-.gruppe med 2-5 karbonatomer.. Alternativt kan X og Y sammen representere en ålkylengruppe med 2-8 karbonatomer eller en alkenylengruppe méd 2-8 karbonatomer.
Det for 2etrekkes at X har verdien CH0r\ og at Y har verdien CELR .
3
R er passende en fenylgruppe.
Spesielt egnede grupper CR =CHR inkluderer CH=CHCH3, CH=CHC6H5, C(CH3)=CH2, C (nC^) =CH2 , C (CELj) =CHCH3 , C(CH3) = C(CH3)2, C(CH3)=CHC2H5, C(CH3)<=>CHC6H5Og C(C2H5)<=>CH2.
Foretrukne-grupper CR<4>=CHR<5>er CH=CHCH3, CH=CHC6H5, C(CH3)=CHnog CtCH-J^HC.-H-.
2 3 6 5 3
Foretrukne grupper R er C(CH3)=CH2og C(CH3)=CHC6H5. Hydrogeneringen utføres normalt i nærvær av en overgangs-metallkatalysator.
Den katalysator det foretrekkes å anvende, er palladium, for eksempel i form av palladium på karbon (trekull), palladium på bariumsulfat, palladium på kalsiumkarbonat og palladium sort.
En yndet katalysator er palladium på karbon (av og til refe-rert til som palladium på trekull), f.eks. 5, 10, 20 eller 30% palladium på karbon. Katalysatoren med høyt palladiuminnhold er spesielt godt egnet da mindre totalvekter av katalysator kan anvendes, hvorved man unngår eventuelle problemer som er for-bundet med adsorpsjon av produkt på karbonet.
Et lavt, middels eller høyt hydrogentrykk kan anvendes i
denne reaksjon, f.eks. 1-6 atmosfærer.
Generelt, hvis den katalysator som anvendes inneholder en lav prosentdel av palladium (f.eks. 5 eller 10% palladium), så oppnås bedre utbytter av det ønskede produkt under anvendelse av et trykk på ca. 3-5 atmosfærer hydrogen, f.eks. ca. 4 atm. hydrogen. Generelt, hvis den katalysator som anvendes, inneholder en høyere prosentdel av palladium (for eksempel 20 eller 30% palladium), så kan også akseptable utbytter av det ønskede produkt oppnås ved lave og middels hydrogentrykk, for eksempel ca. 1-2,atm. hydrogen. Det er funnet bekvemt å anvende et atmosfærisk eller lett superatmosfærisk hydrogentrykk i tilknyt-ning til katalysatorer med høyere palladiuminnhold.
Reaksjonen utføres normalt ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel fra 0 til 30°C og, mer vanlig, fra 12 til 25°C. Det er generelt bekvemt å utføre reaksjonen ved omgivelses-temperatur.
Egnede løsningsmidler for utførelse av hydrogeneringen inkluderer etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat eller blandinger av slike løsningsmidler, eller slike løsningsmidler i nærvær av vann. Et foretrukket løsningsmiddel er vandig tetrahydrofuran. Et ytterligere foretrukket løsningsmiddel er en blanding av isopropanol, tetrahydrofuran og vann.
Det er foretrukket å utføre hydrogeneringsreaksjonen på en hydrogenolyserbar ester av en forbindelse av formel (V) slik at en forbindelse av formel (II) som sådan dannes ved hydrogeneringen. En slik hydrogeneringsreaksjon skrider i det minste delvis frem via dannelsen av en forbindelse av formel (V). Foretrukne hydrogenolyserbare estere inkluderer benzyl- og substituert-benzyiestere, f.eks. metoksybenzyl-, nitrobenzyl-(for eksempel p-nitrobehzylesteren), klorbenzyl- og brombenzyl-ester. En spesielt egnet hydrogenolyserbar ester er benzyl-esteren. En ytterligere spesielt egnet hydrogenolyserbar ester er p-metoksybenzylesteren. Ytterligere foretrukne hydrogenolyserbare estergrupper inkluderer de grupper CI^CR 4 =CHR 5 som er blitt spesifisert ovenfor som foretrukne for fjerning fra et nitrogenatom ved hydrogenolyse.
Hvis hydrogeneringen utføres på en ikke-hydrogenolyserbar ester av forbindelsen av formel (V), så blir naturligvis en ester av forbindelsen av formel (II) resultatet.
Produktet kan generelt bli isolert fra reaksjonsblandingen ved frafiltrering av det faste stoff (katalysatoren, som bør vaskes godt for fjerning ato produktet) og deretter fordampning av løsningsmidlet, fortrinnsvis under lavt trykk, slik at man får utgangsproduktet. Ytterligere rensning kan utføres ved slike konvensjonelle metoder som kromatografi over cellulose eller en annen mild stasjonær fase under eluering med en C^_^-alkanol, eventuelt i nærvær av vann og eventuelt i nærvær av etylacetat. Inndampning av den kombinerte aktive fraksjon .
