DE3341591C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosphorine, Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporine und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben.

In dem Buch "Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics" Band 1 "Penicillins and Cephalosporins", herausgegeben von Robert B. Morin und Marvin Gorman, Academic Press, 1982 sind auf den Seiten 387 bis 391 und 420 bis 425 u. a. die im Handel erhältlichen Cephalosporine Ceftizoxim, Cefmenoxim und Ceftazidim beschrieben.

Gegenstand der DE-OS 31 37 854 sind neue Cephalosporine, wie das der Formel

das sich im Vergleichsversuch den vorgenannten Handelsprodukten als überlegen erwiesen hat.

Im Journal of Medicinal Chemistry, Band 22, Seiten 1416 bis 1418 (1979) sind Cephalosporinderivate mit 2- und 4-Pyridongruppen am C-3 beschrieben, die sich in vivo nur bei subkutaner Verabreichung als aktiv erwiesen.

In den "Chemical Abstracts" Band 90 (1979) ist unter Nr. 168 628 t die Jpn Kokai Tokkyo Koko 78, 119,885 referiert, die 3-(Succinimidomethyl)- und analoge Cephalosporine betrifft.

Die DE-OS 27 14 880 beschreibt Cephemderivate, die in C-3 unter anderem mit einem substituierten Tetrazolylrest versehen sind.

Es wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, Verbindungen zu schaffen, welche ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen sowie eine vorzügliche antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, ferner eine hohe Stabilität gegen β-Lactamase erzeugende Bakterien, eine niedrige Toxizität und eine gute Resorbierbarkeit bei oraler oder parenteraler Verabreichung sowie schließlich vorzügliche therapeutische Wirkungen in der Human- und Tiermedizin.

Es wurden nun neue Cephalosporine gefunden, bei denen die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings eine substituierte oder unsubstituierte 2,3-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydro-pyrazinylgruppe trägt, und zwar vermittels einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung. Mit der Aminogruppe in 7-Position ist die folgende Gruppe verbunden:

wobei R¹⁸ und R⁵ die unten angegebene Bedeutung haben.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Cephalosporine zu schaffen, welche die obigen strukturellen Merkmale haben und durch die folgenden Eigenschaften gekennzeichnet sind: breites antibakterielles Spektrum; Stabilität gegen β-Lactamase erzeugende Bakterien; niedrige Toxizität; gute Resorbierbarkeit bei oraler und parenteraler Verabreichung; vorzügliche therapeutische Effekte in der Human- und Tiermedizin.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporine zu schaffen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt dieser Cephalosporine zu schaffen.

Erfindungsgemäß werden neue Cephalosporine geschaffen und insbesondere Cephalosporine der folgenden allgemeinen Formel oder Salze derselben

wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet; in der R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe steht.

R⁵ steht für eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe; und R¹⁸ steht für eine Methyl- oder Ethylgruppe.

Erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporine oder deren Salze sowie ein pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt dieser Cephalosporine sind Gegenstand der Patentansprüche 4 und 5.

Im folgenden wird die Erfindung im Detail erläutert.

Der Ausdruck "C_1-5-Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl.

Das Symbol R¹ in der obigen Formel steht für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe. Es kommen Carboxyl-Schutzgruppen in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblich sind, z. B. eine esterbildende Gruppe, welche durch katalytische Hydrierung, chemische Reduktion oder eine Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden kann, oder eine esterbildende Gruppe, welche leicht im lebenden Körper entfernt wird, oder eine organische, silylhaltige Gruppe, eine organische, phosphorhaltige Gruppe oder eine organische, zinnhaltige Gruppe, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder mit einem Alkohol entfernt werden können, oder verschiedene andere, gut bekannte, esterbildende Gruppen.

Unter diesen Schutzgruppen sind die folgenden bevorzugt:

• (a) Alkylgruppen, z. B. C_1-4-Alkyl;
• (b) substituierte Niederalkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus Halogenatomen oder einer Nitro-, Acyl-, Alkoxy-, Oxo-, Cycano-, Hydroxyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylthio-, Alkyl- sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, 5-Alkyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-al-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Succinimido-, Azetidino-, Aziridino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Niederalkylpiperazino-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Chinolyl-, Phenazinyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Cumarinyl-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl-, 4-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 4-(5-Methyl-2- pyrrolinyl)-, 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Methylpiperidinyl-, 1,3-Benzodioxolanyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acyloxy-, Acylthio-, Acylamino-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkenyloxy-, heterocyclische Oxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy-, Aralkyloxycarbonyloxy-, heterocyclische Oxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkenyloxycarbonyl-, heterocyclische Oxycarbonyl- oder Alkylanilinogruppe oder einer Alkylanilinogruppe, die durch ein Halogenatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe substituiert ist;
• (c) Cycloalkylgruppe; Niederalkyl-subst.-cycloalkylgruppe; oder (2,2-Di-niederalkyl-1,3-dioxol-4-yl)- methylgruppen;
• (d) Alkenylgruppen;
• (e) Alkinylgruppen;
• (f) Phenylgruppen; substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten unter den oben unter (b) erwähnten Substituenten ausgewählt ist; oder Arylgruppen, z. B. Gruppen der folgenden Formel wobei -Y¹- für
  -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH₂CH₂S-,
  -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder
  -CO-CO-CH=CH- steht, oder ein substituiertes Derivat derselben, wobei der Substituent ausgewählt ist aus den unter (b) erwähnten Substituenten, oder Gruppen der folgenden Formel wobei -Y²- eine Niederalkylgruppe bedeutet, wie -(CH₂)₃- oder -(CH₂)₄, oder ein substituiertes Derivat derselben, wobei die Substituenten wiederum ausgewählt sind aus den unter (b) erwähnten Substituenten;
• (g) Aralkylgruppen, wie Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wobei mindestens einer der Substituenten aus den oben unter (b) erwähnten Substituenten ausgewählt ist;
• (h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten unter den oben unter (b) erwähnten Substituenten ausgewählt ist;
• (i) Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Methylgruppen oder Halogenatome sind; Tetraydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Methylgruppen oder Halogenatome sind; Trityl, Cholesteryl, Bicyclo[4.4.0]decyl;
• (j) Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Halogenatome oder Niederalkylgruppen sind.

Die oben erwähnten Carboxyl-Schutzgruppen sind typische Beispiele. Ferner können weitere Carboxyl-Schutzgruppen ausgewählt werden aus den folgenden Druckschriften: US-PSen 34 99 909, 35 73 296 und 36 41 018; DE-OSen 23 01 014, 22 53 287 und 23 37 105.

Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen sind die folgenden bevorzugt: Diphenylmethyl, 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl-niederalkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phatalidylgruppen, eine Indanylgruppe, eine Phenylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Phathalidyliden-niederalkylgruppen oder solche Gruppen, die leicht im lebenden Körper entfernt werden können, z. B. Gruppen der folgenden Formeln:

wobei
R²¹ für eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe steht; R²² ein Wasserstoffatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; R²³ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht; oder -(CH₂)_nCOOR²¹ (R²¹ ist wie oben definiert, und n steht für 0, 1 oder 2) und m für 0, 1 oder 2 steht.

Insbesondere kann man die folgenden Schutzgruppen verwenden:
5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Ethyl- 2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl-methyl; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, 1-Benzoylthioethyl, 1-(p-Chlorbenzoylthio)- ethyl; Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butyloxymethyl; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butoxycarbonyloxymethyl, tert.- Butoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-Butoxycarbonyloxyethyl; Alkoxycarbonylmethylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl; Phthalidylgruppen; Indanylgruppen; Phenylgruppen, Phthalidyliden-alkylgruppen, wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)- ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)- ethyl.

Als Hydroxyl-Schutzgruppen kommen alle üblicherweise verwendeten Hydroxyl-Schutzgruppen in Betracht, z. B. leicht entfernbare Acylgruppen, insbesondere Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl; Alkylsulfonylgruppen, insbesondere Methansulfonyl, Ethansulfonyl; Arylsulfonylgruppen, insbesondere Phenylsulfonyl, Toluolsulfonyl; Benzylgruppen; die Diphenylmethylgruppe; Tritylgruppe; Methoxymethylgruppe; Tetrahydropyranylgruppe; Tetrahydrofuranylgruppe; 2-Nitrophenylthiogruppe; 2,4-Dinitrophenylthiogruppe.

