DE3341591A1 - Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben - Google Patents

Description

Neue Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung derselben und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt derselben

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporine und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt derselben sowie ferner Zwischenstufen für die Herstellung der Cephalosporine und Verfahren zur Gewinnung der Zwischenstufen.

Es wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, Verbindungen zu schaffen, welche ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen sowie eine vorzügliche antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, ferner eirehohe Stabilität gegen ß-Lactamase erzeugende Bakterien, eine niedrige

- Λ—

Toxizität und eine gute Resorbierbarkeit bei oraler oder parenteraler Verabreichung sowie schließlich vorzügliche therapeutische Wirkungen in der Human- und Tiermedizin.

Es wurden nun neue Cephalosporine gefunden, bei denen die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings eine substituierte oder unsubstituierte 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazinyl-, 2-0xo-1,^-lihydropyrazinyl-, 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyri. ^zinyl- oder 6-0xo-1,6-dihydropyridazinylgruppe trägt, und zwar vermittels einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung. Mit der Aminogruppe in 7-Position ist die folgende Gruppe verbunden:

-A-co-,4

S-

-R-

4 5
wobei A, R und R die unten angegebene Bedeutung hiben.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Cephalosporine zu schaffen, welche die obigen strukturellen Merkmale haben und durch die folgenden Eigenschaften gekennzeichnet sind: breites antibakterielles Spektrum; Stabilität gegen ß-Lactamase erzeugende Bakterien; niedrige Toxizität; gute Resorbierbarkeit bei oraler und parenteraler Verabreichung; vorzügliche therapeutische Effekte in der Human- und Tiermedizin.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporine zu schaffen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, antibakterielle Mittel mit einem Gehalt dieser Cephalosporine zu schaffen.

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Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue Zwischenstuf er. zur Herstellung dieser Cephalosporine zu schaffen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenstufen.

Erfindungsgemäß werden neue Cephalosporine geschaffen und insbesonere Cephalosporine der folgenden allgemeinen Formel oder Salze derselben

„3

-A-CONH-

(D

COOR

wobei R ein Wasserstoff atom oder eine Carboxyl-Schuts-

2
gruppe bedeutet; R eine Gruppe der folgenden Formeln

-N N-R

-N

ist,

in denen R für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitro gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalka-

dienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulf onyl-, heterocyclische Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarbamoyl-, Arylsulfοnylthju.carbamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkor "2iiocarbonyl-, Alkylidenainino-, Cycloalkylmethylenamino-, Arylmethylenamino-, heterocyclische Methylenamino- oder heterocyclische Gruppe oder für eine Gruppe der Formel p16

S*~ ^- A f. A H

-N steht (wobei R und R gleich oder verschie-

^XR¹⁷
den sein können und für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen oder wobei R und R ' gemeinsam mit dem Stick-

7 8

stoffatom einen Ring bilden können; die Reste R , R ,

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴ und R¹⁵ können Erleich oder verschieden sein. Sie stehen für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatome oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe. R ^J steht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxyl-, SuIfο-, Carbamoyl- oder Thiocarbamoylgruppe oder für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulf onyl-, heterocyclische Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarbamoyl- oder Arylsulfonylthiocarbamoy!gruppe. R be-

334Ί531

-bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe; R steht für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; R^ steht für ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe; und A bedeutet eine Gruppe der

-C-

It

Formel -CHp-oder eine Gruppe der Formel N , in der

R¹⁸

R ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl™, Cycloalkenyl-, Aralkyl°j Aryl-, heterocyclische Gruppe oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist;oder eine Gruppe der Formel 0 ^

-P (in der R ^y und R gleich oder verschieden \_R20

sein können und für eine Hydroxyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe stehen).

Die Bindung f bedeutet, daß die Verbindung als syn-

Isomeres oder als anti-Isomeres oder als Mischung derselben vorliegen kann.

Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporine oder Salzen derselben geschaffen sowie ein antibakterielles Mittel mit einem Gehalt dieser Cephalosporine. Ferner werden Zwischenstufen zur Herstellung dieser Cephalosporine geschaffen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenstufen.

Im folgenden wird die Erfindung im Detail erläutert.

Falls nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Alkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-1^- Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl,

Heptylp Octyl_s Dodecyl» Lauryi oder derglo 5 der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet =0<=Alkyl ₉ wobei die Alkylgruppe wie ob@n definiert ist₀ B<ar Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet ©ine geradkettig© ©d@r y@rz¥@igtkettige C, e-Alkylgruppej, Z₀B₀ Methyl₀ Ethyl₉ n-Propyl, Isopropyl, n~Butyl₉ Isobutyl₉ s@k_o»Butyl _ΰ t©rt₀-Butyl, Pentyl und derglo ₀ Der Ausdruck ^!!Nled@ralkoxy^sl bedeutet ■»O-Niederalkylj, wobei die Ni©d©^alkylgruppg wie oben definiert ist ο Der Ausdruck "Acyl" '::©ö,©ut@t eine Formylgruppe^ eine C₂ c-Alkanoylgmppe Z₀B^ Acetyl, Propionyl, Isovaleryls Pivaloyl_p Pentancas'bonyl und dergl.j eine Cc o-Cycloalkancarbonylgruppej, ZoB₀ Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl und derglo5 ©in© Aroylgrappe, z.B. Benzoylj, Toluoyl₂ 2°Na^hthoyl und d©rgl_og und eine heterocyclische Carbonylgrupp©₉ Z₀B₀ Thanoylj, 3-Furoyl, Nicotinoyl und d@rgl_o§ der Ausdruck "«Aeyloxy" bedeutet =O=-Acyl_s wobei di© Acylgrupp® wi© ob©n definiert ist. Der Ausdruck "Alkylthio" bedeutet =S=Alkyl_P xfobei die Alkylgruppe wl& oben definiert ist_o D@r Ausdruck "Alkenyl" bedeutet Cg^^Q^AHtsnylj, z_oB„ Vinyl_p Allyl, Isopropenyl, 2°Pentenylj Butenyl und derglo_o Der Ausdruck "Alkinyl" bedeutet Cg^^Q^Alkinylj, ZoB₀ Ethinyl_s 2=Propinyl und derglo ο Dar Ausdruck «Cycloalkyl¹¹» badeutet C·, ₇»Cycloalkylj z.B» Cyclopropylj, Cyclobutyl ₉ Cyclopentyly Cyclohexyl ρ Cycloheptyl und derglo _o D©r Ausdruck ^S5Alkadienyl" bedeutet C^^Q-Alkadienylj, Z₀B₀ 1₉3-Butadi@nyl, 1,4-Hexadienyl und dergl_so Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bedeutet Ce; ^^Cycloalkenylρ Z₀B₀ Cyclopentenyl, Cyclohexenj'-l und derglo % der Ausdruck ^ssCycloalkadienyl" bedeutet Cc; ₇-Cycloalkadienyl„ Z₀B₀ Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl und derglo«, Der Ausdruck «Aryl bedeutet z.Bo Phenylc, Maphthyl₉ Indanyl und dergl.. Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet z.Bo B©nzyl₉ Ph©nethyl₉ 4~Methyl-

BAD ORIGINAL

' 32.

benzyl, Naphthy!methyl und dergl.ι der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine heterocyclische Gruppe, welche mindestens ein Heteroatom (Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel) enthält, z.B. Furyl₂ Thienyl₅ Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Qxadiazolylj, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, TetrazoIyI „ Pyridyl ₉ 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl) ₉ N-Methylpiperidinyl, Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxalanyl, Benzofuryl, Benzothienyl₉ Benzoxazolyl₂ BenzothiazoIyI₉ Phthalidyl, Cumarinyl und dergl.. Der Ausdruck »heterocyclische s Alkyl" steht für eine Gruppe _s welche aus der oben definierten heterocyclischen Gruppe sowie aus der oben definierten Alkylgruppe besteht; und der Ausdruck "Halogenatom" steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Das Symbol R in der obigen Formel steht für ein Wasserstoff atom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe. Es kommen Carboxy1-Schutzgruppen in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblich sind, z. B. eine esterbildende Gruppe, welche durch katalytisches Hydrierung, chemische Reduktion oder eine Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden kann, oder eine esterbildende Gruppe, welche leicht im lebenden Körper entfernt wird, oder eine organische, siIyI-haltige Gruppe, eine organische, phosphorhaltige Gruppe oder eine organische, zinnhaltige Gruppe oder dergl., welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder mit einem Alkohol entfernt werden können, oder verschiedene andere, gut bekannte, esterbildende Gruppen.

Unter diesen Schutzgruppen sind die folgenden bevorzugt: (a) Alkyl gruppen, z.B. C^

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3341531

(b) substituiert© Nioderalkylgruppen,, b©i denen mindestens einer der Substitu@nten ausgewählt ist aus■ Halogenatomen oder einer Nitro- ₀ Acyl·=,, Alkoxy-₉ Oxo-, Cyano=·ρ Hydroxyl-_p Cycloalkyl= ₀ Μ°γΧ-₀ Alkylthio-, Alkylsulfinyl~₉ Alky !sulfonyl= j, Alkoxyearboayl- _s 5~Alkyl-2-oxo-1 ,S-dioxol-^-al·=,, 1-Indanyl= _p 2=-Indanyl» , Furyl-, Pyridyl- ₉ 4-ImidazoIyI= _p Phthalimido-s, Succinimido-, Azethidino-p Aziridino-_P Pyrrolidino·=·₅ Piperidino-, Morpholino=·j, Thiomor^holino=· _ΰ K-F'V®d@ralkylpiperazino-_# Pyrrolyl-s Pyrazolyl-j, Thiazolyl _ü isothiazolyl-, Oxazolyl-5 Isoxazolyl=₀ ThiadiaEolyl- ₉ Oxadiazolyl-, Thiatriazolyl-p Oxatriazolyl- _s TriazoIyI=_p TetrazoIy1™, Chinolyl-p Phenazinyl«= _s B©nzofuryl-₉ Benzothienyl-, Benzoxazolyl- ₉ BenzothiazoIyI^₉ Cuaa^inyl-j, 2₅5"Dimethylpyrrolidino·=· ₉ 1 _s 4 _s 5 _s 6=»Tetrahydropyriiaidinyl-·, 4-Methylpiperidino-_s ZsS^Dimethylpiperidino-j, 4-(5-Methy 1-2-pyrrolinyl) = ρ 4-(2=Pyrrolinyl)='p I-Methylpiperidinyl-, 1 sS^Benzodioxolanyl=., Alky !amino «=_s Dialky !amino-, Acyl-OXy^₀ Acylthio=_D Acylamino-_p Diallcy!aminocarbonyl-, Alkoxy carbony!amino=_y Alkenyloxy-₀ Aryloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyloxy-j Cycloalkonyloscy=· _g heterocyclische Oxy-, Alkoxycarbony!oxy= _s Alkenyloxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy= j, Aralkyloxycarbonylos^r- _ΰ heterocyclische Oxycarbonyloxy-₉ Alkenyloxycarbonyl- _v Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxy carbonyl-ρ Cycloallcyloxycarbonyl-„ Cycloalkenyloxycarbonyl= j, heterocyclische Oxycarbonyl- oder Alkylanilinogruppe od©r ©ln@r Alkylanillnogruppe, die durch ein HalogenatoiSj ©ine SJi@d©ralkyl- oder Niederalkoxygrupps substituiert ist?

(c) CycloallQrlgrupp©5 Mi©d@ralkyl-subst.-cycloalkylgruppe? oder (2₉2-=Di-ai©d©ralkyl-1₉3-dioxol-4-yl)-methylgruppen;

(d) Alk©nylgrupp©n§

(e) Alkinylgruppenj

BAD ORIGINAL

(f) Phenylgruppen; substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten unter den oben unter (b) erwähnten Substituenten ausgewählt ist; oder Arylgruppen, z.B. Gruppen der folgenden Formel

wobei -Y¹- für -CH=CH-O-, -CH=CH-S-₈ -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH- steht,oder ein substituiertes Derivat derselben, wobei der Substituent ausgewählt ist aus den unter (b) erwähnten Substituenten, oder Gruppen der folgenden Formel

wobei -Y - eine Niederalkylengruppe bedeutet, wie -(CH₂),- oder -(CH₂)^₁ oder ein substituiertes Derivat derselben, wobei die Substituenten wiederum ausgewählt sind aus den unter (b) erwähnten Substituenten;

(g) Aralkylgruppen, wie Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wobei mindestens einer der Substituenten aus den oben unter (b) erwähnten Substituenten ausgewählt ist;

(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten unter den oben unter (b) erwähnten Substituenten ausgewählt ist;

(i) Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Methy!gruppen oder Halogenatome sind; Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Methylgruppen oder Halogenatame sind; Trityl, Cholesteryl, Bicyclo[4.4.0]decyl; oder dergl.;

" BS -

(j) Phthalidylid@n-nied@ralkylgrupp©n od@r substituierte Derivat© derselben₉ wobei die Substituenten Halogenatome oder Hi©d@ralkylgrapp@B. sind«.

Die oben erwähnten Garbo 2qrl=Schutzgrapp©n sind typische Beispiele ο Ferner können weit©?© Carboxy1-Schutzgruppen ausgewählt werden aus d©n folgenden Druckschriften! US-PSen 3 499 909, 3 573 29β und 3 641 018? DE»0Sen 2 301 014 p 2 253 287 und 2 337 *.0^K,_o

Unter diesen Carboxyl-Scliutzgruppsn sind die folgenden bevorzugte Diphenylmathyl, 5^e=Wi©d©ralkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl=niederalkylgruppen₉ AcyIo3cyalky!gruppen, Acylthioalkylgruppen_P Phthalidylgrupp@n₉ eine Indanylgruppe, eine Phenylgruppej, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-niederallcylgruppen oder solche Gruppen, die leicht im lebenden Körper entfernt werden können, z. B₀ Qruppen der folgenden Formeln?
-CH(CH₉) OR²¹ ₉ -CHOCOOR²¹ und -CH(CH₉) COOR²² , wobei

j ₉₉ ^ M j ₉₉ ii <£- El

R£—£-* T) C.C-

R für eine bekannte substituiert© oder unsubstituierte Alkyl» _v Alkenyl-ρ Äryl=_p Aralkyl-₉ alicyelische oder

22 heterocyclische Gruppe stehtj R @in Wasserstoffatom oder eine bekannte substituiert© oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-j, Aryl-_P Aralkyl-j alicyclische oder

ο·?

heterocyclische Gruppe bedeutet; R ^ für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-₀ Cycloalkyl-, Aryl-

22 oder heterocyclische Gruppe steht^ odor -(CH₉) COOR

_{9 9} c- Ii

(R ist xvie oben definiert₉ und η steht für 0, 1 oder 2) und m für O₉ 1 oder 2

Insbesondere kann man die folgenden Schutzgruppen vervjendem 5-Niederalkyl°2-oxo-1 _i,5~dio3col~4-yl-methylgrup-

BAD OR!G!MÄL

-ac.

pen, wie 5-Methyl~2-oxo-1 _?3-dioxol-4-y!-methyl, 5-Ethyl-2-OXO-1 ^-dioxol-^yl-methyl, 5-Propyl-2-oxo-1 ,3»dioxol-4-yl-methyl und dergl.; Acyloxyalkylgruppen_s wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl₉ Valeryioxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxy~n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1 -Pivaloyloxy-n-propyl \ind dergl.; Acylthioalky!gruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, 1-Benzoylthioethyl₉ 1-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl und dergl.; Alkoxymethy!gruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butyloxymethyl und dergl.; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie MethoxycarbonyIoxymethyl, EthoxycarbonyIoxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, IsopropoxycarbonyIoxymethyl, n-ButoxycarbonyIoxymethyl, tert.-ButoxycarbonyIoxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethy1, 1-Propoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-Butoxycarbonyloxyethyl und dergl.; Alkoxycarbonylmethylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergl.; Phthalidylgruppen; Indanylgruppen; Phenylgruppen, Phthalidyliden-alkylgruppen, wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-ethyl und dergl.; etc..

R² steht für eine Gruppe der Formel

BAD ORIGINAL

wobei R für ein Wasserstoffatom, ©In© Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppen ©in© Carbamoy!gruppe ₉ eine Thiocarbamoylgruppe j eine Sulfamoylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl», Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl»_p Cycloalkenyl-» Cycloalkadienyl-, Aryl-j Aralkyl-i» Acyl-f, Alkoxy-„ Alkylthio-, Aeyloxy-, Cycloalkyloxy- _s Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-₉ Acyloxycarbonyl-„ Arallcylo^qrcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-p l^-yisulfonyl-, heterocyclische Sulfonyl« j, Alkylcarbaa 1=₉ Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-p Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-j Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl- ₉ Alkylsulfonylthiocarbamoyl-, Arylsulfonylthiocarbamoyl-j, Alkylsulfamoyl- _s Dialkylsulfamoyl-j Alkoxythiocarbonyl-, Alkylidenamino-^ Cycloalkylmethylenamino-j, Arylmethylenamino-₉ heterocyclische Methylenamino- oder heterocyclisch© Gruppe; oder eine

Gruppe der Formel -N (wobei R und R gleich

^XR¹⁷

oder verschieden s©in können und für Wasserstoff oder ei-

16 17

ner Alkylgruppe stehen₉ oder wobei R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ©inen Ring bilden

können). Die Reste R⁷, R⁸, R⁹ _S R^1O _S R¹¹ _S R¹², R¹⁴ und

R können gleich oder verschieden sein und für ein Wasserstoffatom oder für ein Halogenatom stehen oder für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Ary !gruppe. R -^bedeutet ein Viasserstoff atom, ein Halogenatom, ©in© Carboxylgruppe₉ eine SuIfοgruppe, eine Carbamoy!gruppe _ΰ ein© Thiocarbamoylgruppe oder eine substituierte oder unsubstitui@rte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-_S Acyl-₅ Alkoxyca-rbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl- „ Acyloscycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-j, Alkylsulfonyl», Cycloalkylsulfonyl-, Aryl-

BAD

sulfonyl-, heteroeyeIisehe Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarbamoyl- oder Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe. In jeder der Definitionen für R und R hat der Ausdruck "Cycloalkyloxy" die Bedeutung -O-CycIoalkyl. Der Ausdruck "Aryloxy" hat die Bedeutung -O-Aryl. Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" steht für -C-0-Alkyl. Der Ausdruck

Il

O
"Cycloalkyloxycarbonyl" steht für -C-0-Cycloalkylj der

1?

O Ausdruck "Acyloxycarbonyl" für -C-O-Acyl; der Ausdruck

O "Aralkyloxycarbonyl" für -C-O-Aralkyl; der Ausdruck

ti

"Alkylsulfonyl" für -SOg-Alkyl; der Ausdruck "Cycloalkylsulfonyl" für -SC^-Cycloalkyl; der Ausdruck "Arylsulfonyl" für -SC^-Aryl; der Ausdruck "heterocyclisches Sulfonyl" für einen -SOp-heterocyclischen Ring; der Ausdruck "Alkylcarbamoyl" für -C-NH-Alkyl und der Ausdruck

Il

⁰ ^ Alkyl

"Dialkylcarbamoyl"für -C-N . Der Ausdruck

^ k

CN

» ^ Alkyl

"Alkylthiocarbamoyl" steht für -C-NH-Alkyl; der Ausdruck

^S Alkyl

"Dialkylthiocarbamoyl" für -C-N. ; der Ausdruck

g ^vAlkl

"Acylcarbamoyl" für -C-NH-Acyl; der Ausdruck "Acylthio-

I!
O

carbamoyl" für -C-NH-Acyl; der Ausdruck "Alkylsulfonyl-

I!

carbamoyl" für -C-NH-SO₉-Alkyl und der Ausdruck "Aryl-

sulfonylcarbamoyX" für -C-NH-SO₉-Aryl. Der Ausdruck

it t-0

"Alkylsulfonylthiocarbamoyl" steht für -C-NH-SO₂-Alkyl;

der Ausdruck "Arylsulfonylthiocarbamoyl" für -C-NH-SO₉-Aryl; der Ausdruck «Alkylsulfamoyl¹¹ für S
-S0₂NH-Alkyl; der Ausdruck "Bialkylsulfamoyl" für

^ Alkyl

-SO₀-N \ % der Ausdruck Alkoxythiocarbonyl" für ^z Alkyl

-C-O-Alkyl und der Ausdruck "Alkylidenamino" für

-N=CH-Alkyl. Der Ausdruck "Cycloalkylmethylenamino" bedeutet -N=CH-Cycloalkyl; der Ausdruck "Arylmethylenamino" bedeutet -N=CH»Aryl und der Ausdruck "heterocyclisches Methylenaminoⁿ bedeutet -N=CH-heteroeyelischer Ring.

1617

Die Gruppen der Formel -N , in der R und R

^X7

die oben angegebene Bedeutung haben, umfassen Aminogruppen, Alky!aminogruppen der Formel -NH-Alkyl,

Alkyl

Dialkylaminogruppen der Formel -N

^Alkyl

und Gruppen der folgenden Formeini -N , -4

-N O, -N NH, -N N-alkyl, -N , -N \_/ V_/ V_/ \J

/ /N=N

"¹W/⁵' ~^{N s}°²' ~^N\__ 1 ' "^N I ^oder

/N=N
-N [
N

Die Substituenten für die verschiedenen, oben erwähnten Gruppen sind z.B. Halogenatome, Alkylgruppen, Aralkylgruppen, Arylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppen, Carbamoy!gruppen, Sulfogruppen, Sulfamoylgruppen, Alky!aminogruppen der Formel -NH-Alkyl, Dialky!aminogruppen der folgenden Formel

s Alkyl

-N'. , Acylamino gruppen der Formel -KH- Acyl, AIk- ^Alkyl

oxycarbonylgruppen der Formel -C-O-Alkyl, Acylalkylgrup-

pen, wie Acety!methyl, Propiony!methyl und dergl«,; Amino alky lgruppen, wie Aminomethyl, Aminoethyl und dergl.; N-Alkylaminoalkylgruppen, wie N-MethylaminomethyI, N-Methylaminoethyl und dergl.; Ν,Ν-Dialkylaminoalkylgruppen, wie Ν,Ν-Dimethylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoethyl und dergl. ; Hydroxyalkylgruppen, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und dergl.; Hydroxyiminoalky!gruppen, wie Hydroxyiminomethyl, Hydroxyiminoethyl und dergl.; Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl und dergl.; Carboxyalkylgruppen, wie Carboxymethyl, Carboxyethyl und dergl.; Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl und dergl.; Aralkyloxycarbonylalkylgruppen, wie Benzyloxycarbonylmethyl, Benzyloxycarbonylethyl und dergl.; Sulfoalkylgruppen, wie Sulfomethyl, Sulfoethyl und dergl.; Sulfamoylalkylgruppen, wie Sulfamoylmethyl, Sulfamoylethyl und dergl.; Carbamoylalkylgruppen, wie Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl und dergl.; Carbamoylalkenylgruppen, wie Carbamoylallyl und dergl.; N-Hydroxycarbamoylalkylgruppen, wie N-Hydroxycarbamoyl-

methyl, N-Hydroxycarbamoy!ethyl und dergl.; ein© Gruppe der Formel -C = C-R²⁴, in der R²⁴ für eine Niederalkyl-

gruppe steht; etc.