(identifisert ved vandig kaliumpermanganat-dusj på TLC) gir så den ønskede forbindelse i ren form. Det ønskede produkt oppnås normalt i krystallin form (med mindre det er en usaltet ester). Triturering under etanol, isopropanol eller en lignende C, *-alkanol eller et annet konvensjonelt løsningsmiddel, f.eks. et keton-, eter- eller esterløsningsmiddel (for eksempel med opp til 6 karbonatomer og mer passende opp til 4 karbonatomer) kan også anvendes for å hjelpe på krystallisasjonen. Rekrystal-lisering ut fra etanol kan også anvendes. Det løsningsmiddel som anvendes i slike prosesser kan fordelaktig være fuktig. De forutgående opparbeidelsesprosesser separerer med hell den ønskede forbindelse fra andre produkter fra hydrogeneringen, for eksempel 9-N,N-dialkylaminodeoksyclavulanater
Zwitterioniske forbindelser av formel (Ila) kan oppnås fra høyt-utbytte-reaksjoner ved tilsetning av en C^_^-alkanol, f.eks. kold etanol, til det opprinnelige produkt.
Hvis det opprinnelige produkt inneholder forurensninger, kan det være fordelaktig å vaske det opprinnelige produkt ved oppløsning i et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel og ekstrahering inn i vann. Inndampning av vannfasen, fortrinnsvis under godt vakuum, gir så et renere produkt som kan renses ytterligere, om ønskes, som beskrevet tidligere.
Visse usaltede estere av forbindelsene av formel (II) er lavtsmeltende, slik at det ofte er mer bekvemt for håndtering å omdanne dem til faste syreaddisjonssalter, for eksempel ved omsetning med én ekvivalent av en syre. Alternativt kan den ikke-hydrogenolyserbare ester av forbindelsen av formel (V) hydrogeneres i nærvær av en ekvivalent av en syre, dvs. at de kan hydrogeneres i form av sitt syreaddisjonssalt.
I ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som definert ovenfor, eller en ester eller et syreaddisjonssalt av en slik ester, og fremgangsmåten går ut på omsetning av en forbindelse av formel (VI) eller et derivat derav som tillater alkylering: hvor R er et hydrogenatom eller en estergruppe, med en forbindelse av formel (VII):
hvor X og Y er som definert for formel (V) og Z er en lett forskyvbar gruppe; og eventuelt deretter:
i) fjerning av en ester, hvis sådan er til stede,
ii) dannelse av en ester,
iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en ester,
iv) omdannelse av eventuelle grupper X og Y
12
til grupper CH2R og CH2R .
Fortrinnsvis er den lett forskyvbare gruppe bromid, jodid eller en sulfonatester, f.eks. et tosylat.
Normalt utføres reaksjonen i nærvær av en ikke-nukleofil base, f.eks. diazabicyklononen eller diazabicykloundekan.
Hvis RX er et hydrogenatom, så vil reaksjonen foregå også på den frie syrefunksjon for tilveiebringelse av en alkylester. Det er tendens til at dialkylering på nitrogenatomet vil inntreffe, hvorved det dannes et tertiært amin. Imidlertid kan denne mulighet unngås eller reduseres til et minimum ved omhyggelig utvelgelse av reagensmengder og/eller reaksjons-betingelser.
Hvis gruppene X og Y er slike grupperinger som kan omdannes til henholdsvis gruppene C^R 1 og C^R 2 , så o kan dette foretas med standardmetoder for hydrogenolyse som tidligere beskrevet.
Hvis det ønskes å fjerne estergruppen, så kan dette gjøres ved standard kjemiske metoder som passer for naturen av esteren, og slike standard kjemiske metoder inkluderer hydrogenering, syre- og basehydrolyse og enzymatisk hydrolyse.
Forbindelsene av formel (VI) kan fremstilles ved de metoder som er beskrevet i belgiske patentskrifter nr. 866496 og 855375. Derivater av formel (VI) som dannes på 9-amino-funksjonen som tillater alkylering å finne sted på 9-amino-funksjonen, er slike som er velkjente på området, for eksempel et silylderivat.
En farmasøytisk akseptabel ester av en forbindelse av formel (II) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen.av formel (II) med et forestringsmiddel.
Den zwitterioniske forbindelse av formel (II) kan oppløses eller suspenderes i et løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, heksametylfosforamid, diklormetan, etylacetat eller andre ikke-foresterbare løsningsmidler, og forestres i disse. Egnede temperaturer for en slik reaksjon varierer fra ca. 0 til ca. 25°C. Egnede forestringsmidler inkluderer reaktive halogenider og deres ekvivalenter og alkyl-oksoniumsalter.