Amino-Schutzgruppen umfassen alle üblicherweise verwendbaren Amino-Schutzgruppen, wie leicht entfernbare Acylgruppen, z. B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Brombenzyloxycarbonyl, Acetyl, (Mono-, Di-, Tri)-chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)- benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2-yl- methoxycarbonyl, 3-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl; und weiterhin leicht entfernbare Gruppen, z. B. Trityl, o-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1- naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl- 2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]- 2-propyliden, 1-[N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]- 2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxy- carbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl- 5-oxocyclohexyliden, 4-Nitrofurfuryliden; Di- oder Tri-alkylsilylgruppen.

Ferner kommen als Carboxyl-Schutzgruppen übliche Carboxyl- Schutzgruppen in Frage. Insbesondere kann die Carboxylgruppe geschützt sein durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, 4-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, 4-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, 2,2,2- Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,1-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropylethyl, Methylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-1-oxid-2-yl-methyl, Pyridin- 1-oxid-1yl-methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl.

Ferner kann die Carboxylgruppe geschützt sein durch eine Nicht-Metallverbindung, wie Titantetrachlorid, oder sie kann geschützt sein durch eine Silylverbindung, wie Dimethylchlorsilan, gemäß JA-OS 7073/71 oder NL-OS 71 05 259.

R⁵ steht für eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe. Als Amino-Schutzgruppen kommen die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblichen Gruppen in Frage und insbesondere auch alle Amino-Schutzgruppen, die oben erwähnt wurden.

Die Gruppe der Formel

existiert in zwei tautomeren Formen, welche gemäß nachstehender Formel im Gleichgewicht stehen, wobei R⁵ für eine ungeschützte oder geschützte Aminogruppe steht.

wobei R⁵ wie vorstehend definiert ist und R^5a eine geschützte oder ungeschützte Iminogruppe bedeutet. Diese tautomeren Formen werden von der Erfindung umfaßt. Die Imino-Schutzgruppe R^5a kann eine auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine übliche Schutzgruppe sein. Insbesondere kommen die Schutzgruppen in Betracht, die jenem bei den oben erwähnten, einwertigen Amino-Schutzgruppen entsprechen.

Für die

in Formel (I), wobei R⁶ die oben angegebene Bedeutung hat, existieren wiederum Tautomere gemäß dem nachstehenden Gleichgewicht, sofern R⁶ ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Tautomeren werden von der Erfindung ebenfalls umfaßt.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Salze der basischen Gruppe und der sauren Gruppe, welche auf dem Gebiet der Penicilline und der Cephalosporine bekannt sind. Als Salze der basischen Gruppen kommen Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure; sowie Salze mit Sulfonsäuren in Betracht, wie Methynsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure. Die Salze der sauren Gruppen umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin.

Die Erfindung umfaßt alle optischen Isomeren und racemischen Verbindungen der Cephalosporine der Formel (I) und deren Salze sowie alle Kristallformen und Hydrate dieser Verbindungen.

Im folgenden sollen die pharmakologischen Effekte typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse der Formel (I) erläutert werden.

(1) Antibakterielle Aktivität (Tabelle 1)

Es wird gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy ["Chemotherapy", Band 23, Seiten 1-2, (1975)] gearbeitet. Dabei wird eine Bakterienlösung (oder Suspension) erhalten durch Kultivieren einer Herz-Infusionsbrühe (Eiken Kagaku) bei 37°C während 20 Stunden. Hiermit wird ein Herz-Infusionsagar geimpft, welcher das jeweilige Mittel enthält. Danach erfolgt eine Kultivierung während 20 Stunden bei 37°C. Danach wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht. Hierbei wird die minimale Konzentration ermittelt, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wird. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 als MIC (µg/ml) angegeben. Die Menge der geimpften Bakterien beträgt 10⁴ Zellen/Platte (10⁶ Zellen/ml). Die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen finden sich in Tabelle 1.

(A)Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(2,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}-Δ³-cephem- 4-carbonsäure, (B)Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(4- methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}³- Δ³-cephem-4-carbonsäure, (C)Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(4- ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}- Δ³-cephem-4-carbonsäure, (D)Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(4- isopropyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}- Δ³-cephem-4-carbonsäure.

Tabelle 1

Antibakterielle Aktivität

Nach dem vorgenannten Standardverfahren wurde auch ein Vergleichsversuch mit einer Verbindung nach der DE-OS 31 37 854 durchgeführt. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle 2.

Tabelle 2

(2) Akute Toxizität

Die LD₅₀-Werte der folgenden Testverbindungen liegen bei 2 g/kg oder darüber, wenn man diese Verbindungen Mäusen (ICR, männlich, Körpergewicht 20 bis 24 g) intravenös verabreicht.
Testverbindungen:

• - Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] methyl}-Δ³-cephem-4-carboxylat und - Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(4-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]methyl}-Δ³-cephem-4-carboxylat.

Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert. Die verschiedenen Synthesewege sind in den anliegenden Reaktionsschemata 1 und 2 dargestellt.

Reaktionsschema 2

A steht für die Gruppe

und R² für die Gruppe

In den obigen Formeln haben die Reste R¹, R⁵, R⁶, R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung. R^18a hat die gleiche Bedeutung wie R¹⁸ mit Ausnahme von Wasserstoff; R²⁸ steht für eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel

in der R³¹, R³² und R³³ gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest stehen, welcher nicht an der Reaktion teilnimmt, oder für eine Gruppe der Formel

in der R³⁴ und R³⁵ gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom oder für einen organischen Rest stehen, welcher nicht an der Reaktion teilnimmt. R²⁹ steht für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe. R³⁰ bedeutet Benzyl, Phenoxymethyl oder eine Gruppe der Formel

in der R⁵ und A wie oben definiert sind. X steht für ein Halogenatom. Z bedeutet S oder S→O. Die gestrichelte Linie im Ring bedeutet eine Doppelbindung zwischen der 2- und 3-Position oder zwischen der 3- und der 4-Position.

Weitere Erläuterungen folgen unten. R²⁸ steht für eine Aminogruppe oder für eine Gruppe der Formel

oder eine Gruppe der Formel

und die Gruppe der Formel

umfaßt die Gruppe der Formel

wobei es sich um das Isomere handelt. Die organischen Reste, für die R³¹, R³², R³³, R³⁴ und R³⁵ stehen, welche nicht an der Reaktion teilnehmen, sind dem Fachmann bekannt. Es handelt sich insbesondere um substituierte oder unsubstituierte, aliphatische, alicyclische, aromatische, aromatisch- aliphatische, heterocyclische oder Acylreste. Insbesondere kommen die folgenden Gruppen in Betracht:

• (1) aliphatische Reste: Alkylgruppen; Alkenylgruppen;
• (2) alicyclische Reste: Cycloalkylgruppen; Cycloalkenylgruppen;
• (3) aromatische Reste: Arylgruppen;
• (4) aromatisch-aliphatische Reste: Aralkylgruppen;
• (5) heterocyclische Reste: heterocyclische Gruppen;
• (6) Acylgruppen: Acylgruppen, welche sich ableiten von organischen Carbonsäuren, insbesondere aliphatischen Carbonsäuren, alicyclischen Carbonsäuren und alicyclisch- aliphatischen Carbonsäuren; sowie ferner aromatisch- aliphatischen Carbonsäuren, aromatisch-oxyaliphatischen Carbonsäuren, aromatisch-thioaliphatischen Carbonsäuren, heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, heterocyclisch-oxyaliphatischen Carbonsäuren und heterocyclisch- thioaliphatischen Carbonsäuren, bei denen ein aromatischer Rest oder ein heterocyclischer Rest direkt oder über ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom mit einer aliphatischen Carbonsäure verbunden ist; oder organischen Carbonsäuren, bei denen ein aromatischer Rest, ein aliphatischer Rest oder ein alicyclischer Rest über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom mit der Carbonylgruppe verbunden ist; aromatischen Carbonsäuren; heterocyclischen Carbonsäuren.

Beispiele für die aliphatischen Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure. Ein Beispiel für die alicyclische Carbonsäure ist Cyclohexansäure. Beispiele für die alicyclo-aliphatischen Carbonsäuren sind Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure.

Als aromatische Reste in den obigen organischen Carbonsäuren kommen Phenylgruppen, Naphthylgruppen in Frage.

Eine jede der Gruppen der obigen organischen Carbonsäuren kann weiterhin subtituiert sein, und zwar durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe.