6 7 Die oben erwähnten, verschiedenen Gruppen, wie R , R ,

R⁸, R⁵, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ können durch mindestens einen der oben erwähn⁴ -^ Substituenten substituiert sein. Unter diesen Subt cituenten können die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch eine zweckentsprechende Schutzgruppe üblicher Art geschützt sein. Als Hydroxy1-Schutzgruppen kommen alle üblicherweise verwendeten Hydroxyl-Schutzgruppen in Betracht, ζ»B. leicht entfernbare Acylgruppen, insbesondere Ξenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbony1, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl , tert,-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylprojoxycarbonyl, Iscpropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-ChinoIyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Benzoyl, Trifluorauetyl und dergl.; Alkylsulfonylgruppen, insbesondere Methansulfonyl, Ethansulfonyl und dergl.; Arylsulfonylgruppen, insbesondere Phenylsulfonyl, Toluo!sulfonyl und dergl.; Benzylgruppen; die DiphenyImethylgruppe; Tritylgruppe; Methoxymethylgruppe; Tetrahydropyranylgruppej Tetrahydrofuranylgruppe; 2-Nitrophenylthiogruppe; 2,4-Dinitrophenylthiogruppe; und dergl.

BAD ORiGIMAL

Ferner umfassen die Amino-Schutzgruppen alle ublicher- -wei-se verwendbaren Amino-Schutzgruppen, .wie leicht entfernbare Acylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Brombenzyloxycarbonyl, Acetyl, (Mono-, Di-, Tri)-chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2-ylmethoxycarbonyl, 3-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergl.; und weiterhin leicht entfernbare Gruppen, z.B. Trityl, o-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden, 4-Nitrofurfurylidin und dergl.; Di- oder Tri-alkylsilylgruppen; und dergl..

Fener kommen als Carboxyl-Schutzgruppen übliche Carboxyl-Schutzgruppen in Frage. Insbesondere kann die Carboxylgruppe geschützt sei:, durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, η-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzoy!methyl, Acety!methyl, 4-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, 4-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, 2,2,2-

Trichlorethyl,1,1-Dimethyl-2-propenyl,1,1-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropy!ethyl, Methylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-1-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-1-oxid-1-yl-methyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl und dergl. Ferner kann die Carboxylgruppe geschützt sein durch eine Nicht-Metallverbindung₉ wie Titantetrachlorid, oder sie kann geschützt sein dur?h eine SiIy!verbindung, wie Dimethylchlorsilan, gemäß JA-' - 7073/71 oder NL-OS 7105259.

R-* steht für ein Wasser stoff atom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe. Als Amino-Schutzgruppen kommen die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblichen Gruppen in Frage und insbesondere auch alle Amino-Schutzgruppen, die bei der Erläuterung des

2
Restes R erwähnt wurden.

Das Symbol A steht für eine Gruppe der Formel -CH₂- oder

-ΟΤΙ Λ Q

eine Gruppe der Formel N , in der R für ein Wasser-

OR¹⁸

stoffatom steht oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, heterocyclische Gruppe oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe oder eine Gruppe der Formel

¹¹ ^" r 19 20

-P . (wobei R und R gleich oder verschieden

sein können und für Hydroxyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Aralkyloxy oder Aryloxy stehen). Die Bindung ~«--~

'fa

bedeutet, daß es sich bei der Verbindung um ein syn- Isomeres oder ein anti-Isomeres oder eine Mischung derselben handelt. Diese Hydroxy!-Schutzgruppe kann mit d©n

2
zur Erläuterung des Restes R erwähnten Hydroxy1-Schutzgruppen identisch sein. Ferner köiman die verschiedenen Gruppen, für die R steht, substituiert sein;, und zwar durch mindestens einen der Substituenten: Halogen, 0xo_s Cyano, Hydroxyl, Alkoxy«, Amino_? Älkylamino_p Dialkylamino, heterocyclische Gruppen und Gruppen der Formeln

_R25 _Λ s R²⁵ O^ R²⁵

- COOR¹J -CON. _or ,-N R^⁰ , -NHCOR^ und-P ,

^R ^-R²⁷ "-R²⁶

1 25 26 27

wobei R vrie oben definiert ist«, R₀ R und R können gleich oder verschieden sein« Sie stehen für ein Wasserstoff a torn, eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe«, Sofern es sich bei diesen Substituenten um eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe handelt, kann diese jeweils durch eine Hydroxyl-Schutzgruppe oder Amino-Schutzgruppen (wie bei R erwähnt) oder eine Carboxyl-Schutzgruppe (wie bei R erwähnt) geschützt sein.

-C-

II

Die Oxime der Fennel N umfassen syn-Isomere, anti-Iso-

OR¹⁸

mere und Mischungen derselben.

Die Gruppe der Formel R \ \\ existiert in zwei

tautomeren Formen, welche gemäß nachstehender Formel im Gleichgewicht stehen, wobei R-^ für eine ungeschützte oder geschützte Aminogruppe steht.

N-S —

,5a

wobei R und R-^ wie vorstehend definiert sind und Rr eine geschützte oder ungeschützte Iminogruppe bedeutet. Diese tautomeren Formen werden von der Erfindung umfaßt. Die Imino-Schutzgruppe Ir kann eine auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine übliche Schutzgruppe sein. Insbesondere kommen die Sc atzgruppen in Betracht,

die den bei der Erläuterung des Restes R erwähnten, einwertigen Amino-Schutzgruppen entsprechen.

Wenn die -CH₂R -Gruppe in Formel (I) eine Gruppe der folgenden Formel

R¹⁰—N

-CH₂-NjT-R* oder .^4

ist, wobti R⁶, R¹⁰, R¹¹

12

und R die oben angegebene Bedeutung haben, so existieren wiederum Tautomere gemäß dem nachstehenden Gleichgewicht, sofern R und R ein Wasserstoffatom bedeuten. Diese Tautomeren werden von der Erfindung ebenfalls umfaßt.

ο ο

-CH₀-N NH
² N=/

O OH

-CH_n-N N ,

-CH₂-N.

-CH₂-N.

BAD ORIGINAL

Die Salze der Formel (I) umfassen Salze der basischen Gruppe und der sauren Gruppe, welch© auf dem Gebiet der Penicilline und der Cephalosporine bekannt sind«. Als Salze der basischen Gruppen kommen Salz© mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Salpetersäur©, Schwefelsäure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren^ wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure j, Trichloressigsäure_s Trifluoressigsäure und dergl_o; sowie Salze mit Sulfonsäuren in Betracht, wie Methansulfonsäure₉ Ethansulfonsäure, Benzols· Ifonsäure, Toluol-2-sulfonsäure_s Toluol~4-sulfonsäure j Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethy!benzoIsulfonsäure) j Naphthalin-1~sulfonsäure_s Naphthalin-2-sulfonsäure , Phenylmethansulfonsäureρ Benzol~1 _t 3 <=disulf onsäure, Toluol-3»5~disulfonsäurej Naphthalin-1_s5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure_s Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure und dergl.. Die Salze der sauren Gruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; Ammoniumsalze? und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, NjN-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin und dergl...

Die Erfindung umfaßt alle optischen Isomeren und racemischen Verbindungen der Cephalosporine der Formel (I) und deren Salze sowie alle Kristallformen und Hydrate dieser Verbindungen. Besonders bevorzugte Vertreter der Verbindungen der Formel (I) sind Oxime, bei denen A für

BAD ORIGINAL

-.22 -

-C-eine Gruppe der Formel N steht, und insbesondere de-

18
ren syn-Isomere, wobei R vorzugsweise für eine Alkyl-

gruppe steht, speziell für Methyl oder Ethyl, oder für eine Alkylgruppe, speziell für -CH₂COOR¹ oder

CH3 -C-COOR¹ (wobei R¹ wie oben definiert ist).

Bevorzugte Beispiele der Gruppe R sind Gruppen der For 0 0

mel -N N-R , wobei R ein Wasserstoff atom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder eine

R¹⁶
S~ 16 17

Gruppe der Formel -N bedeutet (worin R und R

die oben angegebenen Bedeutungen haben). Weiterhin be-

2 vorzugte Beispiele dieser Gruppe R haben die Formel

7 ^r8 - ' 7 8 Q

wobei R', R und R , welche gleich oder

R⁹

verschieden sein können, für Wasserstoff oder Alkyl ste

2 hen. Weitere bevorzugte Beispiele der Gruppe R haben

-N.

«¹⁰ ο αϊ

die Formel

\A/^R „obei R¹⁰, R¹¹ und R¹²

- 23 -

gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, HaIo-

2 gen oder Alkyl stehen. Weiterhin bevorzugte Gruppen R

a "2 Λίί Α ζ

haben die Formel ^' Ij , wobei R , R und R ,

die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Alkyl stehen.

Im folgenden sollen die pharmakoIogischen Effekte typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse der Formel (1) erläutert werden«,

(1) Antibakterielle Aktivität (Tabelle 1)

Es wird gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy ["Chemotherapy", Band 23₉ Seiten 1-2,(1975)] gearbeitet. Dabei wird eine Bakterienlösung (oder Suspension) erhalten durch Kultivieren einer Heart-Infusionsbrühe (Eiken Kagaku) bei 37°C während 20 Stunden. Hiermit wird ein Heart-Infusionsagar geimpft, welcher das jeweilige Mittel enthält. Danach erfolgt eine Kultivierung während 20 Sturzen bei 37⁰C. Danach wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht. Hierbei wird die minimale Konzentration ermittelt, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wird. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 als MIC (/ug/ml) angegeben. Die Menge der geimpften Bakterien beträgt 10⁴ Zellen/Platte (10⁶ Hellen/ml) . Die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen finden sich in Tabelle 1.

BAD ORIGINAL

(A) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) ]methyl}-A -cephem-

4- carbonsäure,

(B) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(4-methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroDyrazinyl)]methyl}-

A~'-cephem-4— carbonsäure,

Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyraziny1)]methyl}-Δ -cephern-4- carbonsäure,

(D) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(4-isopropyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}-Δ -cephem-4-. carbonsäure,

(E) Trifluoressigsäuresälz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(4-dimethylamino-2,3-dioxo~l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl}-A³-cephem-4-carbonsäure,

(F) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-{[1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) ]methyl}-Δ -cephem-4-carbonsäure,

(G) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-

BAD ORSGSISJAL

{[1-(4-methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl }-A-cephem-4— carbonsäure,

(H) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3- { [ 1-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl }-A-cephem-4- carbonsäure,

(I) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3- {[1~(4-dimethylamine-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) ]methyl}-Δ -cephem-4-.carbonsäure,

(J) Trifluoressigsäuresalz dar 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoj-3-{[1-(2-

oxo-1,2-dihydropyrazinyl)]methyl}-A -cephem-4- carbonsäure ,

(K) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]methyl}-A -cephem-4-(carbonsäure,

(L) Ameisensäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn)-carboxymethoxyiminoacetaraido]-3-{[1-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]methyl}-A -cephem-4-carbonsäure,

(M) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(3- methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazinyl)]methyl}-Δ -cephem-4-carbonsäure und

(N) Ameisensäuresalζ der 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-

--26 -{ [1- (3-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazinyl) ]methyl}-£ -

cephem-4-

Tabelle 1
Antibakterielle Aktivität

	A	B	C	D	E	F .	G	H	MIC	yg/ml)
"" ~— _ Verbindung Orqanisraus ______	£0.1	^0.1	iäO.l	:ä0.1	ÜO. 1	:0.1	£0.1	£0.1	I	J
E. coli NIHJ	£.0.1	&0.1	5s0.1	SO. 1	5=0.1	;-:o. 1	0. 2	£0.1	£0.1	iO.l
E. coli TK-3*	'=0.1	äO.l	äO.l	S0.1	-.0.1	feO.l	0.2	0.2	£0.1	0.2
Kl. pneumoniae Y-50	£0.1	£0.1	S0.1	^0.1	£.0.1	0.39	£0.1	£0.1	0.2	£0.1
Kl. pneumoniae Y-41	äO.l	0.2	S0.1	0.39	£0.1	0.2	0.2	0.2	0.2	-
Kl. pneumoniae Y-4*	£0.1	£0.1	go.i	έθ.1	£0.1	£0.1	£0.1	£0.1	0.39	-
Ser. marcescens W-134	£0.1	S0.1	S0.1	äO.l	£0.1	£0.1	£0.1	§0.1	£0.1	0.39
Ser. marcescens IID620	sO.l	£0.1	SO.l	£0.1	S0.1	£0.1	£0.1	£0.1	S0.1	S0.1
Pro. morganii T-216	SO.l	£0.1	S0.1	0.2	£0.1	i0 .1	S0.1	£0.1	£0.1	£0.1
Pro. mirabilis T-lll	■§0.1	0.2	1.56	0.39	1.56	£0.1	S0.1	£0.1	S0.1	0.2
Pro. vulgaris GN76**	0.39	1.56	0.78	1.56	0.78	0.78	1.56	1.56	£0.1	0.78
Cit. freundii N-7	12.5	25	6.25	-	-	-	-	6.25	1.56	0.78
Ps. aeruginosa GN918**								12.5	-

- ι I^s

Tabelle 1 (Forts.)

K	L	M	N
<0.1	SO.l	SO.l	SO.l
0.2	0.78	0.2	0.2
£0.1	0.78	0.2	0.39
-	-	-	-
-	-	-	-
^0.1	£0.1	0.78	50. 1
S0.1	1.56	0.2	äO.l
äO.l	äO.l	0.2	έθ.1
=§0.1	äO.l	0.2	SO.l
S0.1	^0.1	0.2	έθ.1
0.78	3.13	0.78	0.78
-	-	~	-

^k Penicillinase· erzeugender Stamm
** Cephalosporinase· erzeugender Stamm

CTi CD

-29'-

(2) Urinausscheidung

Die jeweilige Testverbindung wird Mäusen (ICR, männlich, 4 Wochen alt) oral in einer Menge von 1 mg/Maus verabreicht. Die Urinausscheidung wird bestimmt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2.

Bei den Testverbindungen (Nr. 1 und Nr. 2) wird die Estergruppe im lebenden Körper leicht entfernt, wobei die Verbindungen in die entsprechenden freien Carbonsäuren umgewandelt werden. Daher wird die Urinausscheidung dadurch bestimmt, daß man die mit dem Urin ausgeschiedenen freien Carbonsäuren quantitativ mißt«

Die Verabreichung erfolgt derart, daß man eine Testverbindung in 0,5% CMC (Carboxymethylcellulose) suspendiert und diese Suspension oral verabreicht«,

Die quantitative Messung erfolgt derart, daß man die Menge der freien Carbonsäure durch ein Bioassay (Papier-Scheiben-Verfahren) mißt, wobei man den in Tabelle 2 genannten Testorganismus verwendet.

Tabelle 2

Verbindung

CH₂OCOC(CH₃)

r"

(syn-Isomer)

COOR

-N

Testorgani situs

Kl. pneumoniae
ATCC 10031

Urinausscheidun

15.9 ± 1.6

CH₂OCOC

-CH₀COOH

-H

CH.

-N

CH.

0 - 6 h , eine Gruppe; 5 Mäuse (Mittelwert + S.E.) 20.4 ± 3.7

10.4 ± 1.1

GO OJ ·

(3) Akute Toxizität

Die LDcQ-Werte der folgenden Testverbindungen liegen--^b g/kg oder darüber, wenn man diese Verbindungen Maus ein (ICR, männlich, Körpergewicht 20 bis 24 g) intravenös ^} verabreicht.

Testverbindungen:

ο Natrium-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl}-A^-cephem-4-carboxylat , ο Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4~yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1~(4-methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4 tetrahydropyrazinyl)]methyl}~A -cephem-4-carboxylat , ο Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn) methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]methyl}-Δ -cephem-4-carboxylat und ο Natrium-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-{[1-(3-methyl-6-oxo-l,6-dihydro pyridazinyl)]methyl}-A^-cephem-4-carboxylat .

Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert. Die verschiedenen Synthesewege sind in den anliegenden Reaktionsschemata 1 und 2 dargestellt.

Reaktionsschema 1

Hi]

-COOH

Acylierung

-a]"', [Ill-b]

XCH2COCH2COOH

Acylierung

A-CONH

COOR^J

[I]

COOR¹
[IV]

2)

H_ONCR
Κ

[XII]

Ringschluß

Nitrosaminierung

COOR¹

[la]

Fortsetzung

Reaktionsschema Ί (Fortsetzung)

XCh₂COCCOOH [VII]

3).

OH

XCH₂COCCONH-j—^'

''Acylierung

R-

XCH₂COCCOOH [VIII] ^cooRl

Ring-Verätherung schluß

oder ,
Phosphorylierung

[XII]

! -

^R rf

OR

18a

H„NCR⁵ [XII]
2 Ii

XCH₂COCCONH

COOR¹
[IV]

COOR¹
[XI]¹ >

CH₂R'

OR

COOR¹ [Ib]¹

Oximierung H₂NOR

[XV]

1)

Acylierung

- «54 -

Bemerkungen:
¹ oder ein Salz derselben

Q

[Ill-a]¹^ steht für HN N-R

R⁷

[Ill-b]¹^ steht für >

oder ein Salz derselben °^{άβΓ ein Sal2 derselben}

steht für j* HN

JO

oder ein Salz derselben

steht für

oder ein Salz derselben

oder ein Salz derselben oder ein reaktives Derivat

der Aminogruppe derselben

oder ein Salz derselben oder ein reaktives Derivat

derselben.

Reaktionsschema

R³⁰-CONH-H^X

COORl

Umwandlung . in 3~Po3ition

Q hn

NR

R-

ί .S^ OP R -CONH -t—{ ^x ^ Ü

- ^- "H^N NR⁶

COOR

O P

,N NR^{6 1} S=/

COOR^a

[XVII]

,3 \

Umwandlung in das Δ -Cephem

R³⁰-CONH

NR

⁶ [XVIIIl

COORl

Deacylierung

Reaktionsschema 2 (Fortsetzung)

ο I ι

COOR

NR [XIX]

In den obigen Formeln haben die Reste R¹, R², R⁵ _S R , R⁵,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹³, A und

18a die Bindung ~~~ die oben angegebene Bedeutung. R hat

die gleiche Bedeutung wie R mit Ausnahme von Wasser-

28
stoff; R steht für eine Aminogruppe oder eine Gruppe

der Formel ,C=C-HH-, in der R³¹, R³² und R³³ gleich

R³² R³³

oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest stehen_s welcher nicht an der Reaktion teilnimmt, oder für eine Gruppe der Formel R³⁴

R³⁵

■xh -ze.

C=N-, in der R und R gleich oder verschieden

sein können und für ein Wasserstoffatom oder für einen

organischen Rest stehen, welcher nicht an der Reaktion

29
teilnimmt. R steht für eine substituierte oder unsub-

stituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe. R bedeutet Benzyl, Phenoxymethyl oder eine Gruppe der Formel

4 5
, in der R , R^v und A wie oben defi-

niert sind. X steht für ein Halogenatom. >Z bedeutet -^S oder^S —> 0. Die gestrichelte Linie im Ring bedeutet eine Doppelbindung zwischen der 2- und der 3-Position oder zwischen der 3- und der 4-Position.

28 Weitere Erläuterungen folgen unten. R steht für eine

Aminogruppe oder für eine Gruppe der Formel R³¹^ R³^

C=C-NH- oder eine Gruppe der Formel ^- C=N-

pp
³² A³³ R³⁵

58 -

und di© Grur-je der Formel ^ C=C-NH= umfaßt die

R?²

die Gruppe der Formel ^- CH-C=Nh₉ wobei es sich um

Ε?² r33

das Isomer© handelte Di© organischen Raste _s für die R ,

R^ , R-^ j R^ und R^^ stehen₉ welche nicht an der Reaktion teilnehmenρ sind dsm Fachmann bekanntο Es handelt sich ins"b>asonder© im substituiert® od©r unsubstituiertei aliphatischep alicycliseh@j, aromatisch© _p aromatisch» aliphatisch©9 heterocyclische oder Aeylreste und dergl.» Insbesondere kommen di© folgenden Gruppen in Betracht?

