CH642664A5 - 7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 7a-Methoxycephalosporine sowie Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Bakterien und insbesondere eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus-Arten, Serratia marcesens, Alkaligenes faecalis oder dergl., und sie sind gegenüber a-Lactamase erzeugende Bakterien stabil. Sie sind daher äusserst brauchbar zur Behandlung verschiedener Infektionserkrankungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Es sind bereits verschiedenste 7a-Methoxycephalosporine bekannt. Diese haben eine befriedigende, antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gram-positiven Bakterien. Ihre antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gram-negativen Bakterien ist jedoch relativ schwach. Insbesondere haben sie eine geringe Wirkung gegenüber Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus-Arten, Serratia marcesens und Alkali-

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genes faecalis. Bei letzteren handelt es sich um die Erreger von schweren klinischen Infektionserkrankungen.

Ziel der Erfindung:

Es ist Aufgabe der Erfindung, neue 7«-Methoxycephalo-sporine zu schaffen, welche in ihrem Molekül eine 2,3-Dioxo-1 -piperazincarbonylamido-Gruppe und eine Gruppe der Formel

-CH-R4

I

OR5

aufweisen und ein breites antibakterielles Spektrum haben, gegenüber ß-Lactamase erzeugenden Bakterien in hohem Masse resistent sind und insbesondere eine ausgezeichnete 15 antibakterielle Wirksamkeit gegenüber klinisch isolierten Bakterien aufweisen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt derselben als Wirkstoff.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Es wurde festgestellt, dass neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit und eine geringe Toxizität aufweisen und vom lebenden Körper ausgezeichnet resorbiert werden. Dabei handelt es sich um Verbindungen, bei denen der Cephem-Ring in 3-Position eine durch eine organische Gruppe substituierte Oxymethyl- oder Thiomethyl-Gruppe trägt sowie in 7a-Position eine Methoxy-Gruppe, wobei die Amino-Gruppe in 7ß-Position eine Methoxy-Gruppe wobei die Amino-Gruppe in 7ß-Position mit einer Gruppe der folgenden Formel verknüpft ist

0 0

M

A-N N-CONH-CH-CO-vU I

(R3)

n

CH-R

0R-

1»

wobei R3, R4, R5, A und n die unten angegebene Bedeutung haben. In gleicher Weise wirken Salze dieser Verbindungen.

Erfindungsgemäss werden 7a-Methoxycephalosporine der 45 allgemeinen Formel (I) oder Salze derselben geschaffen

0 0

) ( J

A-N N-CONH-CH-CONH

I

OCH

3

(R3)

CHR

1 5 ord

4

(I)

CH2R

COOR

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe; R2 eine über Sauerstoff oder Schwefel gebundene organische Gruppe; R3 eine niedere Alkylgruppe; n 0,1 oder 2; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe; R4 f eine niedere Alkylgruppe, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten.

Der Ausdruck «Alkyl» bedeutet vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, < Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl, oder dergl.; der Ausdruck «niederes Alkyl» bedeutet vorzugsweise eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie

Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl. Der Ausdruck «niederes Alkoxy» bedeutet vorzugsweise einwertiges -O-nieder-Alkyl, wobei die nieder-Alkylgruppe über ein Sauerstoffatom gebunden ist und die oben angegebene Bedeutung hat, d.h. es 5 handelt sich um geradkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck «Acyl» bedeutet im Sinne der Beschreibung vorzugsweise eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, 1» Furoyl, Thenoyl oder dergl. Der Ausdruck «Acyloxy» bedeutet im Sinne der Beschreibung vorzugsweise einwertiges -O-Acyl, wobei die Acylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat und über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Dabei handelt es sich also vorzugsweise um eine Acyloxy-gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Sofern der Ausdruck «Acylgruppe» und der Ausdruck « Acyloxygruppe» auf eine Gruppe mit einem heterocyclischen Ring bezogen ist, bei dem N, O und/oder S in beliebiger Zahl und beliebiger Position im Ring vorhanden sein können, so werden bei der 20 Angabe der Anzahl der Kohlenstoffatome die Heteroatome mitgerechnet.

In der oben angegebenen allgemeinen Formel bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe. Als Carboxylschutzgruppen kommen erfindungsgemäss alle her-25 kömmlichen Schutzgruppen in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblich sind, einschliesslich esterbildender Gruppen, welche durch kataly-tische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können, 30 sowie esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können, und andere bekannte, esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können, z.B. organische Silylgruppen, organische phosphorhaltige 35 Gruppen und organische zinnhaltige Gruppen oder dergl.

Beispiele geeigneter Carboxylschutzgruppen sind:

(a) Alkylgruppen, insbesondere geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen,

40 wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl usw.;

(b) substituierte niedere Alkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten gebildet ist durch Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, niederes Alkoxy, Oxo, Cyano, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkoxycarbonyl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Aceti-dino, Aziridino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thio-morpholino, N-nieder-Alkylpiperazino, 2,5-Dimethylpyrro-

50 lidinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, i 2,6-Dimethylpiperidino, nieder-Alkylamino, Di-nieder-alkyl-" amino, Acyloxy, Acylamino, Di-nieder-alkylaminocarbonyl, nieder-Alkoxycarbonylamino, nieder-Alkoxycarbonyloxy oder nieder-Alkylanilino oder durch Chlor, Brom, nieder-55 Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiertes nieder-Alkylanilino;

(c) Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, nieder-Alkyl-subst.-C3-7-cycloalkylgruppen oder [2,2-Di(nieder-alkyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methylgruppen;

(d) Alkenylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;

(e) Alkinylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;

(f) Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten die oben unter (b) angegebene Bedeutung hat; oder Arylgruppen der folgenden allgemeinen Formel

-CG

wobeiX für -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH= CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH steht, oder substituierte Derivate derselben, wobei die oben unter (b) angegebenen Substituenten in Frage kommen; oder Arylgruppen der Formel wobei Y eine nieder-Alkylengruppe, wie (-CH2)? und (""CH2J4 bedeutet, oder substituierte Derivate derselben,

wobei die Substituenten die oben unter (b) angegebene Bedeutung haben;

(g) Aralkylgruppen, wie Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten die oben unter (b) angegebene Bedeutung hat;

(h) heterocyclische Gruppen, wie Furyl, Chinolyl, Methyl-subst.-chinolyl, Phenazinyl, 1,3-BenzodioxoIanyl, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl) und N-(Methyl-pyridyl), oder substituierte heterocyclische Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten die oben unter (b) angegebene Bedeutung hat;

(i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppe oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituenten Methyl, Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommen; alicyclische Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituenten Methyl, Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommen, Tritylgruppen, Cholesterylgruppen und Bicyclo[4.4.0]decylgruppen.

Die oben angegebenen Carboxylschutzgruppen sind typische Beispiele. Man kann jedoch beliebige der Gruppen wählen, welche in den US-PSen 3 499 909,3 573 296 und 3 641 018 sowie in den DE-OSen 2 301 014,2 253 287 und 2 337 105 erwähnt sind.

In den allgemeinen Formeln bedeutet R2 eine organische Gruppe, welche über Sauerstoff oder Schwefel gebunden ist. Beispiele für die Gruppe R2 sind niedere Alkylgruppen; niedere Alkylthiogruppen; Acycloxygruppen; Carbamoyloxy-gruppen, und heterocyclische Thio-Gruppen, welche O, S und N allein oder in beliebiger Kombination und beliebiger Position enthalten, wie Oxazolylthio, Thiazolylthio, Isoxazo-lylthio, Isothiazolylthio, Imidazolylthio, Pyrazolylthio, Pyri-dylthio, Pyranzinylthio,, Pyrimidinylthio, Pyridazinylthio, Chinolylthio, Isochinolylthio, Chinazolylthio, Indolylthio, Indazolylthio, Oxadiazolylthio, Thiadiazolylthio, Triazolyl-thio, Tetrazolylthio, Triazinylthio, Benzimidazolylthio, Benz-oxazolylthio, Benzthiazolylthio, Triazolopyridylthio, Purinylthio, Pyridin-l-oxid-2-ylthio usw.

Ferner können die oben erwähnten Gruppen R2 durch Halogen, nieder-Alkyl, Phenyl, C2-s-Alkenyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, nieder-AIkylthio, Nitro, Cyano, nieder-Alkyl-amino, Di-nieder-alkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acyl-nieder-alkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Amino-nieder-alkyl, N-nieder-Alkyl-amino-nieder-alkyl, N,N-Di-nieder-alkyl-amino-nieder-alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Hydroxy-imino-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Carboxy-nieder-alkyl, Sulfo-nieder-alkyl, Sulfo, Sulfamoyl-nieder-alkyl, Sulfamoyl, Carbamoyl-nieder-alkyl, Carbamoyl-C2-s-alkenyl, N-Hydroxycarbamoyl-nieder-alkyl oder dergl. substituiert sein.

In der angegebenen allgemeinen Formel bedeutet A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe. Beispiele dieser Alkylgruppe wurden vorstehend bei der Definition der Alkylgruppe angegeben. Beispiele der Substituenten einer substituierten Alkylgruppe für die Gruppe A sind Halogen,

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nieder-Alkoxy, Cyano, Nitro, Carboxyl, nieder-Alkoxycar-bonyl, Hydroxyl, nieder-AIkylthio, Acyl, N,N-disubst.-Amino oder dergl.

In der angegebenen allgemeinen Formel bedeutet R4 eine niedere Alkylgruppe. Beispiele dieser niederen Alkylgruppe sind die oben bei der allgemeinen Definition für Alkylgruppen angegebenen.