Als substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppen des Restes R²⁹ kommen in Frage: Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy; Alkenoyloxygruppen, wie Acryloyloxy; Aroyloxygruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy; sowie Carbamoyloxygruppen. Diese Gruppen können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogenatome, Nitro, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Alkoxycarbonylcarbamoyl, Aroylcarbamoyl, Alkoxycarbonylsulfamoyl, Aryl, Carbamoyloxy.

Bei den oben erwähnten Substituenten des Restes R²⁹ können die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe, die Carboxylgruppe geschützt sein durch Schutzgruppen, welche üblicherweise angewendet werden. Insbesondere handelt es sich um die bei der Erläuterung des Restes R² erwähnten Hydroxyl-Schutzgruppen, Amino-Schutzgruppen und Carboxyl-Schutzgruppen.

(a) Umwandlungsreaktion in 3-Position

In 7-Stellung substituierte oder unsubstituierte Amino- 3-subst.-methyl-cephem-carbonsäure der Formel (IV) oder ein Salz derselben kann in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit nach einem industriell leicht durchführbaren Verfahren hergestellt werden. Dabei wird 2,3-Dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (III-a) oder ein Salz derselben mit einer Cephalosporansäure der Formel (II) oder einem Salz derselben umgesetzt, und zwar in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung einer Säure. Danach erfolgt gegebenenfalls die Entfernung der Schutzgruppe oder der Schutz der Carboxylgruppe oder die Umwandlung der erhaltenen Verbindung in ein Salz. Das 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin kann gemäß dem in Journal of Chemical Society, Perkin I, S. 1888-1890 (1975), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Ferner kann gegebenenfalls der Substituent an der Aminogruppe in 7-Stellung in üblicher Weise entfernt werden, wobei man eine in 7-Stellung unsubstituierte Aminoverbindung erhält. Bei diesem Verfahren können als Ausgangsmaterialien nicht nur Δ³-Cephem-Verbindungen, sondern auch Δ²-Cephem-Verbindungen eingesetzt werden. Wenn man Δ²- Cephem-Verbindungen als Ausgangsmaterialien einsetzt, so erhält man als Reaktionsprodukte wiederum Δ²-Cephem- Verbindungen, welche nachfolgend in Δ³-Cephem-Verbindungen umgewandelt werden müssen.

Ferner kann man als Ausgangsmaterialien nicht nur Verbindungen wählen, bei denen Z für S steht, sondern Verbindungen, bei denen Z für S→O steht. In letzterem Fall kann die Gruppe S→O in S umgewandelt werden, und zwar entweder während der Reaktion oder in einer nachfolgenden Stufe.

Die Salze der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) umfassen ebenfalls Salze der basischen Gruppen und der sauren Gruppen. Hierbei kommen wiederum die Salze in Betracht, welche bei der Erläuterung der Verbindung der Formel (I) erwähnt wurden. Die Salze der Verbindungen der Formel (II) können zuvor isoliert und dann erst eingesetzt werden oder sie können in situ hergestellt werden.

Als Säuren oder als Komplexverbindungen der Säuren kommen z. B. in Frage, Protonensäuren, Lewissäuren oder Komplexverbindungen der Lewissäuren. Die Protonensäuren umfassen Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck "Supersäuren" bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100%ige Schwefelsäure; hierzu gehören einige der oben erwähnten Schwefelsäuren und Sulfonsäuren. Die Protonensäuren umfassen Schwefelsäuren, wie Schwefelsäure, Chlorschwefelsäure, Fluorschwefelsäure; Sulfonsäuren, z. B. Alkyl-(mono- oder di-)-sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Alkyl-(mono-, di- oder tri-)-sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Supersäuren, wie Perchlorsäure, magische Säure (FSO₃H-SbF₅), FSO₃H-AsF₅, CF₃SO₃H-SbF₅, HF-BF₃, H₂SO₄-SO₃.

Die Lewissäuren umfassen beispielsweise Bortrifluorid und die Komplexverbindungen von Lewissäuren umfassen Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Dialkylethern, wie Diethylether, Di-n-propylether, Di-n-butylether; mit Aminen, wie Ethylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Triethanolamin; mit Estern, wie Etylformiat, Ethylacetat; mit aliphatischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure; und mit Nitrilen, wie Acetonitril, Propionitril.

Die Reatkion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die organischen Lösungsmittel umfassen alle organischen Lösungsmittel, welche in bezug auf die Reaktion inert sind, z. B. Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan; organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Anisol, Dimethyl-cellosolve; Ester, wie Ethylformiat, Diethylcarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Ethylchloracetat, Butylacetat; Nitrile, wie Acetonitril, Butyronitril; und Sulfolane, wie Sulfolan. Diese Lösungsmittel können als Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Zusätzlich können die Komplexverbindungen als Lösungsmittel eingesetzt werden, welche aus diesen organischen Lösungsmitteln und Lewissäuren erhalten werden. Es reicht aus, wenn die Menge an Säure oder Komplexverbindung der Säure derart gewählt wird, daß sie in bezug auf die Menge der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes derselben äquimolar ist. Die Menge kann in Abhängigkeit von dem jeweiligen Fall variiert werden. Insbesondere ist die Verwendung von 2 bis 10 Mol/Mol Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes derselben bevorzugt. Falls Komplexverbindungen der Säure verwendet werden, so kann man diese als Lösungsmittel per se verwenden und zwei oder mehrere der Komplexverbindungen können im Gemisch eingesetzt werden.

Was die Menge an 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (III-a) oder eines Salzes derselben anbelangt, so beträgt diese mindestens das Äquimolare der Menge der Verbindung der Formel (II) oder des Salzes derselben, und insbesondere setzt man etwa 1,0 bis 5,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes derselben ein.

Diese Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 80°C durchgeführt und ist in 10 Minuten bis 30 Stunden beendet. Die Anwesenheit von Wasser im Reaktionssystem kann zu unerwünschten Nebenreaktionen führen, z. B. zu einer Lactonisierung des Ausgangsmaterials oder der Produkte sowie zu einer Spaltung des β-Lactamrings. Es ist daher erwünscht, das System wasserfrei zu halten. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses reicht es aus, dem Reaktionssystem ein geeignetes Dehydratisierungsmittel zuzusetzen; z. B. eine Phosphorverbindung, wie Phosphorpentoxid, Phosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid; ein organisches Silylierungsmittel, wie N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan; ein organisches Säurechlorid, wie Acetylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid; ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid; ein anorganisches Dehydratisierungsmittel, wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb, Calciumcarbid.

Falls man eine Verbindung der Formel (II) einsetzt, bei der R¹ eine Carboxy-Schutzgruppe ist, kann man eine Verbindung der Formel (IV), bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht, in manchen Fällen direkt erhalten, oder sie kann in üblicher Weise unter Entfernung der Schutzgruppe erhalten werden.

Nachfolgend wird die Umsetzung der 3-Position gemäß Reaktionsschema 2 erläutert.

Die halogenierte Verbindung der Formel (XVI) kann hergestellt werden nach Tetrahedron Letters, Nr. 46, S. 3991 bis 3994 (1974), und Tetrahedron Letters, Nr. 40, S. 3915 bis 3918 (1981).

Die Verbindung der Formel (XVII) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung einer halogenierten Verbindung der Formel (XVI) oder eines Salzes derselben mit einem 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (III-a) oder einem Salz derselben in Gegenwart einer Base. Als Base kommen Alkalimetallcarbonate in Betracht, wie Natriumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate, z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetallhydroxide, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; stickstoffhaltige, organische Basen, z. B. Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin.

Die Umwandlung in 3-Position wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Aceton, Wasser; und Mischungen derselben.

In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (III-a) oder ein Salz derselben vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,0 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (XVI) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 50°C während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.

Man erhält ein Gemisch einer Δ²- und einer Δ³-Cephem- Verbindung, d. h. einer Verbindung der Formel (XVII) oder eines Salzes derselben. Diese Mischung kann leicht in eine Δ³-Cephem-Verbindung umgewandelt werden, wobei man die Verbindung der Formel (XVIII) oder ein Salz derselben erhält. Diese wird sodann in eine Verbindung der Formel (XIX) oder ein Salz derselben durch Deacylierung umgewandelt. Diese Umwandlungsreaktion und Deacylierungsreaktion ist auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt. Sie ist insbesondere beschrieben in Journal of Organic Chemistry, Band 35, Nr. 7, S. 2430-2433 (1970), und "Cephalosporins and Penicillins" (Flynn, Academic Press), S. 56-64.