(1) aliphatisch© R@st©s Alkylgruppen; Alkenyl-

(2) alicyclisch© Rest®? Cycloalkylgruppens Cycloalkenylgruppen °_s

(3) aromatisch© Restes Ärylgruppanj

(4) aroaatisch-aliphatisch© Rostes Äralkylgruppen;

(5) heterocyclisch© R©steg heterocyclische Grup-

(6) Acylgruppens Acylgruppen» welche sich ableiten von organischen Carbonsäuren _ΰ insbesondere aliphatischen Carbonsäurenρ alicyclischen Carbonsäuren und ali™ cyclisch-=aliphatischen -Carbonsäuren5 sowie ferner aromatisch=aliphatisoh©n Carbonsäuren _ΰ aromatisch-oxyaliphatischen Carbonsäuren ₀ aromatiach-thioaliphatischen Carbonsäuren t hetgrooyelisoh-allphatischen Carbonsäuren, heterocyclisch-=o3cyaliphatisch©n Carbonsäuren und heterocyclisch=thioalipiiatisch©a Carbonsäuren, bei denen ein aromatischer Rest oder eia h©t©rocyclisch®r Rest direkt oder über ein Sauerstoff=· oder ein Schwefelatom mit einer aliphatischen Carbonsäur© verbunden ist5 oder organischen Carbonsäuren j, bei ά©η@η ©in aromatischer Rest,

-39 -

ein aliphatischer Rest oder ein alicyclischer Rest über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom mit derCarbonylgruppe verbunden ist; aromatischen Carbonsäuren; heterocyclischen Carbonsäuren oder dergl..

Beispiele für die aliphatischen Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure» Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure, Crotonsäure. Ein Beispiel für die alicyclische Carbonsäure ist Cyclohexansäure. Beispiele für die alicyclo-aliphatischen Carbonsäuren sind Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure _s Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure oder der^l..

Als aromatische Reste in den obigen organischen Carbonsäuren kommen Pheny!gruppen, Naphthylgruppen oder dergl. in Frage.

Eine jede der Gruppen der obigen organischen Carbonsäuren kann weiterhin substituiert sein, und zwar durch ein Halogenated^ eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Alky!gruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe.

Als substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carb-

29
amoyloxygruppen des Restes R kommen in Frage: Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergl.; AlkenoyIoxygruppen, wie Acryloyloxy und dergl.; Aroyloxygruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy und dergl.; sowie Carbamoyloxygruppen. Diese Gruppen können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z.B. durch Halogenatome, Nitro, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkyl-

334Ί591

Acyloxy^ Acylamino ₃ Hydroxyl;, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoylp Alkoxyearbonylcarbamoyl₉ Aroylcarbamoyl, Alkoxy carbonylsulf asnoyl₉ Aryl., Carbamoyloxy und dergl..

29

Bei den oben erwähnten Substituenten d@s R@st©s R können di© Hydroxylgruppe ρ di© Amino grupp<s₉ di© Carboxylgruppe oder dsrglo geschützt seia durch Schutzgruppen, welche üblicherweise angewendet werden« Insbesondere

handalt es sich um di© bei der Erläuterung des Restes R erwähnten Hydroxyl<=Schutzgrupp®n_s- Amino-Schutzgruppen und Carbo3cyl=>Schutzgrupp©ric

(a) Umwandlungsrsaktion in 3=Position

In 7-Steilung substituiert© oder unsubstituiert© Amino-3-»substo=methyl=c©ph@m°carbonsäur© der Formel (IV) oder ein Salz derselben kann in hoher Ausbaute und mit hoher Reinheit nach einem industriell leicht durchführbaren Verfahren hergestellt w@rden₀ Dabei wird 2,3-Dioxo-1 s,2₉3s^°t©"t^a^yö.2Opyrazin d@r Formel (III»a)_s ein 2-0xo-1₉2=dihydropyrazin der Formel (III»b)_p ©in 3,,6-Dioxo-1j2₉3s6°tetrahydropyridazin d©^ Formel (III=c) oder ein 6~0xo<=1 ρö'-dihy&r'opyridazin der Formel (III-d) oder ©in Salz derselben mit einer C©phalosporansäure der Formel (II) oder einem Salz derselben umgesetzt, und zwar in Gegenwart einer Säur® oder einer Komplexverbindung ©iner Säure₀ Danach erfolgt gegebenenfalls die Entfernung der Schutzgruppe oder der Schutz der Carboxylgruppe oder di© Umwandlung der erhaltenen Verbindung in ein SaIz₀ Das 2₉3°Dioxo=1 _ΰΖ_ϋ3₉ 4=tetrahydropyrazin kann gemäß dem in Joiamal of Chemical Society«, P@rkin I, S_o1888=1890 (1975)„ beschriebenen Verfahren hergestellt werdenο

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Ferner kann gegebenenfalls der Substituent an der Aminogruppe in 7-Stellung in üblicher Weise entfernt werden, wobei man eine in 7-Stellung unsubstituierte Aminoverbindung erhält. Bei diesem Verfahren können als Ausgangsmaterialien nicht nur A^-Cephem-Verbindungen, sondern auch

ρ ο

Δ -Cephem-Verbindungen eingesetzt werden. ¥enn man Δ Cephem-Verbindungen als Ausgangsmaterialien einsetzt, so

erhält man als Reaktionsprodukte wiederum Δ -Cephem-Verbindungen, welche nachfolgend in Δ-⁵-Cephem-Verbindungen umgewandelt werden müssen.

Ferner kann man als Ausgangsmateriaiien nicht nur Verbindungen wählen, bei denen >Z für —S steht, sondern Verbindungen, bei denen ^Z für^-S—£ 0 steht. In letzterem Fall kann die Gruppe J>S -^ 0 in J^S umgewandelt werden, und zwar entweder während der Reaktion oder in einer nachfolgenden Stufe.

Wenn das 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (III-a), das 2-0xo-1,2-dihydropyrazin der Formel (III-b), das 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazin der Formel (III)-c) und das 6-0xo-1,6-dihydropyridazin der Formel (III-d), welche als Reaktanten eingesetzt werden, basische oder saure Gruppen als Substituenten aufweisen, so können diese Verbindungen, falls erforderlich, in Form ihrer entsprechenden Salze eingesetzt werden. In diesem Falle umfassen die Salze der basischen Gruppen und die Salze der sauren Gruppen diejenigen Salze, welche im Zusammenhang mit der Erläuterung der Verbindungen der Formel (I) erwähnt wurden.

Die Salze der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) umfassen ebenfalls Salze der basischen Gruppen und der sauren Gruppen. Hierbei kommen wiederum die Salze in Be-

■62 -

trachtp welch© bei d©r Erläuterung der Verbindungen der Formel (I) erwähnt xfurd©n_o Di© Salze der Verbindungen der Formel (II) können zuvor Isoliert und dann erst eingesetzt werden oder si© können in situ hergestellt werden.

Als Säuren oder als Komplexverbindungen der Säuren kommen z„Bo in Frage- Protonensäuren₉ Lewissäuren oder Komplexverbindungen d©r Lewissäurenο Die Protonensäuren umfassen Schwefelsäuren,, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck "Supersäuren" bezeichnet Säuren_p welche stärker sind als 100?^ig@ Schwefelsäure 5 hierzu gehören einige der oben erwähnten Schwefelsäuren und Sulfonsäuren. Die Protonensäuren umfassen Schwefelsäuren₉ wie Schwefelsäure, Chlorschwefelsäure ρ FXuorschwef©!säur© und dergl.; Sulfonsäuren ₉ ZoB₀ Alkyl·= (mono= oder di=)-sulfonsäuren, wie Methansulfonsäur©ρ Trifluormethansulfonsäur© und dergl., Alkyl·= (mono-₉ di~ od©r tri=)-sulfonsäuren., wie p-Toluolsulfonsäure und dergl_op Superaäurenc, wie Perchlorsäure, magisch© Säure (FSO₅H=SbFc)₉ FSO₇H=AsF₅₉ CF₃SO₃H-SbF₅, HF-BF₃₉ H₂SO^=SO₃ und dergl„ο

Die Lewissäurtn umfassen beispielsweise Bortrifluorid und die Komplexverbin-iungen von Let^issäuren umfassen Komple3cvarbindung@n von Bortrifluorid mit Dialkylethern, wie Diethylether;, Di"=m=propyl@th©r₉ Di-n~butylether und derglο j mit Aminen₉ wi@ Ethylamin₉ n-Propylamin, n-Buty!amins, Triethanolamin und derglo 5 mit Carboxylaten, wie Ethylforaiatj Ethylacetat uad d©rgl₀; mit aliphatischen Säuren^ wi@ Essigsäur® _g Propionsäure und dergl.; und mit Nitril@aj, wie Ac©toaitril₉ Propionitril und dergl.

Die Reaktion icLrd vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt«, Die organischen Lösungsmittel umfassen alle organischen Lösungsmittel,

welche in bezug auf die Reaktion inert sind, z.B. Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan und dergl.; organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essig säure, Trifluoressigsäure, Dichloressigs^ure, Propionsäure und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und dergl.; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykol dimethylether, Anisol, Dimethyl-cellosolve und dergl.; Ester, wie Ethylformiat, Diethylgarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Ethylchloracetat, Butylacetat und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Butyronitril und dergl.; und Sulfolane, wie SuIfolan und dergl.. Diese Lösungsmittel können als Mischung von zwei oder mehreren verwendet wer den. Zusätzlich können die Komplexverbindungen als Lösungsmittel eingesetzt werden, welche aus diesen organischen Lösungsmitteln und Lewissäuren erhalten werden. Es reicht aus, wenn die Menge an Säure oder Komplexverbindung der Säure derart gewählt wird, daß sie in bezug auf die Menge der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes derselben äquimolar ist. Die Menge kann in Abhängigkeit von dem jeweiligen Fall variiert werden. Insbesondere ist die Verwendung von 2 bis 10 Mol/Mol Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes derselben bevorzugt. Falls Komplexverbindungen der Säure verwendet werden, so kann man diese als Lösungsmittel per se verwenden und zwei oder mehrere der Komplexverbindungen können im Gemisch eingesetzt werden.

Was die Menge an 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (III-a), an 2-0xo-1,2-dihydropyrazin der Formel (III-b), an 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydrcpyridazin der Formel (III-c) oder an 6-0xo-1,6-dihydropyridazin der Formel (III-d) oder eines Salzes derselben anbelangt, so beträgt diese mindestens das Äquimolare der Menge der

Verbindung der Formel (II) oder des Salzes derselben, und insbesondere setzt man 1₉0 bis 5_s0 Mol/Mol Verbindung der Formel (II) oder ©ines Salzas derselben ein«

Dies© Reaktion wird gdwöhalieh b©i 0 bis 80⁰C durchgeführt und 1st in 10 Minuten bis 30 Stunden besadet_a Die Anwesenheit voa ¥ass©r im Roaktionssystem kann zu unerwünschten N@benreaktion©n führen, Z₀B₀ zu einer Lactonisierung des Ausgangsmatarials oder der Produkte sowie zu einer Spaltung d@s ß-Lactararings_o Es ist daher erwünscht ρ das System wasserfrei zu halten*. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses reicht es aus₉ dem Reaktionssystem ein geeignetes B@hydratisi@rungsinittel zuzusetzen, z„Bo eine Phosphorverbindung»wie Phosphorpontoxid, Phosphorsäure _s Phosphorp©ntachlorid₉ Phosphortrichloridj Phosphoroxychlorid oder d©rgl_o ι ©in organisches Silylierungsmittelp wi© E₉ O=BIs=(trim©thylsilyl)»acetamid, Trimethylsily!acetamidρ Trimethylchlorsilan,, Dimethyldichlorsilan od@r derglog ©in organisches Säurechlorid, wie Acetylchloridj, p°Toluolsulfonylchlorid oder dergl.; ein Säureanhydridj, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder d©rgl_o 5 ©in anorganisches Dehydratisierungsmitteli, wi@ ifassarfroios Magnesiumsulfat, v/asserfreies Calciumchlorid;? Molekularsiebe, Calciumcarbid oder

Falls man ©in© Verbindung ä@r Formel (Ii) einsetzt, bei

1
der R eine Carboscyl^Schutzgrupp© ist-, kann man eine Verbindung der Fonael (IV)₉ b<§i der R für ein Wasserstoffatom steht» in manchen Fällen dl^©kt erhalten, oder sie kann in üblicher Weise unter Entfernung der Schutzgruppe erhalten werden„

Nachfolgend wird die Umsetzung der 3-Position gemäß Reaktionsschema 2 erläutert.

Die halogenierte Verbindung der Formel (KVI) kann hergestellt werden nach Tetrahedron Letters, Nr. 46, S.3991 bis 3994 (1974), und Tetrahedron Letters, Nr.40, S.3915 bis 3918 (1981).

Die Verbindung der Formel (XVII) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung einer halogenierten Verbindung der Formel (XVI) oder eines Salzes derselben mit einem 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (Ill-a) oder einem Salz derselben in Gegenwart einer Base. Als Base kommen Alkalimetallcarbonate in Betracht, wie Natriumcarbonat oder dergl.; Alkalimetallhydrogencarbonate, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergl.; Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl.; stickstoffhaltige, organische Basen, z.B. Triethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin und dergl..

Die Umwandlung in 3-Position wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Ν,Ν-Dimethylformamid; Ν,Ν-Dimethylacetamid; Aceton, Wasser; und Mischungen derselben.

In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (III-a) oder ein Salz derselben vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,0 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (XVI) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Tsmperatur von 0 bis 50⁰C während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.

334Ί591

Man erhält ein Gemisch einer Δ^- und einer Δ^-Cephem-Verbindungs, doh. einer Verbindimg der Formel (XVII) oder eines Salzes derselben«, Diese Mischung kann leicht in eine Δ^-Cephemverbindung umgewandelt werden, wobei man die Verbindung d@r Formel (XVIII) oder ein Salz derselben erhält. Dies© wird sodann in ©ine Verbindung der Formel (XIX) oder ein Salz derselben durch Deacylierung umgewandelt. Diese Umwandlungsreaktion und D@acylierungsreaktion ist auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt« Sie ist insbesondere beschrieben in Journal of Organic Chemistry, Band 35» Nr₀ 7_S S.2430-2433-(1970), und "Cephalosporins and Penicillins" (Flynn Academic Press), Sο56-64.

Falls die Substituents d@s 2₉3-Dioxo«1,2,3,4-tetrahydropyrazine der Formel (Ill-a)j, des 2-0xo™1 j2-dihydropyrazins der Fora©! (III-b)₉ des 3j>6°Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazins der For-m©! (III-c) oder des 6-Oxo-1,6-dihydropyridazins der Formel (III-d) oder des Salzes derselben, welche als Reaktanten eingesetzt werden, durch eine Hydroxylgruppe₉ ©ine Aminogruppe _s eine Carboxylgruppe oder derglo substituiert sindj so können diese Gruppen durch di© vorerwähnten Schutzgruppen geschützt werden_s und zwar vor der Umsetzung _v und sodann einer herkömmlichen Schutzgrupp®n=Entf©rnungsreaktion unterworfen v/erden, und zwar nach Beendigung der Umsetzung zur gewünschten Verbindung.

Auch kann die Verbindung d©r For-m©l (IV) oder (XIX), falls erforderlich ₉ an d@r Carboxylgruppe geschützt werden oder in ein Salz nach herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden. Auch dabei erhält man die angestrebte Verbindung_a F©mar kann d.1© Verbindung der Formel (IV),

wobei R für ©in© Aminogrupp© steht ₉ in ein reaktives

Derivat der Aminogruppe umgewandelt werden oder in die Verbindung der Formel (XIX), und zwar wiederum nach herkömmlichen Verfahren.

(b) Acylierung

Wenn die Verbindung der Formel (V), (VI), (VII), (VIII) oder (XIII) oder ein Salz derselben oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz derselben oder einem reaktiven Derivat an der Aminogruppe umgesetzt wird, so erhält man eine Verbindung der Formel (I), (IX), (X), (Xl) oder (XIV) oder ein Salz derselben.

Die Salze der Verbindung der Formel (V), (VI), (VII), (VIII) oder (XIII) umfassen Salze der baischen Gruppen oder der sauren Gruppen und insbesondere Salze der Art, wie sie bei der Erläuterung der Verbindung der Formel (I) erwähnt wurden.

Die reaktiven Derivate der Aminogruppe der Verbindung der Formel (IV) umfassen alle Derivate, welche bei Acylierungen häufig eingesetzt werden, z.B. ein Isocyanat; eine Schiffsche Base, erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben mit einer Carbony !verbindung, wie einem Aldehyd, einem Keton oder dergl. (Ketimin-Typ oder dessen Isomeres, nämlich Enamin-Typ); einem SiIy!derivat, einem Phosphorderivat oder einem Zinnderivat, erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben mit einer SiIy!verbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsily!acetamid, Trimethylsilylchlorid oder dergl.,

oder einer Pho spho rv©r "bindung ₉ wie Phosphortrichlorid I .PCI , ^PCl, < /PCI, (CH,CH_?O)pPCl,

CH₃-U) ₀

od©r derglos, od©r einer Zinnverbindung, wie oder derglo«

Die reaktiven Derivate άθΡ Verbindungen der Formeln (V), (VI) _v (VH)₉ (VIII) und (XIII) umfassen speziell Säurehalogenides Säureanhydrid© _g gemischte Säureanhydride, aktive Säureamid@_P aktiv© EStQr₂ reaktive Derivate, erhalten durch Umsetzung d©r Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) und (XIII) mit ©inem Vilsmeier-Reagens«, Das gemischt© Säureanhydrid umfaßt gemischte Säureanhydride mit ©in©m Monoalkylearbonat, wie Monoethylcarbonatj, Monoisobutylcarbonat und dergl., ein gemischtes Säuraanhydrid mit ©iner niederen Alkansäure, welche durch ©in Halogonatoa substituiert sein kann, z.B. Pivalinsäure, Trichloressigsäure oder dergl.. Das aktive Säureamid umfaßt N°Acylsaccharin_s N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamids, N₃N^s»Dicyclohexyi-N-acylharnstoff, N-Acylsulfonamid und dergl.. D©r aktive Ester umfaßt Cyanomethylesterj, substituiert© Phenylester, substituierte Benzylesters, substituierte Thienylester und dergl..

Die durch Umsetzung mit einem Vilsmeier-Reagens erhaltenen, reaktiven Derivate umfassen Reaktionsprodukte,die mit einem Vilsmeior-Reagens erhalten wurden, und zwar durch Umsetzung eines Säursamids, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N ₉N-=Bime thy !acetamid οά©ρ dergl» ₉ mit einem KaIogenierungsraittelp wi© Phosg©n_s Thionylchlorid, Phosphortrichloridj, Phosphortribromidg Pho spho ro^cy Chlorid, Phosphorpentachloridp Trichlormethyl-chlorfonniat, Oxalylchlorid oder d©rgl_{a o}

-η.

Wenn jede der Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) und (XIII) in Form einer freien Säure oder eines Salzes eingesetzt wird, so wird ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Das Kondensationsmittel umfaßt N,N'-disubst.-Carbodiimide, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid; AzoIodverbindungen, wie N,N'-Thionyldiimidazol; Dehydratisierungsmittel, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylene und dergl.; 2-Halogenpyridiniumsalze, wie 2-Chlorpyridiniummethyloodid und 2-Fluorpyridiniumniethyloodid; und dergl..

Diese Acylierungsreaktion wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Als Lösungsmittel kann ein bei der Reaktion inertes Lösungsmittel eingesetzt werden, z.B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder dergl.; ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl.;N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Aceton; Wasser; oder Gemische derselben. Als Basen kommen in Frage anorganische Basen, wie ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallhydrogenoarbonat, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallacetat oder dergl.; ein tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methy!piperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin oder dergl.; oder ein sekundäres Amin, die Dicyclohexylamin, Diethylamin oder dergl..

Die Verbindung der Formel (IX) und ein Salz derselbes, welche in die Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) sowie in Salze derselben umgewandelt werden können, werden nach folgender Arbeitsweise erhalten.

Zur Gewinnung der Verbindung der Formel (IX) oder eines Salzes derselben unter Einsatz der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben kann man ein 4-Halogen-3-oxo-butyry!halogenid, welches durch Umsetzung eines Diketens mit einem Halogen_s wie Chlor oder Brom [Journal of the Chemical Society,, 97, 1987 (1920)], erhalten wird, umsetzen mit der Verbindung dar Formel (IV) oder einem Salz derselben, und zwar gemäß üblicher Arbeitsweise. Die Reaktionsbedingungen und die Verfahrensweise sind bekannt. Das Salz der Verbindung der Formel (IX) kann leicht auf üblichem Wege erhalten werden_sund als Salz kommen diejenigen Salze in Frage _s welche bei der Erläuterung der Verbindung der Formel (I) erwähnt wurden. Man kann natürlich die Verbindung der Formel (IX) oder das Salz derselben isolieren und reinigen; man kann sie jedoch auch ohne vorherig© Isolierung bei der nachfolgenden Umsetzung einsetzen.

Die Verbindung der Formel (V)₉ (VI), (VII), (VIII) oder (XIII) oder ein Salz derselben oder ein reaktives Derivat derselben wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 Mol bis mehreren Mol/Mol Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben oder des reaktiven Derivats der Aminogruppe derselben eingesetzt«, Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis 40⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.

Ferner können die Verbindungen der Formeln (I), (IX), (X), (XI) und (XIV)₈ wobei R¹ eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, in die Verbindungen der Formeln (I), (IX), (X), (XI) und (XIV), bei denen R¹ für ein Wasserstoffatom steht, oder in deren Salze gemäß üblichen Verfahren umgewandelt werden» In ähnlicher Weise können die Verbindun-

gen der Formeln (I), (IX), (X), (Xl) und (XIV), bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen der Formeln (I), (IX), (X), (XI) und (XIV), bei denen R eine Carboxy1-Schutzgruppe bedeutet, oder deren Salze umgewandelt werden; und die Salze der Verbindungen der Formeln (I), (IX), (X), (XI) und (XIV) können in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt werden.

Ferner kann man bei dieser Acylierungsreaktion, falls R ,

2 5

R und R Gruppen enthalten, welche in bezug auf die Reaktion aktiv sind, an diesen Gruppen mit herkömmlichen Schutzgruppen schützen, und zwar vor Durchführung der Umsetzung,und nach der Reaktion kann man diese Schutzgruppen wieder auf üblichem Wege entfernen.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben kann auf herkömmliche Weise isoliert werden.