Hvis et slikt reagens som f.eks. et reaktivt jodid, klorid, bromid, tosylat, mesylat eller ekvivalenten anvendes, er det resulterende salt generelt egnet for anvendelse i et preparat som her beskrevet. Alternativt kan^saltet omdannes til en f|ri! base eller et alternativt salt. Hvis et alkyl-oksoniumsalt anvendes, foretrekkes det å omdanne det resulterende tetrafluor-borat til den frie base eller det alternative salt. De forskjellige tidligere nevnte salter kan omdannes til den frie base ved nøytralisasjon, for eksempel ved å bringe en løsning av saltet i vann i kontakt med en organisk fase, nøytralisere saltet ved å tilsette en base og ekstrahere det frigjorte amin inn i den organiske fase. Dette amin kan deretter igjen salt- dannes ved omsetning med en passende syre, f.eks. i et tørt organisk løsningsmiddel. Det foretrekkes generelt å anvende ikke mer enn en ekvivalent av syre for denne fremgangsmåte. Alternativt kan det opprinnelig dannede salt omdannes til det alternative salt ved anvendelse av for eksempel et ionebytte-materiale, ved å føre en vandig løsning av ett salt gjennom et sjikt av en anionebytteharpiks i form av det ønskede salt, f.eks. kloridformen.
Saltene kan normalt oppnås i fast form ved å oppløse i et passelig polart organisk løsningsmiddel (f.eks. etanol eller tetrahydrofuran) og deretter utfelle under anvendelse av et mindre polart løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller cykloheksan.
Saltene av esterne av forbindelsene av formel (II) kan normalt oppnås i krystallin form ved konvensjonelle metoder, f.eks. triturering under (eller krystallisering eller rekrystal-lisering fra) et e;gnet organisk løsningsmiddel, f.eks. eter, aceton, acetonitril eller tetrahydrofuran.
Estere av forbindelsen av formel (II) kan også fremstilles ved omsetning av et syreaddisjonssalt av forbindelsen av formel (II) med en alkohol i nærvær av et kondensasjonsfremkallende middel.
Egnede kondensasjonsfremkallende midler for anvendelse ved denne fremgangsmåte inkluderer karbodiimider, f.eks. dicyklo-heksylkarboksiimid og de kjemiske ekvivalenter derav.
Syreaddisjonssaltet kan dannes in situ eller det kan være forhåndsdannet. Den syre som anvendes, vil normalt være en sterk syre, f.eks. en metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller trifluoreddiksyre.
Reaksjonen utføres normalt i et inert organisk løsnings-middel. Når den ester som dannes er av en flytende alkohol, er det bekvemt å anvende den nevnte alkohol som løsningsmiddel eller som en del av løsningsmiddelsystemet. Forestringen utføres ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. 0-35°C, f.eks. fra ca. 10 til 25°C. Reaksjonen kan passende utføres ved omgivelses-temperatur.
Siden forbindelsen av formel (V) og dens salter og estere er til nytte som mellomprodukter, skal de også omtales her. Passende er forbindelsene av formel (V) i form av en ester av en type som beskrevet ovenfor. Passende er forbindelsene av formel (V) i form av et salt, f.eks. et alkalimetallsalt', f.eks. litiumsaltet.
Mellomproduktene av formel (V) og dets salter og estere kan fremstilles ved fremgangsmåtene i henhold til britisk søknad nr. 41887/75, U.S.-søknad nr. 731928, belgisk patent nr. 847044 eller BRD-off.skrift nr. 2646003.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en ester eller et syreaddisjonssalt derav av en forbindelse av formel (II), omfattende å hydrogenere en forbindelse av formel (VIII): eller en ester derav, hvor X og Y er som definert for formel (V), og R 6 er en gruppering av subformel a)
7
hvor R er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer, en acyloksylgruppe med 1-3 karbonatomer, en hydroksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe som inneholder 1-3 karbonatomer i alkoksydelen, eller en gruppe -N(R^"0)C0.R^"''",
-N(R<l0>)S02R<1:L>eller -C0-NR<10>R<1:L>hvor R<10>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe og R^*"*" er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe; R 8er et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en acyloksylgruppe med 1-3 karbonatomer; og R<9>er et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer; og eventuelt deretter
i) å fjerne en ester hvis sådan er til stede,
ii) å danne en ester,
iii) å danne et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt
av en ester.
R er helst en fenylgruppe.