Auch kann die Verbindung der Formel (IV) oder (XIX), falls erforderlich, an der Carboxylgruppe geschützt werden oder in ein Salz nach herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden. Auch dabei erhält man die angestrebte Verbindung. Ferner kann die Verbindung der Formel (IV), wobei R²⁸ für eine Aminogruppe steht, in ein reaktives Derivat der Aminogruppe umgewandelt werden oder in die Verbindung der Formel (XIX), und zwar wiederum nach herkömmlichen Verfahren.

(b) Acylierung

Wenn die Verbindung der Formel (V), (VI), (VII), (VIII) oder (XIII) oder ein Salz derselben oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz derselben oder einem reaktiven Derivat an der Aminogruppe umgesetzt wird, so erhält man eine Verbindung der Formel (I), (IX), (X), (XI) oder (XIV) oder ein Salz derselben.

Die Salze der Verbindung der Formel (V), (VI), (VII), (VIII) oder (XIII) umfassen Salze der basischen Gruppen oder der sauren Gruppen und insbesondere Salze der Art, wie sie bei der Erläuterung der Verbindung der Formel (I) erwähnt wurden.

Die reaktiven Derivate der Aminogruppe der Verbindung der Formel (IV) umfassen alle Derivate, welche bei Acylierungen häufig eingesetzt werden, z. B. ein Isocyanat; eine Schiff'sche Base, erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben mit einer Carbonylverbindung, wie einem Aldehyd, einem Keton (Ketimin-Typ oder dessen Isomeres, nämlich Enamin-Typ); einem Silylderivat, einem Phosphorderivat oder einem Zinnderivat, erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) oder eines Salzes derselben mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylsilylchlorid, oder einer Phosphorverbindung, wie Phosphortrichlorid

(CH₃CH₂O)₂PCL, (CH₃CH₂)₂PCL, oder einer Zinnverbindung, wie (C₄H₉)₃SnCl.

Die reaktiven Derivate der Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) und (XIII) umfassen speziell Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Säureamide, aktive Ester, reaktive Derivate, erhalten druch Umsetzung der Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) und (XIII) mit einem Vilsmeier- Reagens. Das gemischte Säureanhydrid umfaßt gemischte Säureanhydride mit einem Monoalkylcarbonat, wie Monoethylcarbonat, Monoisobutylcarbonat, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer niederen Alkansäure, welche durch ein Halogenatom substituiert sein kann, z. B. Pivalinsäure, Trichloressigsäure. Das aktive Säureamid umfaßt N-Acylsaccharin, N-Acylimidazol, N- Acylbenzoylamid, N,N′-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff, N- Acylsulfonamid. Der aktive Ester umfaßt Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte Benzylester, substituierte Thienylester.

Die durch Umsetzung mit einem Vilsmeier-Reagens erhaltenen, reaktiven Derivate umfassen Reaktionsprodukte, die mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten wurden, und zwar durch Umsetzung eines Säureamids, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethyl-chlorformiat, Oxalylchlorid.

Wenn jede der Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) und (XIII) in Form einer freien Säure oder eines Salzes eingesetzt wird, so wird ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Das Kondensationsmittel umfaßt N,N′-disubst.-Carbodiimide, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid; Azolidverbindungen, wie N,N′-Thionyldiimidazol; Dehydratisierungsmittel, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy- 1,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylene; 2-Halogenpyridiniumsalze, wie 2-Chlorpyridiniummethyljodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid.

Diese Acylierungsreaktion wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Als Lösungsmittel kann ein bei der Reaktion inertes Lösungsmittel eingesetzt werden, z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid; ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Aceton; Wasser; oder Gemische derselben. Als Basen kommen in Frage anorganische Basen, wie ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallacetat; ein tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin; oder ein sekundäres Amin, die Cicyclohexylamin, Diethylamin.

Die Verbindung der Formel (IX) oder ein Salz derselben, welches in die Verbindung der Formel (Ia) und (Ib) sowie ein Salz derselben umgewandelt werden kann, werden nach folgender Arbeitsweise erhalten.

Zur Gewinnung der Verbindung der Formel (IX) oder eines Salzes derselben unter Einsatz der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben kann man ein 4-Halogen- 3-oxo-butyrylhalogenid, welches durch Umsetzung eines Diketens mit einem Halogen, wie Chlor oder Brom [Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1920)], erhalten wird, umsetzen mit der Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz derselben, und zwar gemäß üblicher Arbeitsweise. Die Reaktionsbedingungen und die Verfahrensweise sind bekannt. Das Salz der Verbindung der Formel (IX) kann leicht auf üblichem Wege erhalten werden, und als Salz kommen diejenigen Salze in Frage, welche bei der Erläuterung der Verbindung der Formel (I) erwähnt wurden. Man kann natürlich die Verbindung der Formel (IX) oder das Salz derselben isolieren und reinigen; man kann sie jedoch auch ohne vorherige Isolierung bei der nachfolgenden Umsetzung einsetzen.

Die Verbindung der Formel (V), (VI), (VII), (VIII) oder (XIII) oder ein Salz derselben oder ein reaktives Derivat derselben wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 Mol bis mehreren Mol/Mol Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben oder des reaktiven Derivats der Aminogruppe derselben eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis 40°C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.

Ferner können die Verbindungen der Formeln (I), (IX), (X), (XI) und (XIV), wobei R¹ eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, in die Verbindungen der Formeln (I), (IX), (X), (XI) und (XIV), bei denen R¹ für ein Wasserstoffatom steht, oder in deren Salze gemäß üblichen Verfahren umgewandelt werden. In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Formeln (I), (IX), (X), (XI) und (XIV), bei denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen der Formeln (I), (IX), (X), (XI) und (XIV), bei denen R¹ eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, oder deren Salze umgewandelt werden; und die Salze der Verbindungen der Formeln (I), (IX), (X), (XI) und (XIV) können in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt werden.

Ferner kann man bei dieser Acylierungsreaktion, falls R¹, R² und R⁵ Gruppen enthalten, welche in bezug auf die Reaktion aktiv sind, an diesen Gruppen mit herkömmlichen Schutzgruppen schützen, und zwar vor Durchführung der Umsetzung, und nach der Reaktion kann man diese Schutzgruppen wieder auf üblichem Wege entfernen.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben kann auf herkömmliche Weise isoliert werden.

(c) Nitrosierung

Um die Verbindung der Formel (X) oder ein Salz derselben aus der Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz derselben zu erhalten, wird ein Nitrosierungsmittel mit der Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz derselben umgesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Man kann in bezug auf die Umsetzung inertes Lösungsmittel einsetzen, z. B. Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran. Bevorzugte Beispiele des Nitrosierungsmittels sind Salpetersäure oder Salpetrigesäure und Derivate derselben, z. B. Nitrosylhalogenide, wie Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid, Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit, Alkylnitrite, wie Butylnitrit, Pentylnitrit. Wenn man ein Salpetrigsäuresalz als Nitrosierungsmittel einsetzt, so ist es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, durchzuführen. Wenn man ein Alkylnitrit als Nitrosierungsmittel einsetzt, so ist es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallalkoxids, durchzuführen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -15 bis 30°C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 10 Stunden. Das Salz der Verbindung der Formel (X) kann leicht auf üblichem Wege erhalten werden. Es kommen als Salze z. B. die bei der Erläuterung der Verbindung der Formel (I) beschriebenen Salze in Frage. Die Verbindung der Formel (X) oder ein Salz derselben kann leicht isoliert und gereinigt werden, und zwar nach bekannten Verfahren. Sie kann ohne vorherige Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion eingesetzt werden.

(d) Veretherung und Phosphorylierung

Um eine Verbindung der Formel (XI) oder ein Salz derselben aus der Verbindung der Formel (X) oder einem Salz derselben herzustellen, wird die Verbindung der Formel (X) oder ein Salz derselben einer Veretherungsreaktion oder einer Phosphorylierungsreaktion unterworfen.

Die Veretherungsreaktion und die Phosphorylierungsreaktion können auf übliche Weise durchgeführt werden, und zwar gemäß JA-OSen 1 37 988/78, 1 05 689/80, 1 49 295/80.