(c) Nitrosierung

Um die Verbindung der Formel (X) oder ein Salz derselben aus der Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz derselben zu erhalten, wird ein Nitrosierungsmittel mit der Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz derselben umgesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Man kann ein in bezug auf die Umsetzung inertes Lösungsmittel einsetzen, z.B. Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und dergl.. Bevorzugte Beispiele des Nitrosierungsmittels sind Salpetersäure oder Salpetrigesäure und Derivate derselben, z.B. Nitrosylhalogenide, wie Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid und dergl., Alkalimetallnitrite, wie Na-

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triumNitrit, Kaliumnitrit und dergl., Alkylnitrite, wie Butylnitrit, Pentylnitrit und dergl.. Wenn man ein Salpetrigsäuresalz als Nitrosierungsmittel einsetzt, so ist es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergl., durchzuführen. Wenn man ein Alkylnitrit als Nitrosierungsmittel einsetzt, so ist es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer starken Bas©, wie eines Alkalimetallalkoxids oder dergl., durchzuführen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -15 bis 30⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 10 Stunden. Das Salz der Verbindung der Formel (X) kann leicht auf üblichem Wege erhalten werden. Es kommen als Salze z.B. die bei der Erläuterung der Verbindung der Formel (I) beschriebenen Salz© in Frage. Die Verbindung der Formel (X) oder ein Salz derselben kann leicht isoliert und gereinigt werden, und zwar nach bekannten Verfahren. Sie kann ohne vorherig© Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion eingesetzt werden,

(d) Veretherung und Phosphorylierung

Um eine Verbindung der Formel (XI) oder ein Salz derselben aus der Verbindung der Formel (X) oder einem Salz derselben herzustallen, wird die Verbindung der Formel (X) oder ein Salz derselben einer Veretherungsreaktion oder einer Phosphorylierungsreaktion unterworfen.

Die Veretherungsreaktion und die Phosphorylierungsreaktion können auf übliche Weise durchgeführt werden, und zwar gemäß JA-OSen 137 988/78, 105 689/80, 149 295/80 und dergl..

3aispiels^©ise kann -.an die Alkylierung auf üblichem Weg durchführerio Di® Reaktion findet im allgemeinen bai einer Temperatur von =20 bis 60⁰C statt und ist in 5 Minuten Ms 10 Stunden "beendet..

Als Lösungsmit t@l kosmisn inert© Lösungsmittel in Frage _s Z_nBo Tetrahydrofurans Dioxan_D Methanol,, Ethanol_p Chloroform,, Mothylorichloridj Ethylacetatj Butylacetat, N_PN<= Dimsthylformamid_s N_sN=Dimethy!acetamid _s Wasser oder Mis chungen dars©lbsa, ₀

Als Alkylierdungsmittel kann man z_o3_o niedere Alky!halogenide VeF⁷JSHdSn«, wie Methyljodidj Methylbromid₉ Ethyljodidr, Ethylbromid odsr dsrglo > Dimethyl sulfat _s Diethylsulfat^ Diazom©than_y Dia2oethan_P Methyl-p-=toluolsulfonat od©r dergloo VJenn man ©in Alkylierungsmittsl einsetzt ₉ das sich von Diazomethan und Diazoethan unterscheidet, so wird di@ Reaktion in Gegenwart ©in©s AlkalimetallcarbonatSj wi© natriumcarbonat ₉ ICaliuiacarbonat oder dergl.; ©ines Alkalimetallhydrosids_a wie Natriumhydroxid ₉ Kaliumhydroxid oder dergl„ι oder einer organischen Base_s wie Triethylamin_s Pyridine N₃N=Dimethy!anilin oder dergl., durchgeführt _o

Man kann auch das Salz der Verbindung der Formel (XI) leicht auf üblichem Weg© h©rst©llano Als Salze kommen wieder die boi d@r Beschreibung dar Verbindung der Formel (I) ©jfwähnten Salz© in Betrachte

Zusätzlich kann man auch Schutzgruppen einführen oder entfernenj, und zwar g@mäß üblichen Verfahrens wobei man jeweils ein© Verbindung in ein® ander© angestrebt© Verbindung umwandelte Man kann natürlich di© Verbindung der Fora©! (XI) oder ©in Salz derselben auf üblichem Wege

BAD ORlGSMAL

• ?S-

isolieren und reinigen. Man kann sie jedoch auch ohne vorherige Isolierung "bei der nachfolgenden Reaktion einsetzen.

(e) Ringschluß-Reaktion

Die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) oder ein Salz derselben kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IX), (X) oder (XI) oder eines Salzes derselben mit dem Thioformamid oder Thioharnstoff der Formel (XII) erhalten werden. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Man kann ein gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittel einsetzen, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N, N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyridon, und zwar allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren. Es ist zwar nicht wesentlich, ein Mittel zum Abfangen der Säure einzusetzen, dennoch geht die Reaktion gelegentlich glatter vonstatten, wenn man ein Säure-Abfangmitöel zusetzt, und zwar in einer solchen Menge, daß das Cephalosporin-Skelett nicht beeinträchtigt wird. Als Säurefänger kommen gewöhnlich anorganische oder organische Basen in Frage, wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Triethylamin, Pyridin, N, N-Dimethylanilin und dergl.. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 100⁰C durchgeführt. Thioformamid oder Thioharnstoff werden gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 Mol bis mehreren Mol/Mol Verbindung der Formel (IX), (X) oder (XI) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Bei der Verbindung der Formel (la) oder (Ib) kann die Einführung der Schutzgruppe oder die Entfernung der Schutzgruppe oder die Umwandlung des Produktes in ein Salz auf üblichem Wege durchgeführt werden, wobei man jeweils die Verbindungen in eine entsprechende

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angestrebt© Verbindung umwandelte Wenn ti _s El¹" und R-³ in der Formel (Ia) oder (Ib) Gruppen enthaltene welche In bezug auf die Reaktion aktiv sind₉ so können diese Gruppen in geeigneter Weis© mit üblichen Schutzgruppen geschützt werden₉ und zwar vor der Reaktion₀ DI® Schutzgruppe kann nach der Reaktion auf übliche Weis© entfernt werden« Die angestrebt© Verbindung der Formel (la) oder (Ib) oder das Salz derselben kann auf üblichem Wag© isoliert werden«

(f) Oximierung

Di® Verbindung der- Formel (Ib) oder ©in Salz derselben wird erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XIV) od©r ©ines Salzes derselben mit der Verbindung der Fona©l (XV) oder einem Salz derselben» Das Salz der Verbindung der Formel (XV) kann Z₀B* ®ln Hydrochloric sein oder ©in Hydrobromld„ sin Sulfat oder dergl.. Die Reaktion wird gewöhnlich nicht nur in einem Lösungsmittels, wi<s Wasser, ©inem Alkohol₉ N₉H-DImethy!acetamid oder dergl_oa durchgeführt_p sondern auch in anderen Lösungsmitteln _P welch© In bezug auf di© Reaktion inert oder in einem Lösungsmitte!gemisch· Die Reaktions-

temperatur liegt bei O bis 10O⁰C und vorzugsweise bei 10 bis 50⁰Co Dia Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden« Die Verbindung der Formel (XV) oder ein Salz derselben wird In einer Menge von ©twa 1 Mol bis iidhreren Mol/Mol Verbindung der Formel (XIV) oder ©ines Salzes d©rs@lb©n eingesetzt» Obgleich das Salz dsr Verbindung der Formal (3CV) b@i d©r Reaktion per se eingesetzt w@rd@a kann₉ so kann es doch auch in Gegenwart @In©r Bas© umg@s©tzt werden_s ζ_οΒ<, ©iner anorganischen Bas©s wi© Alkalimetallhydroxidj z_eB_o Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder derglo, einem Erdalkalimetallhydroxias, s_oB_o Magnesiumhydroxid_s Calciumhydroxid oder dergl ο j, <§in<§m Alkalim©tallcarbonat₉ z_o B_s Natrium-

BAD ORIGINAL

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'2A-

carbonat, Kaliumcarbonat oder dergl., einem Erdalkalimetall carbonat, z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat oder dergl., einem Alkalimetallhydrogencarbonat, z.B.Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder dergl., einem Erdalkalimetallphosphat, wie Magnesiumphosphat, CaI-ciumphosphat oder dergl., einem Alkalimetallhydrogenphosphat, z.B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, oder einem Alkalimetallacetat, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, einer organischen Base, wie Trialkylamin, z.B. Trimethylamin, Triethylamin oder dergl., Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2Joctan, 1 ,^-Diazabicyclo^.^.Oj-T-undecen oder dergl.. Die Verbindung der Formel (Ib) oder ein Salz derselben kann auf übliche Weise an der Gruppe R einer Umwandlung unterzogen werden und es kann auf üblichem Weg isoliert werden.

(g) Alkoxylierung

Die Verbindung der Formel (IV), bei der R? eine Alkoxygruppe bedeutet, kann aus der Verbindung der Formel (IV), bei der Rr ein Wasserstoffatom bedeutet, synthetisiert werden, und zwar nach bekannten Verfahren, z.B. gemäß Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan .35, (7), 563-574 (1977).

Ferner können die Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib), (IX), (X), (XI) und (XIV), bei denen R³ für eine Alkoxygruppe steht, synthetisiert werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib), (IX), (X), (XI) und (XIV), bei denen R³ für ein Wasserstoff atom steht (bekannte Weise, z. B. nach dem Verfahren der JA-OSen 24 888/79 und 103 889/79).

Die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben kann dem Patienten oder Tieren in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Esters verabreicht werden, und zwar Z¹Jm Zwecke der Behandlung von bakteriellen Infektionen oder Vorbeugung gegen solche Infektionen. Es ist bevorzugt₉ die Verbindung parenteral zu verabreichen_s und zwar in Form einer freien :äure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, oder aber oral in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Esters ο In diesem Falle reicht es aus,, die Verbindung in einer Dosisform herzustellen _s welche gewöhnlich bei CephalospoPinen angewendet wird« Ss kommen in Betracht: Tablettenj KapseIn₈ Pulver_s feines Granulat, Granulat bzw= Körner, Sirup, Injektionsflüssigkeiten, Tropfflüssigkeiten, Suppositorien oder dergl«,» Bei der Herstellung dieser Darr©!chungsformen kann man Verdünnungsstoffe und/oder Additive verwenden, S₀B₀ Trägerstoffe, wie Stärke, Lactose₉ Zucker» Galeiumphosphatj, Calciumcarbonat oder dorgl.5 Bindemittels wie Gummiarabikum, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder dergl.; Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat oder dergl. 1 Sprengmittel, wie Carboxymethylcalciumj Talkum oder dergl..

Wenn die Verbindung der Formel (i) oder ein Salz derselben verabreicht wird, so kann man die Dosierung, den Zeitpunkt der Verabreichung und das Verabreichungsverfahren je nach den Symptomen des Patienten abwandeln. Im allgemeinen reicht es aus, an erwachsene Personen eins Dosis von etwa 50 bis 5000 mg/Tag, und zwar in 1 bis 4 Portionen, oral oder parenteral zu verabreichen.

BAD ORIGINAL

- 58 - ti.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen und Beispielen näher erläutert.

Referenzbeispiel 1

(1) Zu einer Lösung von 20,0 g Ethyl-N-(2,2-Diethoxyethyl)-oxamat in 60 ml Ethanol gibt man 6,1 ml einer 70 gew.%igen wäßrigen Ethylaminlösung und setzt die Mischung 1 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 17,0 g (Ausbeute 85,1%) N-Ethyl-N'-(2,2-diethoxyethyl)-oxamid, Fp. 131 bis 132⁰C.

IR (KBr) cm"¹: v> _C=Q 1650.

Auf ähnliche Weise kann man die Verbindungen der Tabelle 3 erhalten.

Tabelle 3 ₂chch₂nhcoconhr6

Verbindung	-H	Lösungsmittel für das Um-- , kristallisier	Fp 0 C0C)	IR (KBr) cm 1I vc=o
r6	"CH3	Ethyl - acetat	141-142	1650, 1635
- (CH2)2CH3	Ethanol	135-136	1645
CH -CH^ J CH3	Aceton	84-85	1645
-(CH2J3CH3	Aceton- n-Hexan	145-146	1650, 1635
-(CH2J4CH3	n-Hexan·	111-112	1645
-(CH2J5CH3	n-Hexan	92-93	1650
-(CH2J7CH3	n-Hexan	87-88	1650
-(CH2JnCH3	n-Hexan	110-111	1645
—/ITS	n-Hexan·	83-84	1645
-CH2-^O)	Ethanol	154-155	1640
-CH2CH2OH	n-Hexan	113-114	1655 l
/CH3 CH3	Ethanol	118-119
OCH3 -CH2-^)-OCH3	Ethanol	157-158	1645
-	128-129	1655

-ts*

(2) Zu einer Lösung von 17,Og N-Ethyl-N'-(2,2-diethoxyethyl)-oxamid der Stufe (1) in 85 ml Essigsäure gibt man 0,05 ml konz.Salzsäure. Das Gemisch wird 30 min am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 70 ml Aceton werden zum Rückstand gegeben. Die Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden sodann aus Methanol umkristallisiert; man erhält 6,8 g (Ausbeute 61,8%) 4-Ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin, Fp. 173 bis 174⁰C.

IR (KBr) cm"¹: v> _c=0 1680-1620.

Auf ähnliche Weise kann man die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten.

Tabelle

V< ₆

HN N-R⁵

Verbindung	-CH3	Lösungsm.f. d.Umkristal- lisierung	j Ed. (0C)	IR (KBr) cm 1I
r6	-<CH2,2CH3	-	>280	1680-1640
	" "^CH3	Ethanol	223-231	1690-1635
-(CH2J3CH3	Aceton	182-183	1680-1640
-(CH2,4CH3	Aceton	215-219	1680, 1625
	Aceton	149=150	1680, 1640
-(CH2J7CH3	Aceton	171-172	1685, 1660, 1620
-,CH2111CH3	Aceton	141-142	1685, 1660, 1620
"θ	Aceton	145-146	1670, 1635
	Ethanol	145-146	1660, 1625
-CH2CH2OCOCH3	Aceton	254-255	1670, 1635
/CH3 "N^CH3	Essigsäure	225	1665, 1635
OCH3 -CH2-^)-OCH3	Methanol	178-180	1720, 1675, 1625
Ethanol	229-230	1700-1625
	175-176	1740-1620

- -62 -

(3) Zu einer Suspension von 5,2 g 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Stufe (2) in 26 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man 4,1 g Kaliumcarbonat und rührt die Mischung 30 min bei Zimmertemperatur. Nachfolgend gibt man 5,8 g 4-Brommethyl-5-iaethyl-1,3-dioxo-2-on zu und setzt die Mischung 3 h bei 50 bis 60⁰C um. Die Reaktionsmischung wird in ein Lösungsmittelgemisch aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser gegeben, die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 4,9 g (Ausbeute 66,0$) 1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin, Fp.154 bis 156⁰C.

IR (KBr) cm"¹: ^ _c=0 1820, 1675, 1630.

Auf ähnliche Weise erhält man die Verbindungen der Tabelle 5.

-•63 Tabelle 5

N=/

N-R⁵

Verbindung	Fp. (0C)	„.. ._ IR (KBr) cm"1: ν
r6	188=190	( t 1775, 1700, 1650
—/ V=o	100-101	1750, 1690, 1660, 1640
-CH2OCOC(CH3)3	105-106	1740, 1690, 1650
-CH2COOC(CH3)3

(4) Zu einem Gemisch aus 37 ml Trifluoressigsäure und 10,8 g Anisol gibt man unter Auflösung 3,7 g 1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-(5-m©thyl-2-oxo~1_f3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dloxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Stufe (3) und setzt die Mischung '2 h bei 50 bis 60⁰C um. Nachfolgend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 30 ml Diethylether und filtriert die gebildeten Kristalle abι man erhält 2,0 g (Ausbeute 90,9%) 4-(5-Methyl-2-oxo-1_s3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-1₉2,3,4-tetrahydropyrazin,Fp. 225 bis 226°C.

IR (KBr) cm"¹ : \> _c=0 1825_S 1805, 1725, 1690, 1670.

•83«

Auf ähnliche Weise erhält man die Verbindungen der Tabelle 6.

Tabelle 6

HN N-R^b

N=/

Verbindung	Fp, (0C)	IR (KBr) cm"1: vQ=Q
R6	>270	1790, 1775, 1730, 1690
IT	166-167	1740, 1700, 1660
-CH2OCOC(CH3)3	282 (Zers.)	1730, 1670-1630
-CH2COOH

(5) Zu einer Lösung von 2,6 g i-Carboxymethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin in 13 ml N,N-Dimethylacetamid gibt man 3*9 g Dipheny!diazomethan bei Zimmertemperatur und setzt die Mischung 10 min um. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus 25 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser gegeben und die Mischung 15 min gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 10 ml Ethylacetat und 10 ml Diethylether in dieser Reihenfolge gewaschen; man erhält 2,9 g (Ausbeute 80,4%) 1-Diphenylmethyloxycarbonylmethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin, Fp. 97 bis 98⁰C.

IR (KBr) cm"¹: V^₀ 1750, 1675, 1645.

■ " 334Ί591

- 65 -

Beispiel 1

(1) Zu einer Lösung von 10 ml Ethyiacetatj enthaltend 2,71 g Bortrifluorid, gibt man 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 1,54 g 4-Ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin und setzt die Mischung 16 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Methanol unter Kühlung gegeben. Sodann v/erden 3,16 g Pyridin eingetropfte Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, ausreichend mit 30 ml Methanol gewaschen und anschließend getrocknet; man erhält 3,10 g (Ausbeute 88,196) 7-Amino-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1j2,3j4-tetrahydropyrazinyl)J-methy^ 4-carbonsäure_s Fp=, 191 bis 195⁰C (Zers.)·

IR (KBr) cm"¹: v_c=Q 1795, 1670, 1620 NMR (CF₃COOD) δ

1.44 (3H, t, J=7Hz, ^)

3.69 (2H, bs, C₂-H), 4.08 (2H, q, J=7Hz, 5.14, 5.51 (2H, ABq, J=15Hz, S^. ),

5.48 (2H, S, C₆-H, C₇-H), 6.74, 7.00 (2H, ABq, J-6Hz,

H H

(2) Die Umsetzung in 3-Position gemäß Stufe (1) wird unter den Reaktionsbedingungen der Tabelle 7 durchgefülrt, wobei man 7-Amino-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl ]-A-⁾-cephem-4-carbonsäure mit den Ausbeuten gemäß Tabelle 7 erhält.

Tabelle 7

NTr	Ausgangsmaterial	O. 0 M HN N-CH-CH- \=t 2 3	Lösungs mittel	Säure od, Komplex verbind ^ der Säure	Reaktion! bedin gungen	η Menge (Aus beute)
1	7-ACA	1.54 g	Sulfo- lan 10 ml	Bor- tri- f luorid· 2.71 g	Zimmer- tempera- ture 2 h:	2.6 g (73.9%)
2	2.72 g	1.54 g	Nitro- methan 14 ml	Bor- tri- fluorid· - DLethyl- ether- Kbmplex 5.7 g	Zimmer tempera tur 16 h .	2.85 g (81.0%)
2.72 g

(3) Gemäß Stufe (1) werden die Verbindungen der Tabelle 8 erhalten. In diesem Falle werden die angestrebten Verbindungen dadurch erhalten, daß man die Reaktionsmischung nach beendeter Umsetzung in 5-Position in Eis-Wasser gießt und den pH mit 28 Gew.% wäßriger Ammoniaklösung und unter Eiskühlung auf 3,5 einstellt.

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		1790, 1655, 1630, 1600
	>200
S I

(4) Die Umwandlung in 3-Position der Stufe (1) wird unter den Bedingungen der Tabelle 9 durchgeführt, wobei man 7-Amino-3-[[i-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure mit den in Tabelle 9 angegebenen Ausbeuten erhäl-i

Tabelle 9

Nr. Aus gangsmaterial Lösungs- Säure od. 7-ACA MSHCi; mittel Komplexverb, d. Säure

Reak- Menge tions- (Ausbedin- beute) gungen

2,0 g 0,91 g Trifluor- Bortri-

essig- fluoridsäure Diethylml ether-Komplex 4,17 g

2,72 g 1,23 g SuIfolan Bortri-

fluorid ml 2,71 g

Raum- 1,72 s Tempera-(72,3%J tür
16 h

Raumtemp.
3 h

2.75 (84,9%

(1) MSH = Maleinsäurehydrazid

(5) Man arbeitet gemäß Stufe (1), wobei die rohen Kristalle der Tabelle 10 erhalten werden.

Tabelle 10

H₂N

COOH

Nr.	Verbindung	R2	*1	I
1	-N N-H		I I
2	0 0 -N N-CH,		j !
3	Ox Ο -N N-CH-CH-CH-. \_/ 2 2 3
4	0 ,0 -N N-CH < N=/ ^CH3
5	-N N (CH0) -.CH-. \ / 2 3 3
6
7	-N^N (CH2J11CH3

- 72 -

Tabelle	10 (Forts.)	-N \	N-CH0CH0OCOCH-
8		"\	—/ 2 \ /
9		-N \	-\_N/CH3 / V-· ti «■*
10			I CH-, λ!
		I -N
11			CH0CH- ί 2 3
		N^
12		-N,	J
			Il 0
			0 *2 Il
		ι
13		-N

Tabelle	10	(Forts.	)	O	^CH3	O *3
14		Hl	T O		O
				V
15				Ρ O
				CH3
				^<S^ N
16				0

Bemerkung: Die Verbindungen Nr. 10, 11, 12, 13, 14 und werden unter Einsatz von Sulfolan als Lösungsmittel erhalten.

+1: Diese Verbindung wird erhalten durch Eingießen in Methanol, Filtrieren der unlöslichen Bestandteile und Zugabe von Pyridin zum Filtrat.

+2: Diese Darstellung wurde gewählt, da nicht festgestellt werden konnte, ob das Chloratom sich in 4- oder in 5-Position befindet und ob das Produkt aus einer einzigen Verbindung oder aus einem Gemisch besteht. In dem folgenden Text haben ähnliche Darstellungen die gleiche Bedeutung.