Spesielt egnede estere av forbindelsen av formel (VIII) inkluderer C^_^-alkylestere, spesielt metyl- og etyl estere.,
Hydrogeneringen kan utføres på samme generelle måte som beskrevet ovenfor med hensyn til hydrogenering av en forbindelse av formel (V).
En ester av forbindelsen av formel (VIII) kan dannes av den
frie syre eller saltet på konvensjonell måte.
Forbindelsen av formel (VIII) eller en ester derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IX) eller en ester, derav: hvor X og Y er som definert for formel (V), med en forbindelse med formel (X):
hvor R 6 er som definert for formel (VIII), og T er en lett forskyvbar gruppe.
Foretrukne grupper T inkluderer klor- og bromatomene, samt sulfonat- og karboksylatesterne.
En foretrukken forbindelse av formel (X) er benzylklor-formiat.
Reaksjonen kan utføres under konvensjonelle acylerings-betingelser, f.eks. i ikke-acylerbare organiske løsningsmidler, f.eks. aceton, i nærvær av en syreakseptor, f.eks. litium-bikarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. -10 til 30°C.
Det tilveiebringes derfor i et bredt aspekt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) eller dens ester eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik ester, og fremgangsmåten går ut på å hydrogenere en forbindelse av formel (V) eller en ester derav, eller å omsette en forbindelse av formel (VII) med en forbindelse av formel (VI) eller en ester derav, og eventuelt deretter: i) å acylere forbindelsen av formel (II) eller dens ester med en forbindelse av formel (IX),
ii) å hydrogenere forbindelsen av formel (VIII),
iii) å fjerne en ester hvis sådan er til stede,
iv) å danne en ester,
v) å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt "av en ester.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
a) Benzyl- 9- N- isopropyl- N-( 2'- metyl- 3'- fenylallyl)-aminodeoksvclavulanat
Benzyldikloracetylclavulanat (2,0 g, 5 mM) i 30 cm 3 tørt dimetylformamid ble behandlet med 1,9 ekvivalenter av N-isopropyl-N-(2-metyl-3-fenylallyl)amin ved -15° og fikk oppvarme seg til romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble hellet ned i
3 3
200 cm etylacetat og ble vasket med vann (5 x 100 cm ) og mettet saltvann, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet til en olje. Denne olje ble kromatografert på silisiumdioksyd
under eluering med etylacetat/cykloheksan, 1:2. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen.
Rf (Si02/etylacetat : cykloheksan, 1:1 = 0,82. Kombinerte fraksjoner ble inndampet og ga en olje, 80 mg ^ma^s (film) 1805, 1750, 750, 700 cm . Det protonmagnetiske resonans spektrum stemte overens med det ønskede produkt.
b) 9-N-isopropylaminodeoksyclavulansyre
76 mg benzyl-9-N-isopropyl-N-(2'-metyl-3'-fenylallyl)-amxnodeoksyclavulanat i 20 cm<3>etanol ble hydrogenolysert ved atmosfæretrykk i nærvær av 25 mg palladium på karbon (10% Pd;
prehydrogenert i 10 minutter) i 40 minutter. Katalysatoren ble
3
filtrert fra og vasket med 10 cm vandig etanol og filtratet inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat : etanol : vann, 5:2:2. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen,
Rf (Si02/etylacetat : etanol : vann, 5:2:5) = 0,23. Kombinerte fraksjoner ble inndampet, acetonitril tilsatt og igjen inndampet slik at man fikk et hvitt faststoff, utbytte = 10 mg.
Vraaks (Nu3o1)(3100-220O) meget bred, 1805, 1700, 1622,
1575 cm"<1>. 6 (D20) 1,18 (6H, d, J 6 Hz), 2,97 (1H, d, J 17Hz), 3,0-3,5 (1H, m), 3,47 (1H, dd, J 17 og 3Hz), 3,58 (2H, d,
J 7,5 Hz), 4,65 (1H, bred t, J 7,5 Hz), 4,85 (1H, bred s), 5,62 (1H, d, J 3 Hz).