In der oben angegebenen Formel bedeutet R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe. Als Hydroxyl-schutzgruppen kommen alle herkömmlichen Hydroxyl-schutzgruppen in Frage, insbesondere nieder-Alkyl, ct-Ätho-xyäthyl, Benzyl, Benzhydryl, Trityl, Tetrahydrofuryl, Tetra-hydropyranyl, Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycar-bonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsul-fenyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Buto-xycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl), 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1 -oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxy-carbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxy-carbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycar-bonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergl., sowie organische Silyl-gruppen, wie Di- oder Tri-nieder-alkylsilyl, Di- oder Tri-nieder-alkoxysilyl, Diphenylmethylsilyl und dergl.

Als Salze der 7a-Methoxycephalosporine der vorliegenden Erfindung kommen Salze der sauren Gruppe und Salze der basischen Gruppe in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt sind. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind bevorzugt. Die Salze der sauren Gruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder dergl.; Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium oder dergl.; oder Ammonium; sowie mit stickstoffhaltigen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phen-äthylamin, 1-Ephenamin, N,N-dibenzyläthylendiamin, Tri-methylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethyl-anilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthyl-amin und Dicyclohexylamin.

Als Salze der basischen Gruppe kommen Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dergl.; mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Tri-chloressigsäure, Trifluoressigsäure oder dergl.; und mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsul-fonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder dergl., in Frage.

Die Erfindung umfasst alle optischen Isomeren und race-mische Verbindungen sowie alle Kristallformen und Hydrate der 7a-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) sowie der Salze derselben.

Unter den verschiedenen 7a-Methoxycephalosporinen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel (Ia) sowie deren Salze bevorzugt y~< «

A-N N-CONH-CH-CONH-j -,

w OTR" J— N-^-OH^2

I u 1 1

Ìr5 COOR1

wobei A eine niedere Alkylgruppe, und R4 eine Methylgruppe bedeuten, und wobei R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben. Unter den 7a-Methoxycephalospo-rinen der Formel (Ia) und den Salzen derselben sind besonders bevorzugt Verbindungen, bei denen R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, und insbesondere Verbindungen, bei denen

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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R5 ein Wasserstoffatom und R2 eine Acetoxygruppe, substituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-thiogruppe oder 2-(l ,3,4-Thiadia-zolyl)-thiogruppe bedeuten.

Im folgenden seien einige bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung angegeben:

7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-hydroxybutanamido)-7a-methoxy-3-[5-(l -methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 7ß-{D-a-[4-(n- oder iso)-Propyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-amido]-ß-(S oder R)-hydroxybutanamido}-7cc-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

7ß-{D-ct-[4-(n- oder iso)-Butyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-amido)-ß-(S oder R)-hydroxybutanamido}-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-hydroxybutanamido)-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

7ß-[D-a-(4-Methyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-hydroxybutanamido)-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S oderR)-hydroxybutanamido)-7a-methoxy-3-[2-(l,3,4-thia-diazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-hydroxybutanamido)-7a-methoxy-3-{5-[l-(2-hydro-xyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl}- A3-cephem-4-car-bonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

7ß-[D-a-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-hydroxybutanamido)-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-methoxybutanamido)-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-Äthoxybutanamido)-7a-methoxy-3-[5-(l -methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-tert.-butoxybutanamido)-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbon-säure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S oderR)-formyloxybutanamido)-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-acetoxybutanamido)-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-(2-tetrahydropyranyloxy)-butanamido)-7a-meth-oxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die Salze derselben sind nach bekannten Verfahren herstellbar.

Herstellungsverfahren (1)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

och.

i J

(II)

r -nh-ch-conh-

chr

I 5

OR

r

• n

0

ch0r coor wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine organische Silylgruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe bedeutet und ls wobei R1, R2, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einem reaktiven Derivat an der Carboxyl-gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

20

0 0

}—f

A-N , N-COOH *

(III)

n

25

umgesetzt, wobei R3, n und a die oben angegebene Bedeutung haben.

Herstellungsverfahren (2)

30 Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

40

coor wobei R1, R2 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzt

45 0 0

H

a-n N-conh-ch-cooh chr ' >5

(V)

0r-

wobei R3, R4, R5, n und a die oben angegebene Bedeutung 55 haben, oder mit einem reaktiven Derivat an der Carboxyl-gruppe der Verbindung (V).

Herstellungsverfahren (3)

Ein Cephalosporin der allgemeinen Formel (VI)

60

0 0

) f a-n n-conh-ch-conh

(VI)

65

La" o*ÄJ~CH2R

chr

Òr5

coor1

7

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wobei R1, R2, R3, R4, R5, n und A die oben angegebene Bedeutung haben, wird in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimethylat oder einem Erdalkalimethylat der allgemeinen Formel (VII)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird leicht erhalten durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes oder eines Erdalkalimetallsalzes der Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder eines Salzes derselben mit einer organischen Base

M'(OCH3)ir

(VII)

wobei M1 ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und m1 1 oder 2 bedeuten, umgesetzt und dann mit Hilfe eines Halo-genierungsmittels umgesetzt.

Herstellungsverfahren (4)

Ein 7a-Methoxycephalosporin der allgemeinen Formel (VIII)

H2N-CH-COOH

CHR4

(X)

OCH-1 J 1

(VIII)

15

N-CONH-CH-CONH

1 4 J

CHR "

I 5 OR

' rSl

-N^^CHpR

°' Ii

COOR

72

wobei R7 eine durch ein nucleophiles Reagens austauschbare 25 Gruppe bedeutet und wobei R1, Rä, R4, R5, n und A die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt

(R:)m;M2

(IX) 30

wobei M2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall bedeutet, und wobei m21 oder 2 bedeutet, und wobei R2 die oben angegebene Bedeutung hat.

Als organische Silylgruppen und organische phosphorhal-tige Gruppen, welche durch R6 symbolisiert sind, kommen die auf dem Gebiet der Penicillinsynthese und Cephalospo-rinsynthese zum Schutz von Aminogruppen und Carboxyl-gruppen üblicherweise verwendeten Gruppen in Frage, insbesondere

(CH3)3Si-, (CIi3)2Sit^ ,

r>-, <c2H5O)2P-,

0

p-,

l— 0'

35

40

45

50

und (C2H5)2P-, welche leicht durch eine Behandlung mit z.B. Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können.

Als Gruppen R7, welche leicht durch ein nucleophiles Reagens ausgetauscht werden können, kommen insbesondere Halogenatome in Frage, wie Chlor, Brom oder dergl.; nieder- 55 Alkanoyloxygruppen, wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyl-oxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy und dergl.; Arylcarbonyloxy-gruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy oder dergl.; Aryl-thiocarbonyloxygruppen, wie Thiobenzoyloxy, Thionaph-thoyloxy oder dergl.; Arylcarbonylthiogruppen, wie Benzoyl- 60 thio, Naphtoylthio oder dergl.; Arylthiocarbonylthio-gruppen, wie Thiobenzoylthio, Thionaphthoylthio oder dergl.; Carbamoyloxygruppen; Thiocarbamoyloxygruppen; Pyridin-N-oxid-2-yl-gruppen; und Pyridazin-N-oxid-6-ylgruppen. Diese Gruppen R7 können ferner Substituenten 65 tragen, z.B. ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Acylgruppe oder dergl.

OR5

wobei R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels in einem inerten Lösungsmittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (IV) können in bekannter Weise synthetisiert werden, z.B. gemäss Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Band 35, 568-574(1977).

Im folgenden werden die Herstellungsverfahren (1) bis (4) näher erläutert.

Die Herstellungsverfahren (1) und (2) können unter nahezu den gleichen Bedingungen durchgeführt werden. Die Verbindung (II) oder (IV) wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ace-tonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat oder Methylisobutylketon, aufgelöst oder suspendiert, und zwar entweder in einem einzigen Lösungsmittel oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren derselben. Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe der Verbindung (III) oder die Verbindung (V) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (V). Die Mischung lässt man sodann in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base bei —60 bis 80°C und vorzugsweise bei -40 bis 30°C reagieren. Eine Reaktionszeit von 5 Minuten bis 5 Stunden ist im allgemeinen ausreichend.

Die bei obiger Reaktion eingesetzten Basen sind insbesondere anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, Alkali-hydrogencarbonate, Alkalicarbonate und Alkaliacetate; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributyl-amin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin oder dergl.; sowie sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diäthylamin oder dergl.

Wenn die Verbindung (V) oder ein Salz derselben bei dem Verfahren (2) als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, so kann die Umsetzung in Anwesenheit eines Dehydratisierungs-Kondensationsmittels durchgeführt werden, z.B. in Anwesenheit von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbo-diimid, N,N'-Carbonyl-bis-(2-methylimidazol), Trialkyl-phosphiten, Äthylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, 2-Chlor-l,3,2-dioxaphospholan, Oxazo-lylchlorid, Dimethylchlorforminiumchlorid und Dimethylät-hoxyforminiumchlorid.

Das Verfahren (3) wird in folgender Weise durchgeführt: Ein Cephalosporin der Formel (VI), welches in bekannter Weise erhalten wurde (JA-OSen 70 788/76 und 113 890/76), wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceto-nitril, Methanol oder dergl., oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren derselben aufgelöst oder dispergiert. Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man ein Alkali- oder Erdalkalimethylat (VII) zusammen mit Methanol. Das erhal-

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tene Gemisch wird umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wird dann mit Hilfe eines Halogenierungsmittels umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird Methanol im Überschuss eingesetzt, und die Menge an Alkali- oder Erdalkalimethylat (VII) beträgt vorzugsweise 2 bis 6 Äquiv./Äquiv. des Cephalosporins (VI). Der Ausdruck «im Überschuss» bedeutet eine Menge von mehr als 1 Äquiv./Äquiv. des Cephalosporins (VI). Alle obigen Reaktionen werden bei einer Temperatur von — 120 bis — 10°C und vorzugsweise bei — 100 bis — 50°C durchgeführt. Eine Reaktionszeit von 5 bis 30 Minuten ist ausreichend. Durch Ansäuern des Reaktionssystems wird die Reaktion gestoppt.