- 74 -

+3: Diese Darstellung bedeuten, daß das Produkt als Gemisch einer 4-substituierten Verbindung und einer 5-substituierten Verbindung vorliegt. Im nachfolgenden Text haben solche Darstellungen die gleiche Bedeutung.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 3,0 g 7-Amino-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)J-methylJ-A^-cephem-A-carbonsäure, erhalten gemäß Beispiel 1(1), in 30 ml Methanol gibt man 1,62 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zur Bildung einer Lösung. Anschließend gibt man langsam

5.0 g Dipheny!diazomethan zu der Lösung, wonach die resultierende Mischung 15 min bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in einer Mischung von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Danach wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 1:4, Vol) gereinigt; man erhält

3.1 g (Ausbeute 70,3%) Diphenylmethyl-7-amino-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A5-cephem-4-carboxylat, Fp. 183 bis 186⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: _c=0 1765, 1730, 1680, 1630.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle erhalten.

Verbindung	O O -N NH V=/	Fp. (0C)	IR (KBr) cm : ν
r2	O O -N N-CH.J	129-130 (Zers.)	1765, 1725, 1690, 1630
O O -N N(CH_) CH, N==/ iiS	127-128 (Zers. )	1770, 1725, 1690, 1640
O O -N NCH^ 3	169-171 (Zers.)	1765, 1730, 1685, 1635
O O -N N(CH0)-CH- N=/ 2 3 3	179-180.5 (Zers.)	1760, 1720, 1635, 1635
0K P f-i -N N(CH0) .CH-, \=/ 2 4 3	180-189 (Zers.)	1760, 1725, 1680, 1630
185-194 (Zers.)	1765, 1730, 1685, 1630

Fortsetzung Tabelle 11

	O N(CH0)-CH0 « / 2 7 3	NCH0CH0OCOCH0 ν—/ 2 2 3	Fp. (oC)	Ί	IR (KBr) cm l: vp n	1730, 1635
	O	N-N \ 3 C=/ CH3	170-174 (Zers.) i		1730, 1635
Verbindung	; / \ /	O	186-188 (Zers.))	1765, 1685,	1730, 1635
R2	O O -N N-CH0-(O/	164-172 (Zers.)	1765, 1685,	1725, 1625
O O -N N(CH-) ,-CH- \—/ 2 5 3 I	O I -N	165-168 (Zers.)	1765, 1685,	1725, 1630
O. -N	O / -N \	155-160 (Zers.) )	1765, 1680,	1725, 1623
O > >	-N	146-148 (Zers.)	1770, 1680,	1720, 1630
-N	172-175	1770, 1678,	1720,
82-85 (Zers.)	1760, 1680,
1775, 1650

Tabelle 11 (Forts.) Verbindung

Fp.

IR (KBr) cm"¹: ν_C=

CH., CH₀ ο ι ο

108-114 (Zers.)

1765, 1725, 1650

HN

132-135 (Zers.)

1780, 1730, 1665

Cl

178-181 (Zers.)

1780, 1730, 1660

CH-. HN "^i

· ν

137-139 (Zers.)

1780, 1730, 1660

CH,

Il ο

CH.

90-93
(Zers.)

1770, 1720, 1660

CH₂CH₃

138-143 (Zers.)

1770, 1720, 1660

Beispiel 5

In einem Gemisch aus 25 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol löst man 4,8 g Diphenylmetnyl-7-amino-3-[i-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)-methylj-A^-cephem-4-carboxylat und setzt die Lösung 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt, wonach die Kristalle abfiltriert werden. Die Kristalle werden ausreichend mit 40 ml Diethylether gewaschen und dann getrocknet; man erhält 4,25 g (Ausbeute 97,0%) Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3-[[i-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) j-methylj-A^-cephem^-carbonsäure, Fp. 105 bis 106⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: ν_ς=0 1780, 1700-1630 NMR (CF₃COOD) δ

3.72 (2H, bs, C₉-H),

S 5.14, 5.52 (2H, ABq, J=15Hz,

5.44 (2H, s, C₆-H, C₇-H),

6.78, 6.98 (2H, ABq, J=6Hz,

H^H

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 12 erhalten.

CF₃COOHv

Tabelle 12

COOH

Verbindung	Fp. (0C)	IR (Kör) cm"1: vc=o	/ (d6-DMSO+CF COOD) *1\ NMR ( (CP3COOD 3 ) *2 J δ V(d6-DMSO+D O ) *3/
R2	109-110 (Zers.)	1795, 1680, 1635	3.36 (3H, s,>NCH3), 3.50 (2H, bs, C2-H), 4.53, 5.11 (2H, ABq, J=15Hz, S"j ), 5.06 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5.17 (IH, d, J=5Hz, C7-H), 6.73 (2H, bs, )=^ H , H *3 ~
-N N-CH0	152-155 (Zers.)	1780, 1675, 1635	0.91 (3H, t, J=7Hz, >N(CH„)0CH„), I 1.35-2.08 (2H, m, ^NCH2CH2CH3), 3.52 (2H, bs, C2-H), 3.77 (2H, t, J=7Hz, — 2 3 s 4,31, 4.86 (2H, ABq, J=15Hz, \ ),
-N N(CH2)3CH3

- 80 -

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Tabelle 1ί

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I (Forts.)

1780, 1710, 1690 S 1620

•

1780, 1690, 1660, 1620

3.46 (2Η J=15Hz, C6-H), 5

(2H

, bs, C ^CH2 .20 (IH

2-H), ), 5 , d,

.70 (

4.47, .04 (IH J=5Hz,

5.07 , d, C7-H]

(2H, ABq, J=5Hz, , 6.34,

C2-H),

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12 (2H, ABq, , d, J=5Hz,

J=15Hz O

5.03

(IH

152-155

J=5Hz *3

7-H) , 6

2H, bs,

X ) H H

Freie Verbindung; die angestrebten Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol, anschließende Entfernung des Lösungsmittels, Auflösen des Rückstands in Wasser und Einstellung des pH auf 3,5 mit 28%iger wäßriger Ammoniaklösung.

Freie Verbindung; erhalten durch Behandlung des Trifluoressigsäuresalzes mit Pyridin in Methanol.

CaJ CaJ

- 88" -

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 5,0 g 7-Amino-3-[[i-(3-methyl-6-0X0-1,6-dihydropyridazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure in 15 ml Aceton gibt man bei 10 bis 15⁰C 2,36 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und 4,51 g Pivaloyloxymethyljodid und setzt die Mischung 30 min um. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat eingeleitet und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend werden 10 ml Ethylacetatlösung mit einem Gehalt von 1,40 g Oxalsäure zugesetzt und die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Sthylacetat gewaschen; man erhält 4,59 g (Ausbeute 56,2%) des Oxalsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-[[i-(3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp. 145 bis 147⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_Q=Q 1790, 1750, 1660 NMR (dg-DMSO) δ

1.21 (9H, s, -CH₃x3).

2.29 (3H, s, >-CH₃) , 3.52 (2H, bs, C₂-H),

4.94, 5.33 (2H, ABq, J=15Hz, ^S\ ),

^CH₂-

5.14 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.76-6.23 (3H, m, C₇-H, -(

7.01, 7.53 (2H, ABq, J=IOHz, [J ~) , 7.44 (3H, bs, -1

Beispiel 5

(1) Zu einer Lösung von 2,69 g 1-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-mechyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin in 27 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man 1,52 g Kaliumcarbonat und rührt die resultierende Mischung 20 min bei Zimmertemperatur. Nachfolgend gibt man unter Eiskühlung 4,67 g tert.-Butyl^-phenylacetamido-o-brommethyl-Δ -cephem-4-carboxylat zu und setzt die Mischung 2 h bei Zimmertemperatur um. Die Reaktionsmischung wird in ein gemischtes Lösungsmittel von 200 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser eingeleitet und die organische Schicht abgetrennt, mit 150 ml Wasser gewaschen und über w~.■serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter verminiertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand in 100 ml Chloroform aufgelöst. Zu der Lösung gibt man 2,45 g (70% Reinheit) m-Chlorbenzoesäure und setzt die Mischung 1 h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Slutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 2,70 g (Ausbeute 43,2%) tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-[[i-[4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl]-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]!-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat-1-oxid, Fp. 135 bis 136⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm'¹-J_c=0 1820, 1790, 1720, 1685, 1650.

(2) In einem gemischten Lösungsmittel von 12 ml N,N-Dimethylformamid und 6 ml Acetonitril löst man 3>0 g tert.-Butyl-T-phenylacetamido-^-[[1-[4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat-1-oxid. Zu der Lösung gibt man unter Eiskühlung 1,0 g Zinn(II)-chlorid und 1,58 g Acetylchlorid in dieser Reihenfolge und setzt die Mischung 30 min bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Dann wird der pH der resultierenden Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat =3:2, VoI) gereinigt; man erhält 2,12 g (Ausbeute 72,4%) tert.-Buty1-7-phenyl-acetamido-3-[C1-[4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) -methyl-2,3-dioxo-1,2,3 »4-tetraliydropyrazinyl ] ]-meethyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp.120 bis 122°C(Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1820, 1775, 1715, 1685, 1645 NMR (CDCl₃) S

1.58 (9H, s, -C (CH₃) ₃) , 2.28 (3H, s, -CH₃) 3.17, 3.61 (2H, ABq, J=18Hz, 3.77 (2H, s,

4.53, 5.13 (2H, ABq, J=15Hz, ^Sv>] ),

4.71 (2H, S₇ >NCH₂-),

5.0 3 (IH, d, J=5Hz, C₆-H),

5.93 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

6.53, 6.89 (2H, ABq, J=6Hz, \_J ^)r 7.32-7.51 (5H, m, —<O) ) ,

H H ~A ^w / ^ "

7.57 (IH, d, J=SHZ, -CONH-)

In ähnlicher Weise, wie oben unter (1) und (2) beschrieben, werden die Verbindungen der Tabelle 13 erhalten.

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- 95 -

(3) In 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid löst man 2,0 g tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-[[1-[A-(5-methyl-2-0X0-1,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat. Zu dieser Lösung gibt man 1,59 g Ν,Ν-Dimethylanilin und 0,57 g Trimethylsily.lchlorid in dieser Reihenfolge und rührt die resultierende Mischung 1 h bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird auf -40⁰C abgekühlt, 0,89 g Phosphorpentachlorid werden zugesetzt und die Mischung 2,5 h bei -30 bis -20⁰C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf -40⁰C gekühlt, mit 5,2 g wasserfreiem Methanol versetzt und anschließend eine weitere Stunde unter Eiskühlung umgesetzt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 20 ml Wasser und rührt weitere 30 min. Anschließend wird der pH der Reaktionsmischung mit 6N Salzsäure auf 0,5 eingestellt und dann die wäßrige Schicht abgetrennt. Zu dieser wäßrigen Schicht gibt man 50 ml Ethylacetat und stellt die Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6,5 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 1,05 g (Ausbeute 64,8%) tert.-Butyl-7-amino-3.[[1-[4-(5-methy1-2-0X0-1,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl] J-^ carboxylat, Fp. 185 bis 188⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_c=Q 1820, 1765, 1705, 1690, 1635

NMR (CDCI^cL-DMSO) 6

1.52 (9K, s, -C(CH₃J₃), 2.24 (3H, S, -CH₃), 3,46 (2H, bs, C₂-H), 4.35, 5.08 (2H, ABq, J=15Hz,

4.76-5.09 (4H, m,>NCH₂-, C₅-H, C₇-H), 6.74 (2H, s, \y)

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 14 erhalten.

Tabelle 14

S. O O

N-R^

	Fp. (0C)	IR (KBr) cnrl: vc=o	COOC	(CH3)	3	.58-8.12 (5H, m, >	δ
Verbindung				NMR	dc-DMSO * ( 1 1CDCl3 **'	s, -C(CH-,)-) , 1.53	(2H, bs, C2-H),
R6	111-113	1780,	1.50	(9H,	s, -C(CH3)3), 3.48	J J
	( Zers.)	1710, .	4.28,	5.07	(2H, ABq, J=15Hz,	3.67 (2H, bs, C0-	Jl
O O		1690,					"'^CH -
—*\ ^Y*		1650				ABq, J=ISHz, S^ i^C	2
/—\							.03 (IH, d,
(o)			4.82	(IH,	d, J=5Hz, Cg-H), 5	, ABq, J=6Hz,
			J=5Hz	, C7-H), 6.08, 6.55 (2H
	132-134	1775,	H H *	), 7	(9H, s,
	(· Zers.)	1740,	1.17	(9H,
		1715,			H) , 4.41,
-CH0OCOC (CH-.) τ		1695,	-C(CH	τ) o) f
		1640		3
***		5.13	(2H,
(Hydrochlorid )

Tabelle 14 (Forts.)

-CH₂COOCH((O))2

160-163

(Zers.)

1780, 1760, 1715, 1690, 1650

5.30 (2H, s_r >NCH₂-), 5.75 (2H, bs, Cg-H,
C₇-H), 6.80 (2H, bs,

H H

1.54 (9H, s, -C(CH₃J₃), 1.74 (2H, bs, -NH₂), 3.05, 3.48 (2H, ABq, J*=18Hz, C₃-H), 4.40, 4.99 (2H, ABq, J=15Hz, S\ ),

CU₂-

4.55 (2H, s, >NCH₂-), 4.65 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 4.84 (IH, d, J=5Hz, C₇-H), 6.09, 6.62 (2H, ABq, J=6Hz,

, 6.85 (IH,

, -CH<^), 7.17-7.31 (1OH, m,

*** Die Iminoetherverbindung_wird in Wasser gegossen und das abgeschiedene
HydroChlorid isoliert.

- 99 -

Beispiel 6

(1) In 2,29 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 4,58 ml Acetonitril löst .man 2,29 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure, tropft in die resultierende Lösung 1,62 g Phosphoroxychlorid ein und setzt das Gemisch dann 1 h bei -5 bis O⁰C um. Nachfolgend gibt man 5,18 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat zu der Reaktionsmischung und setzt die Mischung 1 h bei -5 bis O⁰C um. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 80 ml Wasser und 80 ml Ethylacetat gegossen und die resultierende Lösung mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Anschließend wird die organische Schicht entfernt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml Diethylether versetzt. Dann werden die Kristalle abfiltriert; man erhält 6,05 g (Ausbeute 83,0%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3»4-tetrahydropyrazinyl)J-methylj-A^-cephem^-carboxylat, Fp. 165 bis 168⁰C.

1640

IR	(KBr)	cm :	(3H,	vc=o	j»	1780	, 1720	2	1680
NMR	(d£-DMSO) δ	(2H,		C
	1.	(2H,	t,		7Hz,	>N-CH	2	CH^),
	3,	bs,	2-H)
	3,	q/	7Hz,	>N-CH	CH ) ,
.18
.59
.72

3.97 (3H, S, -OCH₃), 4.42, 5.04 (2H, ABq, J=15Hz, S^ ),

5.30 (IH, d, J=5HZ, Cg-H), 6.02 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

6.50, 6.62 (2H, ABq, J=6Hz, _χ /)/

7.04 (IH, S, -CH< ),

7.17-7.82 (HH, m, —(θ) x2,

S H

8.63 (IH, S, HCO-),

9.89 (IH, d, J=8Hz, -CONH-),

12.68 (IH, bs, HCONH-)

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabellen 15 j 16 land 17 ernalten.

Tabelle 15

HCONH

» —c

2 COOCH(

(syn-Isomer)

Verbindung	r4	Fp.(0C)	IR (KBr) cm'1: vc=o
r2	H	120-125 (Zers.)	1780, 1720, 1680-1640
-N N-CH- \==/ 3	H	154-156 (Zers.)	1785, 1720, 1685, 1645
O Ο M -N N-(CH2J4CH3	H	131-136 (Zers.)	1783, 1725, 1680, 1645
O O M -N N(CHO)CCH-. S—/ 2 5 3	H	180-182 (Zers.)	1780, 1720, 1680-1640
O O -N N(CH^)7CH	H	158-166 (Zers_.)	1780, 1725, 1675, 1640
-N N-(CH^)11CH	H	126-138	1785, 1725, 1685, 1650
^0 /^ -NJI-CH2-^O)

- ΚΓ2 -

Tabelle 15 (Forts.)

O O

-N N-CH₂CH₃

142
(Zers.)

1780, 1720, 1675, 1640

HN-

-N

171-173 ( Zers.)

1780, 1720, 1690-1650

CH.

-N

148-151 (Zers.)

1780, 1730, 1690, 1660

CH.

CH.

-N

191-195 (Zers.)

1775, 1720, 1670

- 1Θ3 -

Tabelle 16

• 3 N-J₇-C-C₀NH

CH-CH₀—C-OCONH

C00CH((o

(syn-Isomer)

Verbindung	-N NH	Rl8	Fp. (0C)	IR (KBr) cm""1: vC=0
R2	0 0 M -N N-(CH-)-CH-	-CH3	176-179 (Zers.)	1780, 1720, 1680, 1640
0 0 M .CH3 -N NCHC ^ ^CH3	-CH3	152-155 (Zers.)	1780, 1720, 1680, 1640
O O M -N N-(CH9KCH.,	-CH3	158-160 (Zers.)	1780, 1720, 1680, 1640
-N N —< H )	-CH3	166-167 (Zers.)	1780, 1720, 1685, 1645
U -N N-CH„CH„OCOCI N—/ 2 2	-CH3	162-165 (Zerb.)	1780, 1720, 1680, 1640
	-CH3 !3	145-147 (Zers.)	1780, 1720, 1682, 1640

Tabelle 16	(Forts.)	-CH3	138-144 (Zers,)	1780, 1690,	1715, 1620	1723, 1645
O O. -N N-(CH0)- N=/ 2 7	CH3	-CH3	88-90		1780, 1720, 1690-1620
U					1720,
-N N-N / 3 W CH3		-CH2Cl	131 (Zers.)	1786, 1684,
0 0					1720,
-N N-CH0CH-		-CH3	118-120 (Zers.)	1780, 1660
C N^ -L
C		-CH3	190-192 (Zers.)	1780, 1665
:h2ch3 )
)
0 i 4— ei -Nn^
0

- 1-Θ5 -

Tabelle 16 (Forts.)

CH

-CH

183-185 (Zers.)

1780, 1720, 1670

-CH

128-131 (Zers.)

1780, 1720, 1680, 1660

CH

CH₃CH₂C-OCONH CH.,

- U>6 -

Tabelle 17

C - CONH

bcH₃ cooc(CH₃)₃

(syn-Isomer)

Verbindung	Fp. (0C)	IR (KBr) cm"1: VC=O
R2	141-143 (Zers.)	1815, 1775, 1710, 1680, 1640
0 ρ M -N N—CHz-T=T-CH, O	154-156 (Zers.)	1775, 1710, 1700, 1680, 1650
O O -1LJ-<_/	85-88 (Zers.)	1785, 1730, 1715, 1660
0 O M -N N-CH9OCOC(CH7)-.	144-146 (Zers.)	1775, 1745, 1715, 1690, 1650
O O -N N-CH2COOCH ( (θ) ) 2

(2) Zu einer Lösung von 6,05 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-)syn)-methoxyiminoacetamido ]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat in 31 ml Methanol gibt man 0,5 ml konz.Salzsäure und setzt die Mischung 2 h bei 35⁰C um. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser versetzt und die resultierende Lösung mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6,0 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält" 5,1 g (Ausbeute 87,7%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3» 4-tetrahydropyrazinyl) ]-methyl]-A^--cephem-4-carboxylat, Fp. 165 bis 167⁰C.

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1780, 1720, 1680, 1640

NMR (d,-DMSO) S
ο

1.18 (3H, t, J=7Hz,>N-CH₂CH₃), 3.55 (2H, bs, C₂-H), 3.75 (2H, q, J=7Hz,^N-CH₂CH₃), 3.90 (3H, s, -OCH3) ,

4.41, 5.02 (2H_f ABq, J=15Hz, S\ ),

5.26 (IH, d, J=5Hz,

6.01 (IH, dd, J-5HZ, J=8Hz, C₇-H), 6.52, 6.65 (2H, ABq, J=6Hz, \/),

^ΝΊΓ

6.68 (IH, S, JK^ ) ,
S H

7.07 (IH, S, -CH<) , ■
7.15-7.84 (1OH, ro, —{θ> x2), 9.81 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 18 erhalten..

Tabelle 18

C-CONH

OCH₃

COOCH

(syn-Isomer)

Verbindung	r4	Fp.(°C)	IR (KBr) cm"1: VC=O
r2	H	158-166 (Zers.)	1780, 1720, 1680, 1640
U -N N-CH-. S=/ 3	H	151-156 (Zers.)	1780, 1720, 1680, 1640
O O M -NJi- (CH2) 4CH3	H	150-156 (Zers.)	1780, 1720, 1680, 1640
O O M -N N-(CH-),CH, N=/ 2 5 3	H	168-175 (Zers.) )	1775, 1723, 1685, 1640
O O M -N N-(CH-),,CH, V—/ 2 11 3	H	161-166	1780, 1720, 1680, 1640
O O -NJiCH2-^O/	Br	146 (Zers.)	1780, 1720, 1680, 1640
O O M -N NCH0CH, >==/ 2 3

Tabelle 18 (Forts.)

175-178 (Zers.)

1780, 1720_# 1685 -1660

146-148 (Zers.)

1780, 1720, 1660

(3) In einem Gemisch aus 25,5 ml Trifluoressigsäure und 7,86 g Anisol werden 5,1 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl}-A^-cephem-4-carboxylat gelöst und die Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 40 ml Diethylether versetzt und die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 4,3 g (Ausbeute 91,1%) des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, Fp. bis 157⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: \>_c=0 1775, 1710-1630

NMR (d_c-DMSO) δ

1.21 (3H, t, J=7Hz,>N-CH₂CH₃) ,

3.52 (2H, bs, C₂-H), 3.73 (2H, q, J=7Hz, ^-CH₂CH₃) ,

3.96 (3H, s, -OCH₃), 4.44, 5.12 (2H, ABq, J=15Hz, Sk ),

CH₂-

5.21 (IH, d, J=5HZ, Cg-H),

5.83 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

5.86 (3H₁ bs, -NH₃^),

6.71 (2H, bs, \/) /

6.95 (IH, s, ^NJJ^ ) , S H

9.9 0 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabel len 19 und 20 erhalten.