Eksempel 2
a) Benzvl- 9- N- cvklopentyl- N-( 2'- metyl- 3'- fenylallyl)-aminodeoksvclavulanat
Benzyldikloracetylclavulanat (§ g, 12,5 mM) i 60 cm 3 tørt dimetylformamid ved -15° ble behandlet med 1,9 ekvivalenter av N-cyklopentyl-N-(2-metyl-3-fenylallyl)amin dråpevis med om-røring i 10 minutter, deretter omrørt ved -5° i 1,5 timer og mellom -5 og +10° i 2 timer. Blandingen ble hellet ned i 250 cm^ etylacetat og vasket med vann (5 x 200 cm3.), mettet saltvann
(5 x 200 cm 3), tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet 1 nærvær av toluen til lite volum. Dette råprodukt ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat/cykloheksan (1:3). Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen, Rf (Si02/etylacetat-cykloheksan, 1:3) =0,5 (påvisning med vandig kaliumpermanganat-dusj), kombinerte fraksjoner ble inndampet til en olje, utbytte = 1,05 g (17%), ^maks<film> 18°3'1750, 1698, 1302, 1172, 1010, 742, 698 cm"<1>, b (CDCl-,) 1,20-200) (8H, bred m) , 1,84 (3H, s) 2,70-3,15 (2H, bred ra), 2,98 (2H, s), 3,26 (2H, d, J 7 Hz), 3,36 (1H, dd, J 17 og 3 Hz), 4,77 (1H, bred t, J 7 Hz), 5,05 (1H, s), 5,15 (2H, s), 5,57 (1H, d, J 3 Hz), 6,35 (1H, bred s), 7,24 og 7,32 (10H,
2 x bred s).
b) 9- N- cyklopentylaminodeoksyclavulansyre
Benzyl-9-N-cyklopentyl-N-(2-metyl-3-fenylallyl)aminodeoksy-3
clavulanat (0,78 g., 1,6 mM) i 30 cm etanol ble hydrogenolysert ved atmosfæretrykk i nærvær av 10% palladium på karbon (250 mg, som var blitt prehydrogenert i 10 minutter) i 1 time og 20 minutter, og så ble 1 cm 3 vann tilsatt og hydrogenolysen fortsatt i 3/4 time. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket med 50 cm<3>vandig etanol, filtratet ble inndampet og acetonitril tilsatt.
Løsningen ble avkjølt (0°) og de resulterende krystaller filtrert fra, vasket med koldt acetonitril og tørket slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et farveløst, krystallint faststoff; utbytte = 185 mg (43%), Rf (Si02/etylacetat-etahol-vann, 5:2:2) =0,48. ^ma]cs(Nujol)(3150-2100 bred) , 1808, 1700, 1630, 1572, 1290, 1190, 1120, 1047, 1015, 1005, 920, 892, 820, 750 cm""1, V raaks (KBr) (3120-2200 multippel og bred),
1800, 1696, 1618, 1568, 1477, 1390, 1303, 1286, 1185, 1157, 1120, 1045, 1013, 1003, 915, 892, 822, 787, 752 cm"1. 5 (D20) 1,35-2,25 (8H, bred m), 3,10 (1H, d, J 17 Hz), 3,58 (1H, dd,
J 17 og 3 Hz), 3,30-3,-85 (lH, bred m) , 3,71 (2H, d, J 8 Hz),
4,79 (lH, bred t, J 8 Hz), 4,98 (lH, d, J 3 Hz),
Eksempel 3
a) Benzyl- 9- N- cykloheksvl- N-( 2'- metyl- 3'- fenylallyl)-aminodeoksvclavulanat
Benzyldikloracetylclavulanat (4 g, 10 mM) i 40 cm 3 tørt dimetylformamid ved -15° ble behandlet med 1,9 ekvivalenter av N-cykloheksyl-N-(2-metyl-3-fenylallyl)amin dråpevis i 15 minutter med røring. Blandingen ble omrørt i 2 timer mellom -15 og +10°, deretter hellet ned i 200 cm*^ etylacetat og vasket med
3 3
vann (4 x 100 cm ) og mettet saltvann (4 x 100 cm ), tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet i nærvær av toluen til lite volum. Dette råprodukt ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat/cykloheksan, 1:3. Fraksjoner ble oppsamlet som inneholdt tittelforbindelsen,
Rf (Si02/etylacetat - cykloheksan, 1:2) =0,7 (påvisning med vandig kaliumpermanganat-dusj). Kombinerte fraksjoner ble inndampet til en olje, utbytte = 218 mg, v makg (film). 1805, 1750, 1700, 1450, 130S, 1172, 1012, 890, 745, 700 cm"<1>, å (CDCl3) 0,70-2,00 (10H, bred m), 1,82 (3H, s), 2,25-2,65 (lH, bred m), 2,93 (lH, d, J 17 Hz), 3,05 (2H, s), 3,20 (2H, d, J 7 Hz),
3,40 (1H, dd, J 17 og 3 Hz), 4,72 (lH, bred t, J 7 Hz), 5,05
(lH, s), 5,15 (2H, s), 5,60 (lH, d, J 3 Hz), 6,38 (lH, bred s), 7,25 og 7,32 (10H, 2 x s).
b) 9-N-cykloheksylaminodeoksyclavulansyre
Benzyl-9-N-cykloheksyl-N-(2-metyl-3-fenylallyl)aminodeoksy-clavulanat (310 mg, 0,62 mM) i 25 cm etanol ble hydrogenolysert ved atmosfæretrykk i nærvær av 10% palladium på karbon (100 mg, som var blitt prehydrogenert i 10 minutter) i 1,5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket med 30 cm<3>etanol, deretter med 100 cm 3 vandig etanol, dette vandige vaskevann ble oppsamlet separat og inndampet til et hvitt faststoff.