Als Halogenierungsmittel kommen Mittel in Frage, welche als eine Quelle für positive Halogenatome, z.B. Cl+, Br+ oder J+, dienen. Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind Halogene, wie Chlor, Brom oder dergl.; N-Halogenimide, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder dergl.; N-Halo-genamide, wie N-Chloracetamid, N-Bromacetamid oder dergl.; N-Halogensulfonamide, wie N-Chlorbenzolsulfon-amid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid oder dergl.; 1-Halogen-benzotriazole; 1-Halogentriazine; organische Hypohaloge-nite, wie tert.-Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodid oder dergl.; Halogenhydantoine, wie N,N-Dibromhydantoin oder dergl. Unter diesen Halogenierungsmitteln ist tert.-Butylhy-pochlorid bevorzugt. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge eingesetzt, welche ausreicht zur Bildung von 1 Äquiv. positiver Halogenionen/Äquiv. des Cephalosporins der allgemeinen Formel (VI).

Für das Abstoppen der Reaktion sind solche Säuren geeignet, welche bei Zugabe zu einem kalten Reaktionsgemisch nicht zu einer Erstarrung des Reaktionsgemisches oder zu einem Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren, viskosen Mischung führen. Beispiele solcher Säuren sind 98%ige Ameisensäure, Eisessig, Trichloressigsäure und Methansulfonsäure. Nach der Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Halogenierungsmittel entfernt, und zwar durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Trialkyl-phosphit, Natriumthiosulfat oder dergl.

Bei der Durchführung des Herstellungsverfahrens (4) werden folgenden Reaktionsbedingungen gewählt. Wenn eine Verbindung der Formel (VÌII) eingesetzt wird, bei der die Gruppe R7 keine heterocyclische aromatische Amin-N-oxidthiogruppe mit einer Thiogruppe an dem der N-Oxid-gruppe benachbarten Kohlenstoffatom ist, so wird diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel (IX) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Methyl-äthylketon, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Äthylacetat, 2-Methoxyäthanol, Dimethoxy-äthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dichloräthan, Chloroform, Dichlormethan oder dergl., oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in einem stark polaren Lösungsmittel, wie Wasser, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, den pH des Lösungsmittels bei 2 bis 10 und vorzugsweise 4 bis 8 zu halten. Die Reaktion wird nach Zugabe eines Puffermittels, wie Natriumphosphat, zur Einstellung des pH-Wertes auf den gewünschten Wert durchgeführt. Obwohl die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, sollte die Reaktion im allgemeinen bei 0 bis 100°C während mehrerer Stunden bis während mehrerer zehn Stunden durchgeführt werden.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) eingesetzt wird, bei der R7 eine heterocyclische, aromatische Amin-N-oxidthiogruppe bedeutet, wobei die Thiogruppe an dem der N-Oxidgruppe benachbarten Kohlenstoffatom sitzt, so wird diese Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in einem der oben angegebenen inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer zweiwertigen Kupferverbindung umgesetzt. Dieses Verfahren ist besonders brauchbar, wenn es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) um einen Alkohol handelt, z.B. um Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Benzylalkohol, Äthylen-glykol oder dergl. In diesem Falle geht die Reaktion glatt vonstatten, wenn man einen Überschuss des Alkohols als Lösungsmittel verwendet. Die zweiwertigen Kupferverbindungen, welche bei dem Verfahren in Frage kommen, sind insbesondere anorganische oder organische zweiwertige Kupferverbindungen, z.B. Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-bromid, Kupfer(II)-fluorid, Kupfer(II)-nitrat, ICupfer(II)-sulfat, Kupfer(II)-borat, Kupfer(II)-phosphat, Kupfer(II)-cyanid, Kupfer(II)-formiat, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-propionat, Kupfer(II)-citrat, Kupfer(II)-tartrat, Kupfer(II)-benzoat und Kupfer(II)-salicylat. Die Menge der zweiwertigen Kupferverbindung liegt vorzugsweise bei 0,5 Mol oder darüber pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII). Die Reaktionstemperatur hängt ab von der Art der Verbindung (VIII), der Art der zweiwertigen Kupferverbindung und der Art der Verbindung der Formel (IX). Sie liegt jedoch gewöhnlich im Bereich von 0 bis 100°C, und eine Reaktionszeit von mehreren Minuten bis mehreren Tagen ist ausreichend.

In üblicher Weise kann man die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R1 eine Carboxyl-schutzgruppe bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder in ein Salz derselben durchführen, oder die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in ein Salz dieser Verbindung oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder eine Umwandlung eines Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in seine freie Säure.

Wenn man Ausgangsmaterialien mit aktiven Gruppen einsetzt, so können diese während der Reaktion geschützt werden, und zwar mit einer üblichen Schutzgruppe für Car-boxylgruppen, Aminogruppen oder Hydroxylgruppen. Nach beendeter Reaktion kann die Schutzgruppe zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) wieder entfernt werden. Als Schutzgruppen für Aminogruppen kommen z.B. folgende Gruppen in Frage: Trichloräthoxycarbonyl, Tribro-mäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl,

0-Nitrophenylsulfenyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycar-bonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1 -oxid-2-yl-methoxycar-bonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phtha-loyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycar-bonyl oder dergl.; und andere leicht entfernbare Amino-schutzgruppen, z.B. Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitro-phenylthio, 2-Hydroxybenzylidin, 2-Hydroxy-5-chlorben-zyliden, 2-Hydroxy-1 -naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyri-dylmethylen, l-MethoxycarbonyI-2-propyliden, 1-Äthoxy-carbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden,

1-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1 -[N-(4-Metho-xyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclo-hexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden,

2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden, Di- oder Trialkylsilyl oder dergl.

8

s

10

15

29

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9 642 664

Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen z.B. ratia marcescens, Alkaligenes faecalis usw. Sie sind ferner a-Äthoxyäthyl, Benzyl, Trityl, Benzhydryl, Tetrahydrofuryl, gegenüber ß-Lactamase stabil.

Tetrahydropyranyl oder substituierte oder unsubstituierte Im folgenden seien die pharmakologischen Wirkungen

Acyl-, Alkoxycarbonyl- und Aralkoxycarbonylgruppen in typischer Verbindungen der erfindungsgemässen Verbin-

Frage, welche auch im Rahmen der Aminoschutzgruppen 5 dungsklasse erläutert.

erwähnt werden.

Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe kommen die (1) Minimale Hemmkonzentration (MIC, angegeben in gleichen Carboxylschutzgruppen in Frage, welche auch in mcg/ml)

Verbindung mit R1 erwähnt wurden. In Tabelle 1 sind die minimalen Hemmkonzentrationen

Die Isolierung der 7a-Methoxycephalosporine (I) oder der 10 der jeweiligen Verbindung angegeben. Diese wurden

Salze derselben vom jeweiligen Reaktionsgemisch gelingt in bestimmt nach einem Verfahren, welches in «Chemotherapy herkömmlicher Weise. (Society of Chemotherapy, Japan), Band 16,98-99 (1968)»

Die erhaltenen 7a-Methoxycephalosporine der allge- beschrieben wurde. Dabei wird das Testbakterium in einer meinen Formel (I) und die Salze derselben sind äusserst wert- Heart-Infusionsbrühe (Eiken Kagaku Co.) kultiviert. Mit voll für die Therapie von Erkrankungen des Menschen und 15 dieser Kultur wird ein Heart-Infusionsagarmedium (Eiken von Säugetieren. Sie zeigen ein breites antibakterielles Spek- Kagaku Co.) geimpft. Nach 20 Stunden Inkubation bei 37°C

trum gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakte- wird das Wachstum des Bakteriums inspiziert, um die mini-

rien. Sie zeigen insbesondere eine exzellente antibakterielle male Hemmkonzentration (MIC) zu bestimmen, angegeben

Wirksamkeit gegenüber gram-negativen Bakterien, wie in mcg/ml. Die Impfrate des Bakteriums beträgt 104 Zellen/

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus-Arten, Ser- 20 Platte.

Tabelle 1

Bakterien/Verbindung

CS-1170 (Vergleich)

A

B

C

D

E

F

G

H

E. coli NIHJ

0,39

^ 0,1

s: 0,1

^ 0,1

0,2

SS 0,1

^ 0,1

^ 0,1

0,2

Kl. pneumoniae Y-50

0,39

à 0,1

0,2

0,2

0,2

0,2

0,2

0,2

^ 0,1

Ser. marcescens W-35

100

6,25

6,25

6,25

50

6,25

6,25

3,13

3,13

Ser. marcescens IID620

3,13

0,2

0,2

0,2

1,56

0,39

0,78

0,39

s; 0,1

pro. morganii T-216

12,5

1,56

3,13

3,13

12,5

3,13

3,13

12,5

1,56

Aci. calcoaceticus A-6

50

12,5

50

50

50

25

12,5

50

50

E. coli TK-3 (Penicillinase

erzeugendes Bakterium)

1,56

S 0,1

0,2

0,39

0,39

à 0,1

0,39

^ 0,1

i 0,1

Kl. pneumoniae Y-4 (Penicil

linase erzeug. Bakterium)

1,56

0,39

0,39

0,78

0,78

0,78

-

0,78

0,39

Klebsiella spp. Y-72

12,5

0,39

0,78

1,56

12,5

3,13

0,78

0,78

1,56

Pro. vulgaris GN-76 (Cephalo-

sporinase erz. Bakterium)