Tabelle 19

C CONH

Il S R^ N

CF^COOH-H₉N-/ A Il

OCH.

1 2 γ**-CH₂-R

COOH (syη-Isomer)

	r4	Fp.(0C)	IR (KBr)	NMR (dc-DMSO) δ D
	H	95-102 (Zers.)	1773, 1670, 1660, 1640	3.34 (3H, s,>N-CH^), 3.51 (2H, bs, C2-H), 4.00 (3H, s, -OCH3), 4.52, 4.90 (2H, ABq, J=15Hz, Svl ), 5.25 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.90 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.68 (2H, bs , >=< ), 6.99 (IH, S, ΝΊΓ ) , 9.85 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
Verbindung
O O -NMN-CH

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	Tabelle 19 (F	1770, 1680, 1640
	161-166 (Zers.)
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Tabelle 20

CF ₃COOH.

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R2	-CH3	165-167 (Zers.)	1770, 1710 1630	0.90 (3H, t, J=7Hz,>N-CH2CH2CH3), 1.32- 2.01 (2H, m, >NCH2CH2CH3), 3.53 (2H, bs, C2-H), 3.73 (2H, t, J=7Hz, >N-CH2CH2CH3), 3.96 (3H, s, -OCH3), 4.48, 5.14 (2H, ABq, J=15Hz, Svj ), 5.14 (IH, d, J=5Hz, C,-H), 5.91 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C_-H), D / 6.24 (3H, bs, -NH ® ) , 6.69 (2H, bs, >==>(), HH 6.92 (IH, s, NT ) , 9.82 (IH, d, J=8Hz, 5 H -CONH-)
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	Tabelle 20 (F	1770, 1680 1640
	144-147 (Zers.)
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(4) In 30 ml Wasser löst man 6,35 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) ]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäiire und stellt den pH der resultierenden Lösung mit Natriumhydro gencarbonat auf 7,4 ein. Anschließend wird diese Lösung gereinigt, indem man sie durch eine Amberlite XAD-2-Säule leitet; man erhält 4,7 g (Ausbeute 86,6%) Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp. 200⁰C oder darüber.

IR (KBr) cm"¹: ^_c=0 1763, 1670, 1650-1620.

In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-methyl-2,J-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat; Fp. 190 bis 195⁰C (Zers.).
IR (KBr) cm~¹:v>_Cs=0 1760, 1670, 1650, 1630.

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido ]-3- [ [ 1 - (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) ]-methyl J-A^-cephem^-carboxylat.

Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrid azinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 7

(1) Zu einer Lösung von 3 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-(syn)-tert.-butoxycarbonyl-methoxyiminoessigsäure in 15 ml N,N-Dimethylacetamid gibt man tropfenweise 0,93 g Phosphoroxychlorid bei -10⁰C und setzt die Mischung 1 h bei -5 bis O⁰C um. Diese Lösung wird in ei-

ne Lösung von 19,4 ml wasserfreiem Methylenchlorid, enthaltend 1,94 g 7-Amino-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methylJ-A^-cephem-^-carbonsäure, und 2,25 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid bei -5 bis O⁰C eingetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur und dann 30 min bei 0 bis 10⁰C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Methylenchlorid unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einem Lösungsmittelgemisch von 100 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung und 100 ml Acetonitril versetzt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit 50 ml-Portionen von gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand in 50 ml Methanol gelöst. Danach gibt man bei 5 bis 10⁰C 1 g Diphenyldiazomethan zu der Lösung und setzt die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur um. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie(Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/ Ethylacetat =3:1) gereinigt; man erhält 1,6 g (Ausbeute 27,8%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxy imino-acetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp.98 bis 100⁰C (Zers.)

IR (KBr) cm"¹: v_c=Q 1780, 1720, 1680, 1630 NMR (dg-DMSO) δ

1.17 (3H, t, J=7Hz, >NHC₂CH₃),

1.44 (9H, s, -

3.62 (2H, bs, C₂-H), 3.74 (2H, q, J=7Hz,

Il

4.55 (2H, s, -OCH₂C-),

4.51, 5.16 (2H, ABq, J=15Hz, S^ ),

5.27 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.87 (IH, dd, J=SHz, J=8Hz, C₇-H), 6.55 (2H, bs, y=>() ,

H H

6.80 (IH, s, -CH<),

6.97 (IH, s, JJ ), S H

7.05-7.67 (25H, m, -@> χ 5) , 8.86 (IH, bs, ( <(Ö) J₃C-NH-), 9.54 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

In ähnlicher Weise werden die Verbind-ungen der Tabel len 21 und 22 erhalten.

Tabelle 21

,N -π— CCONH

H ^NS^X N O^:

\_R

CH₂-R^

COOCH ( (O > )₂

(syn-Isomer)

Verbindung	r2	Rl 8	Fp. (0C)	IR (KBr) cm"1: vQ Q
0 0 M -N N-CH0CH., \—J 2 3	CH-. I 3 -C-COOC(CH-)~ I 3 3 CH3	118-120 (Zers.)	1780, 1720, 1690-1640
0 0 M -N N-H \=/	-CH2COOC(CH3)3	155-156 (Zers.)	1780, 1720, 1680, 1640
0 0 M -N N-CIL3	-CH2COOC(CH3)	125-127 (Zera.).	1785, 1725, 1690, 1645

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Tabelle 22

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Verbindung	Fp. (0C)	IR (KBr) cm"1: \>n _ L=O
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-N N-CH0-, τ CH- \=/ 27\ 3 V 0	164-167 ( Zers.)	1785, 1730, 1710, 1690, 1660
0V P H /«WO -N N < jT w ®	135-138 (Zers.)	1785, 1740, 1730, 1710, 1680, 1660
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(2) In einem gemischten Lösungsmittel von 8 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol löst man 1,6 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat und setzt die Lösung 1 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 10 ml Diethylether gegeben und die Kristalle abfiltriert. Dann löst man die erhaltenen Kristalle in 20 ml 5O?6iger wäßriger Ameisensäurelösung und setzt die Lösung 1 h bei 45 bis 55⁰C um. Nach beendeter Umsetzung werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 10 ml Ethylacetat gegeben und die Kristalle abfiltriert. Anschließend werden die Kristalle ausreichend mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und getrocknet; man erhält 0,7 g (Ausbeute 80,7%) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, Fp. 139 bis 140⁰C (Zers.)

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1775, 1695, 1680, 1635

NMR (d,-DMSO) 6 b

1.22 (3H, t, J=7Hz,>NCH₂CH₃) , 3.53 (2H, bs, C₂-H),

3.74 (2H, q, J=₂ 4.70 (2H, S, -OCH₂CO-), 4.45, 5.10 (2H, ABq, J=15Hz, S ),

5.23 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.90 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

6.69 (2H, bs, )o( ) , H H

6.94 (IH, s, ^WJJ^ ), S H

9.70 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 23 erhalten.

Tabelle 23

C CONH

-N

-CH₂-R

¹OR

18

COOH

(syn-Isomer)

Verbindung

r2

*1

-N NCH0CH.,

R18

Fp. (°

C)

IR (KBr) cnrl: vc=o

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(IH

, t, J=7Hz, >N

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CH.. I 3 -C-COOH I CH3

165-166 (Zers.) ·

1775, 1705, 1690 S 1620

q

(6H (2H

dd,

, S, CH3 ), -C-COOH CH3 , bs, C2-H), 3

, 5.16

, J=7Hz

(2H

, >NCH2CH3), 4

-H)

),

5

2H,

, J=15Hz, S-v.

C7

, 6.01

(

.27

, d, J=5Hz, C6

6.

-H) ,

6

IH,

J=5Hz, J=8Hz,

96

.72

, bs, y=C) , H H

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	Tabelle 23 (Fo	1820, 1770, 1680, 1640
	151-154 (Zers.)
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	Tabelle 23 (Fo	1770, 1710, 1660, 1630
	190-193 (Zers.)
33 O O CJ CN 33 U I
CN * ζ— ζ * I

Tabelle 23 (Forts.) *2

CH.

N^

-N

-CH₂COOH

194-197

{ Zers.)

1770,
1710,
1690

<>
1630

2.28 (3H, s,>-CH₃), 3.43 (2H, bs, C₂-H), 4.73 (2H, s, -OCH₂CO-), 5.14 (IH, d, J=5Hz, C₆-H) , 5.23 (2H, bs, S-. ) ,

5.88 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 6.96, 7.46 (2H, ABq, J=IOHz,^fH), 7.01 (IH, s,

N-|t- ) , 7.80 (3H, bs, -₃

SAH

9.76 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

+1: Trifluoressigsäuresalz (zum Zwecke der Reinigung des nach dem obigen Verfahren erhaltenen Produktes wird dieses in üblicher Weise in einen Diphenylmethylester umgewandelt, gefolgt von einer Esterspaltung mit Trifluoressigsäure unter Gewinnung eines Trifluoressigsäuresalzes).

+2: Formiat.

Beispiel 8

(1) Zu einer Lösung von 1,68 g Dike ten in 8,40 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man tropfenweise unter Rühren bei -30⁰C eine Lösung von 2,08 g Brom in 6,25 ml wasserfreiem Methylenchlorid und setzt die Mischung 30 min bei -30 bis -20⁰C um. Die erhaltene Reaktionsmischung wird tropfenweise bei -30⁰C oder darunter zu einer Lösung von 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid mit einem Gehalt von 5,20 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3»4-tetrahydropyrazinyl)!-methylJ-A^-cephem-4-carboxylat und 4,08 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid gegeben. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung 30 min bei -30 bis -20⁰C und dann 1 h bei 0 bis 10⁰C umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in 50 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser gelöst. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit 40 ml Wasser und 40 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 50 ml Diisopropylether gegeben und die erhaltenen Kristalle abfiltriert; man erhält 5,85 g (Ausbeute 85,6%) Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutylamido)-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp. 1.38 bis 142⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: ν 1778, 1720, 1680, 1640

NMR (dg-DMSO) 6

1.22 (3H, t, J=7Hz, ^NCH₂CH₃), 3.40 (2H, bs, C₂-H), 3.85 (2H, q, J=7Hz, ^CH₂CH₃), 3.87 (2H, bs, BrCH₂COCH₂-),

4.18 (2H, bs, BrCH₂CO-), 4.47, 4.96 (2H, ABq, J=15Hz, S\ , ),

5.04 (IH, d, J=5Hz, C_g-H),

5.90 (IH, dd, J-5HZ, J=8Hz, C₇-H),

6.15, 6.50 (2H, ABq, J=6Hz, )C3< ) ,

H H

6.98 (IH, s, -CH./ ) , 7.40 (1OH, bs, -<J5) χ 2) , 8.55 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: 4,09 g (Ausbeute 62,6%) Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutylamido)-3-[[i-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp.124 bis 126⁰C (Zers.).
IR (KBr) cm"¹: v_Q=Q 1780, 1725, 1660

NMR (d,-DMSO) β

O 0

I! Il

3.49 (4H, bs, C--H, -CCH-C-),

ii

4.52 (2H, S, BrCH₂C-), 5.06 (IH, bs, Sv ) ,

5.26 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 5.90 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

Η 7.01, 7.25 (2H, ABq, J=IOHz, |] ),

J7C

7.09 (IH, S, -CH^ ) , 7.24-7.91 (1OH, m, -(ö) x 2), 9.34 (IH, d, J=IOHz, -CONH-)

(2) Zu einer Lösung von 5,50 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutylamido)-3-[[1-(4-ethyl-2 _s 3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) ]-methyl]-A^-.cephem-4-carboxylat in 30 ml Essigsäure tropft man eine Lösung von 5 ml Wasser mit einem Gehalt von 0,74 g Natriumnitrit 1 h unter Eiskühlung und setzt die resultierende Mischung 2 h bei
Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird die
Reaktionsmischung aus Ausfüllung von Kristallen in 500 ml Wasser gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert, ausreichend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann werden die Kristalle in 10 ml Chloroform gelöst und danach durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; EIutionsmittel: Benzol/Ethylacetat =2:1, VoI) gereinigt;
man erhält 3,15 g (Ausbeute 54,990 Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutylamido)-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-
em-4-carboxylat, Fp.127 bis 132⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_c=Q 1778, 1720, 1680, 1635 NMR (CDCl₃) δ

1.26 (3H, t, J=7Hz, >NCH₀CH ),

3.47 (2H, bs, C₂-H), 3.81 (2H, q, J-7Hz, >NCH₂CH₃), 4.52 (2H, s, BrCH₂CO-),

4.53, 4.78 (2H, ABq, J=15Hz, S> ),

5.11 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 5.80-6.15 (IH, m, C₇-H),

6.13, 6.52 (2H, ABq, J=OHz, A^ ),

H H

7.02 (IH, s, -CH<( ) , 7.41 (1OH, bs, -(E^ χ 2), 9.20 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: 4,71 g (Ausbeute 75,1%) Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutylamido)-3-[[1-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]-methyl]-Δ*-cephem-4-carboxylat, Fp.138 bis 141°C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1780, 1720, 1660

NMR (ά,-DMSO) 6
b

3.46 (2H, bs, C₀-E), 4.62 (2H, s, BrCH₂CO-)

4.96 (2H, bs, S> ),

5.18 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 5.93 (IH, dd, J=SHz, J=8Hz, C₇-H),

6.89, 7.13 (2H, ABq, J=IOHz, J^ ),

6.96 (IH, s, -CH<) , 7.13-7.72 (1OH, m, -\Ö) x 2) 9.45 (IH, d, J=8Hz, -CONH-), 13.36 (IH, s, =N-OH)

(3) In 12 ml N,N-Dimethy!acetamid löst man 3,00 g des oben unter (2) erhaltenen Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutylamido)-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylats und 0,42 g Thioharnstoff und setzt die resultierende Lösung 3 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Umsetzung gießt man die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 120 ml Wasser und 240 ml Ethylacetat. Anschließend stellt man den pH der Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 ein, wonach die organische Schicht abgetrennt und mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen wird. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 20 ml Diethylether und filtriert die Kristalle ab; man erhält 2,10 g (Ausbeute 72,3%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) ]-methyl]-A-⁵-cephem-4-carboxylat, Fp.137 bis 14O°C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_c=Q 1778, 1720, 1680, 1640 NMR (dg-DMSO) δ

1.19 (3H, t, J=7Hz, >NCH₂CH₃), 3.48 (2H, bs, C₂-H),

Il

3.68 (2H, q, J=7Hz, >NCH₂CH₃), 4.46, 5.04 (2H, ABq, J=15Hz,

5.28 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.97 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 6.57, 6.75 (2H, ABq, J=6Hz,

H H

6.79 (IH, S, ^ΝΊΓ ),

7.07 (IH, S, -CH< ) , 7.53 (10Η, bs,- -@ x 2) , 9.70 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

(4) In einem gemischten Lösungsmittel aus 10,0 ml Trifluoressigsäure und 2,0 ml Anisol löst man 2,00 g des unter (3) erhaltenen Diphenylmethyl-7-[2-(2~aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 ^^^-'tetrahydropyrazinyl) ]-me'chyl]-A-^-cephem^-carboxylats und setzt die resultierende Lösung 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 15 ml Diethylether ver setzt. Dann werden die Kristalle abfiltriert, ausreichend mit 10 ml Diethylether gewaschen und getrocknet; man erhält 1,62 g (Ausbeute 87,6%) des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-.yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3_f4-tetrahydropyrazinyl) l-methylJ-A^-cephem^-carbonsäure, Fp. 112 bis 118°C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1780, 1680, 1620 NMR (dg-DMSO) δ

1.19 (3H, t, J=7Hz, >N-CH₂CH₃), 3.47 (2H, bs, C₉-H), 3.72 (2H, q, J=7Hz, >NCH₂CH₃),

4.45-6.70 (4H, m, Ss , Cg-H, C₇-H) ,

J— CH₂-

6.59-6.83 (3H, m, V—/ , ^N

H H ^S

BAD 0RSG!r4ÄL

Beispiel

(1) Zu einer Lösung von 7,1 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutylamido)-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A -cephem-4-carboxylat in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man langsam eine Lösung von Diazomethan in Diethylether bei -5 bis O⁰C und setzt die resultierende Lösung 30 min bei der gleichen Temperatur um. Nach Verschwinden des Diazomethans wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 3:1₉ YoI) gereinigt; man er hält 2,32 g (Ausbeute 32,0$) Diphenylmethyl-7-[4-brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutylamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp.135 bis 14O⁰C (Zers.)· IR (KBr) cm"¹: v_c=Q 1778, 1720, 1682, 1638

NMR (CDCl₃) δ

1.25 (3H, t, J=7Hz, >NCH₂CH₃),

3.48 (2H, bs, C₂-H),

3.84 (2H, q, J=7Hz, ^NNCH₂CH₃),

4.00 (3H, s, -OCH₃),

4.10 (2H, s, BrCH₂CO-),

4.48, 4.67 (2H, ABq, J=15Hz, S^ ),

5.10 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 6.05 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H), 6.38, 6.73 (2H, ABq, J=6Hz, V=/ ),

H H

6.98 (IH, s, -CH<) , 7.32 (1OH, bs, -(5) x 2), 9.18 (IH, d, J=8H2, -CONH-)

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: 1,70 g (Ausbeute 24,5%) Diphenylmethyl-7-[4-brom-2-(syn)· methoxyimino-3-oxobutylamido]-3-[[1-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp.145 bis 148⁰C (Zers.)
IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1780, 1730, 1660

NMR (d.-DMSO) δ

3.49 (2H, bs, C₂-H), 4.03 (3H, S, -OCH₃), 4.60 (2H, S, BrCH₂CO-), 5.02 (2H, bs, S^ ),

5.30 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 6.02 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

6.92, 7.16 (2H, ABq, J=IOHz, Ij ),

Ah

6.99 (IH, S, -CH<) , 7.17-7.78 (1OH, m, -\5)_: X 2), 10.16 (IH, d, J=8Hz, -CONE-)

(2) In 14 ml N,N-Dimethy!acetamid löst man 2,3 g Diphenylmethyl-7-[4-brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutylamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro pyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat und 0,32 g

Thioharnstoff und setzt die resultierende Lösung 3 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 50 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Dann gibt man Natriumhydrogencarbonat zur Einstellung der Mischung auf pH 6,7 zu und trennt die organische Schicht ab. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 100 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 1_f92 g (Ausbeute 86,3%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3_t4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp.165 bis 167⁰C IR(KBr) cm~¹:^_c=0 1780, 1720, 1680, 1640.

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(3»6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) ]-methyl}-A^-cephem-4-carboxylat, Fp. 175 bis 178⁰C (Zers.).
IR(KBr) cm"¹: ^_c=0 1780, 1720, 1685-1660.

Man führt die gleiche Ringschluß-Reaktion und dann die Reaktion gemäß Beispiel 6(3) oder Beispiel 7(2) durch und erhält die Verbindungen der Tabellen 24, 25 und 26.

co

J »

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•H H O

D O 5-1 Ό

/tn

Tabelle 25

SJ

C — CONH —ι f

COOH

(syn-Isomer)

R2	R5	R18
— N NCH-CH -.	NH2~	-CH2COOH
0 0 \-< — N NCH0CH.	CF3COOH-NH2-	f3 -C-COOH CH3
0 0 — N NH V=/	NH2-	-CH2COOH
0 0 Vf —N NCHo	CF3COOH-NH2-	-CH2COOH
O O M /CH3 — N N-N W V CH3	CF3COOH-NH2-	-CH2COOH

334Ί591

Tabelle 25 (Forts.)

O hi; I N O	HCOOH-NH2-	I -CH0COOH
CH. — N O	HCOOH-NH2-	-CH2COOH
	NH2-	-CH2COOH
3	NH2-	-CH2COOH
O .0 —N NCHnC=C-CH. w V * O	3»3 NH2-	-CH2COOH
O O w ®
O O —N NCH^OCOC(CH

s rf

Tabelle 25 (Forts.)

O O h< — N NCH„COOE	NH2-	-CH2COOH
O O y< — N NCH_CH_ N / 2 3	HCOOH-NH2-	-CH2COO-(O)
O O —N NCH CH_ V..I.. / ^ J	HCOOH-NH2-	-CH2COO-^O/-'
O O >-< —-N NCH0CH0 V=/ 2 3	HCOOH-NH2-	-CH2COOCH2CH3

HJN-

N S —

Tabelle 26

— C- CONH _

N
^0CH₃ 0

CH₀R'

COOR (syn-Isomer)

CHOCOC (CH₃) CH-,

—Ν NCH^CH,

-CHOCOC(CH₀) _o

I ^{3 3}

CH-,

O .0 N NCH.

-CHOCOC(CH₃) CH.,

O ,0 N N-(CH₀)XH.. V-V 2 4

-CHOCOC(CH-) _

I ^{3 3}

Tabelle 26 (Forts.) -CHOCOC(CH-) - I 3 3 CH3	0 /P -N N(CB-UCH-, \—/ 2 7 3
-CHOCOC(CH3)3 CH3	O .0 -N5JKCH2J11CH3
-CH2OCOC (CH3J3	M -N V==/CH2CH3
-CHOCOOC (CH3) 3 CH3	O .0 —N NCHnCH-
* O /°	O Ο f-i -N NCH0CH-.
- (CH2) 3CH3	—N NCH-CH- \=/ 2 3

Tabelle 26 (Forts.)

/ft

-CH₀C=C-CH,
2, _N 3

J_y\

—Ν NCH-CH. \ ι 2

-CH₂OCOC (CH₃)

—N

-CH₂OCOC(CH₃)

CH.