Beispielsweise kann man die Alkylierung auf üblichem Weg durchführen. Die Reaktion findet im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 60°C statt und ist in 5 Minuten bis 10 Stunden beendet.

Als Lösungsmittel kommen inerte Lösungsmittel in Frage, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Butylacetat, N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser oder Mischungen derselben.

Als Alkylierungsmittel kann man z. B. niedere Alkylhalogenide verwenden, wie Methyljodid, Methylbromid, Ethyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Diazomethan, Diazoethan, Methyl-p-toluolsulfonat. Wenn man ein Alkylierungsmittel einsetzt, das sich von Diazomethan und Diazoethan unterscheidet, so wird die Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; oder einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, durchgeführt.

Man kann auch das Salz der Verbindung der Formel (XI) leicht auf üblichem Wege herstellen. Als Salze kommen wieder die bei der Beschreibung der Verbindung der Formel (I) erwähnten Salze in Betracht.

Zusätzlich kann man auch Schutzgruppen einführen oder entfernen, und zwar gemäß üblichen Verfahren, wobei man jeweils eine Verbindung in eine andere angestrebte Verbindung umwandelt. Man kann natürlich die Verbindung der Formel (XI) oder ein Salz derselben auf üblichem Wege isolieren und reinigen. Man kann sie jedoch auch ohne vorherige Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion einsetzen.

(e) Ringschluß-Reaktion

Die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) oder ein Salz derselben kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IX), (X) oder (XI) oder eines Salzes derselben mit dem Thioformamid oder Thioharnstoff der Formel (XII) erhalten werden. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Man kann ein gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittel einsetzen, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dixan, N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyridon, und zwar allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren. Es ist zwar nicht wesentlich, ein Mittel zum Abfangen der Säure einzusetzen, dennoch geht die Reaktion gelegentlich glatter vonstatten, wenn man ein Säure- Abfangmittel zusetzt, und zwar in einer solchen Menge, daß das Cephalosporin-Skelett nicht beeinträchtigt wird. Als Säurefänger kommen gewöhnlich anorganische oder organische Basen in Frage, wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Triethylamin, Pyridin, N,N- Dimethylanilin. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 100°C durchgeführt. Thioformamid oder Thioharnstoff werden gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 Mol bis mehreren Mol/Mol Verbindung der Formel (IX), (X) oder (XI) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Bei der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) kann die Einführung der Carboxyl-Schutzgruppe oder die Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe oder die Umwandlung des Produktes in ein Salz auf üblichem Wege durchgeführt werden, wobei man jeweils die Verbindungen in eine entsprechende angestrebte Verbindung umwandelt. Wenn R¹, R² und R⁵ in der Formel (Ia) oder (Ib) Gruppen enthalten, welche in bezug auf die Reaktion aktiv sind, so können diese Gruppen in geeigneter Weise mit üblichen Schutzgruppen geschützt werden, und zwar vor der Reaktion. Die Schutzgruppe kann nach der Reaktion auf übliche Weise entfernt werden. Die angestrebte Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) oder das Salz derselben kann auf üblichem Wege isoliert werden.

(f) Oximierung

Die Verbindung der Formel (Ib) oder ein Salz derselben wird erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XIV) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung der Formel (XV) oder einem Salz derselben. Das Salz der Verbindung der Formel (XV) kann z. B. ein Hydrochlorid sein oder ein Hydrobromid, ein Sulfat. Die Reaktion wird gewöhnlich nicht nur in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, N,N-Dimethylacetamid, durchgeführt, sondern auch in anderen Lösungsmitteln, welche in bezug auf die Reaktion inert sind, oder in einem Lösungsmittelgemisch. Die Reaktionstemperatur liegt bei 0 bis 100°C und vorzugsweise bei 10 bis 50°C. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Verbindung der Formel (XV) oder ein Salz derselben wird in einer Menge von etwa 1 Mol bis mehreren Mol/Mol Verbindung der Formel (XIV) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Obgleich das Salz der Verbindung der Formel (XV) bei der Reaktion per se eingesetzt werden kann, so kann es doch auch in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, z. B. einer anorganischen Base, wie Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, einem Erdalkalimetallhydroxid, z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, einem Erdalkalimetallcarbonat, z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, einem Alkalimetallhydrogencarbonat, z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, einem Erdalkalimetallphosphat, wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat, einem Alkalimetallhydrogenphosphat, z. B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, oder einem Alkalimetallacetat, z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat, einer organischen Base, wie Trialkylamin, z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen. Die Verbindung der Formel (Ib) oder ein Salz derselben kann auf übliche Weise an der Gruppe R¹ einer Umwandlung unterzogen werden und es kann auf üblichem Weg isoliert werden.

Die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben kann dem Patienten oder Tieren in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Esters verabreicht werden, und zwar zum Zwecke der Behandlung von bakteriellen Infektionen oder Vorbeugung gegen solche Infektionen. Es ist bevorzugt, die Verbindung parenteral zu verabreichen, und zwar in Form einer freien Säure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, oder aber oral in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Esters. In diesem Falle reicht es aus, die Verbindung in einer Dosisform herzustellen, welche gewöhnlich bei Cephalosporinen angewendet wird. Es kommen in Betracht: Tabletten, Kapseln, Pulver, feines Granulat, Granulat bzw. Körner, Sirup, Injektionsflüssigkeiten, Tropfflüssigkeiten, Suppositorien. Bei der Herstellung dieser Darreichungsformen kann man Verdünnungsstoffe und/oder Additive verwenden, z. B. Trägerstoffe, wie Stärke, Lactose, Zucker, Calciumphosphat, Calciumcarbonat; Bindemittel, wie Gummiarabikum, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose; Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat; Sprengmittel, wie Carboxymethylcalcium, Talkum.

Wenn die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben verabreicht wird, so kann man die Dosierung, den Zeitpunkt der Verabreichung und das Verabreichungsverfahren je nach den Symptomen des Patienten abwandeln. Im allgemeinen reicht es aus, an erwachsene Personen eine Dosis von etwa 50 bis 5000 mg/Tag, und zwar in 1 bis 4 Portionen, oral oder parental zu verabreichen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen und Beispielen näher erläutert.

Referenzbeispiel 1

(1) Zu einer Lösung von 20,0 g Ethyl-N-(2,2-Diethoxyethyl)- oxamat in 60 ml Ethanol gibt man 6,1 ml einer 70 gew.%igen wäßrigen Ethylaminlösung und setzt die Mischung 1 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 17,0 g (Ausbeute 85,1%) N-Ethyl-N′-(2,2-diethoxyethyl)-oxamid, Fp. 131 bis 132°C.
IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 1650.

Auf ähnliche Weise kann man die Verbindungen der Tabelle 3 erhalten.

Tabelle 3

Zu einer Lösung von 17,0 g N-Ethyl-N′-(2,2-diethoxyethyl)- oxamid der Stufe (1) in 85 ml Essigsäure gibt man 0,05 ml konz. Salzsäure. Das Gemisch wird 30 min am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 70 ml Aceton werden zum Rückstand gegeben. Die Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden sodann aus Methanol umkristallisiert; man erhält 6,8 g (Ausbeute 61,8%) 4-Ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin, Fp. 173 bis 174°C.
IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 1680-1620.

Auf ähnliche Weise kann man die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten.

Tabelle 4

(3) Zu einer Suspension von 5,2 g 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Stufe (2) in 26 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 4,1 g Kaliumcarbonat und rührt die Mischung 30 min bei Zimmertemperatur. Nachfolgend gibt man 5,8 g 4-Brommethyl-5-methyl- 1,3-dioxo-2-on zu und setzt die Mischung 3 h bei 50 bis 60°C um. Die Reaktionsmischung wird in ein Lösungsmittelgemisch aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser gegeben, die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 4,9 g (Ausbeute 66,0%) 1-(2,4-Dimethoxybenzyl)- 4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin, Fp. 154 bis 156°C.
IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 1820, 1675, 1630.

Zu einem Gemisch aus 37 ml Trifluoressigsäure und 10,8 g Anisol gibt man unter Auflösung 3,7 g 1-(2,4- Dimethoxybenzyl)-4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)- methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Stufe (3) und setzt die Mischung 2 h bei 50 bis 60°C um. Nachfolgend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 30 ml Diethylether und filtriert die gebildeten Kristalle ab; man erhält 2,0 g (Ausbeute 90,9%) 4-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4- yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin, Fp. 225 bis 226°C.
IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 1825, 1805, 1725, 1690, 1670.