5 cm^ metanol ble tilsatt og krystallene filtrert fra koldt (0°)
og tørket slik at man fikk 2,7 mg av tittelforbindelsen. Filtratet ble inndampet og koldt acetonitril tilsatt, krystaller ble filtrert fra og vasket med koldt acetonitril, idet tørking ga ytterligere 12 mg av tittelforbindelsen. De etanoliske vaskevann fra katalysatoren og reaksjonsfiltratet ble inndampet til en olje, acetonitril ble tilsatt og løsningen avkjølt.
Krystaller dannet seg langsomt, disse ble filtrert fra og vasket med koldt acetonitril,- Tørking ga 30 mg av tittelforbindelsen. Totalt utbytte = 44 mg (26%) Rf (Si02/etylacetat/etanol/vann, 5:2:2) = 0,60. V<>>maks(Nu jol) 1802, 1695, 1615, 1582, 1300, 1185, 1112, 1065, 1045, 1020, 1002, 930, 895, 815, 755 cm"<1>;
^ maks ^.KBr^ (3700-2200 brede multiple topper), 1802, 1698, 1615, 1580, 1395, 1300, 1194, 1120, 1070, 1046, 1022, 935, 898, 760 cm"<1>. (D20) 0,75-2,25 (10H, bred m), 2,75-3,25 (lH, bred m), 3,03 (lH, d, J 17 Hz), 3,55 (lH, dd, J 17 og 3 Hz), 3,67 (2H, d, J 8 Hz), 4,73 (lH, t, J 8 Hz), 4,94 (lH, s), 5,72 (1H, d, J 3 Hz) .
Eksempel 4
a) Benzyl-9-N-cyklopropyl-N-(2'-metyl-3'-fenylallyl)-aminodeoksyclavulanat
Benzyl-9-0-dikloracetylclavulanat (6,98 g, 17,5 mmol) i 70 ml "tørt" dimetylformamid ble avkjølt under røring til -20°C.
N-cyklopropyl-N-(2'-metyl-3'-fenylallyl)amin (6,2 g, 33 mmol) i
60 ml "tørt" dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i et tidsrom
av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble så omrørt mellom -20 og +10°C i 2 timer.
Løsningen ble deretter hellet ned i en etylacetat/vann-blanding og rystet. De to sjikt ble separert og vannfasen ekstrahert méd etylacetat. De kombinerte organiske sjikt ble så vasket flere ganger med en mettet løsning av natriumklorid, tørket (MgSGTj) og inndampet til en olje. Kolonnekromatografi ga tittelforbindelsen i form av et krystallint faststoff i 21% utbytte,\> maks (CHCl-j) : 1795, 1742 og 1690 cm"<1>;
6 (CDC13) 0,34 (4H, m, CH2-CH-Of|2) , 1,73 (lH, m, CH2-CH-CH2) , 1,80 (3H, s, C-CH3), 2,91 (lH, d, J 17 Hz, 60-CH), 3,12 (2H, s, N-CH2), 3,27 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 3,39 (lH, dd, 6a-CH, delvis formørket av 9-CH2), 4,81 (lH, br.t, J 7 Hz, 8-CH), 5,07 (lH, s, 3-CH), 5,20 (2H, s, C02CH2), 5,60 (lH, d, J 3 Hz, 5-CH), 6,31
(1H, s, CHC,HC), 7,25, 7,30 (10H, 2 x s, aromatiske H'er).
— DD
b) 9- N- cyklopropy1aminodeoksyc1avu1ansyre
Benzyl-9-N-cyklopropyl-N-(2'-metyl-3'-fenylallyl)amino-deoksvclavulanat (1,4 g, 3 mmol) i etanol ble omhyggelig tilsatt til en prehydrogenert blanding av 10% palladium på trekull (700 mg) i 50 ml etanol. Blandingen ble så hydrogenert ved 1 atmosfære inntil opptaket av hydrogen avtok (1 time).
Katalysatoren ble så filtrert fra gjennom en "Celite"-pute og "kaken" vasket godt med vandig etanol. Filtratet pluss vaskevann ble så inndampet til et gult faststoff som ved triturering med etanol ga tittelforbindelsen i form av et hvitt, krystallint faststoff i 43% utbytte, ^ maks (KBr): 1785, 1695 og 1600 (bred) cm"<1>; <5 (D20) 0,65 0,95 (4H, m, CH2-CH-CH2), 2,45 - 2,80 (1H, m, CH2-CH-CH2) , 3,04 (lH, d, J 17 Hz, 6/3-CH) , 3,54 (lH, dd, J 17 og 3 Hz, 6a-CH), 3,74 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 4,78 (1H, bred t, J 7 Hz, 8-CH), 4,93 (lH, s, 3-CH) og 5,71 (1H, d, J 3 Hz, 5-CH).