3,13

1,56

1,56

3,13

3,13

3,13

6,25

3,13

1,56

Ser. marcescens W-8 (Cepha-

losporinase erz. Bakterium

>200

50

50

100

200

12,5

100

25

25

Ent. cloacae IID977

>200

50

50

100

200

50

50

25

25

E. coli GN-5482 (Cephalo-

sporinase erz. Bakterium)

50

6,25

6,25

12,5

12,5

3,13

-

6,25

6,25

Bemerkungen: (1) CS-1170:

NCCH„SCHoC0NH

N N

I I I II II

CH2S—

I

0H3

(2) Verbindung A: Natriumsalz der 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3- 7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]- A3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

0 0 OCH-

M <d> 1

CgHrN^ NCONHCHCONH—| f N N

W (S)CHCH,

l o I I

(im folgenden als T-1982 bezeichnet). COONa ^^3

642 664 10

(3) Verbindung B: Natriumsalz der 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3- 7a-methoxy-3-{5-[l-(2-hydroxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl]-thio-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]- methyl}-A3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

0 0 OCH,,

: /S. N —N

c„hcn nconhchconh à o n . » h

(S)CHCFU Ì! Nvf^~CH2S_

I J O I N

OH COONa ch2ch9oh

(4) Verbindung C: Natriumsalz der 7ß-[D-cc-(4-Äthyl-2,3- 15 7a-methoxy-3-[2-(l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-A3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]- cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

0 0

(d)

cghgn nconhchconh—j ^ n n

(s)chch3 jy n^^j^-chgs—^ sj

OH

(5) Verbindung D: Natriumsalz der 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3- 7a-methoxy-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carbonsäure der dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]- allgemeinen Formel

0 0 OCH-

' (D)

C0HcN NCONHCHCONH-2 5 \ t i

(s)chch, ch2ocooh3

I 3 o' 1

oh

(6) Verbindung E: Natriumsalz der 7ß-[D-a-(4-n-Butyl- 40 mido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thio-

2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutana- methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

0 0 OCH,

)—k (d) : s n-CijH^N NCONHCHCONH—I N N

N ' (S)CHCH, // ch2s—I n

I J 0 I |

OH COONa '

3

(7) Verbindung F: Natriumsalz der 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3- 7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(R)-hydroxybutanamido]- A3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

0 0 OCH,

M (D) 13

s

C.H.-N NCONHCHCONH ^ ^ N N

2 5 |

(R)CHCH^

0

0H COONa CH3

^ -V INJ IN

(R)CHCH, H NY CH23_J^ M'11 I 3 o' I

11

642 664

(8) Verbindung G: Natriumsalz der 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-methoxybutanamido]-

7a-methoxy-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

C_HrN 2 5 '

0 0

( (D) NCONHCHCONH

OCH,

(S)CHCH- rS

I 3

OCH-

N

N-

CHgS-A^M

COONa

CH.

(9) Verbindung H: Natriumsalz der 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3- is amido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thio-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-formyloxybutan- methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure der Formel

(D)

NCONHCHCONH I

(S)CHCH0

OCHO

(2) Stabilität gegen ß-Lactamase Die Stabilität gegen ß-Lactamase wird durch Jodometrie bei 30°C festgestellt, und zwar nach dem Verfahren von Perret [C.J. Perret, «Iodometric Assay of penicillinase», Nature, 174,1012-1013 (1954)], wobei jedoch eine 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,0) eingesetzt wird anstelle der 0,2 M Phosphatpufferlösung (pH 6,5). Die Stabilität der jeweiligen Verbindung ist in Tabelle 2 angegeben, und zwar ausgedrückt als relativer Hydrolysegrad, wobei die Stabilität von Cephaloridin (CER) gegen Cephalosporinase mit 100 bewertet ist und wobei die Stabilität von Penicillin G (PC-G) gegen Penicillinase mit 100 bewertet ist.

Tabelle 2

Tabelle 3

CEZ = Cefazolin;T-1982 = Verbindung A gemäss Tabelle 1.

(3) Infektionsschutzwirkung

4 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR-Stamm werden in Gruppen von jeweils 5 Mäusen eingeteilt. Die jeweils vorgeschriebene Menge eines pathogenen Bakteriums, suspendiert in 5% Mucin, wird intraperitoneal geimpft. 1 h nach der Impfung wird den Mäusen subkutan das Testpräparat verabreicht, um die Infektionsschutzwirkung zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Die Zahlen in Tabelle 3 geben die Schutzwirkung an, ausgedrückt als EDso.

30 Stamm

35

EDso (subkutan) (mg/Maus)

Infektions- Infektionsschutzwirkung dosis MIC (mcg/ml)

(Zellen/

Maus) geimpfte T-1982 CS-1170 T-1982 CS-1170 Bakterienmenge (Zelle/ml)

Pro. vulgaris

8,0xl06

108

0,78

1,56

0,067

0,82

GN-3027

10"

0,39

0,78

Ser. marcescens IID620

1,0 xlO7

108

106

<0,1 <0,1

3,13 0,78

0,088

0,71

Kl. pneumo

1,9 xlO8

108

S0.1

0,78

0,10

0,73

niae Y-50

10"

£0,1

0,39

Stabilität gegen ß-Lactamase

Cephalosporinase oder Penicillinase PC-G erzeugende Bakterien

CER

CEZ T-1982 45

Cephalosporinase:

E. coli GN-5482

22

100

130 <0,1

Ser. marcescens W-8

21

100

94 0,04 50

Penicillinase:

E. coli TK-3

100

115

21 <0,12

Kl. pneumonia Y-4

100

41

4 <0,55

Bemerkung: T-1982 und CS-1170 = wie in Tabelle 1 definiert

Die 7a-Methoxycephalosporine der vorliegenden Erfindung haben eine geringe Toxizität. Zum Beispiel zeigt T-1982 einen LDso-Wert von 5 g/kg und mehr (intravenös; ICR-Mäuse).

Die 7a-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) und die Salze derselben können dem Menschen und den Säugetieren in Form der freien Säure oder in Form pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Ester verabreicht werden. Die Verbindungen können in verschiedenen Dosisformen formu-

cillinpräparate und Cephalosporinpräparate verwendet werden, z.B. in Form von Kapseln, Sirupen und Injektionsflüssigkeiten. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen. Wenn die Verbindung an Menschen verabreicht e» wird, so ist eine intravenöse Injektion (einschliesslich einer Tropfinfusion) oder eine intramuskuläre Injektion besonders geeignet. Ferner kann die erfindungsgemässe antibakterielle Verbindung im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel eingesetzt werden, «s welches auf dem Gebiet der Antibiotika-Injektion oder dergl. üblich ist.

Die Form der Injektionsmittel umfasst Pulver, welche vor Gebrauch mit einem geeigneten Trägerstoff, z.b. in sterili-

642664

12

siertem Wasser, Salzlösung oder dergl., aufgelöst werden. Wenn die erfindungsgemässe antibakterielle Verbindung in Form eines Injektionsmittels verwendet wird, so kann sie zusammen mit einem Lokalanästhetikum, z.B. zusammen mit Lidocainhydrochlorid, oder anderen Arzneimitteln verwendet werden.

Die Dosis der erfindungsgemässen antibakteriellen Verbindung kann je nach dem zu behandelnden Patienten oder je nach dem zu behandelnden Säugetier gewählt werden. Wenn ein menschlicher Patient behandelt werden soll, so kann die jeweils geeignete Dosis je nach dem Alter, der Art der Infektionserkrankung und dem Krankheitssymptom festgelegt werden. Im Falle einer Injektion werden einem erwachsenen Patienten z.B. 0,5 bis 10 g der Verbindung/Tag in mehreren Portionen verabreicht.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Alle Prozentangaben sind, sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht bezogen.

10

15

Beispiel 1 20

(1) In 50 ml Methylenchlorid werden 2,0 g D-Threonin suspendiert, zu der resultierenden Suspension 6,58 ml Tri-methylchlorsilan addiert und daraufhin bei 0 bis 5°C 7,01 ml Triäthylamin zugetropft. Die Temperatur der Suspension wird allmählich erhöht, und die Reaktion findet bei 20°C 25 während 1,5 h statt, wonach 5,9 g einer Mischung aus 4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbonylchlorid und Triäthyl-aminhydrochlorid (der Anteil des 4-Äthyl-2,3-dioxo-l-pipe-razincarbonylchlorids beträgt 58,55 Gew.%) zu der Reaktionsmischung zugesetzt werden. Die resultierende Mischung 30 wird 1 h bei 20°C umgesetzt und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser versetzt, und der pH der resultierenden Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. Dann wird die Lösung mit 50 ml Äthyl- 35 acetat gewaschen und dann mit 50 ml Acetonitril versetzt.

Der pH der resultierenden Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Zu der Mischung wird bis zu ihrer Sättigung Natriumchlorid addiert, und danach wird die Acetonitrilschicht abgetrennt. 40

Die wässrige Schicht wird mit vier 50-ml-Portionen Acetonitril extrahiert, die vier Acetonitril-Extraktschichten werden mit der oben erwähnten Acetonitrilschicht vereinigt und die vereinigten Acetonitrilschichten mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die Acetonitrilschicht 45 über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird aus n-Butanol umkristallisiert, und man erhält 3,6 g (Ausbeute 75%) D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybuttersäure, so Fp. 164 bis 166°C.

IR(KBr)cm->:vc=o 1740,1710,1670 NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte: 1,11 (3H,TCHj), 1,13 (3H, D, CH3), 3,28-3,75 (4H, M, CH2 x 2), 3,78-4,30 (4H, M, CH2, 55 CH x 2).