(5) Zu einer Lösung von 2,6 g 1-Carboxymethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin in 13 ml N,N-Dimethylacetamid gibt man 3,9 g Diphenyldiazomethan bei Zimmertemperatur und setzt die Mischung 10 min um. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus 25 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser gegeben und die Mischung 15 min gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 10 ml Ethylacetat und 10 ml Diethylether in dieser Reihenfolge gewaschen; man erhält 2,9 g (Ausbeute 80,4%) 1-Diphenylmethoxycarbonylmethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazin, Fp. 97 bis 98°C.
IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 1750, 1675, 1645.

Beispiel 1

(1) Zu einer Lösung von 10 ml Ethylacetat, enthaltend 2,71 g Bortrifluorid, gibt man 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 1,54 g 4-Ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazin und setzt die Mischung 16 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Methanol unter Kühlung gegeben. Sodann werden 3,16 g Pyridin eingetropft. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, ausreichend mit 30 ml Methanol gewaschen und anschließend getrocknet; man erhält 3,10 g (Ausbeute 88,1%) 7-Amino-3-[[1-(4-ethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure, Fp. 191 bis 195°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 1795, 1670, 1620
NMR (CF₃COOD) δ
1.44 (3H, t, J = 7 Hz, NCH₂CH₃),
3.69 (2H, bs, C₂-H),
4.08 (2H, q, J=7 Hz, NCH₂CH₃),

5.48 (2H, s, C₆-H, C₇-H),

(2) Die Umsetzung in 3-Position gemäß Stufe (1) wird unter den Reaktionsbedingungen der Tabelle 5 durchgeführt, wobei man 7-Amino-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit den Ausbeuten gemäß Tabelle 5 erhält.

Tabelle 5

(3) Gemäß Stufe (1) wird die Verbindung der Tabelle 6 erhalten. In diesem Falle wird die angegestrebte Verbindung dadurch erhalten, daß man die Reaktionsmischung nach beendeter Umsetzung in 3-Position in Eis-Wasser gießt und den pH mit 28 Gew.-% wäßriger Ammoniaklösung und unter Eiskühlung auf 3,5 einstellt.

Tabelle 6

(4) Man arbeitet gemäß Stufe (1), wobei die rohen Kristalle der Tabelle 7 erhalten werden.

Tabelle 7

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 3,0 g 7-Amino-3-[[1-(4-ethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4- carbonsäure, erhalten gemäß Beispiel 1 (1), in 30 ml Methanol gibt man 1,62 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zur Bildung einer Lösung. Anschließend gibt man langsam 5,0 g Diphenyldiazomethan zu der Lösung, wonach die resultierende Mischung 15 min bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in einer Mischung von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Danach wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silicia Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 1:4, Vol) gereinigt; man erhält 3,1 g (Ausbeute 70,3%) Diphenylmethyl-7-amino-3-[[1-(4- ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 183 bis 186°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-₁ : n _C=O 1765, 1730, 1680, 1630.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 8 erhalten.

Tabelle 8

Beispiel 3

In einem Gemisch aus 25 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol löst man 4,8 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[1- (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)-methyl]-Δ³-cephem- 4-carboxylat und setzt die Lösung 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt, wonach die Kristalle abfiltriert werden. Die Kristalle werden ausreichend mit 40 ml Diethylether gewaschen und dann getrocknet; man erhält 4,25 g (Ausbeute 97,0%) Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3-[[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure, Fp. 105 bis 106°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 17,80, 1700-1630
NMR (CF₃COOD) δ
3.72 (2H, bs, C²-H),

5.44 (2H, s, C₆-H, C₇-H),

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 9 erhalten.

Tabelle 9

Beispiel 4

(1) Zu einer Lösung von 2,69 g 1-(5-Methyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin in 27 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 1,52 g Kaliumcarbonat und rührt die resultierende Mischung 20 min bei Zimmertemperatur. Nachfolgend gibt man unter Eiskühlung 4,67 g tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-brom- methyl-Δ²-cephem-4-carboxylat zu und setzt die Mischung 2 h bei Zimmertemperatur um. Die Reaktionsmischung wird in ein gemischtes Lösungsmittel von 200 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser eingeleitet und die organische Schicht abgetrennt, mit 150 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand in 100 ml Chloroform aufgelöst. Zu der Lösung gibt man 2,45 g (70% Reinheit) m-Chlorbenzoesäure und setzt die Mischung 1 h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 2,70 g (Ausbeute 43,2%) tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-[[1-[4-(5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)-methyl]-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat-1-oxid, Fp. 135 bis 136°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 1820, 1790, 1720, 1685, 1650.

(2) In einem gemischten Lösungsmittel von 12 ml N,N- Dimethylformamid und 6 ml Acetonitril löst man 3,0 g tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-[[1-[4-(5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat-1-oxid. Zu der Lösung gibt man unter Eiskühlung 1,0 g Zinn(II)chlorid und 1,58 g Acetylchlorid in dieser Reihenfolge und setzt die Mischung 30 min bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Dann wird der pH der resultierenden Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 3:2, Vol) gereinigt; man erhält 2,12 g (Ausbeute 72,4%) tert.-Butyl-7- phenyl-acetamido-3-[[1-[4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4- yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]-me- ethyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 120 bis 122°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1 : n _C=O 1820, 1775, 1715, 1685, 1645
NMR (CDCl₃) δ
1.58 (9H, s, -C(CH₃)₃,
2,28 (3H, s, -CH₃)
3.17, 3.61 (2H, ABq, J=18 Hz, C₂-H),

4.71 (2H, s, NCH₂-),
5.03 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H),
5.93 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C₇-H),

7.57 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-)

(3) In 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid löst man 2,0 g tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-[[1-[4-(5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]-]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat. Zu dieser Lösung gibt man 1,59 g N,N-Dimethylanilin und 0,57 g Trimethylsilylchlorid in dieser Reihenfolge und rührt die resultierende Mischung 1 h bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird auf -40°C abgekühlt, 0,89 g Phosphorpentachlorid werden zugesetzt und die Mischung 2,5 h bei -30 bis -20°C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf -40°C gekühlt, mit 5,2 g wasserfreiem Methanol versetzt und anschließend eine weitere Stunde unter Eiskühlung umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 20 ml Wasser und rührt weitere 30 min. Anschließend wird der pH der Reaktionsmischung mit 6N Salzsäure auf 0,5 eingestellt und dann die wäßrige Schicht abgetrennt. Zu dieser wäßrigen Schicht gibt man 50 ml Ethylacetat und stellt die Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6,5 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 1,05 g (Ausbeute 64,8%) tert.-Butyl-7-amino- 3-[[1-[4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-di- oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]-methyl]-Δ³-cephem-4- carboxylat, Fp. 185 bis 188°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 1820, 1765, 1705, 1690, 1635
NMR (CDCl₃+d₆-DMSO) δ
1.52 (9H, s, -C(CH₃)₃), 2.24 (3H, s, -CH₃), 3.46 (2H, bs, C₂-H),

4.76-5.09 (4H, m, NCH₂-, C₆-H, C₇-H),

Beispiel 5

(1) In 2,29 ml N,N-Dimethylacetamid und 4,58 ml Acetonitril löst man 2,29 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoessigsäure, tropft in die resultierende Lösung 1,62 g Phosphoroxychlorid ein und setzt das Gemisch dann 1 h bei -5 bis 0°C um. Nachfolgend gibt man 5,18 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat zu der Reaktionsmischung und setzt die Mischung 1 h bei -5 bis 0°C um. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 80 ml Wasser und 80 ml Ethylacetat gegossen und die resultierende Lösung mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Anschließend wird die organische Schicht entfernt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml Diethylether versetzt. Dann werden die Kristalle abfiltriert; man erhält 6,05 g (Ausbeute 83,0%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 165 bis 168°C.

IR (KBr) cm^-1 : ν _C=O 1780, 1720, 1680, 1640
NMR (d₆-DMSO) δ
1.18 (3H, t, J=7 Hz, N-CH₂CH₃),
3.59 (2H, bs, C₂-H),
3.72 (2H, q, J=7 Hz, N-CH₂CH₃),
3.97 (3H, s, -OCH₃),

5.30 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H),
6.02 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C₇-H),

7.04 (1H, s, -CH),

8.63 (1H, s, HCO-),
9.89 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-),
12.68 (1H, bs, HCONH-)

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabellen 10 und 11 erhalten.