CH

— N

-CH₂OCOC (CH₃)

HN

I — N

-CH₂OCOC (CH₃)

-N,

Tabelle 26 (Forts.	)	I —N-	CH3
		OO	O
-CHOCOC (CH,) -. CH3		-N N-/
			O)
-CH^OCOC(CH-) -

* Hydrochlorid

Die physikalischen Eigenschaften (Fp, IR-und NMR-Spektren) der obigen Verbindungen sind gleich wie die in ben Beispielen 6, 7, 11 und 12 erhaltenen.

Beispiel 10

(1) Zu einer Suspension von 2,2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure in 11 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid tropft man bei -20⁰C 1,8 g Phosphoroxychlorid und setzt die resultierende Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur um. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man dann bei -30 bis -20⁰C eine Lösung von 26 ml Methylenchlorid, enthaltend 5,2 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3»4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat. Nach beendetem Zutropfen setzt man die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur um. Nach beendeter Umsetzung gibt man 70 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung. Dann

wird Natriumhydrogenkarbonat zur Einstellung des pH der Mischung auf 6,5 zugesetzt und unlösliches Material abfiltriert. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 20:1, VoI) gereinigt; man erhält 1,4 g (Ausbeute 20,0?ό) Diphenylmethyl-7-[2~(2-formamidotniazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat| Fp.i40-i45°C(Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1780, 1720, 1680, 1670, 1640

NMR (d_c-DMSO) δ
b

1.20 (3H, t, J=7Hz,>NCH₂CH₃), 3.50 (2H, bs, C₂-H), 3.69 (2H, q, J=7Hz, ^

4.40, 5.00 (2H, ABq, J=15Hz, Sv ),

CH₂-

5.30 (IH, d, J=5Hz, C,-H),

6.00 (IH, dd, J=5Hz, J=9Hz, C₇-H), 6.50, 6.62 (2H, ABq, J=SHz, >=( ),

H H

7.04 (IH, S, -CH^ ) , 7.30 (1OH, bs, -/θ) x 2), 8.64 (IH, s, N-rp ) ,

8.81 (IH, s, HCONH-),

10.20 (IH, d, J=9Hz, -CONH-),

12.90 (IH, bs, HCONH-)

/fts

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

0,09 g (Ausbeute 19,2%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[[i-(3,6-dioxo-1,2,3,6-

tetrahydropyridazinyl) ]-methyl]- A^-cephem-4-carboxylat;

Fp. 153 bis 154⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: v_c=0 1780, 1725, 1690, 1665

NMR (CDCl_o+d,.-DMS0) δ

3.42 (2H, bs, C₂-H),

4.96-5.40 (3H, m, Ss , Cg-H),

5.95 (IH, dd, J=5Hz, J=SHz, C₇-H), 6.72-7.78 (13H, m, -O< ,Ύ ~ , -(c^ χ ₂) , 8.66 (IH, s, ^ΝΊΓΓ ),

8.73 (IH, s, HCO-),

9.86 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

(2) Zu einer Lösung von 7,0 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat in 35 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gibt man unter Eiskühlung 1,7 g Methoxyamin-hydroChlorid und setzt die resultierende Mischung 3 h bei 15 bis 20⁰C um. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 250 ml Wasser und 250 ml Ethylacetat gegossen, die organische Schicht abgetrennt, mit 250 ml Wasser und 250 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und

über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert% man erhält 6,1 g (Ausbeute 83,7%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-fomamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido ]-3- [ [ 1 - (4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Pp. 165 bis 168⁰C.

IR (KBr) cm"¹ = 0 1780, 1720, 168O₉ 1640.

C=O

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: Diphenylmethyl-7-[2-(2-fonaaffiidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) ]-methyl]-A-⁵~cephem-4-carboxylat, Fp. 171 bis 173⁰C (Zers.)«

Man führt die gleiche Oximinierungsreaktion, wie oben,und dann die Reaktion gemäß Beispiel 6(2), (3) und/oder Beispiel 7(2) durch, wobei man die folgende Verbindung und die Verbindungen der Tabellen 27, 28 und 29 erhält.

Trifluoressigsäuresalz von 7-[2-(2-Amino-5-bromthiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, Fp. 147°C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: \? _c=0 1775, 1680, 1640.

CS 05

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-VK-Tabelle

R"

C — CONH

il

N C

\dr18

COOH

(syn- Isomer)

R2	E5	-CH2COOH
S-/ — N NCH-CH-, \=/ 2 3	NH2"	f3 -C-COOH -I CH3
O O — N NCH0CH-, V-/ 2 3	CF3COOH-NH2-	-CH2COOH
O O Vf — N NH \=/	NH2-	-CH2COOH
O O Vf —N NCH,.	CF3COOH-NH2-	-CH2COOH
O O M /CH3 — N N-N V=/ V CH3	CF3COOH-NH2-

laz

334159 Ί

Tabelle 28 (	HN I	— N	1	O	0VXZ-0	Forts.)	HCOOH-NH2-	-CH2COOH
O	ν» O		—Ν NCH2C=C-CH1 O
	O O
	V=/ (7?ζ	HCOOH-NH2-	-CH2COOH
CH3	O O
	—Ν NCH2OCOC (CH
NH2-	-CH2COOH
NH -	-CH2COOH
3* 3 2"	-CH2COOH

SLOl

Tabelle 28 (Forts.)

O O W — Ν NCH0COOH W=/ 2	NH2-	-CH2COOH
O O — Ν NCH2CH3	HCOOH-NH2-	-CH2COO-(O)
O O -N^ NCH2CH	HCOOH-NH2-	-CH2COO-(OJh
O O — Ν NCH0CH, \W 2 3	HCOOH-NH2-	-CH2COOCH2CH3

H.

Tabelle 29

C— CONH

OCH₃ 0

CH₂R'

COOR (syn-Isomer)

CHOCOC(CH₃) CH-, —Ν

CHOCOC(CHJ -, ι -j -j

0 ,0

—N NCH.

-CHOCOC (CH₃) CH₃ 0 .0

— Ν N-(CH₀) .CH. \—/ 2 4

-CHOCOC I
CH-,

—Ν

Tabelle 29 (Forts.) -CHOCOC (CH,) , I 3 3 CH3	*	- (CH2) 3CH3	-N N(CH0UCH-, \—/ 2 7 3
-CHOCOC (CH3) 3 CH3		Ov /O -N^JMCH2J11CH3
-CH2OCOC(CH3)3	0V ,0 M "N5JJCH2CH3
-CHOCOOC (CH,) -. j J J CH3	O ,0 —N NCH0CH, vc==3/ 2 3
O O >-< -N NCH2CH3
—N NCH2CH3

Tabelle £9 (Forts.)

-CH C=C-CH₃

JtoC

O ,0

—Ν NCH₂CH.

-CH₂OCOC (CH₃)

-N

CH₃

-CH^OCOC

_w>^v>^»' CH3) 3

CH-

CH

— N

-CH₂OCOC (CH₃)

HN

—N

-CH₂OCOC (CH₃)

— N

3,01

Tabelle 29 (Forts.)	O	I	Η O
	Γ -N \_		-Y o o
-CHOCOC (CH,) ,
		(o)
CH3
-CH2OCOC (CH3) 3

* Hydrochlorid

Die physikalischen Eigenschaften (Fp., IR- und NMR-Spektren) der obigen Verbindungen sind gleich denjenigen der Beispiele 6, 7, 11 und 12.

Beispiel 11

(1) In einem gemischten Lösungsmittel aus 37 ml Trifluoressigsäure und 10,8 g Anisol löst man 7,29 g Diphenylmethyl-7-'[2-(2-f ormamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat und setzt die resultierende Lösung 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert, ausreichend mit 50 ml Diethylether

gewaschen und getrocknet; man erhält 5,2 g (Ausbeute

92,4%) 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-

iminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3_f4-tetra-

hydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, Fp.

bis 158°C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: V_QssQ 1775, 1710, 1675, 1640

NMR (d_c-DMSO) δ
ο

1.20 (3H, t, J=7HZ,>NCH₂CH3),

3.49 (2H, bs, C₂-H), 3=73 (2H, q, J=7Hz _p ^NCH₂CH₃) , 3.91 (3H, s, -OCH₃),

4.42, 4.95 (2H, ABq, J=15Hz, S. ),

5.21 (IH, d, J=5Hz, C₆-H), 5.89 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-K), 6.65 (2H, bs, V=³^₁₁ ) /

7.46 (IH, s, A ) ' S

8.59 (IH, s, HCONH-), 9.77 (IH, d, J=8Hz, -CONH-), 12.58 (IH, bs, HCONH-)

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 30 erhalten.

201

Tabelle 30

HCONH

OCH.

^CH2^R

COOH (syn-I sortier)

Verbindung	U -N N-CH- \=/ 3	Fp. (0C)	IR (KBr) -1 cm : vc-o	i
r2	o p M -N^J-(CH2J4CH3	195-198 (Zers.)	1775, 1720, 1680-1640
0 ,0 M -N N-(CH0) ,.CH. v. / 2 5 3	122-125 (Zers.)	1775, 1680, 1640
0 0 M /ov -N N ( WO	165-170 (Zers.)	i 1775, 1680, 1640
O O M -N N(CH2J7CH3	195-198 (Zers.)	1775, 1685, 1650 ]
H -N N-(CH0)T1CH^ \ / J. XX j	155-158 (Zers.)	1 1780, 1720, 1680-1640
	144-147 (Zers.)	1778, 1685, 1660, 1645

_ -IQC

Tabelle 30	(Forts.)	O	186-188 (ZersO	1775, 1710, 1690, 1650
0
CH- C
:h3	218-221 (Zers.)	1775, 1670, 1650
V
Il O

(2) Zu einer Lösung von 5,63 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiininoacetamido ]-3-[ [1 -(4-ethyl 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A³-cephem-4-carbonsäure in 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gibt man 1,52 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und 3,84 g 1-Pivaloy loxy ethyl j odld unter Eiskiihlung und setzt die resultierende Mischung 30 min um. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat gegossen. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden

abfiltriert; man erhält 5,5 g (Ausbeute 79,6%) 1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(A—ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp. 140 bis 142⁰C.

IR (KBr) cm"¹: \> _C=Q 1780, 1740, 1680, 1640.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 31 erhalten. In diesem Falle können die Verbindungen der Tabelle 31 auch nach dem Verfahren gemäß Beispiel 6(1) erhalten werden, mit der Ausnahme, daß die korrespondierenden Ester anstelle der Diphenylmethylester eingesetzt werden.

HCONH

■OS

Tabelle 31 C—CONH

OCH.

C00R^J

(syn-Isomer)

Verbindung

Rl

Fp. (⁰C)

IR (KBr) cm"¹: v

_c=0

CHOCOC(CH₀)-

I ^{3 3}

0 0

-N N-CH

182-188

(Zera.)

1780, 1740, 1680-1640

CHOCOC(CH-)

0 0

N N(CH_n).CH- \—/ 2 4 3

120-122 (Zers.)

1783, 1740, 1680, 1640

CHOCOC(CH,.) ,.

I ^{3 3}

CHOCOC(CH₃)
CH₃

0 O

108-115

N N(CH₉)^CH-1782, 1740, 1680, 1640

0 0

-N N(CH-)„CH- \—/ / / J

166-168 (Zers.)

1780, 1740, 1680-1640

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(3) Zu einer Lösung von 5,5 g des in (2) erhaltenen 1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-foraamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)j-methylj-A^-cephem-^-carboxylats in 27,5 ml Methanol gibt man 1,13 ml konz.Salzsäure und setzt die resultierende Mischung 2 h bei 35⁰C um. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt und der pH der Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 6_s0 eingestellt. Nachfolgend wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zu dem Rückstand gibt man 45 ml Diethylether und filtriert die Kristalle ab; man erhält 4,65 g (Ausbeute 88,1%) 1-Pivaloyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carboxylat, Fp.148 bis 150⁰C.

IR (KBr) cm"¹: v_c=Q 1780, 1740, 1680, 1640

NMR (d.-DMSO) 6 ο

0.90-1.39 (12H, m, -C(CH₃)₃,> 1.52 (3H, d, J=5Hz, -OCHO-),

CH₃

3.52 (2H, bs, C₂-H), 3.76 (2H, q, J=7Hz, >

33 A 1591

3.88 (3H, s, -OCH₃),

S 4.38, 5.04 (2Η, ABq, J=15Hz, \

5ss*-CE

5.21 (IH, d, J=5HZ, C₆-H), 5.87 (IH, dd, J=SHz, J=SHZ, C₇-H),

6.61 (2H, bs, )c=3( ) / H H

6.78 (IH, s, N-jj- ) f

S H

7.04 (IH, q, J=SHz, -OCHO-),

CH₃

7.22 (2H, bs, -NH₂), 9.67 (IH, d, J=8HZ, -CONH-)

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 32 erhalten.

Tabelle 32

C CONH -

Il

^OCH., °

•Ν

CH₂-R

COOR

(syη-Isomer)

Verbindung	Rl	r2	Fp. (0C)	IR (KBr) cm"1: vc=o	NMR (dg-DMSO) δ	3>' -OCHO-), I
-CHOCOC(CH-.) „ ι 3 3	O Ο y-i -N N-CH0	198-201 (Zers.)	1780, 1740, 1680 1640	1.19 (9H, s, -C(CH-) 1.54 (3H, d, J=5Hz,	CH3
1 CH3					, 3.54 (2H,
				3.30 (3H, s,>N-CH3)	S, -OCH3),
				bs, C2-H), 3.88 (3H,	J=15Hz,
				4.40, 5.06 (2H, ABq,	d, J=5Hz,
				S^ ), 5.24 (IH, ^CH2-	J=5Hz,
				Cg-H), 5.91 (IH, dd,	6.60 (2H,
				J=8Hz, C7-H), 6.46,	.80 (IH, s,
			ABq, J=6Hz, >=<), 6 H H

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1780, 1745, 1660

151-153 (Zers.)

2—Z K I

η * ro η K CJ CJ O α ο CN K υ ι

Tabelle 32 (Forts.)

*3	-Q 0	134-137 (Zers.)	1780, 1750, 1680 1650	1.24 (9H, s, -C(CH3)3	) , 3.53 (2H,
				bs, C2-H), 4.06 (3H,	s, -OCH3),
				4.70, 5.35 (2H, ABq,	J=15Hz,
-CH OCOC(CH \-.				S^ ), 5.25 (IH, C6-H), 5.98-6.48 (5H, -OCH2O-, C7-H, -NH2),	d, J=5Hz, m, 6.88
				(IH, s, N-n—) , 7.54, S H	7.70 (2H,
				ABq, J=5Hz, γH), 8.
				~>-H) , 8.59 (IH, d,	33 (IH, s
				-CONH-)	J=8Hz,
			[bestimmt in CDCi )

cn co

Tabelle 32 (For

-CHOCOC(CH )_ I J CH3

•ts.)

143-145 (Zer§.)

17 80, 1740, 1655

1.18

(9H,

3>< , 3. (2H,

s, -C(CH3

)3), 1.53

96 (IH, q,

C6-H),

(3H,

CH3

*3

d, J=6Hz,

(IH,

-OCHO-), ι

2.28 (3H,

d, J=8Hz,

, J=8Hz,

s,

y-CH -NH2) 5.29

(IH,

I CH3 3.47 (4H, bs, C2-H, 89 (3H, s, -OCH3), ABq, J=15Hz, S^

1X'' S H

4.91, ),

CH3 -Φ

5.22

, 6.

d, J=5Hz,

, J=IOHz,

2~

5.88

dd, J=SHz

C7-H)

92 (IH, s,

6.93,

7.41 (2H, ABq

B

, 6.

J=6Hz, -OCHO-), I

-^ ^" H 9.74

(IH,

-CONH-)

Tabelle 32 (For	ts.)	154-160 (Zers.),	1775, 1750, 1700, 1650	1.21 (9H,	s# -C(CH3	)3, 3.65 (2H,	(5H, m, <	6.89 (IH, s, , NH2-),
				bs, C2-H),	3.93 (3H	, s, -OCH3),	d, J=8Hz,
				4.44, 5.14	(2H, ABq	, J=15Hz,	-CONH-)
	O O			S -v. ) , ■i^-CH2- C^-H), 5.7 b		5.28 (IH, d, J=5Hz, 8-6.76 (5H, m, C7-H,
-CH0OCOC(CH-) -.	-N Ν—< Vo (Cn				-OCH O-, y={ ) , Δ HH Ν-π- A ) , 7.36 (2H, bs c tx
			J ti 7.72-8.27
			9.81 (IH,

*1 Diastereomer *2 Hydrochlorid· (das Salz wird auf übliche Weise hergestellt)

*3 Die angestrebte Verbindung wird erhalten durch Umsetzung von Trifluoressigsäuresalz mit einem Halogenid in Gegenwart von 1,8-Diazabicyclo-[5.4.O]-7^undecen bei -5 bis O⁰C

cn , co

334Ί591

(4) Zu einer Lösung von 1,05 g der unter (1) erhaltenen 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(2,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazinyl)!-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Methanol gibt man 0,38 ml konz.Salzsäure und setzt die resultierende Mischung 2 h bei 35⁰C um. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 0,43 g (Ausbeute 84,8%) des HydroChlorids der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[1-(2,3-dimethyl-6loxo-1,6-dihydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, Fp. 250⁰C oder darüber.

IR(KBr) cm"¹: v_c_₀ 1765, 1660, 1620 NMR(d₆-DMSO) 6

2.20 (6H, bs, -CH₃ x 2), 3.18 (2H, bs, C₂-H), 3.90 (3H, s_f -OCH₃),

4.94, 5.24 (2H, ABq, J=15Hz, ^S^J__CH _ ),

5.10 (IH, d, J-5HZ, Cg-H), ~

5.78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C₇-H),

6.89 (IH, s, sJ^H*' 7.82 (IH, s, 3>-H) ,

9.79 (IH, dd, J=8Hz, -CONH-)

ZiC

Beispiel 12

(1) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7{l) werden die Verbindungen der Tabelle 33 aus den folgenden Ausgangsmaterialien erhalten.

KO) )₃c-

Ν-π—C
H S-J N

-COOH

OCH₂COOR

(Ausgangsmaterial;
syn-Isomeres)

NH.

0'

O O

CH₀N N-CH₀CH ^{z 2}

coocH ((η)) -

«O»

i \

0 0

O"

^L2

N-CH_nCH-2 3

OCH₂COOR

COOCH

(angestrebte Verbindung, syn-Isomeres)

Tabelle 33

Angestrebte Verbindung	Fp. (0C)	IR (KBr) οπΓΐ: vc=o
Rl	127-130 (Zers.)	1780, 1720, 1685, 1645
-®	127-130 (Zers^)	1780, 1720, 1685, 1635
	150-152 (Zers.)	1780, 1720, 1680, 1645
-CH2CH

(2) Durch Umsetzung der obigen Verbindungen gemäß Beispiel 7(2) erhält man die Verbindungen der Tabelle 34.

Tabelle 34

N-rr-C—CONH-

HCOOH·

COOH

OCH₂COOR

N-CH_nCH₀
3

(syn- .somer)

Verbindung	Fp. (0C)	IR (KBr) cm : ^c=O	NMR (dc-DMSO) δ D
Rl	123-125 (Zers.)	1770, 1680, 1670, 1630	1.25 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3.50 (2H, bs, C2-H), 3.76 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3) , 5.03 (2H, s, -OCH2CO-), 4.50-5.00 (2H, m, S^ ) , 5.20 (IH, d, J=SHz, AcH2- C6-H), 5.90 (IH, dd, J=5Hz, J=9Hz, C7-H),. 6.70 (2H, s, )=<'), 6.98 H H (IH, s, 11 ), 7.30 (5H, bs,-/Q>),
—(2)

33Α1591

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33A 1

Beispiel 13

(1) Zu einer Lösung von 2,72 g 2~(2-tert.-Amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-essigsäure in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 1,06 g N-Methylmorpholin und kühlt die Mischung auf -35⁰C. Anschließend gibt man 1,12 g Ethylchlorcarbonat zu und setzt die Mischung 1,5 h bei -35 bis -25⁰C um, wonach man 5,18 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[[i-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-"tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A⁵-cephem-4-carboxylat zusetzt und die Mischung 1 h bei -30 bis -20°C und dann 1 h bei -10 bis 10⁰C umsetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 40 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gelöst. Man trennt die organische Schicht ab und gibt dazu erneut 30 ml Wasser. Die Mischung wird unter Eiskühlung mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7jO eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 35 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 3,62 g (Ausbeute 90,5%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)j-methylJ-A^-cephem-4-carboxylat, Fp. 152 bis 154⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: V^₀ 1780, 1720, 1685, 1640.

Auf ähnliche Weise wird die folgende Verbindung erhalten: 6,15 g (Ausbeute 82,7%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-tert,-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[[1-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)J-methylj-A^-cephem-4-carboxylat; Fp. 136 bis 139⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm'¹: Ό _C=Q 1780, 1720, 1665.

(2) Durch Umsetzung der unter (1) erhaltenen Verbindungen gemäß Beispiel 6(3) erhält man die Verbindungen der Tabelle 35.

Tabelle 35

CF₃COOH

COOH

Verbindung	Fp. (°	C)	IR cm	(KBr) ~1: vc=o	1.20 (	3H,	NMR (dg-	3.50 (2H,	C6-H),
R2					bs, C2	-H)	-DMSO) δ	5.81 (4H, m,):NCH2CH3, 5.17 (2H, ABq, J=15Hz,	, 6.81 (IH,
	109-115 (Zers.)		1775, 1690, 1630	X		t, J=7Hz, >NCH2CH3) ,	(IH, d, J=SHz	-CONH-)
Q Ο y—"λ -N N-CH2CH3				5.60-6	.02	, 3. 61-: , 4.47,	t v^— π , „ „ ι π rl
				B. H-Q-	) ,	) , 5.21	LH, d, J=8Hz, ■
						(3H, m
					9.24 C

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Φ
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Beispiel 14

In 48 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid löst man 6,82 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutylamido)-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A*-cephem-4-carboxylat und 1 g Thioharnstoff und setzt die Mischung 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung in ein gemischtes Lösungsmittel aus 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat gegossen und der pH der Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf 6,7 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschließend wird der Rückstand in 33 ml Trifluoressigsäure und 8 ml Anisol gelöst und die Mischung 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert; man erhält 4j50 g (Ausbeute 74,1%) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A*-cephem-4-carbonsäure, Fp. 109 bis 115⁰C (Zers.).