(2) In 15 ml Methylenchlorid wird 1,0 g D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybuttersäure suspendiert, und es werden 0,38 ml 1-Methylmorpholin zuge- 60 geben, um die Suspension in eine Lösung zu überführen. Zu der Lösung gibt man 0,35 ml Äthylchlorcarbonat bei — 15 bis

—20°C und setzt die Lösung während 1,5 h bei der gleichen Temperatur um. Daraufhin werden 1,67 g Diphenylmethyl-7ß-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3- 65 cephem-4-carboxylat zu der Reaktionsmischung addiert, und die resultierende Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt und dann während 1,5 h bei — 10 bis 0°C reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zu dem Rückstand gibt man 30 ml Wasser und 30 ml Äthyl-acetat, wonach man die resultierende Lösung rührt. Die dabei ; abgeschiedenen, weissen Kristalle werden abfiltriert, und man erhält 2,5 g (Ausbeute 95%) Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybu-tanamido]-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat, Fp. 121 bis 125°C (Zers.).

IR(KBr)cm-':vc-o 1785,1720,1680 NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte: 1,00(3H,T, CHs), 1,16 (3H, D, CHs), 3,4-4,0 (10H, M, CH2 x 4, CH x 2), 3,85 (3H, S, CHj), 4,25 (2H, Q, CH2), 5,10 (IH, D, CH), 5,8 (IH, M, CH), 6,85 (IH, S, CH), 7,2-7,45 (10H, S, C6H5x2), 8,91 (IH, S, NH), 9,26 (1H, S, NH).

(3) In einer Mischung von 30 ml trockenem Methylenchlorid und 2 ml getrocknetem Tetrahydrofuran löst man 1,0 g Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -pipera-zincarboxamido)-ß-(S)-h'ydroxybutanamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat und kühlt die entstehende Lösung auf -70°C. Zu der gekühlten Lösung gibt man bei der gleichen Temperatur 3,55 ml (1,66 mM/ml) einer Lösung von Lithiummethoxid in Methanol und rührt die resultierende Mischung 3 Min., woraufhin

0,18 ml tert.-Butylhypochlorit zugesetzt werden. Die erhaltene Mischung wird 15 Min. bei der gleichen Temperatur gerührt, daraufhin werden 0,39 ml Essigsäure zu der resultierenden Lösung gegeben, und die Temperatur der Lösung wird auf Raumtempertur erhöht. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml Äthylacetat versetzt, und es werden 20 ml Wasser zur Auflösung des Rückstands zugegeben. Dann wird der pH der resultierenden Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200; eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:2, ausgedrückt durch das Volumen)]; man erhält 0,6 g (Ausbeute 40,8%) Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-pipe-razincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780, 1710,1670 NMR (CDCb) TpM-Werte: 1,20 (3H, T, CH3), 1,25 (3H, D, CHs), 3,5 (3H, S, CH3), 3,79 (3H, S, CHs), 3,2-4,0 (8H, M, CH2x 4), 4,3-4,6 (4H, M, CH2, CH x2), 5,02 (IH, S, CH), 6,85 ( l H, S, NH), 7,2-7,4 (10H, S, CsHs x 2), 8,52 (1 H, S, NH), 9,55 (IH, D, NH).

(4) In 5 ml Anisol löst man 0,5 g Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3 -dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxy-butanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylatund gibt 5 ml Trifluor-essigsäure unter Eiskühlen zu der entstehenden Lösung. Danach wird die resultierende Mischung 30 Min. bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird mit 10 ml Äthylacetat und

10 ml Wasser versetzt. Dann wird gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung unter Rühren zugegeben, um den pH auf 6,5 einzustellen. Dabei wird der Rückstand aufgelöst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und anschliessend mit

10 ml Methylacetat versetzt. Der pH der resultierenden Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit zwei 10-ml-Portionen Methylacetat extrahiert, und die beiden Extrakte werden mit der obigen organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte organische Schicht wird mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen.

Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird die organische Schicht unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt, und man erhält 0,25 g (Ausbeute 63,3%) 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-car-bonsäure, Fp. 118 bis 120°C (Zers.).

IR(KBr)cm-': vc=o 1770,1705, 1675 NMR (CDsSOCDa) TpM-Werte: 1,10 (3H, T, CH3), 1,15 (3H, D, CH3), 3,40 (3H, S, CHs), 3,93 (3H, S, CH3), 3,5-4,0 (8H, M, CH2 x 4), 4,1-4,4(4H, M, CH2, CH x 2), 5,03 (IH, S, CH), 9,2 (2H, D, NH x 2).

Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen erhalten:

7ß-[D-<x-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7 a-methoxy-3-[2-( 1,3,4-thiadi-azolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 108 bis 112°C(Zers.).

IR(KBr)cm-':vc=o 1780,1720,1680 NMR(CD3SOCD3 + D2O) TpM-Werte: 1,02-1,39 (6H, M, CH3 x 2), 3,50 (3H, S, CH3), 3,3-4,5 (12H, M, CH2 x 2, CH x 2), 5,05 ( 1 H, S, CH), 9,42 ( 1 H, S, CH).

7ß-[D-a-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 113 bis 115°C (Zers.).

IR (KBr) cm" 1 : vc=o 1780,1660-1720 NMR (CD3COCD3) TpM-Werte: 0,80-1,60 (18H, M, CH2 x 6, CH3 x 2), 3,30-4,50 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 3,48 (3H, S, CH3), 3,95 (3H, S, CH3), 5,00 (1 H, S. CH), 8,37 (1 H, S, NH), 9,40(IH, D, NH).

7ß-[D-a-(4-n-Butyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 125 bis 133°C (Zers.).

IR (KBr) cm" 1 : vc=o 1785,1710,1680 NMR (CDjSOCDj) TpM-Werte: 0,80-1,60(1 OH, M, CHzx 2, CH3 x 2), 3,20-4,40 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 3,41 (3H, S, CHa), 3,94(3H, S, CH3), 5,08 (IH, S, CH), 9,27 (IH, S, NH), 9,30 (IH, D, NH).

7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(R)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 144 bis 150°C (Zers.).

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780,1735-1660 NMR(CD3SOCD3:CS3SOCD3 = 4:1, ausgedrückt durch das Volumen) TpM-Werte: 0,96-1,37 (6H, M, CH3 x 2), 3,30-4,92 ( 12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 3,54 (3H, S, CHa), 4,04 (3H, S, CH3), 5,10 (IH, S, CH), 9,23 (1H, breites S, NH), 9,46 (1H, D, NH).

642664

Beispiel 2

(1) In 45 ml Methylenchlorid werden 4,5 g D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutter-säure suspendiert und 1,60 g N-Methylmorpholin zu der entstehenden Suspension zugesetzt, um die Suspension in eine Lösung zu überführen. Die Lösung wird auf —20°C abgekühlt und mit 1,78 g Äthylchlorcarbonat versetzt. Anschliessend wird die resultierende Lösung 1,5 h bei —13 bis — 16°C reagieren gelassen. Dann werden 6,50 g Diphenylmethyl-7ß-amino-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carboxylat bei —30°C der Reaktionsmischung zugesetzt. Die Reaktion erfolgt 30 Min. bei —10 bis — 15°Cund danach 30 Min. bei —10 bis 0°C. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Zu dem Rückstand gibt man 50 ml Äthylacetat, 50 ml Methylacetat und 40 ml Wasser, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200; eluiert mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (60:1, ausgedrückt durch das Volumen)]; man erhält 8,2 g (Ausbeute 78,2%) Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxy-butanamido]-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carboxylatin Form eines weissen Pulvers.

IR (KBr) cm-': vc=o 1780, 1705,1670

(2) In 80 ml Methylenchlorid werden 8,0 g des oben unter (1) erhaltenen Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-3-aceto-xymethyl-A3-cephem-4-carboxylats gelöst und zu der Lösung gibt man 26 ml einer Lösung von Lithiummethoxid in Methanol (Lithiummethoxid-Gehalt = 1,51 mM/ml)bei -70°C. Die Lösung wird 3 Min. bei -65 bis —70°C gerührt und dann mit 1,60 g tert.-Butylhypochlorit versetzt. Danach erfolgt die Reaktion 15 Min. bei der gleichen Temperatur. Zu der Reaktionsmischung gibt man 3 ml Essigsäure und erhöht die Temperatur der Mischung allmählich auf 0°C. Dann wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silikagel C-200; eluiert mit Äthylacetat); man erhält 2,65 g (Ausbeute 31,8%) Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Pulvers.

IR(KBr)c-':vc=o 1780,1740,1710,1680.

(3) Zu 2,65 g des oben unter (2) erhaltenen Diphenyl-methyl-7ß-[D-<x-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarbox-amido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl-A3-cephem-4-carboxylats gibt man 26 ml Anisol und 26 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlen und setzt die resultierende Mischung 30 Min. bei der gleichen Temperatur um. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Diäthyläther wird zu dem Rückstand gegeben, um letzteren zu waschen; dabei erhält man 2,0 g (Ausbeute 97,6%) 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxy-butanamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 142 bis 145°C (Zers.), in Form eines weissen Pulvers.

13

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

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60

65

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14

IR (KBr) cm" 1: ve o 1780, 1705, 1670 NMR(CD3COCD3iCD3SOCD3 = 4:1, ausgedrückt durch das Volumen) TpM-Werte: 0,85-1,45 (6H, M, CHs x 2), 2,03 (3H, S, CH3), 3,15-4,95 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 3,48 (3H, S, CH3), 5,06 (1 H, S, CH), 8,84 (1 H, S, NH), 9,34 (1 H, D, NH).