Tabelle 10

Tabelle 11

(2) Zu einer Lösung von 6,05 g Diphenylmethyl-7- [2[2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat in 31 ml Methanol gibt man 0,5 ml konz. Salzsäure und setzt die Mischung 2 h bei 35°C um. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser versetzt und die resultierende Lösung mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6,0 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. DasLösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 5,1 g (Ausbeute 87,7%) Diphenylmethyl- 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamido]- -3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 165 bis 167°C.
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1780, 1720, 1680, 1640
NMR (d₆-DMSO) δ
1.18 (3H, t, J=7 Hz, <N-CH₂CH₃),
3.55 (2H, bs, C₂-H),
3.75 (2H, q, J=7Hzm, <N-CH₂CH₃),
3.90 (3H, s, -OCH₃),

5.26 (1H, d, J=5 Hzm, C₆-H),
6.01 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C₇-H),

7.07 (1H, s, -CH),

9.81 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-).

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 12 erhalten.

Tabelle 12

(3) In einem Gemisch aus 25,5 ml Trifluoressigsäure und 7,86 g Anisol werden 5,1 g Diphenylmethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat gelöst und die Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 40 ml Diethylether versetzt und die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 4,3 g (Ausbeute 91,1%) des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure, Fp. 155 bis 157°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1775, 1710-1630
NMR (d₆-DMSO) δ
1.21 (3H, t, J=7 Hz, <N-CH₂CH₃),
3.52 (2H, bs, C₂-H),
3.73 (2H, q, J=7 Hz, <N-CH₂CH₃),
3.96 (3H, s, -OCH₃),

5.21 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H),
5.83 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C₇-H),
5.86 (3H, bs, -NH₃⊕),

9.90 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-).

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabellen 13 und 14 erhalten.

Tabelle 13

(4) In 30 ml Wasser löst man 6,35 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamido]- 3-[[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure und stellt den pH der resultierenden Lösung mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,4 ein. Anschließend wird diese Lösung gereinigt, indem man sie durch eine Amberlite XAD-2-Säule leitet; man erhält 4,7 g (Ausbeute 86,6%) Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-emthoxyiminoacetamido]- 3-[[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 200°C oder darüber.
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1763, 1670, 1650-1620.

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[[1-(4-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat; Fp. 190 bis 195°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1760, 1670, 1650, 1630.

Beispiel 6

(1) Zu einer Lösung von 1,68 g Diketen in 8,40 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man tropfenweise unter Rühren bei -30°C eine Lösung von 2,08 g Brom in 6,25 ml wasserfreiem Methylenchlorid und setzt die Mischung 30 min bei -30 bis -20°C um. Die erhaltene Reaktionsmischung wird tropfenweise bei -30°C oder darunter zu einer Lösung von 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid mit einem Gehalt von 5,20 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[[1-(4- ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat und 4,08 g Bis-(trimethylsilyl)- acetamid gegeben. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung 30 min bei -30 bis -20°C und dann 1 h bei 0 bis 10°C umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in 50 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser gelöst. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit 40 ml Wasser und 40 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 50 ml Diisospropylether gegeben und die erhaltenen Kristalle abfiltriert; man erhält 5,85 g (Ausbeute 85,6%) Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)- 3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 138 bis 142°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1: ν _C=O 1778, 1720, 1680, 1640,
NMR (d₆-DMSO) δ
1.22 (3H, t, J=7 Hz, NCH₂CH₃),
3.40 (2H, bs, C₂-H),
3.85 (2H, q, J=7 Hz, NCH₂CH₃),
3.87 (2H, bs, BrCH₂COCH₂-),
4.18 (2H, bs, BrCH₂CO-),

5.04 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H),
5.90 (1H, dd, J=5Hz, J=8 Hz, C₇-H),

6.98 (1H, s, -CH<),

8.55 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-).