Eksempel 5
Preparat
a) En løsning for injeksjon kan fremstilles ved å oppløse 100 mg steril 9-N-isopropylaminodeoksyclavulansyre i 1 ml sterilt
vann.
b) En løsning for injeksjon kan fremstilles ved å oppløse 50 mg steril 9-N-isopropylaminodeoksyclavulansyre og 250 mg
sterilt natriumamoxycillin i 1 ml sterilt vann.
c) En løsning for injeksjon kan fremstilles ved å oppløse 125 mg steril 9-N-isopropylaminodeoksyclavulansyre og 125 mg
sterilt cefaloridin i 1,5 ml sterilt vann.
In vitro data
Demonstrasjon av effektivitet
Følgende resultater ble oppnådd i en standard MIC-test under anvendelse av ampicillin, 9-N-isopropylaminodeoksyclavulansyre, 9-N-cyklopentylaminodeoksyclavulansyre og 9-N-cykloheksylaminodeoksy&Lavulansyre.
Synergistiske og antibakterielle egenskaper ved 9- N-isopropylaminodeoksyclavulansyre
Synergistiske og antibakterielle egenskaper ved 9-N-cykloheksylaminodeoksyclavulansyre Synergistiske og antibakterielle egenskaper ved 9-N-cyklopentylaminodeoksyclavulansyre
In vivo subkutan synergistisk aktivitet hos forbindelsen fra eksempel 2 med amoxycillin mot intraperitoneale E. coli-infeksjoner hos mus.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) eller en ester eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav:
hvor R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe Og
R 2 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; eller R <1> og R 2kan sammen representere en binding eller en gruppe -(CI^ ^-hvor n er et helt tall fra 1 til 6, karakterisert ved å hydrogenere en forbindelse av formel (V) :
eller en ester derav, hvor X er en grup1 pe -CEL,R eller en gruppe1 som ved hydrogenering gir gruppen CI^R , og Y er en gruppe -CHjR
eller en gruppe som ved hydrogenering gir gruppen CH^R^, hvor 12 R og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor og
R <3> er en gruppering CR <4> =CHR <5> hvor R <4> er et hydrogenatom eller 5
en lavere alkylgruppe og R er hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er inert substituert, eller R 3 er en fenylgruppe; og eventuelt deretter utføre ett eller flere av følgende trinn:
i) å fjerne en ester hvis sådan er til stede,
ii) å danne en ester,
iii) å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en ester.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som angitt i krav 1, eller dens ester eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel (VI) eller et derivat derav, som tillater alkyler"ing å finne sted:
hvor R er et hydrogenatom eller en estergruppe, med en forbindelse av formel (VII):
hvor X og Y er som definert med hensyn til formel (V) og Z er
en lett forskyvbar gruppe; og eventuelt deretter:
i) å fjerne en ester hvis sådan er til stede,
ii) å danne en ester,
iii) å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en ester,
iv) å omdanne eventuelle grupper X og Y til gruppene CE^R1 og CH2 R <2.>
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som angitt i. krav 1, eller dens ester eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved å hydrogenere en forbindelse av formel (VIII):
eller en ester derav hvor X og Y er som definert -med hensyn til formel (V), og R er en gruppering av subformel a)
7
hvor R er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med, 1-3 karbonatomer, en acyloksylgruppe med 1-3 karbonatomer, en hydroksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe som inneholder 1-3
karbonatomer i alkoksydelen, eller en gruppering -N(R1°)CO.R1"'",
-N(R <l0> )S02 R <1:L> eller -CO-NR <10> R <1:L> hvor R10 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe og R11 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en fenyl- eller benzylgruppe; R g er et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en acyloksylgruppe med 1-3 karbonatomer; og R <9> er et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en alkoksylgruppe med 1-3 karbonatomer; og eventuelt deretter
i) å fjerne en ester hvis sådan er til stede,
ii) å danne en ester,
iii) å danne et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt av en ester.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) som angitt i karav 1, eller dens ester eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved å hydrogenere en forbindelse av formel (V) eller en ester derav, eller å omsette én forbindelse av formel (VII) med en forbindelse av formel (VI) eller en ester derav, og eventuelt deretter:
i) acylere forbindelsen av formel (II) eller dens ester med en forbindelse av formel (IX),
ii) hydrogenere forbindelsen av formel (VIII),
iii) fjerne en ester hvis sådan er til stede,
iv) danne en ester,
v) danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en ester.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved å omsette en forbindelse hvor R er en fenylgruppe.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 5, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse av formel (V) som er i form av en hydrogenolyserbar ester.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-6, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (II) i zwitterionisk form.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat, karakterisert ved å bringe i assosiasjon en forbindelse av formel (II) og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at den også omfatter et penicillin eller cefalosporin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7922886 | 1979-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801977L true NO801977L (no) | 1981-01-05 |
Family
ID=10506231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801977A NO801977L (no) | 1979-07-02 | 1980-07-01 | Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0021836B1 (no) |
| JP (1) | JPS5610191A (no) |
| AT (1) | ATE3295T1 (no) |
| AU (1) | AU5977980A (no) |
| DE (1) | DE3063105D1 (no) |
| DK (1) | DK284080A (no) |
| ES (1) | ES8105734A1 (no) |
| FI (1) | FI802070A (no) |
| GR (1) | GR69209B (no) |
| IE (1) | IE49935B1 (no) |
| IL (1) | IL60343A0 (no) |
| NO (1) | NO801977L (no) |
| PT (1) | PT71432A (no) |
| ZA (1) | ZA803682B (no) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU503489B2 (en) * | 1975-10-13 | 1979-09-06 | Beecham Group Limited | Substituted aminodeoxy clavulanic acid |
| DE2963534D1 (en) * | 1978-07-29 | 1982-10-07 | Beecham Group Plc | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-06-18 IL IL60343A patent/IL60343A0/xx unknown
- 1980-06-20 PT PT71432A patent/PT71432A/pt unknown
- 1980-06-20 ZA ZA00803682A patent/ZA803682B/xx unknown
- 1980-06-26 AT AT80302153T patent/ATE3295T1/de active
- 1980-06-26 DE DE8080302153T patent/DE3063105D1/de not_active Expired
- 1980-06-26 EP EP80302153A patent/EP0021836B1/en not_active Expired
- 1980-06-27 FI FI802070A patent/FI802070A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-06-30 IE IE1364/80A patent/IE49935B1/en unknown
- 1980-06-30 AU AU59779/80A patent/AU5977980A/en not_active Abandoned
- 1980-07-01 NO NO801977A patent/NO801977L/no unknown
- 1980-07-01 GR GR62333A patent/GR69209B/el unknown
- 1980-07-01 DK DK284080A patent/DK284080A/da unknown
- 1980-07-01 JP JP8989880A patent/JPS5610191A/ja active Pending
- 1980-07-02 ES ES493044A patent/ES8105734A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0021836A1 (en) | 1981-01-07 |
| ES493044A0 (es) | 1981-06-16 |
| GR69209B (no) | 1982-05-07 |
| FI802070A (fi) | 1981-01-03 |
| IE49935B1 (en) | 1986-01-08 |
| JPS5610191A (en) | 1981-02-02 |
| AU5977980A (en) | 1981-01-15 |
| DE3063105D1 (en) | 1983-06-16 |
| ES8105734A1 (es) | 1981-06-16 |
| ZA803682B (en) | 1981-06-24 |
| IE801364L (en) | 1981-01-02 |
| ATE3295T1 (de) | 1983-05-15 |
| DK284080A (da) | 1981-01-03 |
| EP0021836B1 (en) | 1983-05-11 |
| IL60343A0 (en) | 1980-09-16 |
| PT71432A (en) | 1980-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4232005A (en) | Antibacterial agents | |
| US4382084A (en) | Antibiotics | |
| JPS6056160B2 (ja) | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド | |
| NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
| CH626370A5 (en) | Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity | |
| AU623932B2 (en) | Stable oxapenem-3-carboxylic acids and their use as b-lactamase inhibitors | |
| US4258050A (en) | Antibacterial agents | |
| US4215128A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
| DD149366A5 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten | |
| US4444754A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| EP0025271B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO801977L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater | |
| CA1149390A (en) | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation and their use | |
| US4426389A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| DE2336344A1 (de) | Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2751041A1 (de) | Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller infektionen | |
| US4343807A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| EP0008884B1 (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their compositions | |
| US4427689A (en) | Clavulanic acid 9-deoxy-9-thia derivatives their preparation and use | |
| CA1132548A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| US4145430A (en) | Beta-lactam compounds, preparation and use | |
| EP0023093B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions with a penicillin or cephalosporin | |
| CA1148085A (en) | Clavulanic acid derivatives, a process for their preparation and their use | |
| CA2085834A1 (en) | (1s) -hydroxyalkyl-oxapenem-3-carboxylic acids and their use as betalactamase inhibitors | |
| NO783180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyre-etere |