Beispiel 3

In 24 ml Nitromethan werden 0,71 g 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carbonsäureund 0,22 g l-(2-Hydroxyäthyl)-5-mercapto-lH-tetrazol gelöst. Die resultierende Lösung wird 5 h bei 80°C reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Zu dem resultierenden Rückstand gibt man 20 ml Äthylacetat und 20 ml Aceton, um den Rückstand aufzulösen. Die resultierende Lösung wird dann mit Diphenyldiazomethan versetzt, bis die rötlich-violette Farbe ohne Verblassen bestehen bleibt. Die resultierende Mischung wird daraufhin unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200; eluiert mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (20:1, ausgedrückt durch das Volumen)], und man erhält ein blassgelbes Pulver. Zu diesem Pulver gibt man 3,5 ml Anisol und 3,5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlen und setzt die resultierende Mischung 30 Min. bei der gleichen Temperatur um. Danach wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen, und man erhält 0,28 g (Ausbeute 34%)

eines blassgelben Pulvers von 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-met hoxy-3-{5-[l -(2-hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thio-methyl}-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 128 bis 135°C(Zers.).

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780,1710,1675 NMR (CD3COCD3:CD3SOCD3 = 4:1, ausgedrückt durch das Volumen) TpM-Werte: 0,9-1,4 (6H, M, CH3 x 2), 3,47 (3H, S, CH3), 3,20-4,60 (16H, M, CH2 x 7, CH x 2), 5,03 (1H, S, CH), 9,01 (IH, S, NH), 9,31 (IH, D, NH).

Das obige Verfahren wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass l-Methyl-5-mercapto-lH-tetrazol anstelle von l-(2-Hydroxyäthyl)-5-mercapto-lH-tetrazol verwendet wird; man erhält 7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7 a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure.

Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spek-trum dieses Produktes sind mit den Werten des Produktes von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 4

In 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,20 g D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-tert.-butoxybuttersäure aufgelöst und die resultierende Lösung daraufhin mit 0,10 g Oxalylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid in dieser Reihenfolge unter Eiskühlung versetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Min. umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird in 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst, und die resultierende Lösung wird auf — 50°C abgekühlt. Zu der Lösung gibt man 0,3 g Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat und 0,1 ml Dimethylanilin in dieser Reihenfolge und setzt die resultierende Mischung bei —20°C über Nacht um. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat aufgelöst. Dann wird die Äthylacetatschicht 5 abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und dann zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200, eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1, ausgedrückt durch das 10 Volumen)]; man erhält 0,31 g (Ausbeute 63%) Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincar-boxamido)-ß-(S)-tert.-butoxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat, Fp. 109 bis 115°C (Zers.).

15

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780,1720-1680 NMR (CDCh) TpM-Werte: 1,30 (9H, S, CH3x3), 1,03-1,55 (6H, M, CH3 x 2), 3,51 (3H, S, CHs), 3,72 (3H, S, CH3), 3,18-4,68 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 4,98 (IH, S, CH), 6,76 (1H, 20 S, CH), 7,22 (10H, breites S, CôHs x 2), 8,04 (1H, breites S, NH), 9,50 (IH, D, NH).

Das obige Produkt wird in einer Mischung aus 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und die resultierende 25 Lösung wird 30 Min. bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, danach werden 10 ml Äthylacetat zu dem Rückstand gegeben und die resultierende Mischung 1 h gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert 30 und getrocknet, und man erhält 0,21 g (Ausbeute 55,7%) 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. Der Schmelzpunkt (Zers.), das IR-Spektrum und das NMR-Spek-35 trum dieses Produktes sind identisch mit den Werten des Produktes, das in Beispiel 1 erhalten wurde.

Beispiel 5

In einer Mischung von 40 ml wasserfreiem Methylen-40 chlorid und 20 ml wasserfreiem Methanol wird 1 g 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxy-butanamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure aufgelöst und die resultierende Lösung wird auf —75°C abgekühlt. Die Lösung wird tropfen-45 weise mit 3,7 ml einer Lösung von Lithiummethoxid in Methanol (9,2 mM Lithiummethoxid sind darin enthalten) versetzt, und die Lösung wird 3 Min. bei —75 bis —70°C umgesetzt. Dann werden 0,22 ml tert.-Butylhypochlorit zugegeben, und die resultierende Mischung wird 15 Min. umgesetzt. Zu so der Reaktionsmischung gibt man 0,28 ml Ameisensäure und erhöht die Temperatur der Mischung auf Zimmertemperatur. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und es werden 4 ml Wasser, 4 ml gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung und 55 20 ml Acetonitril zu dem entstehenden Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen. Die resultierende Lösung wird tropfenweise mit 6N Chlorwasserstoffsäure versetzt, um den pH der Lösung auf 1,2 einzustellen. Die organische Schicht wird abgetrennt, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat so getrocknet und danach unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird mit 14 ml Aceton versetzt und die entstehende Mischung wird gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert; man erhält 0,71 g des Aceton-65 Addukts von 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarb-oxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbon-säure.

15 642664

Das genannte Addukt wird in 4,3 ml 20%igem wässrigem piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-

Aceton suspendiert und die Suspension wird mit Natriumhy- methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyI)-thiomethyl]-A3-

drogencarbonat versetzt, um den pH derselben auf 5,0 einzu- cephem-4-carbonsäure-dihydrat, Fp. 173 bis 175°C (Zers.). stellen. Zu der Suspension gibt man 70 mg Aktivkohle, rührt die Mischung 3 bis 4 Min. und filtriert dann durch Celite, um s IR (KBr) cm-1: vc=o 1775, 1710, 1675, 1660.

die Aktivkohle zu entfernen. Der pH des Filtrats wird mit 6N Das NMR-Spektrum des Produktes ist mit dem des Pro-

Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Das Filtrat wird duktes von Beispiel 1 identisch.

dann 30 Min. bei Zimmertemperatur und danach 3 h unter

Eiskühlung gerührt, woraufhin die dabei ausgefallenen Kri- Beispiel 7

stalle abfiltriert und getrocknet werden; man erhält 0,5 g io (1) In 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,5 g

(Ausbeute 45%) 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazin- Diphenylmethyl-D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-

carboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5- amido)-ß-(S)-hydroxybutyrat aufgelöst und die Lösung wird

( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4- bei -40°C mit Bortrifluorid-Diäthyläther-Komplex (BFs-

carbonsäure-dihydrat, Fp. 173 bis 175°C (Zers.). Gehalt = 47 Gew.%) und 50 ml Diäthylätherlösung von Dia-

is zomethan (Diazomethangehalt = etwa 1,4g) in dieser Rei-

IR (KBr) cm-': vc=o 1775, 1710,1675,1660. henfolge versetzt. Die Mischung wird umgesetzt. Danach

Das NMR-Spektrum des Produktes stimmt mit demjenigen wird die Temperatur der Reaktionsmischung langsam auf des Produktes von Beispiel 1 überein. Zimmertemperatur erhöht, und es werden 20 ml Wasser zu der Mischung gegeben. Man trennt die organische Schicht

Beispiel 6 20 ab, wäscht sie mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlö-

In 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 1 g 7ß-[D-a- sung, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und

(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxy- destilliert sie dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter butanamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- vermindertem Druck. Der resultierende Rückstand wird

A3-cephem-4-carbonsäure suspendiert, und zu der Suspen- durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel sion gibt man 0,8 ml Vinyläthyläther und 42 mg Pyridinium- » C-2001 eluiert mit einer Mischung von Benzol und Äthyl-

p-toluolsulfonat. Die resultierende Mischung wird unter acetat (5:1, ausgedrückt durch das Volumen)]; man erhält

Rückfluss 50 Min. umgesetzt, um 7ß-{D-a-(4-Äthyl-2,3- 0,68 g (Ausbeute 26,4%) Diphenylmethyl-D-cx-(4-äthyl-2,3-

dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-[l -( 1 -äthoxyäthyl)- dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-methoxybutyrat. oxy]-butanamido}-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-

methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure herzustellen. Die Reak- 30 (2) In einer Mischung von 5 ml Anisol und 5 ml Trifluor-

tionsmischung wird auf —75°C abgekühlt und mit 0,5 ml essigsäure werden 0,6 g des oben unter (1) erhaltenen Di-

wasserfreiem Methanol versetzt. Daraufhin werden 2,87 ml phenylmethyl-D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-

einer Lösung von Lithiummethoxid in Methanol (7,52 mM amido)-ß-(S)-methoxybutyrats aufgelöst, und die resultie-

Lithiummethoxid sind darin enthalten) tropfenweise zuge- rende Lösung wird 30 Min. unter Eiskühlung umgesetzt. Die geben. Die resultierende Mischung wird 3 Min. bei -75 bis 35 Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Ent--70°C umgesetzt, danach werden 3 ml wasserfreies Methylen- fernung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand chlorid, enthaltend 0,25 ml tert.-Butylhypochlorit, im Verlauf wird mit 10 ml Diäthyläther und 10 ml Diisopropyläther ver-

von 10 Min. zugetropft. Die entstehende Mischung wird wei- setzt. Die resultierende Mischung wird 1 h gerührt. Die dabei tere 5 Min. bei der gleichen Temperatur umgesetzt und dann ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und man erhält mit 0,34 ml Essigsäure versetzt. Die Temperatur der resultie- 40 0,37 g (Ausbeute 95,8%) D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazin-

renden Mischung wird auf 0°C erhöht. Zu der Reaktionsmi- carboxamido)-ß-(S)-methoxybuttersäure, Fp. 132 bis 133°C. schung gibt man 5 ml Wasser, rührt die entstehende Mischung, trennt daraufhin die organische Schicht ab und destilliert sie unter vermindertem Druck, um das Lösungs- (3) In 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,18 g mittel zu entfernen. Der resultierende Rückstand, der 7ß-{D- 45 der oben unter (2) erhaltenen D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -pipe-

a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-[l-(l- razincarboxamido)-ß-(S)-methoxybuttersäure suspendiert

äthoxyäthyl)-oxy]-butanamido}7a-methoxy-3-[5-(l-methyl- und dazu werden 0,1 g Oxalylchlorid gegeben. Es wird 1

1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure ent- Tropfen N,N-Dimethylformamid zu der Suspension addiert hält, wird in 15 ml Aceton aufgelöst, 30 mg p-Toluolsulfon- und die Temperatur der Suspension auf Zimmertemperatur säure-monohydrat werden zu der Lösung gegeben, und die so erhöht, woraufhin die Suspension 1 h umgesetzt wird. Die

Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann bei Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Ent-

5°C über Nacht stehenlassen. Die dabei ausgefallenen Kri- fernung des Lösungsmittels destilliert, und der resultierende stalle werden abfiltriert und dann mit Wasser gewaschen; Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufge-

man erhält 0,85 g des Aceton-Addukts von 7ß-[D-ct-(4-Äthyl- löst. Daraufhin gibt man bei —30 bis —40°C zu der resultie-

2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutan- ss renden Lösung 0,28 g Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-

amido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thio- methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-

methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. cephem-4-carboxylat und danach 0,086 g Dimethylanilin.