(2) Zu einer Lösung von 5,50 g Diphenylmethyl-7-(4- brom-3-oxobutyramido)-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrophyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat in 30 ml Essigsäure tropft man eine Lösung von 5 ml Wasser mit einem Gehalt von 0,74 g Natriumnitrit 1 h unter Eiskühlung und setzt die resultierende Mischung 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung aus Ausfällung von Kristallen in 500 ml Wasser gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert, ausreichend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann werden die Kristalle in 10 ml Chloroform gelöst und danach durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat=2 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 3,15 g (Ausbeute 54,9%) Diphenylmethyl-7-(4- brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[[1-(4-ethyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem- 4-carboxylat, Fp. 127 bis 132°C (Zers.).
IR (KBr) cm^{-1: ν _C=O 1778, 1720, 1680, 1635 NMR (CDCl₃) δ 1.26 (3H, t, J=7 Hz, <NCH₂CH₃), 3.47 (2H, bs, C₂-H), 3.81 (2H, q, J=7 Hz, <NCH₂CH₃), 4.52 (2H, s, BrCH₂CO-), 5.11 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5.80-6.15 (1H,m, C₇-H), 7.02 (1H, s, -CH), 9.20 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-). (3) In 12 ml N,N-Dimethylacetamid löst man 3,00 g des oben unter (2) erhaltenen Diphenylmethyl-7-(4-brom- 2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4- carboxylats und 0,42 g Thioharnstoff und setzt die resultierende Lösung 3 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Umsetzung gießt man die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 120 ml Wasser und 240 ml Ethylacetat. Anschließend stellt man den pH der Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 ein, wonach die organische Schicht abgetrennt und mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen wird. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 20 ml Diethylether und filtriert die Kristalle ab; man erhält 2,10 g (Ausbeute 72,3%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- hydroxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 137 bis 140°C (Zers.). IR (KBr) cm-1: ν _C=O 1778, 1720, 1680, 1640 NMR (d₆-DMSO) w 1.19 (3H, t, J=7 Hz, <NCH₂CH₃), 3.48 (2H, bs, C₂-H), 3.68 (2H, q, J=7 Hz, <NCH₂CH₃), 5.28 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5.97 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C₇-H), 7.07 (1H, s, -CH<), 9.70 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-). (4) In einem geischten Lösungsmittel aus 10,0 ml Trifluoressigsäure und 2,0 ml Anisol löst man 2,00 g des unter (3) erhaltenen Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[[1-(4- ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylats und setzt die resultierende Lösung 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 15 ml Diethylether versetzt. Dann werden die Kristalle abfiltriert, ausreichend mit 10 ml Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 1,62 g (Ausbeute 87,6%) des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]- 3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure, Fp. 112 bis 118°C (Zers.). IR (KBr) cm-1: ν _C=O 1780, 1680, 1620 NMR (d₆-DMSO) δ 1.19 (3H, t, J=7 Hz, <N-CH₂CH₃), 3.47 (2H, bs, C₂-H), 3.72 (2H, q, J=7 Hz, <NCH₂CH₃), Beispiel 7 (1) Zu einer Lösung von 7,1 g Diphenylmethyl-7-(4- brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-[[1-(4-ethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem- 4-carboxylat in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man langsam eine Lösung von Diazomethan in Diethylether bei -5 bis 0°C und setzt die resultierende Lösung 30 min bei der gleichen Temperatur um. Nach Verschwinden des Diazomethans wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat=3 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 2,32 g (Ausbeute 32,0%) Diphenylmethyl-7-[4-brom-2- (syn)-methoxyimino-3-oxobutyramido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl-Δ³-cephem- 4-carboxylat, Fp. 135 bis 140°C (Zers.). IR (KBr) cm-1: n _C=O 1778, 1720, 1682, 1638 NMR (CDCl₃) δ 1.25 (3H, t, J=7 Hz, <NCH₂CH₃), 3.48 (2H, bs, C₂-H), 3.84 (2H, q, J=7 Hz, <NCH₂CH₃), 4.00 (3H, s, -OCH₃), 4.10 (2H, s, BrCH₂CO-), 5.10 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 6.05 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C₇-H), 6.98 (1H, s, -CH<), 9.18 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-). (2) In 14 ml N,N-Dimethylacetamid löst man 2,3 g Diphenylmethyl-7-[4-brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramido]- 3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat und 0,32 g Thioharnstoff und setzt die resultierende Lösung 3 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 50 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Dann gibt man Natriumhydrogencarbonat zur Einstellung der Mischung auf pH 6,7 zu und trennt die organische Schicht ab. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 100 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 1,92 g (Ausbeute 86,3%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4- ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 165 bis 167°C. IR (KBr) cm-1: ν _C=O 1780, 1720, 1680, 1640. Man führt die gleiche Ringschluß-Reaktion und dann die Reaktion gemäß Beispiel 5 (3) durch und erhält die Verbindungen der Tabellen 15 und 16. Die physikalischen Eigenschaften (Fp, IR- und NMR-Spektren) der obigen Verbindungen sind gleich wie die in den Beispielen 6 und 9 erhaltenen. Beispiel 8 (1) Zu einer Suspension von 2,2 g 2-(2-Formamidothiazol- 4-yl)-glyoxylsäure in 11 ml N,N-Dimethylacetamid tropft man bei -20°C 1,8 g Phosphoroxychlorid und setzt die resultierende Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur um. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man dann bei -30 bis -20°C eine Lösung von 26 ml Methylenchlorid, enthaltend 5,2 g Diphenylmethyl-7-amino-3- [[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat. Nach beendetem Zutropfen setzt man die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur um. Nach beendeter Umsetzung gibt man 70 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung. Dann wird Natriumhydrogencarbonat zur Einstellung des pH der Mischung auf 6,5 zugesetzt und unlösliches Material abfiltriert. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol= 20 : 1, Vol) gereinigt; man erhält 1,4 g (Ausbeute 20,0%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]- 3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat; Fp. 140-145°C (Zers.). IR (KBr) cm-1: ν _C=O 1780, 1720, 1680, 1670, 1640 NMR (d₆-DMSO) δ 1.20 (3H, t, J=7 Hz, NCH₂CH₃), 3.50 (2H, bs, C₂-H), 3.69 (2H, q, J=7 Hz, NCH₂CH₃), 5.30 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 6.00 (1H, dd, J=5 Hz, J=9 Hz, C₇-H), 7.04 (1H, s, -CH), 8.81 (1H, s, HCONH-), 10.20 (1H, d, J=9 Hz, -CONH-), 12.90 (1H, bs, HCONH-). (2) Zu einer Lösung von 7,0 g Diphenylmethyl-7-[2- (2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[[1-(4-ethyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem- 4-carboxylat in 35 ml N,N-Dimethylacetamid gibt man unter Eiskühlung 1,7 g Methoxyamin-hydrochlorid und setzt die resultierende Mischung 3 h bei 15 bis 20°C um. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 250 ml Wasser und 250 ml Ethylacetat gegossen, die organische Schicht abgetrennt, mit 250 ml Wasser und 250 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert; man erhält 6,1 g (Ausbeute 83,7%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4- ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 165 bis 168°C. IR (KBr) cm-1: ν _C=O 1780, 1720, 1680, 1640. Man führt die gleiche Oximinierungsreaktion wie oben und dann die Reaktion gemäß Beispiel 5 (2), (3) durch, wobei man die folgende Verbindung und die Verbindungen der Tabellen 17 und 18 erhält. Die physikalischen Eigenschaften (Fp., IR- und NMR-Spektren) der obigen Verbindungen sind gleich denjenigen der Beispiele 5 und 9. Beispiel 9 (1) In einem gemischten Lösungsmittel aus 37 ml Trifluoressigsäure und 10,8 g Anisol löst man 7,29  g Diphenylmethyl- 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat und setzt die resultierende Lösung 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert, ausreichend mit 50 ml Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 5,2 g (Ausbeute 92,4%) 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- 3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure, Fp. 155 bis 158°C (Zers.). IR (KBr) cm-1: ν _C=O 1775, 1710, 1675, 1640 NMR (d₆-DMSO) δ 1.20 (3H, t, J=7 Hz, NCH₂CH₃), 3.49 (2H, bs, C₂-H), 3.73 (2H, q, J=7 Hz, NCH₂CH₃), 3.91 (3H, s, -OCH₃), 5.21 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5.89 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C₇-H), 8.59 (1H, s, HCONH-), 9.77 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-), 12.58(1H, bs, HCONH-). In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 19 erhalten. (2) Zu einer Lösung von 5,63 g 7-[2-(2-Formamidothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure in 25 ml N,N-Dimethylacetamid gibt man 1,52 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und 3,84 g 1-Pivaloyloxyethyljodid unter Eiskühlung und setzt die resultierende Mischung 30 min um. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat gegossen. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 5,5 g (Ausbeute 79,6%) 1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 140 bis 142°C. IR (KBr) cm-1: n _C=O 1780,1740, 1680, 1640. In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 20 erhalten. In diesem Fall können die Verbindungen der Tabelle 20 auch nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 (1)erhalten werden, mit der Ausnahme, daß die korrespondierenden Ester anstelle der Diphenylmethylester eingesetzt werden. (3) Zu einer Lösung von 5,5 g des in (2) erhaltenen 1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo- (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylats in 27,5 ml Methanol gibt man 1,13 ml konz. Salzsäure und setzt die resultierende Mischung 2 h bei 35°C um. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt und der pH der Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zu dem Rückstand gibt man 45 ml Diethylether und filtriert die Kristalle ab; man erhält 4,65 g (Ausbeute 88,1%) 1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- [[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 148 bis 150°C. IR (KBr) cm-1: ν _C=O 1780, 1740, 1680, 1640 NMR (d₆-DMSO) δ 0.90-1.39 (12H, m, -C(CH₃)₃, <NCH₂CH₃), 3.52 (2H, bs, C₂-H), 3.76 (2H, q, J=7 Hz, NCH₂CH₃), 3.88 (3H, s, -OCH₃), 5.21 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 5.87 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C₇-H), 7.22 (2H, bs, -NH₂), 9.67 (1H, d, J=8 Hz, -CONH-). In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 21 erhalten. Präparat 1 Eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1- (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure wird auf übliche Weise behandelt, wobei man ein gefriergetrocknetes und sterilisiertes Natriumsalz erhält. 1 g (Potenz) des Natriumsalzes wird in 20 ml physiologischer Salzlösung aufgelöst, wobei man eine Injektionsflüssigkeit erhält. Präparat 2 1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produktes des Präparats 1 wird in 4 ml einer 0,5%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lidocainhydrochloridlösung aufgelöst, wobei man eine verdün 00555 00070 552 001000280000000200012000285910044400040 0002003341591 00004 00436nbare Injektionsflüssigkeit erhält. 1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produktes des Präparats 1 wird in 20 ml einer 5%igen Glucoselösung aufgelöst, wobei man eine Injektionsflüssigkeit erhält. Auch die anderen Verbindungen der Formel (I) können zu entsprechenden, gefriergetrockneten Produkten (Natriumsalze) oder Injektionsflüssigkeiten verarbeitet werden, wobei man den Präparatbeispielen 1 bis 3 folgt.}

Claims (5)

1. Cephalosporine der allgemeinen Formel oder ein Salz derselben: wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe steht;
R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe steht; R⁵ für eine Aminogruppe steht, die gegebenfalls geschützt sein kann durch eine Aminoschutzgruppe; und
R¹⁸ für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht.

2. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- {[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}-Δ³-cephem- 4-carbonsäure, ein Ester derselben mit einer im lebenden Körper leicht entfernbaren esterbildenden Gruppe oder ein Salz derselben.

3. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- {[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}-Δ³-cephem- 4-carbonsäure, ein Ester derselben mit einer im lebenden Körper leicht entfernbaren esterbildenden Gruppe oder ein Salz derselben.

4. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (A) eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben wobei R²⁸ eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutet (in der R³¹, R³² und R³³ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeuten, welcher nicht an der Reaktion teilnimmt) oder eine Gruppe der Formel (in der R³⁴ und R³⁵ gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest stehen, welcher nicht an der Reaktion teilnimmt), und wobei R¹ und R⁶ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben umsetzt, in der R⁵ und R¹⁸ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; oder (B) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben in der X für ein Halogenatom steht und R¹, R⁶ und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel umsetzt, in der R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat; oder (C) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben in der R¹, R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselbenH₂NOR¹⁸umsetzt, in der R¹⁸ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; und daß man, falls erwünscht, nach der Stufe (A), (B) oder (C) die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.

5. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in der Human- und Tiermedizin, gekennzeichnet durch eine antibakteriell wirksame Menge eines Cephalosporins oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen, inerten Verdünnungsstoff oder Trägerstoff.