Auf ähnliche Weise erhält man die folgende Verbindung: Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[[1-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, Fp. 200⁰C oder darüber.

Die physikalischen Eigenschaften (IR und NMR) dieser Verbindung sind identisch mit denjenigen des Beispiels 13(2).

Präparat 1

Eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-(syn) -methoxyiminoacetamido ]-3-[ [1 (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A*- cephem-4-carbonsäure wird auf übliche Weise behandelt, wobei man ein gefriergetrocknetes und sterilisiertes Natriumsalz erhält. 1 g (Potenz) des Natriumsalzes wird in 20 ml physiologischer Salzlösung aufgelöst, wobei man eine Injektionsflüssigkeit erhält.

Präparat 2

1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produktes des Präparats 1 wird in 4 ml einer 0,5%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lidocainhydrochloridlösung aufgelöst, wobei man eine verdünnbare Injektionsflüssigkeit erhält.

Präparat 3

1 g (Potenz) des gefriergetrockneten Produktes des Präparats 1 wird in 20 ml einer 5#igen Glucoselösung aufgelöst, wobei man eine Injektionsflüssigkeit erhält.

Auch die anderen Verbindungen der Formel (I) können zu entsprechenden, gefriergetrockneten Produkten (Natriumsalze) oder Injektionsflüssigkeiten verarbeitet werden, wobei man den Präparatbeispielen 1 bis 3 folgt.

Claims (1)

1. - 225""-Patentansprüche

   M.J Cephalosporindenvat der folgenden allgemeinen Formel oder dessen Salz

   N π A - CONH

   COOR¹

   wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy1-Schutz-

   gruppe bedeutet; R eine Gruppe der folgenden Formel

   7 R⁸

   R^{7 R}

   R' ö

   R 13

   N: oder

   in denen R für ein Wasserstoffatom steht oder eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkyl-

   -I.

   sulfonyl-, Cycloalky!sulfonyl-^ Arylsulfonyl-„ heterocyclische Sulfonyl-ρ Alkylcarbamoyl-9 Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-„ Aeylcarbamoyl-, Acylthio carbamoyl- $, Alkylsulfonylcarbamoyl- ₁ Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthio carbamoyl- ₉ Arylsulfonylthiocarbamoyl-j SuIfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkoxythiocarbonyl=₈ Alkylidenamino-j Cycloalkylmethylenamino-, Arylm@thylenamie.o~ ₉ heterocyclische Methylenamino- oder heterocyclische Gruppe be-

   deutet oder eine Gruppe der Formel =1 bedeutet

   16 17

   (in der R und R gleich oder if(irschi©d@n sein können und für ein V/asserstoffatom oder ©ine Älkylgruppe ste-

   Λ fs 17

   hen, oder in der R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bilden können)« vrobei jeder der Reste R⁷, R⁸ ₉ R⁹, R¹⁰, R¹\ R¹², R¹⁴ und R¹⁵, welche gleich oder verschieden sein können^ für ein Wasserstoffatom steht oder ein Halogenated oder für eine

   substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-

   13 oder Ary!gruppe steht, und wobei R ^J ein Wasserstoff-

   atom, ein Halogenatomy eine Carboxylgruppe, eine SuIfogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Alkoxy-carbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, heterocyclische Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulf onylthio carbamoyl- oder Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe bedeutet; wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet; wobei R ein Wasserstoffatom

   -225 -

   oder ein Halogenatom bedeutet; wobei Fr ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH₂- oder eine

   -C-Gruppe der Formel N bedeutet, in der R für ein

   Wasserstoffatom steht oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl-,he-¹M ro eye Ii sehe Gruppe oder eine HydiOxy!-Schutzgruppe steht, oder eine Gruppe

   0 ^R¹S

   " / 1Q 20 der Formel -P (in der R^ und R gleich oder

   \_R20

   verschieden sein können und Hydroxyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Aralkyloxy oder Aryloxy bedeuten), und wobei die Bindung -^w*- bedeutet, daß die Verbindung ein syn-Isomeres oder ein anti-Isomeres oder ein Gemisch derselben sein kann.

   2. Cephalosporlnderivat oder Salz desselben nach Anspruch 1, da<
   stoffatom ist.

   Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rr ein Wasser-

   3. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.

   4. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 3_f dadurch gekennzeichnet, daß R-^ eine Aminogruppe ist.

   5. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß

   BAD ORIGINAL

   - fr-

   -c-

   A für eine Gruppe der folgenden Formel steht N , Λ R

   in der R und die Bindung ww% cLLe in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben«

   6. Cephalosporinderivat od©r ©in Salz desselben

   Λ ft

   nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R eine substituierte oder unsubstituiert© Alkylgruppe isto

   7 ο Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 6_g dadurch gekennzeichnet«, daß A eine Gruppe der folgenden Formel ists -C-N (syn-Isomeres).

   OCH₃

   8ο Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

   -C-

   II

   ;. eine Gruppe der folgenden Formel ist: N

   OCHpCOOR¹

   (syn-Isomeres), in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   9. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

   -C-A eine Gruppe der folgenden Formel ist: N

   0-C-COOR CH,

   (syn-Isomeres), in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   BAD ORIGINAL

   - 227 -S-

   10. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß

   2 '6

   R eine Gruppe der folgenden Formel ist: -N N-R ,

   in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

   11. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoff atom ist oder eine heterocy ,ische Gruppe, eine substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe

   oder eine Gruppe der Formel -N , in der R und

   17
   R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.

   12. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe oder eine

   .R¹⁶
   / 16 17

   Gruppe der Formel -N , wobei R und R die in

   Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   13. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß

   2 T?^ ι

   R eine Gruppe der Formel \^?k ist, in der

   , R⁸ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

   haben.

   - 228 -

   14. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet ₉ daß R ' ₉ R und R·⁷ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten«

   15. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet ₉ daß

   ⁰ 11

   11 12
   R und R die in Anspruch 1 angegeben© Bodeutung haben.

   16» Gephalosporinderivat oder Salz desselben nach Anspruch 15₉ dadurch gekennzeichnet₀ daß R . R und

   R gleich oder verschieden sein können, und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder ein© Alkylgruppe bedeuten.

   17. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß

   2 ^f Π

   R eine Gruppe der Formel Λ «J ^k ist, in der R ,

   14 15
   R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   18. Cephalosporinderivat oder Salz desselben nach

   1"3 14 Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R , R und

   R gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten»

   19. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]

   - 229 -*-

   methyl l-A^-cephem^-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   20. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetra- hydropyrazinyl)]-methyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   21. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido ]-3-[[i-(4-methyl-2,3-Ct .oxo-1,2,3,4- tetrahydro pyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   22. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) ]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsä\ire, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   23. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-Z-(syn)-methoxyiminoacetamido ]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   24. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) ]-methyl "\-b?-cephem-4-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   25· 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3*[[i-(4-isopropyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Ä^-cephem-4-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   - 250 -Jf-

   26. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido ]-3- [ [ 1 - (4~dimethylamino»2 „ 3-dioxo-1,2,3 » 4-tetrahyaropyrazinyl)]-methyll-A^-cephem-^-carbonsäure_f ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   27. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)»earboxymethoxyiminoacetamido ]-3- [ [1 - (4-dimethylamin.o-2 „ 3-dioxo-1₉2|,3i4-t©trahydropyrazinyl) ]»methyl]-A^-cephem-=4-carbonsäurej ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   28. 7- [2- (2-Amlnothiazol-»4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamiao]-3-[[i°(2-oxo-1,2-dihyaropyrazinyl)l-methvlj-A^=»cephem=-4-carbonsäure₉ ein Ester dorselben oder ein Salz derselben.

   29. 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (3311) -me thoxy iminoacetamido]-3-[[1-(3»6«dioxo-1,2,3 _s6-tetrahydropyridazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   30. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carbo3ryTiiethiminoacetamido]-3-[[1 -(3,6-dioxo-1,2 _s 3,6-tetrahydropyridazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   31. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)«2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[[i-(3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl)] methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben.

   32. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[[1-(3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl)]-methyl]-A^-cephem-4-carbonsäure, ein Ester derselben oder ein Salz derselben»

   BAD ORlGIhJAL

   . a-

   33. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes

   desselben

   S-

   -A-CONH

   V O" I 1

   COOR

   CH₂R

   wobei R ein Wasserstoffatom ode eine Carboxyl-Schutz

   ρ
   gruppe bedeutet; R für eine Gruppe der Formel

   -N N-R , "Ν Jl ,

   R⁹

   steht, wobei R ein Wasserstoffatom

   eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, heterocyclische Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-5 Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-,

   - 232 - JO'

   Alkylsulfonylthiocarbamoyl-, Arylsulfonylthiocarbamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Alkylidenamino-, Cycloalkylmethylenamino-, Arylmethylenamino-, heterocyclische Methylenamino- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel

   ¹⁶

   1 fc\ Ί 7

   -N bedeutet (in der R und R ' gleich oder ver- \_R17

   schieden sein können und für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen,oder in der R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ©in©n Ring bilden

   können), wobei jeder der Rest© R⁷ ₈ R⁸ _? R⁹, R¹⁰ ₉ R¹¹,

   1 2. 1 *i· 15

   R ₂ R und R \ v/elche gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom steht oder ein Halogenatom oder für eine substituierte oder tsnsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht₉ und wobei R ^ ein WasserstoffatOHij ein Halogenatom₉ ein© Carboxylgruppe, eine SuIfοgruppe, eine Carbamoylgrupp©, eine Thiocarbamoylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-₉ Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxyoarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-j Alkylsulfonyl-, Cycloalky!sulfonyl-, Ary!sulfonyl-, heterocyclische Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthio carbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulf onylthiocarbamoyl- oder AryIsulfonylthiocarbamoylgruppe bedeutet; wobei R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet; wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet; wobei R^ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet; wobei A eine Gruppe der Formel -CH₂- oder eine

   - 233 -

   - A4-

   -C-η -iß

   Gruppe der Formel N bedeutet, in der R für ein

   k¹⁸

   Wasserstoffatom steht oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, heterocyclische Gruppe oder eine Hydroxy1-Schutzgruppe steht, oder eine Gruppe der 0 R¹9

   it ' , -JQ OQ

   Formel -P (in der R und '-." gleich oder ver- \_R20

   schieden sein können und Hydroxyl, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Aralkyloxy oder Aryloxy bedeuten), und wobei die Bindung **>— bedeutet, daß die Verbindung ein syn-Isomeres oder ein anti-Isomeres oder ein Gemisch derselben sein kann,
   dadurch gekennzeichnet, daß man

   (A) eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben

   coor^j

   28
   wobei R eine Amino gruppe oder eine Gruppe der Formel

   ^C=C-NH- bedeutet (in der R³¹, R³² und R³³ gleich

   R³² R33

   oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeuten, welcher nicht an der Reaktion teilnimmt) oder eine Gruppe der Formel

   C=N- (in der R³ und R³^ gleich oder verschieden

   BAD ORIGINAL

   sein können und für ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest stehen, welcher nicht an der Reaktion teilnimmt), und wobei R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben

   A-COOH N-

   ,4

   umsetzts in der R , R^ und A die oben angegebene Bedeutung haben; oder

   (B) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben

   «3

   XCH CO-A-CONH

   O'

   V^

   COOR³

   1 2 "3 in der X für ein Halogenatom steht und R , R , R-' und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel

   HpNCR⁵

   S
   umsetzt, in der R-' die oben angegebene Bedeutung hat; oder

   (C) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben

   R"

   COCONH-

   ^⁵N

   0'

   i-^J -CH₂R²

   COOR

   - 255 - tf.

   in der R¹, R², R^, R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben

   H₂NOR¹⁸

   umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat; und

   daß man, falls erwünscht, nach der Stufe (A), (B) oder (C) die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt 3~ ein Salz umwandelt.

   34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben

   ,3

   R-28

   COOR

   1 2 "5 28
   wobei R , R , R^ und R die in Anspruch 33 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben A-COOH

   r>5

   4 5
   umsetzt, wobei R , R^-^ und A die in Anspruch 33 angegebene Bedeutung haben, und dann, falls erwünscht, die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt. .

   35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

   BAD

   " 18

   N , in der R und die Bindung «w^ die in Anspruch

   OR¹⁸

   O
   33 angegebene Bedeutung haben.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche ~5k oder 35, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei »50 bis 40⁰C durchführt.

   37» Verfahren nach Anspruch 33₉ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben

   E³

   XCH₂CO-A-CONH ' S ^s^

   Λ Έ-^-—-CH„R²

   ⁰ Il

   COOR

   12 3
   worin R , R , R , A und X die in Anspruch 33 gegebene

   Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel

   H₂NCR

   I!

   umsetzt, wobei R die in Anspruch 33 angegebene Bedeutung hat, und dann, falls erwünscht, die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.

   38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß A für eine Gruppe der folgenden Formel steht: -C-N , in der R¹⁸ und die Bindung -^^ die in Anspruch

   33 angegebene Bedeutung haben.

   BAD ORIGINAL

   -ZSFt-

   39. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 oder 38, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 0 bis 100⁰C durchführt.

   40. Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeich net, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben

   R"

   CCONH-

   OR

   18

   ^CH2^R

   COOR

   worin R¹, R²,

   ,18

   ^J ₉ R , R , R'" und die Bindung —~ die in Anspruch 33 angegebene Bedeutung haben, herstellt durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben

   ■ COCONH-

   • Ν

   CH₂R

   in der R¹

   R²,

   COOR

   4 5
   R und Er die in Anspruch 33 angege-

   bene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben

   H₂NOR'

   in der R^IW die in Anspruch 33 angegebene Bedeutung hat, und danach, falls erwünscht, die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.

   41. Verfahren nach Anspruch 4O₈ dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 0 bis 10O⁰C durchführt.

   42. 7-(subst.- oder unsubst.-Amino)»3-subst„-methyl-A-⁵-cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel oder ein Salz derselben

   R³ _R28_ j -S

   COOR¹

   wobei R ein Wasserstoffatom oder ein© Carboxyl-Schutz-

   p
   gruppe bedeutet; wobei R eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet?

   OO ₇ ^-4 R⁷

   -N N-R ,

   ^W -N

   in denen R für ein Wasserstoffatom steht oder eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Carbamoylgruppe_; eine Thiocarbamoylgruppe, eine SuIfamoy!gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy- Alkoxycarbonyl-,

   BAD ORIGINAL

   Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, heterocyclische Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-., Acy lthio carbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthio carbamoyl-, Arylsulfonylthio carbamoyl-, SuIfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkoxythio carbonyl-, Alkylidenamino-, Cycloalkylmeth>2©namino-, Arylmethylenamino-, heterocyclische Methj .<snamino- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel Λ¹⁶

   yr Λ CL siry

   -N (in der R und R ' gleich oder verschieden

   sein können und für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen, oder in der R und R ' zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bilden können); wobei R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten; wobei R ^ ein Wasserstoffatom bedeutet oder ein Halogenatom oder eine Carboxylgruppe, eine SuIfοgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, heterocyclische Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acyl carbamoyl- , Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarbamoyl- oder

   5er· ,28

   Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe; wobei Rr ein Wasserstoff atom oder eine Alkoxygruppe bedeutet; wobei R

   334Ί591

   - 2MJ -

   eine Aminogruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel sC=C-NH- , in der R⁵¹, R³² und R³³ gleich oder ver

   schieden sein können und ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeuten^ oder eine Gruppe der Formel

   XL 55

   =N-, in der R und R gleich od@r verschieden

   sind und ein. Wasserstoffatom oder ©inen organischen Rest bedeuten.

   43» 7-(subst.- oder Tunsubst_o=»Ämiao)=3=-sy-bst_e=-methyl-A^-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoff atom bedeutet.

   44. 7-(subst.-oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methy1-

   A--cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aminogruppe bedeutet.

   45. 7-(subst.- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methyl-

   A^:5-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach An-

   p spruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe

   der Formel -N N-R bedeutet, worin R die in Anspruch 42 angegebene Bedeutung hat.

   46. 7-(subst.- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methyl-A³-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom steht oder eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-

   - 241 -

   oder Cycloalkylgruppe oder für eine Gruprae der Formel

   R¹⁶

   S 16 17

   -N r in der R und R ' die in Anspruch 42 ange-

   gebene Bedeutung haben.

   47. 7-(subst.- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methyl-A^-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet* daß R eine Dialkylaminogruppe oder ein Wasserstofiitom bedeutet oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Alkanoyloxy-

   oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   24 / 24
   -C= C-R (wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeu-

   Il

   0 tet).

   48. 7-(subst,- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methyl-A-^-cephem^-carbonsäure oder Salz derselben nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe steht oder für

   ¹⁵

   eine Gruppe der Formel -N , in der R und R

   \_R17

   die in Anspruch 42 angegebene Bedeutung haben.

   49. 7-(subst,- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methy1-A^-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Dialkylaminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Acyloxygruppe substituiert sein kann.

   50. 7-(subst.- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methyl A^-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach An-

   spruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe

   der Formel γ^ψ bedeutet, in der R , R und

   ■vs

   die in Anspruch 42 gegebene Bedeutung haben«

   51. 7-(subst.- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-meihyl-

   A-^-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach An-

   7 8 9 spruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R ₀ R und R

   gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoff« atom oder eine Alky!gruppe bedeuten.

   52. 7-(subst.» oder unsubst.-Amino)-3-subst.-in.ethyl-A^-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe

   ist, in der R^iU, R^M und

   R " die in Anspruch. 42 angegebene Bedeutung haben.

   53· 7-(subst,- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methyl-

   & -cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach An-

   10 11 spruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß R ,R und

   R gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.

   - 245 -

   54. 7-(subst,- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methyl-

   A^-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach An-

   spruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe

   der Formel \\^ i^stt in der R¹⁵, R¹⁴ und

   und R die in Anspruch 42 angeg^oene Bedeutung haben.

   55. 7-(subst,- oder unsubst.-Amino)-3-subst.-methyl-4^-cephem-4-carbonsäure oder Salz derselben nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R , R und R^ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.

   56. Verfahren zur Herstellung einer 7-(subst.- oder unsubst,-Amino)-3-subst.-methyl-A^-cephem^-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutz·

   gruppe bedeutet; wobei R eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

   -£44 -

   in denen R für ein Wasserstoffatom steht oder eine Hydroxylgruppe _s eine Nitro gruppe,, eine Garbamoylgruppe, eine Thiocarbamoylgruppe, eine SuIfamoy!gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-_? Cycloalkyl-_D Cycloalkenyl-,, Cycloalkadienyl-9 Aryl-» Aralkyl-j Acyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy- ₉ Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-,,Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, heterocyclische Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthio carbamoyl-, Dialkylthio carbamoyl-, Acylcarbamoyl-, AcyIthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthio carbamoyl-, ArylsulfonyIthiocarbamoyl-, SuIfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Alkylidenamino-, Cycloalkylmethylenamino-, Arylmethylenamino-, heterocyclische Methylenamino- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel

   -N (in der R und K^ gleich oder verschieden X_R17

   sein können und für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen, oder in der R und R zusammen mit dem

   benachbarten Stickstoffatom einen Ring bilden können); wobei R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten; wobei R ein Wasserstoffatom bedeutet oder ein Halogenatom oder eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Carbamoy!gruppe, eine Thiocarbamoylgruppe oder eine substituierte oder unsühstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Alke/carbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbo ny1-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, heterocyclische Sulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarbamoyl- oder Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe; wobei Br ein Wasser-

   28 stoffatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei R

   eine Aminogruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel ^C=C-NH-, in der R⁵¹, R⁵² und R³³ gleich oder ver-

   schieden sein können und ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeuten; oder eine Gruppe der Formel R³V

   C=N- ist, in der R³ und R³^ gleich oder verschie-

   den sind und ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeuten, welcher nicht an der Reaktion teilnimmt,

   was auch für den organischen Rest von R , Vr und R³³

   zutrifft;

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cephalosporansäure der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben

   COOH

   ■ζ 28

   In der R und R die oben angegebene Bedeutung haben?

   R^ eine substituierte oder unsubstituierte Aeyloxy- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet; und Z für ->S oder ^> S-=* O steht j mit einer Verbindung der folgenden Formel

   HN NR⁶, W

   ,9,

   worin R⁵, R

   R⁹,

   R¹⁰, R¹¹

   ¹² R¹³

   und

   die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz derselben in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung der Säure umsetzt, worauf man, falls erwünscht, die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.

   Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeich

   net, daß R ein Wasserstoffatom ist.

   58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure oder die Komplexverbindung der Säure eine Lewissäure oder eine Komplexverbindung einer Lewissäure ist.

   ' 334Ί591

   - 347 -

   59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewissäure oder die Komplexverbindung der Lewissäure Brotrifluorid oder eine Komplexverbindung desselben ist.

   60. Verfahren nach einem der Ansprüche 56 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

   61. Verfahren nach Anspruch _>ΰ, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, ein Ester, ein Nitroalkan oder ein SuIfοlan ist.

   62. Verfahren nach einem der Ansprüche 56 bis 61,

   OQ

   dadurch gekennzeichnet, daß R ^ eine Acetoxygruppe ist.

   63. Verfahren nach einem der Ansprüche 56 bis 62, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von O bis 80⁰C durchgeführt wird.

   64. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in der Human- und Tiermedizin, gekennzeichnet durch eine anitbakteriell wirksame Menge eines Cephalosporins oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 32 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen, inerten Verdünnungsstoff oder Trägerstoff.