Dieses Addukt wird in 5 ml 20%igem wässrigem Aceton Die entstehende Mischung wird 12 h bei —20 bis — 10°C

suspendiert, und der pH der Dispersion wird durch Zugabe umgesetzt und dann unter vermindertem Druck zur Entfer-

von Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt. Dann 60 nung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rück-

werden 85 mg Aktivkohle zugegeben, die resultierende stand wird in einer Mischung von 5 ml Wasser und 10 ml

Mischung wird 3 bis 4 Min. gerührt und dann durch Celite fil- Äthylacetat aufgelöst. Die organische Schicht wird abge-

triert, um die Aktivkohle zu entfernen. Zu dem Filtrat gibt trennt, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung man 6N Chlorwasserstoffsäure, um den pH des Filtrats auf gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat

1,5 einzustellen, und rührt daraufhin das Filtrat 30 Min. bei ß getrocknet. Die organische Schicht wird unter vermindertem

Zimmertemperatur und dann 3 h unter Eiskühlung. Die Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und man resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie erhält 0,66 g (Ausbeute 60%) 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 - gereinigt [Wako Silikagel C-200; eluiert mit einer Mischung

642664

16

von Benzol und Äthylacetat (1:1, ausgedrückt durch das

Volumen)]; man erhält 0,28 g (Ausbeute 57,8%) Diphenyl-

methyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-

amido)-ß-(S)-methoxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-

methyi-l,2,3,4-tetrazoIyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbo-

xylat.

(4) In einer Mischung von 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure werden 0,18 g Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-methoxybutana-mido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat aufgelöst und die Lösung wird 30 Min. unter Eiskühlung umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird mit 10 ml Äthylacetat versetzt, woraufhin die Mischung 30 Min. gerührt wird. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert; man erhält 0,1 g (Ausbeute 70%) 7ß-[D-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-methoxybutana-mido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thio-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 130 bis 136°C(Zers.).

IR (KBr) cm-1:vc=o 1790,1720-1680 NMR (CD3COCD3:CD3SOCD3 = 4:1, ausgedrückt durch das Volumen) TpM-Werte: 1,17 (3H, T, CHh), 1,23 (3H, D, CHs), 3,33 (3H, S, CHa), 3,45 (3H, S, CH3), 3,96 (3H, S, CH3), 3,25-4,60 (12H, M, CHi x 5, CH x 2), 5,08 (IH, S, CH), 8,97 (IH, S, NH), 9,31 (IH, D, NH).

Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden folgende Verbindungen erhalten:

7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-methoxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 110 bis 119°C (Zers.).

IR (KBr) cm_1:vc=o 1780,1720-1670

NMR (CD3COCD3:CD3SOCD3 = 4:1, ausgedrückt durch das Volumen), TpM-Werte: 1,10-1,35 (9H, M, CHs x 3), 3,50 (3H, S, CH3), 3,98 (3H, S, CH3), 3,30-4,70 (14H, M, CH2 x 6, CHx 2), 5,03 (IH, S, CH), 8,95 (IH, S, NH), 9,40 (IH, D, NH).

7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-tert.-butoxybutonamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 110 bis 115°C (Zers.).

IR(KBr)cm-':vc=o 1780,1730-1680 NMR (CD3COCD3) TpM-Werte: 0,82-1,42 (15H, M, CH3 x 5), 3,50 (3H, S, CH3), 3,94 (3H, S, CH3), 3,22-4,58 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 5,04 (1 H, S, CH), 8,48 (1 H, S, NH), 9,40 (IH, D, NH).

Beispiel 8

( 1 ) 0,5 g D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarbox-amido)-ß-(S)-hydroxybuttersäure werden mit 5 ml Ameisensäure versetzt und die resultierende Mischung wird 2 h bei 50°C umgesetzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck destilliert. Der entstehende Rückstand wird mit 5 ml Äthylacetat versetzt, und die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert; man erhält 0,45 g (Ausbeute 82%) D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-formyloxybutter-säure, Fp. 170 bis 175°C.

IR (KBr) cm_1:vc=o 1740-1710,1660 NMR(CD3SQCD3) TpM-Werte: 1,15 (3H, T, CHa), 1,35 (3H, D, CHa), 3,10-3,72 (4H, M, CH2 x 2), 3,72-4,10 (2H, M, CH2), 4,40-4,70 (1 H, M, CH), 5,28-5,64 (1 H, M, CH), 8,15.

II

(1H, S, C-H), 9,41 (IH, D, NH).

10 (2) In 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert man 0,3 g D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-formyloxybuttersäure und versetzt die Suspension mit 0,14 g Oxylylchlorid unter Eiskühlung und anschliessend mit 1 Tropfen Dimethylformamid. Man erhöht die Temperatur ls der Suspension auf Zimmertemperatur und setzt sie 30 Min. um. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung wird auf —40°C 20 abgekühlt. Die Lösung wird mit 0,45 g Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazoIyl)-thio-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat versetzt und dazu gibt man 0,12 ml N,N-Dimethylanilin. Die entstehende Mischung wird über Nacht bei -20°C umgesetzt. Die Reaktionsmi-2s schung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und es werden 10 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat zu dem resultierenden Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen. Danach wird die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung 30 gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und daraufhin unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silikagel C-200; eluiert mit einer Mischung von Chlo-35 roform und Aceton (10:1, ausgedrückt durch das Volumen)]; man erhält 0,5 g (Ausbeute 64%) Diphenylmethyl-7ß-[D-cc-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-formyloxy-butanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat.

40

(3) In einer Mischung von 2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure werden 0,2 g Diphenylmethyl-7ß-[D-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-formyloxybutan-amido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-45 methyl]-A3-cephem-4-carboxylat aufgelöst und die resultierende Lösung wird 15 Min. unter Eiskühlung umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 10 ml Äthylacetat werden dem entstehenden Rückstand zugesetzt, woraufhin 50 das resultierende Gemisch 30 Min. gerührt wird. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert; man erhält 0,15 g (Ausbeute 94%) 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincar-boxamido)-ß-(S)-formyloxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-car-55 bonsäure, Fp. 147 bis 155°C (Zers.).

IR (KBr) cm-1:vc=o 1780, 1720-1680 NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte: 0,90-1,35 (6H, M, CHa x 2), 3,20-3,80 (6H, M, CH2 x 3), 3,40 (3H, S, CHa), 3,80-4,10 (2H, so M, CH2), 3,94 (3H, S, CHa), 4,20-4,40 (2H, M, CH2), 4,50-4,90 (1 H, M, CH), 5,07 ( 1 H, S, CH), 5,20-5,50 (1 H, M, CH), 8,20.

O

II

65 (IH, S, C-H), 9,43 ( 1 H, S, NH), 9,54( 1 H, D, NH).

Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, wird die folgende Verbindung erhalten:

17

642 664

7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-methoxybutanamido]-7(x-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 136 bis 142°C (Zers.).

NMR(CD3COCD3:CD3SOCD3 = 4:1, ausgedrückt durch das Volumen) TpM-Werte: 1,06-1,35 (6H, M, CHs x 2), 2,01 (3H, S, CH3), 3,45 (3H, S, CHa), 3,98 (3H, S, CH3), 3,35-5,00 (12H, M, CH2 x 5, CH x 2), 5,02 (IH, S, CH), 9,37 (IH, S, NH), 9,45(1 H, D, NH).

Beispiel 9

( 1 ) In 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,5 g 7ß-[D-ra-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-methyl]-A3-cephem-4-carbonsäure suspendiert und anschliessend werden 0,76 ml 2,3-Dihydropyran und 0,021 g Pyridi-nium-p-toluolsulfonat zu der Suspension gegeben. Die resultierende Mischung wird 2 h am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf —75°C gekühlt und mit 1,5 ml einer Lösung von Lithiummethoxid in Methanol (3,725 mM Lithiummethoxid sind darin enthalten) versetzt, wonach die resultierende Mischung 3 Min. umgesetzt wird. Zu der Reaktionsmischung gibt man 0,123 ml tert.-Butylhypochlorit und setzt die Mischung 15 Min. um. Die Reaktionsmischung wird mit 0,12 ml Ameisensäure versetzt und die Temperatur der Mischung wird auf Zimmertemperatur erhöht. Anschliessend wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird in einer Mischung von 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat aufgelöst und dann wird der pH der Lösung mit verdünnter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, 10 ml Äthylacetat werden zugesetzt und der pH der Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und man erhält 0,42 g (Ausbeute 70,6%) 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-butanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbon-säure, Fp. 132°C (Zers.).

IR (KBr) cm-1 :vc=o 1770, 1710-1670 NMR (CDCb + DzO) TpM-Werte: 1,20 (3H, T, CHa), 1,25 (3H, D, CHa), 1,4-1,9 (6H, M, CH2X 3), 3,52 (3H, S, CH3), 3,89 (3H, S, CHa), 3,5-4,9 (15H, M, CH2 x 6, CH x 3), 4,98 (IH, S, CH).

(2) In 10 ml zu 20% wässrigem Aceton löst man 0,5 g

7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-butanamido]-7cc-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbon-säure und stellt den pH der Lösung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 0,5 ein. Die Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt und anschliessend wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird in einer Mischung von 8 ml Acetonitril und 2 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung aufgelöst und dann wird die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit zwei 4-ml-Portionen Acetonitril extrahiert und die beiden Aceto-nitrilextrakte werden mit der obigen organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der resultierende Rückstand wird mit 7 ml Aceton versetzt 5 und die entstehende Mischung wird ausreichend gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und man erhält 0,4 g des Aceton-Addukts von 7ß-[D-a-(4-Ähyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-10 A3-cephem-4-carbonsäure. Dieses wird in 2,4 ml zu 20% wässrigem Aceton suspendiert und der pH wird mit Natriumhy-drogencarbonat auf 5,0 eingestellt. Dann werden 40 mg Aktivkohle zugegeben. Die resultierende Mischung wird 3 bis 4 Min. gerührt und dann durch Celite filtriert, um die Aktiv-15 kohle zu entfernen. Der pH des Filtrats wird dann mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Das Filtrat wird 30 Min. bei Zimmertemperatur und anschliessend 3 h unter Eiskühlung gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert; man erhält 0,32 g (Ausbeute 68,7%) 7ß-[D-a-(4-20 Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxy-butanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäuredihydrat, Fp. 173 bis 175°C(Zers.).

25 IR (KBr) cm~':vc=o 1775,1710,1675, 1660

NMR (CD3SOCD3) TpM-Werte: 1,10 (3H,T, CHa), 1,15 (3H, D, CHa), 3,40 (3H, S, CHa), 3,93 (3H, S, CH3), 3,5-4,0 (8H, M, CH2 x4), 4,1-4,4(4H, M, CH2, CH x 2), 5,03 (IH, S, CH), 9,2 (2H, D, NH x 2).

30

Beispiel 10

In 10 ml 80%igem wässrigem Tetrahydrofuran werden 0,58 g 7ß-[D-a-Amino-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-35 cephem-4-carbonsäure suspendiert. Danach wird Triäthyl-amin zu der Suspension zugegeben, um den pH auf 7,0 bis 7,5 einzustellen. Zu der resultierenden Lösung gibt man 0,48 g einer Mischung von 4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbo-nylchlorid und Triäthylaminhydrochlorid (58 Gew.% 40 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylchlorid sind darin enthalten) bei 3 bis 5°C hinzu, während Triäthylamin zur Einstellung des pH auf 7,0 bis 7,5 zugesetzt wird. Bei der gleichen Temperatur setzt man 1 h um, wonach der pH mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 5,5 eingestellt wird. Die Reak-45 tionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. 4 ml 20%iges wässriges Aceton werden zu dem Rückstand gegeben, um ihn aufzulösen, und dann wird der pH der Lösung mit 6N Chlorwasserstoffsäure bei 3 bis 5°C auf 1,5 eingestellt. Danach wird die 50 Lösung 5 h gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und man erhält 0,54 g (Ausbeute 65,1%) 7ß-[D-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxy-butanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure-dihydrat, Fp. 173 bis 55 175°C(Zers.).

IR (KBr) cm"':vc=o 1775,1710, 1657,1660. Das NMR-Spektrum des Produktes ist mit dem des Produktes von Beispiel 1 identisch.

60

Pharmazeutisches Präparat 1

Natriumbicarbonat wird zu 7ß-[D-a-4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-65 methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure gegeben, und die resultierende Mischung wird auf herkömmliche Weise behandelt, um das Natriumsalz zu erhalten. Dieses wird gefriergetrocknet und

642 664

sterilisiert. In 20 ml Salzlösung wird 1 g des genannten Natriumsalzes nach Massgabe der Potenz aufgelöst, um eine Injektionslösung zu erhalten.

Pharmazeutisches Präparat 2

In 3 ml einer 0,5%igen (Gew./Vol.) wässrigen Lidocainhy-drochloridlösung wird 1 g, nach Massgabe der Potenz, der gleichen Verbindung wie beim pharmazeutischen Präparat 1 aufgelöst, um eine Injektionslösung zu erhalten.

18

Pharmazeutisches Präparat 3

In 20 ml einer 5%igen wässrigen Glucoselösung wird 1 g, nach Massgabe der Potenz, der gleichen Verbindung wie beim pharmazeutischen Präparat 1 aufgelöst, um eine Injek-s tionslösung zu erhalten.

Auf gleiche Art, wie bei dem pharmazeutischen Präparat 1, können gefriergetrocknete Natriumsalze der anderen Verbindungen erhalten werden, und es können von diesen Salzen Injektionslösungen hergestellt werden.

B

Claims (17)

642664 PATENTANSPRÜCHE 1. 7a-Methoxycephalosporine der folgenden allgemeinen Formel oder Salze derselben 0' 0 ) ( A-N N-CONH-CH-CONH UV I „ CHR (R3) n 0R- COOR

1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

2 (R2UM2

(IX)

COOR

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz- 30 gruppe; R2 einen über Sauerstoff oder Schwefel gebundenen organischen Rest; R3 eine niedere Alkylgruppe; n 0,1 oder 2; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe; R4 eine niedere Alkylgruppe, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, 35 dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

0 0

) f a-n n-conh-ch-conh

I ■ ij chr

0R-

umsetzt, wobei M2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und mz 1 oder 2 bedeuten und wobei R2 die oben angegebene Bedeutung hat.

18. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei Menschen oder bei Säugetieren, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer antibakteriell wirksamen Menge eines 7a-Methoxycephalosporins oder eine pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 14 sowie eines pharmazeutisch akzeptablen inerten Verdünnungsstoffs oder Trägerstoffs.

19. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 18, gekennzeichnet dadurch, dass das 7a-Methoxycephalosporin oder das pharmazeitisch akzeptable Salz desselben 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S oder R)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.

coor wobei R1, R2, R3, R4, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimethylat oder Erdalkalimethylat der allgemeinen Formel 50

M'(OCH3>

(vii)

wobei M1 ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall und m1 1 oder 2 bedeuten, umsetzt und danach das Reaktionsprodukt mit Hilfe eines Halogenierungsmittels umsetzt.

2. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass R4 eine Methylgruppe bedeutet.

3

642 664

wobei R1, R2 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

0

/ \

a-n n-conhchcooh (v)

I 1»

CHR

I 5 OR

umsetzt, wobei A, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe dieser Verbindung umsetzt.

3. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.

4

OCH-

I J I

I

(I)

(R3)

n chr

I 5

OR

wobei R7 eine durch ein nucleophiles Reagens austauschbare Gruppe bedeutet und wobei R1, R3, R4, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

-N

ch2r 25

4

OCH.

(R3)

20

n

CHR

I 5

OR

0'

-N

(I)

CH2R

C00R

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe; R2 einen über Sauerstoff oder Schwefel gebundenen organischen Rest; R3 eine niedere Alkylgruppe; n 0,1 oder 2;

2s A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe; R4 eine niedere Alkylgruppe, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, dass man

30 (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCH.

35

R -NH-CH-CONH

CHR

I 5

OR

(II)

COOR

40

wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine organische Silylgruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe bedeutet und wobei R1, R2, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe 45 einer Verbindung der allgemeinen Formel

0 0

y—?

so A-N , N-COOH

(R3),

(III)

n

55

umsetzt, wobei A, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

60

OCH.

R6-NH-

65

0

-

COOR1

(IV)

4. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass R5 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet.

5. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, dass A eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

6. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, dass R2 eine Acetoxy-gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-thio- oder 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)-thiogruppe bedeutet.

7. 7ß-[D-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

8. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(R)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

9. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-{5-[l-(2-hydroxy-äthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thiomethyl}-A3-cephem-4-carbon-säure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

10. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxy-amido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7 a-methoxy-3 -acetoxy-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

11. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[2-( 1,3,4-thiadi-azolyl)-thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

12. 7ß-[D-a-(4-n-Butyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-amido)-ß-(S)-hydroxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl-A3-cephem-4-carbon-säure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

13. 7ß-[D-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-ß-(S)-methoxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-

0 0 ) (

'A-N N-CONH-CH-CONH

14. 7ß-[D-cc-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-5 ß-(S)-formyloxybutanamido]-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-

l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als Verbindungen nach Anspruch 1.

15. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxycephalo-lo sporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe; R2 eine über Sauerstoff oder Schwefel gebundene organische Gruppe; R3 eine niedere Alkylgruppe; n 0,1 oder 2; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe; R4 eine niedere Alkylgruppe, und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten.

16. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxycephalo-sporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutz-gruppe; R2 einen über Sauerstoff oder Schwefel gebundenen organischen Rest; R3 eine niedere Alkylgruppe; n 0,1 oder 2; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe; R4 eine niedere Alkylgruppe; und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, dass man ein 7a-MethoxyCephalosporin der allgemeinen Formel

0 0 )—(

a-n n-conh-ch-conh

(VIII)

(R3)

n chr

Òr5

0 0

)—c a-n n-conh-ch-conh

17. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxycephalo-sporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

0 0

y-<

A-N N-CONH-CH-CONH

(R3)

CHR

I 5

OB?

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Anwendungsgebiet der Erfindung: