CH662120A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen.

Es sind bereits verschiedene Kondensationsreaktionen zwischen einer Thioloesterverbindung und einem 7-Amino-cephalosporin bekannt. Bei den bekannten Reaktionen handelt es sich jedoch ausschliesslich um Reaktionen zwischen dem 7-Aminocephalosporin und einer aktiven Thioloesterverbindung mit einer heterocyclischen Thiogruppe (Japanische Patentanmeldung Kokai (Laid-Open) Nos. 154, 980/80, 152, 488/81 und 73, 086/81 etc.) Andererseits handelt es sich bei der Verbindung, welche erfindungsgemäss eingesetzt wird, um eine Verbindung der Formel:

55

H.

N' r>— A - C-SR

wobei R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, 60 Aralkyl- oder Arylgruppe steht und A für eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel

COOR

wobei R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben umsetzt und gewünschtenfalls das Produkt in ein Salz umwandelt.

65

-c-II N

bi

3

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steht, wobei R2 ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-, Cy-cloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe; eine Hydroxyl-Schutzgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet,

iV!

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(wobei R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, für Hydroxyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aral-kyloxy- oder Aryloxygruppen stehen), und die Bindung ^^ein Syn- oder Anti-Isomeres oder ein Gemisch derselben bdeutet. Eine derartige Verbindung weist eine sehr geringe Reaktivität auf und es ist daher im wesentlichen unmöglich, die angestrebte Verbindung nach den Verfahren zu erhalten, die in den oben erwähnten japanischen Publikationen beschrieben sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines brauchbaren Cephalosporins gemäss der folgenden Formel (I) oder eines Salzes desselben durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (II) mit einer Verbindung der folgenden Formel (III) in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines brauchbaren Cephalosporins zu schaffen, bei dem dieses mit hoher Reinheit in einer hohen Ausbeute erhalten wird.

Schliesslich ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines brauchbaren Cephalosporins zu schaffen, bei dem wohlfeile und leicht zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden können.

Andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.

Erfindungsgemäss wird ein Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel (I) oder eines Salzes desselben geschaffen:

wobei R2 ein Wasserstoffatom; eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-, Cycloalke-nyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe; eine Hydroxyl-Schutzgruppe; oder eine Gruppe der folgenden For-5 mei bedeutet m,R3

r\

R4

io wobei R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, für Hydroxyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aral-kyloxy- oder Aryloxy-Gruppen stehen und wobei das Bindungssymbol ein Syn- oder Anti-Isomeres oder eine Mischung derselben bedeutet. Das Verfahren umfasst die Um-15 setzung einer Verbindung der Formel (II)

H

A - C - SR

II

0

[II]

wobei -A- die oben angegebene Bedeutung hat und R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III)

25

30

[III]

H

Kl

A-CONH

m

COOR"

wobei R5a für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; R6 für eine Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel, -CH2R7, wobei R.7 eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy-Carba-moyloxy-, Acylamino-, Aryl-, heterocyclische Thioaromati-sche heterocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe an die Exome-thylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung geknüpft ist, und wobei die heterocyclische Gruppe an die Exomethylengruppe in 3-Posi-tion des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoffbin-dung geknüpft ist; und -A- für eine Methylengruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel steht,

-C-

II

N •

2

OR

COOR

wobei R5 für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht und R6 die 35 oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben und gegebenenfalls die anschliessende Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe oder die Überführung des Produktes in ein Salz.

40 Das Cephalosporin der Formel (I) oder das Salz desselben, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, haben ein breites antibakterielles Spektrum und zeigen darüber hinaus eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Bakterien 45 sowie eine gute Stabilität gegen durch Bakterien erzeugte ß-Laktamase. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen weisen somit einen ausgezeichneten therapeutischen Effekt bei Erkrankungen der Menschen und Tiere auf, wenn sie auf orale oder parenterale Wege verab-50 reicht werden.

Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert.

Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bedeutet,

falls nichts anderes angegeben ist, der Ausdruck «Alkyl» eine gradkettige oder verzweigte C,_14Alkylgruppe, beispielsweise 55 Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl o.dgl. Der Ausdruck «Alkenyl» bedeutet eine C2 io Alkenyl-gruppe, z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, 2-Pentenyl o.dgl. Der Ausdruck «Alkinyl» bedeutet eine C2 ]0Alkinyl-60 gruppe, z.B. Ethinyl, 2-Propinyl o.dgl. Der Ausdruck «Cycloalkyl» bedeutet eine C3_ 7Cycloalkylgruppe, z.B. Cyclo-propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl o.dgl. Der Ausdruck «Cycloalkenyl» bedeutet eine C5.7Cy-cloalkenylgruppe, z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclo-65 heptenyl o.dgl. Der Ausdruck «Aryl» bedeutet z.B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Indanyl o.dgl. Der Ausdruck «Aralkyl» bedeutet beispielsweise Benzyl, Phenethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl o.dgl. Der Ausdruck «Acyl» bedeutet eine

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Ci 12Acylgruppe, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl o.dgl. Der Ausdruck «heterocyclische Grappe» bedeutet eine heterocyclische Grappe mit mindestens einem Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen im Ring, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxa-zolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thia-diazolyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazo-linyl, Pyrrolinyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Indolyl, Pyri-dyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Piperazi-nyl, Piperidyl, Hexamethylenimino, Morpholinyl, Triazinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Pu-rinyl, Isobenzofuryl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolizinyl, Chinolyl, Isochinolyl o.dgl. Der Ausdruck «Halogenatom» bedeutet Fluor, Chlor, Brom, Jod o.dgl. Der Ausdruck «nieder» bedeutet 1 bis 5 Kohlenstoffatome.

Wenn in den verschiedenen hier verwendeten Ausdrük-ken beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, heterocyclische Gruppen u.dgl. vorkommen, trifft für diese Gruppen die oben angegebene Bedeutung zu, falls nichts anderes angegeben ist.

In der vorliegenden Beschreibung stellt die Gruppe -A-eine Methylengruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel

-C- 1

II

N

^ 2 OR

dar, wobei R2 für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe; eine Hydroxyl-Schutzgruppe; oder für eine Gruppe der folgenden Formel

Sr3

<R«

steht, wobei R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, für Hydroxyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkyloxy oder Aryloxygruppen stehen; und das Bindungssymbol bedeutet ein Syn- oder Anti-Isomeres oder ein Gemisch derselben.

Die Hydroxyl-Schutzgruppe gemäss der obigen Definition umfasst alle Gruppen, welche gebräuchlicherweise als Schutzgruppen einer Hydroxyl-Gruppe verwendet werden können.

Es handelt sich beispielsweise um leicht entfernbare Acyl-grappen wie Benzyloxycarbonyl, 4n-Nitrobenzyloxycarbo-nyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbo-nyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)ben-zyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Iso-propoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Tri-chlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Fur-furyloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyl-ethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, (Mono-, Di- oder Tri-)chloracetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl u.dgl.; Alkylsulfonylgruppen wie beispielsweise Methan-sulfonyl, Ethansulfonyl u.dgl.; Arylsulfonylgruppen wie beispielsweise Phenylsulfonyl, Toluolsulfonyl u.dgl.; eine Benzylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Methoxymethylgrup-pe, eine 2-Nitrophenylthiogruppe, eine 2,4-Dinitro-

phenylthiogruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgrappe u.dgl.

Die Substituenten der Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-m, Cy-cloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl, Aryl- oder heterocycli-5 sehen Gruppe für R2 umfassen beispielsweise ein Halogenatom, eine Oxogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkyla-minogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel

10

,R8 ©/R8

-COOR5,-CON<f q, -N^ R9,-NHCOR1

R ^RlO

15

20

oder

H/0r8

\ 9 OR

wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat und R8, R9 und R10, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen o.dgl. 25 stehen. Die oben erwähnten Gruppen für R2 können durch mindestens einen dieser Substituenten substituiert sein. Unter diesen Substituenten kann die Hydroxyl- oder Aminogruppe durch eine der oben erwähnten Hydroxyl-Schutz-gruppen bzw. der nachstehend genannten Amino-Schutz-30 gruppen geschützt sein.

Die Amino-Schutzgruppen umfassen alle Gruppen, welche gebräuchlicherweise als Amino-Schutzgruppen verwendet werden können. In Frage kommen beispielsweise leicht entfernbare Acylgruppen wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 35 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Tolu-ololsulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, (Mono-, Di- oder Tri-)Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxcarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Me-thoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 40 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, (Pyridin-1 -oxid-2-yl)methoxycarbonyl, 2-Furofuryloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1 -Cyclopro-pylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxy-45 carbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl u.dgl.; leicht entfernbare Gruppen wie beispielsweise Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, (2-Hydroxynaphthalin-l-yl)methyl, (3-Hydroxypyridin-4-yl)methyl, 1 -Methoxycarbonyl-2-pro-50 pyliden, l-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 1 - Acetyl-2-propyliden, 1 -Benzoyl-2-propyliden, 1 -[N-(2-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, l-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 2-Ethoxycarbo-nylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Ace-55 tylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden u.dgl.; eine Di- oder Tri-Alkylsilylgruppe u.dgl.

Die Gruppe R1 ist eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe. Die Substituenten dieser Gruppen umfassen beispielsweise ein Halogenatom, eine Ni-60 trogruppe, eine Oxogruppe, eine Alkylgruppe, eine Aralkyl-gruppe, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Acyl-65 grappe, eine Acyloxygruppe, eine Acylalkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkoxy-carbonylalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aminoal-kylgruppe, eine N-Alkylaminogruppe, eine N,N-Dialkylami-

5

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noalkylgruppe, eine Hydroxy-alkylgruppe, eine Hydroxyimi-noalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Carboxyalkyl-gruppe, eine Sulfoalkylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfa-moylalkylgruppe eine Sulfamoylgrappe, eine Carbamoylal-kylgruppe, eine Carbamoylalkenylgruppe, eine N-Hydroxy-carbamoylalkylgruppe u.dgl. Die oben erwähnten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen für R1 können mindestens einen dieser Substituenten tragen. Unter den genannten Substituenten können die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe mit den im Zusammenhang mit R2 erläuterten Hydroxyl-Schutzgruppen bzw. Amino-Schutzgruppen geschützt sein. Die Carboxylgruppe kann geschützt sein mit einer Carboxyl-Schutzgruppe, wie sie weiter unten im Zusammenhang mit R5 und R5a erläutert wird.

Als Carboxyl-Schutzgruppe für R5 und R5a kommen solche in Frage, wie sie herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden. Das umfasst beispielsweise Ester-bildende Gruppen, welche leicht durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernbar sind oder Ester-bildende Gruppen, welche im lebenden Körper leicht entfernt werden können.

Als bevorzugte Schutzgruppen unter diesen Schutzgruppen seien die folgenden speziell erwähnt:

(a) Alkylgruppen;

(b) Substituierte niedere Alkylgruppen, wobei mindestens einer der Substiuenten derselben Halogen, Nitro, Acyl, Alkoxy, Oxo, Cyano, Cycloalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl, Alkoxy-carbonyl, 5-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, 1-Indanyl, 2-Inda-nyl, Furyl Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Succinimido, Azetidino, Aziridino, 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholi-no, Thiomorpholino, N-Niederalkyl-l-piperazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothyazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl, Phenazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Coumarinyl, 2,5-Dimethyl- 1-pyrrolidinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, 1,3-Ben-zo-dioxolanyl, Alkylamino, Dialkylamino, Acyloxy, Acyl-thio, Acylamino, Dialkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl-amino, Alkenyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkenyloxy, Heterocyclo-oxy, Alkoxycarbonyloxy, Al-kenyloxycarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, ,Aralkyloxycar-bonyloxy, Heterocyclo-oxycarbonyloxy, Alkenyloxycar-bonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Cycloalkyl-oxycarbonyl, Cycloalkenyloxycarbonyl, Heterocyclo-Oxy-carbonyl, Alkylanilino oder Alkylanilino, substituiert durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy, ist;

(c) Cycloalkylgruppe, Niederalkyl-substituierte Cyclo-alkyl-Gruppen oder (2,2-Di-niederalkyl-l,3-dioxol-4-yl) me-thylgruppen;

(d) Alkenylgruppen;

(e) Alkynylgruppen;

(f) Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppen mit mindestens einem Substituenten, der willkürlich ausgewählt ist unter den oben unter (b) genannten Substiuenten, oder Arylgruppen, wie beispielsweise Gruppen der folgenden Formel:

wobei -Y1 -CH = CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-,

-CO-CH = CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH-, ist oder substituierte Derivate derselben, deren Substituenten willkürlich ausgewählt sind unter denen, die oben unter (b) genannt wurden, oder Gruppen der folgenden Formel wobei -Y2- eine niedere Alkylengruppe wie beispielsweise io -(CH2)3- oder -(CH2)4 o.dgl. ist, oder substituierte Derivate derselben, deren Substituenten willkürlich unter den oben unter (b) genannten ausgewählt sind;

(g) Aralkylgruppe, wie beispielsweise Benzyl oder substituiertes Benzyl, wobei mindestens einer der Substituenten is willkürlich ausgewählt ist aus den oben unter (b) genannten;

(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten willkürlich ausgewählt ist aus den oben unter (b) genannten;

(i) alicyclische Indanyl- oder alicyclische Phthalidylgrup-20 pen, Methyl- oder Halogen-substituierte Derivate derselben,

alicyclische Tetrahydronaphthylgruppen, Methyl- oder Halogen-substituierte Derivate derselben, Trityl, Cholesteryl, Bicyclo [4, 4, 0] decyl u.dgl.; sowie

(j) alicyclische Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder 25 Halogen- oder Niederalkyl-substituierte Derivate derselben.

Besonders bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen unter den genannten umfassen beispielsweise Alkyl, Aralkyl, Di-phenylmethyl, Phthalidyl, Acyloxyalkyl, Acyloxyaralkyl u.dgl. Als die Acyloxyalkyl- und Acyloxyaralkylgruppen sei-30 en speziell erwähnt beispielsweise Acetoxymethyl, Pivaloyl-oxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobu-tyryloxymethyl, Valéryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acet-oxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl, Benzoyloxymethyl, 1-Benzoyloxyethyl, a-Pivaloyloxybenzyl, 35 a-Acetoxybenzyl u.dgl.

Die Gruppe R6 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2R7, wobei R7 für eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy-, Carbamoyl-40 oxy-, Acylamino-, Aryl- oder Heterocyclothiogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung geknüpft ist, oder eine substituierte oder unsubstituier-45 te heterocyclische Gruppe bedeutet, die an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist. Als aromatische heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Kohlen-50 stoff-Bindung geknüpft ist, kommen beispielsweise in Frage Thenyl, Furyl u.dgl. Ferner umfasst die heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des Ce-phem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist, beispielsweise Tetrazolyl, Triazoyl, (Di- oder te-55 tra-hydro)pyrazinyl, (Di- oder tetrahydro)pyridazinyl, Di-hydropyrimidinyl, sowie fünf- oder sechsgliedrige cyclische Gruppen der folgenden Formel

-Nv ^ W

wobei W für eine zweiwertige Gruppe steht, beispielsweise 1,2,6-Thiadiazin-1,1 -dioxid-2-yl, Isothiazolidin-1,1 -dioxid-2-yl, u.dgl. Die genannten heterocyclischen Gruppen umfassen

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speziell l-(l,2,3-4-Tetrazolyl), 2-(l,2,3,4-Tetrazolyl), l-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l,2,3-Triazolyl), l-(l,2,4-Triazolyl), 4-(l ,2,4-Triazolyl), 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-Oxo-l,6-dihy-dropyridazinyl, 2-Oxo-l,2-dihydropyrazinyl, 6-Oxo-l,6-di-hydropyrimidinyl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-Thiadiazin-1,1 -dioxid-2-yl, Isothiazolidin-1,1 -dioxid-2-yl u.dgl.

Die Substituenten an den Acyloxy-, Carbamoyloxy-, Acylamino-, Aryl- und Heterocyclothiogruppen, der aromatischen heterocyclischen Gruppe, die an die Exomethylengruppe 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung geknüpft ist, und der heterocyclischen Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des Ce-phem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist, d.h. die Substituenten der für R7 stehenden Gruppen umfassen die oben im Zusammenhang mit R1 als Substituenten der Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen erläuterten Substituenten und die oben erwähnten Gruppen für R7 können mindestens einen dieser Substituenten tragen. Unter diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe mit der Hydroxyl-Schutzgruppe bzw. der Amino-Schutzgruppe geschützt sein, die im Zusammenhang mit R2 erläutert wurden. Die Carboxylgruppe kann mit der im Zusammenhang mit R5 und R5a erläuterten Carboxyl-Schutzgruppe geschützt sein.

Die Salze der Verbindung gemäss Formel (I) umfassen Salze der basischen Gruppen sowie Salze der sauren Gruppen, wobei alle auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannten Salze in Frage kommen. Die Salze der basischen Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure u.dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Tri-chloressigsäure, Trifluoressigsäure u.dgl.; sowie Salze mit Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethan-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Tolu-ol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure(2,4,6-Trimethylben-zolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfönsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-l,3-disulfon-säure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfon-säure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-disul-fonsäure, Benzol-l,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfon-säure, Naphthalin-l,3,5-trisulfonsäure u.dgl. Die Salze der sauren Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium u.dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium u.dgl.; Ammoniumsalze; sowie Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, Ephen-amin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trime-thylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin u.dgl.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachfolgend anhand von Ausführungsformen erläutert.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel (I) oder eines Salzes desselben durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben und, falls gewünscht, die anschliessende Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe oder die Überführung des Produktes in ein Salz.

Komplexverbindungen von Bortrifluorid umfassen beispielsweise Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Dialkylethern wie Diethylether, Di-n-propylether, Di-n-bu-tylether u.dgl.; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Carbonsäureestern wie Ethylformat, Ethylacetat u.dgl.;

Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Fettsäuren wie Essigsäure, Proprionsäure u.dgl.; Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Phenolen wie beispielsweise Phenol u.dgl.; oder Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Nitrilen wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril u.dgl. Besonders bevorzugte Komplexverbindungen umfassen Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Dialkylethern.

Bei dieser Umsetzung wird vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel eingesetzt. Es kommt ein beliebiges organisches Lösungsmittel in Frage, solange es nur die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Nitroalkane wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan u.dgl.; organische Carbonsäuren wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichlor-essigsäure, Propionsäure u.dgl.; Ether wie beispielsweise Diethylether, Di-isopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Anisol u.dgl.; Ester wie beispielsweise Ethylformat, Diethylcarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Diethyloxalat, Ethylchloracetat, Butylacetat u.dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan u.dgl.; Sul-folan; usw., wobei die halogenierten Kohlenwasserstoffe bevorzugt sind. Diese Lösungsmittel können ferner als Mischung von zwei oder mehreren eingesetzt werden. Darüber hinaus können die Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit diesen organischen Lösungsmitteln als Reaktionslösungsmittel eingesetzt werden. Es reicht aus, wenn die Menge an Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben und die eingesetzte Menge der Verbindung der Formel (II) 1 Mol oder mehr, vorzugsweise 1-5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (III) beträgt.

Die Reihenfolge der Zugabe der Verbindungen der Formel (II) und (III) und Bortrifluorid oder einer Komplexver-bindung desselben ist bei dieser Umsetzung nicht kritisch. Es wird jedoch bevorzugt, die Verbindung der Formel (II) mit Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben zu vermischen und anschliessend die Verbindung der Formel (III) der obigen Mischung zuzusetzen.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0-100 °C durchgeführt. Die Reaktion wird in einem Zeitraum von einigen zehn Minuten bis zu mehreren zehn Stunden zum Abschluss gebracht. Die Gegenwart von Wasser in dem Reaktionssystem kann unerwünschte Nebenreaktionen verursachen, wie beispielsweise die Ringspaltung des ß-Lactam-Rings o.dgl. Es ist somit wünschenswert, das Reaktionssystem in einem wasserfreien Zustand zu halten. Ein zweckentsprechendes Trocknungsmittel wie beispielsweise wasserfreies Magnesiumsulfat, Molekularsieb o.dgl. kann dem Reaktionssystem zugesetzt werden, um diese Bedingungen zu gewährleisten.

Bei dem vorliegenden Herstellungsverfahren handelt es sich bei der Gruppe -A- vorzugsweise um eine Gruppe der folgenden Formel

-C-

II

N ,

wobei R2 und das Bindungssymbol die oben angegebene Bedeutung haben.

Das Cephalosporin der Formel (I) oder ein Salz desselben, das auf diese Weise erhalten wird, kann auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden. Ferner kann auch die Verbindung der Formel (I), bei der R5a für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, leicht auf herkömmliche Weise in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der R5a für ein Wasserstoffatom steht oder in ein Salz derselben.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Von der vorliegenden Erfindung umfasst sind ferner alle optischen Isomeren, racemischen Verbindungen sowie alle Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Formel (I) oder eines Salzes derselben.

Im folgenden werden die Herstellungsverfahren der Thio-loesterverbindung der Formel (II) näher erläutert. Diese Verbindung kann beispielsweise gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden.

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X

O u fM

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K

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X

X

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In den obigen Formeln bedeutet X ein Halogenatom und R1, R2 und das Bindungssymbol haben die oben definierten Bedeutungen.

(a) Herstellung von Thioloestern der Formeln (IV) und (IX)

Nach dem Verfahren, das beschrieben ist in Bulletin of The Chemical Society of Japan, 42, 1322-1324 (1969) oder einem ähnlichen Verfahren, kann der Thioloester der Formel (IV) aus Diketen erhalten werden.

Diese Umsetzung wird durchgeführt in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels, beispielsweise einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallcarbonat, einem Alkalimetallhydro-gencarbonat o.dgl.; einer organischen Base, wie Trialkyl-amin, Pyridin, N,N-dimethylaminopyridin o.dgl.; Propylen-oxid o.dgl.

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlung, bei Umgebungstemperaturen oder Erhitzen durchgeführt und verläuft in 1-10 Stunden vollständig.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) kann erhalten werden durch Umsetzung eines Thiols mit einem 4-Halogen-3-oxobutyrylhalogenid der Formel (VIII), welches wiederum erhalten wird durch die Umsetzung von Diketen mit einem Halogen wie Chlor, Brom o.dgl. [Journal of The Chemical Society, 97,1987 (1910)].

(b) Nitrosierung

Die Nitrosoverbindung der Formeln (V) oder (X) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) bzw. (IX) mit einem Nitrosierungsmittel.

Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können gegenüber der Umsetzung inerte Lösungsmittel wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran o.dgl. verwendet werden. Bevorzugte Beispiele der Nitrosierungsmittel sind salpetrige Säure oder deren Derivate, beispielsweise Ni-trosylhalogenide wie Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid u.dgl.; Alkalimetallnitrite wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit u.dgl.; Alkylnitrite wie Butylnitrit, Pentylnitrit u.dgl. Wenn ein Alkalimetallnitrit als Nitrosierungsmittel eingesetzt wird, ist es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure o.dgl. durchzuführen. Falls ein Alkylnitrit als das Nitrosierungsmittel verwendet wird, ist es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer starken Base wie beispielsweise eines Alkalimetallalkoxids durchzuführen.

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchgeführt und ist in einem Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden vollständig abgelaufen.

(c) Veretherung und Phosphorylierung

Um die Verbindung der Formel (VI) oder (VII) aus der Verbindung der Fomrel (V) bzw. (X) zu erhalten, wird die Verbindung der Formel (V) oder (X) einer Veretherung oder Phosphorylierung unterworfen.

Die Veretherung und die Phosphorylierung können gemäss den Verfahren durchgeführt werden, die in den japanischen Patentanmeldungen Kokai (offengelegt) Nos. 137 988/78, 105 689/80,149 295/80 beschrieben sind oder nach ähnlichen Verfahren.

Die Alkylierung, bei der es sich um ein typisches Beispiel der Veretherung handelt, wird nachfolgend näher erläutert.

Die Alkylierung kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von —20° bis 60 °C durchgeführt und verläuft in einem Zeitraum von 5 Minuten bis 10 Stunden vollständig.

Es können beliebige Lösungsmittel verwendet werden,

sofern die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst wird. Man kann beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Butylacetat, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethyl-acetamid, Wasser o.dgl. oder ein Gemisch derselben verwenden.

Als Alkylierungsmittel bei der Reaktion können beispielsweise niedere Alkylhalogenide wie Methyliodid, Me-thylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid u.dgl.; Dimethylsulfat; Diethylsulfat; Diazomethan; Diazoethan; tert.-Butylchlor-acetat; Methyl-p-toluolsulfonat u.dgl. eingesetzt werden.

Falls andere Alkylierungsmittel als Diazomethan und Diazoethan verwendet werden, wird die Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats wie Natriumcarbonat, Kalium-carbonat o.dgl.; eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid o.dgl.; eines Trialkylamins; Pyridin; N,N-dimethylanilin; o.dgl.

(d) Halogenierung

Die Verbindung der Formel (VII) wird erhalten durch Umsetzung eines Halogenierungsmittels mit der Verbindung der Formel (VI). Als Halogenierungsmittel können beispielsweise verwendet werden ein Halogen wie Brom, Chlor o.dgl.; ein Sulfurylhalogenid wie Sulfurylchlorid o.dgl.; eine hypohalogenide Säure oder ein Alkalimetallhypohalogenid wie beispielsweise hypochlorige Säure, hypobromige Säure, Natriumhypochlorit o.dgl.; eine N-halogenierte Imidverbin-dung wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccin-imid, N-Bromphthalimid o.dgl.; eine Perbromidverbindung wie beispielsweise Pyridiniumhydrobromid-perbromid, 2-Carboxyethyltriphenylphosphonium-perbromid o.dgl.

Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform o.dgl.; organische Carbonsäure wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure o.dgl.; Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan o.dgl.

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlen, bei Umgebungstemperaturen oder unter Erhitzen durchgeführt und verläuft in einem Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden vollständig.

(e) Ringschluss

Die Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) wird erhalten durch Umsetzung von Thioharnstoff mit der Verbindung der Formel (VII) bzw. (IX). Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es können beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden, sofern sie nicht die Umsetzung nachteilig beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyridon o.dgl. oder ein Lösungsmittelgemisch aus zwei oder mehr derselben.

Wenn auch die Zugabe eines Säure-bindenden Mittels nicht unbedingt erforderlich ist, so verläuft doch die Umsetzung manchmal bei Zugabe eines Säure-bindenden Mittels glatter ab. Als Säure-bindendes Mittel kann eine anorganische oder organische Base verwendet werden, wie beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallhydrogen-carbonat, ein Trialkylamin, Pyridin, N,N-dimethylanilin o.dgl.

Im allgemeinen wird der Thioharnstoff in einer Menge von 1 bis mehreren Mole pro Mol der Verbindung der Formel (VII) oder (IX) eingesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0-100 C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1-48 Stunden, vorzugsweise 1-10 Stunden.

Die Verbindungen, welche bei den oben erwähnten Um-

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Setzungen erhalten werden, können auf herkömmliche Weise isoliert oder aufgetrennt werden (z.B. im Falle von Isomeren wie Syn- und Antiisomeren u.dgl.). Alternativ kann das jeweilige Reaktionsgemisch auch für nachfolgende Umsetzungen verwendet werden, ohne dass man eine Isolierung oder Auftrennung durchführt.

Die Verbindung der Formel (III) wird ferner auch dadurch erhalten, dass man beispielsweise eine 7-Aminocepha-losporansäure einer herkömmlichen Umwandlungsreaktion an der 3-Position in Gegenwart einer Säure unterwirft (Japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nos. 93 085/84, 98 089/84; sowie Japanische Patentanmeldungen Nos. 67 871/83, 113 565/83, 114 313/83 u.dgl. Dabei wird anschliessend eine Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in

4-Position eingeführt.

Nachstehend wird die vorliegende Erfindung anhand von Bezugsbeispielen und Beispielen näher erläutert.

Bezugsbeispiel 1

(1) Zu 330 ml Wasser gibt man 38,0 g Natriumnitrit und 66,1 g 3-Oxothiobuttersäure-S-methylester. Zu dem resultierenden Gemisch gibt man 210 ml 4N-Schwefelsäure, und zwar unter Rphren bei 5-8 °C während eines Zeitraums von 30 Minuten. Nachdem das Zutropfen beendet ist, wird das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten umgesetzt und das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 650 ml einer wässrigen Lösung, enthaltend 106 g Natriumcarbonat, aufgelöst und der resultierenden Lösung werden anschliessend 150 ml Methanol zugesetzt. Zu der resultierenden Lösung gibt man tropfenweise 75,7 g Dimethylsulfat bei 15-20 °C. Anschliessend wird das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden umgesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wird nachfolgend abgetrennt, mit 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält

60,4 g (Ausbeute 68,9%) 3-Methoxyimino-3-oxothiobutter-säure-S-methylester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren) mit einem Siedepunkt von 80-86 °C/2 mmHg.

Dieses Gemisch wird aufgetrennt und durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-Benzol). Man erhält 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und 2-(Anti)-methoxyimi-no-3-oxothiobuttersäure-S-methylester, jeweils in Form eines öligen Produkts.

2-(Syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl-ester

IR (rein) cm1: vc=0 1720, 1690,1670

NMR (CDCL3) 5 Wert: 2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 4,18 (3H, 2)

2-(Anti-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl-ester

IR (rein) cnr1: vc=o 1750, 1680

NMR (CDCI3) § Wert: 2,41 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,16 (3H, s).

(2) In 150 ml 1,4-Dioxan löst man 10,0 g des in der obigen Stufe erhaltenen 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-

5-methylester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren). Zu der Lösung gibt man 20,1 g Pyridiniumhydrobromid-perbromid und setzt die resultierende Mischung anschliessend 4 Stunden bei Zimmertemperatur um. Dann wird das Lösungsmit-

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tel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml einer 5 Gew.-%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wäss-riger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 11,6 g (Ausbeute 80,0%) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl-ester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren).

Das Gemisch wird durch eine Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-Benzol) aufgetrennt und gereinigt. Man erhält 4-Brom-2-(syn)-meth-oxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und 4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester jeweils in Form eines öligen Produkts.

4-Brom-2-(syn-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester

IR (rein) cm-1: vc=0 1705, 1665 NMR (CDCI3) 5 Wert: 2,52 (3H, s, -SCH3), 4,21 (3H, s, -OCH3), 4,42 (2H, s, BrCH2-)

4-Brom-2-(anti-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester

IR (rein) cm-1: vc=0 1720, 1655 NMR (CDC13) 5 Wert: 2,41 (3H, s, -SCH3), 4,21 (3H, s, -OCH3), 4,23 (2H, s, BrCH2-)

(3) In 50 ml N,N-Dimethylacetamid werden 3,3 g Thioharnstoff aufgelöst. 10,0 g des in der obigen Stufe (2) erhaltenen 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylesters (Gemisch von Syn- und Antiisomeren) wird zu der resultierenden Lösung gegeben, während man mit Wasser kühlt. Anschliessend wird das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 150 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegossen und der pH-Wert auf 7,0 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird abgetrennt und durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat). Man erhält 4,6 g (Ausbeute 50,5%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäu-re-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 178-179 °C sowie 1,6 g (Ausbeute 17,6%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(an-ti)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von > 200 C.

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessig-säure-S-methylester

IR(KBr)cm-': vc=0 1725, 1660 NMR (d6-DMSO) 5 Wert: 2,48 (3H, s, -SCH3), 3,98 (3H, s, -OCH3), 7,07 (1H, s,

"X>, 7,11 (2H, bs, -NH2)

S H

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminothioessig-säure-S-methylester

IR (KBr) cm-1: vc=o 1660 NMR (d6-DMSO) § Wert: 2,40 (3H, s, -SCH3), 4,25 (3H, s, -OCH3), 7,78 (1H, s,

Nx> , 9,50 (2H, bs, -NH-.)

S H

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Bezugsbeispiel 2 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-

(1) In 60 ml Essigsäure löst man 10,2 g 3-Oxothiobutter- ethylester säure-S-ethylester. Zu der resultierenden Lösung gibt man in Öliges Produkt einem Zeitraum von 10 Minuten 5,8 g Natriumnitrit, wobei IR (rein) cm-1: vc=0 1700, 1665

die Temperatur der Lösung bei 15-20 °C gehalten wird. 5 NMR (d6-DMSO) 5 Wert: 1,31 (3H, t, J=7 Hz, Nachdem die resultierende Mischung bei der gleichen Tem- -CH2CH3), 3,14 (2H, q, J=7 Hz, -CH^CHU), 4,20 (3H, s, peratur 50 Minuten umgesetzt wurde, wird das Reaktionsge- -OCH3), 4,69 (2H, s, BrCH2-)

misch in ein gemischtes Lösungsmittel aus 300 ml Ethylace- 4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-

tat und 100 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wird ethylester abgetrennt, mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid- io Öliges Produkt lösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Ma- ir (rein) Cm_1: vc=0 1720, 1660

gnesiumsulfat getrocknet. NMR (d6-DMSO) 5 Wert: 1,25 (3H, t, J=7 Hz,

Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin- -CH,CH3), 3,01 (2H, q, J=7 Hz, -CH?CH3), 4,14 (3H, s, dertem Druck entfernt. Nach Auflösen des erhaltenen Rück- -OCH3), 4,59 (2H, s, BrCH2-)

stands in 200 ml einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt is 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessig-an 14,8 g Natriumcarbonat gibt man 70 ml Methanol zu der säure-S-ethylester resultierenden Lösung. Dieser Lösung werden tropfenweise Schmelzpunkt: 152-153 °C

9,7 g Dimethylsulfat bei einer Temperatur von 5-10 °C zuge- ir (KBr) cm-1: vc=o 1725, 1655 setzt und das resultierende Gemisch wird bei Zimmertempe- NMR (d6-DMSO) ô Wert: 1,29 (3H, t, J=7 Hz,

ratur 1 Stunde umgesetzt. Anschliessend wird das Reak- 20 _ch2CH3), 3,12 (2H, q, J=7 Hz, -CH2CH3), 3,95 (3h, s, tionsgemisch in 150 ml Ethylacetat gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser und 30 ml N-jT"

gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihen- -OCH3), 6,98 (1H, s, ) » 7,40 (2H, bs, -NH7)

folge gewaschen und über wasserfreiem Magnesium getrock- S H

net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter ver- 25 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminothioessig-

mindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird säure-S-ethylester unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 7,0 g (Aus- Schmelzpunkt: 102-103 °C

beute 53,0%) 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S- IR (KBr) cm-1: vc=0 1660

ethylester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren) mit einem NMR (d6-DMSO) 5 Wert: 1,25 (3H, t, J=7 Hz,

Siedepunkt von 95-100 °C/1 mmHg. 30 -CH?CH,), 3,00 (2H, q, J=7 Hz, -CHjCH3), 4,10 (3H, s.

Dieses Gemisch wird durch eine Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-Benzol) N "TT"

aufgetrennt und gereinigt. Man erhält 2-(Syn)-methoxyimi- -OCH3), 7,21 (1H, s, ) , 7,49 (2H, bs, -NH2)

no-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester und 2-(Anti)-methoxy- " S H

imino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester jeweils in Form ei- 35 nes öligen Produkts.

Bezugsbeispiel 3

2-(syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester (1) In 10 ml Essigsäure werden 1,74 g 3-Oxothiobutter-IR (rein) cm-1: vc=o 1700, 1670 säure -S-tert.-butylester aufgelöst. Zu der resultierenden Lö-

NMR (CDC13) 5 Wert: 1,33 (3H, t, J—7 Hz, -CH?CH3), 40 sung gibt man 0,81 g Natriumnitrit während eines Zeitraums 2,41 (3H, s, CH3C-), 3,10 (2H, q, J=7 Hz, -CH,CH3), von 10 Minuten, wobei die Temperatur der Mischung bei

15-20 °C gehalten wird. Nachdem die resultierende Mi-schung bei Zimmertemperatur 50 Minuten umgesetzt wurde, 4,13 (3H, s, -OCH3) wird das Reaktionsgemisch in ein gemischtes Lösungsmittel

2-(Anti)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethyl- 45 aus 50 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen. Die orga-ester nische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml gesättigter wässri-

IR (rein) cm-1: vc=o 1730, 1675,1660 8er Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem

NMR (CDC13) 5 Wert: 1,29 (3H, t, J=7 Hz, -CH7OHU), Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch 2,36 (3H, s, CH3C-), 2,99 (2H, q, J=7 Hz, -CH?CH3), 4,11 <n Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem er-11 5 haltenen Rückstand gibt man 13 ml einer 6,8 Gew.-%igen

O Lösung von Diazomethan in Diethylether. Das resultierende

(3H, s, -OCH3) Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt.

Nachfolgend wird das Reaktionsgemisch unter verminder-

(2) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S- tem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wird ethylester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren; Ausbeute 55 durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica 76,5%) wird erhalten, indem man das Verfahren von Be- Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-Ethylacetat). Man er-zugsbeispiel l-(2) wiederholt, wobei man jedoch 2-Methoxy- hält 1,08 g (Ausbeute 49,7%) 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxo-imino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester (Gemisch von Syn- thiobuttersäure-S-tert.-butylester in Form eines öligen Pro-und Antiisomeren) anstelle des 2-Methoxyimino-3-oxothio- dukts.

buttersäure-S-methylesters einsetzt. Anschliessend wird der 60 IR (rein) cm-1: vc=o 1695, 1665, 1580 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester NMR (CDC13) 5 Wert: 1,59 (9H, s, -C(CH3)3),

(Gemisch von Syn- und Antiisomeren) mit Thioharnstoff 2,40 (3H, s, CH3C-), 4,15 (3H, s, CH30-)

umgesetzt, und zwar auf die gleiche Weise wie bei Bezugsbei- 11

spiel l-(3). Man erhält 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxy- O

iminoessigsäure-S-ethylester (Syn-Isomeres; Ausbeute 65 (2) Die Bromverbindung (Gemisch von Syn- und Anti-40,0%, Anti-Isomeres; Ausbeute 16,5%). isomeren; Ausbeute 82,0%) wird erhalten, indem man den in

Die physikalischen Eigenschaften der jeweiligen aufge- der obigen Reaktionsstufe (1) erhaltenen 2-(Syn)-methoxy-trennten Isomeren sind nachfolgend angegeben: imino-3-oxothiobuttersäure-S-tert.-butylester auf die gleiche

11

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Weise wie im Bezugsbeispiel l-(2) umsetzt. Anschliessend wird der so erhaltene 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothio-buttersäure-S-tert.-butylester (Gemisch von Syn- und Antiisomeren) mit Thioharnstoff umgesetzt, und zwar auf die gleiche Weise wie bei Bezugsbeispiel l-(3). Man erhält 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminothioessigsäure-S-tert.-butylester (Syn-Isomeres; Ausbeute 54,2%; Anti-Isomeres Ausbeute 20,3%). Die physikalischen Eigenschaften der jeweiligen aufgetrennten Isomeren sind nachfolgend angegeben.

4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-tert.-butylester.

Öliges Produkt

IR (rein) cm-1: vc=o 1705, 1660 NMR (CDC13) 5 Wert: 1,58 (9H, s, -C(CH3)3), 4,21 (3H, s, -OCH3), 4,42 (2H, s, BrCH2-)

4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-tert.-butylester.

Öliges Produkt

IR (rein) cm-1: vc=0 1730, 1655 NMR (CDC13) 8 Wert: 1,54 (9H, s, -C(CH3)3), 4,18 (3H, s, -OCH3), 4,22 (2H, s, BrCH2-)

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessig-säure-S-tert.-butylester IR (KBr) cm-1: vc=0 1660 NMR (CDCI3) 5 Wert: 1,60 (9H, s, -C(CH3)3), 4,01 (3H, s, -OCH3), 6,12 (2H, bs, -NH2),

6,72aas, "X >

S H

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminothioessig-säure-S-tert.-butylester

IR (rein) cm-1: vc=o 1725, 1660 NMR (CDC13) 8 Wert: 1,53 (9H, s, -C(CH3)3), 4,12 (3H, s, -OCH3), 5,85 (2H, bs, -NH2),

7,35 (1H, s, )

S H

Bezugsbeispiel 4

(1) In 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 8,4 g Diketen aufgelöst. Die resultierende Lösung wird auf —40 °C abgekühlt. Anschliessend gibt man 14,4 g Brom tropfenweise zu der Lösung, wobei die Temperatur bei —40 bis —35 °C gehalten wird, und zwar während eines Zeitraums von 1 Stunde. Das resultierende Gemisch wird bei —30 bis —20 °C 30 Minuten umgesetzt. Andererseits löst man 7,48 g Ethanthiol und 5,48 g Propylenoxid in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid und kühlt die resultierende Lösung auf —40 °C ab. In diese Lösung wird die oben erwähnte Reaktionsmischung eingegossen. Anschliessend wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur gesteigert, und zwar während eines Zeitraums von 1 Stunde. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine weitere Stunde umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser mit einer Temperatur von 5 °C gegossen und der pH wird auf 6,0 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 11,8 g (Ausbeute 58,0%) 4-Brom-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester mit einem Siedepunkt von 110-120 °C/4 mmHg.

IR (rein) cm-': vc=0 1725,1675,1625

NMR (CDC13) § Wert: 1,33 (3H, t, J = 7Hz, -CH?CH3), 3,05 (2H, q, J = 7Hz, -CH,CH3), 3,95 (2H x 1/3, s, BrCH2-), 4,04 (2H x 2/3, s, -COCH1CO-), 4,21 (2H x 2/3, s, BrCH,-), 5,83 (lHx 1/3, s, > C = CH-)

5 (Bei dieser Verbindung wurde die obige Ausdrucksweise verwendet, da der Ketotyp und der Enoltyp in einem Verhältnis vorliegen, das nahezu dem Verhältnis 2:1 entspricht.)

(2) In 6 ml Essigsäure werden 1,13 g des in der obigen Stufe (1) erhaltenen 4-Brom-3-oxothiobuttersäure-S-ethyl-

10 ester aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man über einen Zeitraum von 10 Minuten 0,41 g Natriumnitrit, wobei die Temperatur bei 15-20 ~C gehalten wird. Anschliessend wird das resultierende Gemisch 50 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch in 15 ein gemischtes Lösungsmittel aus 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter ver-20 mindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Diethylether aufgelöst. Anschliessend gibt man 6 ml einer 6,8 Gew.-%igen Lösung von Diazomethan in Diethylether zu der resultierenden Lösung und setzt das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde um. Anschlies-25 send wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elusionsmittel: n-Hexan-Ethylacetat). Man erhält 0,53 g (Ausbeute 39,0%) 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothio-30 buttersäure-S-ethylester in Form eines öligen Produkts. Die physikalischen Eigenschaften (IR, NMR) dieser Verbindung sind mit denen der in Bezugsbeispiel 2-(2) erhaltenen Verbindung identisch.

(3) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioes-35 sigsäure-S-ethylester wird erhalten, indem man den 4-Brom-

2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel l-(3) umsetzt. Die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR, NMR) dieser Verbindung sind mit denen der in Bezugsbeispiel 40 (2-(2) erhaltenen Verbindung identisch.

(4) Die folgende Verbindung wird erhalten, indem man die Umsetzung auf die gleiche Weise wie oben unter (1), (2) und (3) angegeben durchführt:

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessig-45 säure-S-phenylester

Schmelzpunkt: 130-134 °C

IR (KBr)cm-1: vc=0 1670, 1605

NMR (dg-DMSO) 5 Wert: 3,93 (3H, s, -OCH3),

N—n—

5° 6.97 (lH,s, ) ,7.41 (2H, bs,-NH2),

S H

7.58 (5H, s, -<2> '

Bezugsbeispiel 5

(1) In 10 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,75 g 2-Hydroxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethylester aufge-60 löst. Zu der resultierenden Lösung gibt man 1,38 g Kalium-carbonat. Anschliessend werden der resultierenden Mischung unter Eiskühlung 1,18 g tert.-Butylchloracetat zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein gemischtes Lö-65 sungsmittel aus 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit zwei 30-ml-Portionen Wasser sowie mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Ma-

662 120

12

gnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-Benzol). Man erhält 2,11 g (Ausbeute 72,9%) 2-(Syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobutter-säure-S-ethylester in Form eines öligen Produkts.

IR (rein) cm-1: vc=o 1750, 1660, 1600

NMR (CDClj) S Wert: 1,34 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3), 1,50 (9H, s, -C(CH3)3), 2,39 (3H, s, CH3CO-), 3,12 (2H, q, J=7Hz, -CH,CH3), 4,69 (2H, s, -OCH2CO-)

(2) In 45 ml 1,4-Dioxan löst man 2,89 g 2-(Syn)-tert.-but-oxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-ethyl-ester. Zu der resultierenden Lösung gibt man 3,20 g Pyridini-umhydrobromid-perbromid. Anschliessend wird das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 4 Stunden umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dem erhaltenen Rückstand werden 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zugesetzt. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml einer 5 Gew.-%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: n-Hexan-Benzol). Man erhält 2,05 g (Ausbeute 55,8%) 4-Brom-2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxo-thiobuttersäure-S-ethylester in der Form eines öligen Produkts.

IR (rein)cm-1: vc=0 1730,1660

NMR (CDC13) 5 Wert: 1,42 (3H, t, J = 7Hz, -CH,CH3), 1,58 (9H, s, -C(CH3)3), 3,21 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH3), 4,43 (2H, s, BrCH2-), 4,99 (2H, s, -OCH2CO-)

(3) In 15 ml N,N-dimethylacetamid werden 3,68 g 4-Brom 2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxo-thiobuttersäure-S-ethylester aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man unter Eiskühlung 0,84 g Thioharnstoff. Anschliessend wird das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein gemischtes Lösungsmittel aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Der pH wird mit Natriumhydrogen-carbonat auf 5,0 eingestellt. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt, mit zwei 50-ml Portionen Wasser sowie mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dem erhaltenen Rückstand wird Diethylether zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird filtriert. Man erhält 1,10 g (Ausbeute 31,8%) 2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminothioes-sigsäure-S-ethylester mit einem Schmelzpunkt von 168-169 °C. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat). Man erhält 0,44 g (Ausbeute 12,8%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-tert.-butoxy-carbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-ethylester mit einem Schmelzpunkt von 78-79 °C.

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-tert.-butoxycarbonyl-methoxyiminothioessigsäure-S-ethylester

IR (KBr)cmr1: vc=0 1720, 1660

NMR (CDC13) § Wert: 1.38 (3H, t, J = 7Hz, -CH,CH3), 1.53 (9H, s, -C(CH3)3), 3.17 (2H, q, J=7Hz, -CH?CH3),

4.66 (2H, s, -OCH2CO-), 6.58 (2H, bs, H2N-),

6.76(1H, s, )

S H

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-tert.-butoxycarbonyl-methoxyiminothioessigsäure-S-ethylester IR (KBR)cm-1: vc=o1740, 1670 NMR (CDC13) 5 Wert: 1,30 (3H, t, J = 7Hz, -CH,CH3), 1,51 (9H, s, C(CH3j3), 2,99 (2H, q, J = 7Hz, -CH,CH3), 4,72 (2H, s, -OCH2CO-), 6,00 (2H, bs, H2N~),

7.50 (1H, s, )

S ä

Bezugsbeispiel 6 In 7,0 ml N,N-Dimethylacetamid werden 2,25 g des in Bezugsbeispiel 4-(l) erhaltenen 4-Brom-3-oxothiobuttersäu-re-S-ethylesters aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man 1,14 g Thioharnstoff unter Eiskühlung. Anschliessend wird das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein gemischtes Lösungsmittel aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbo-nat auf 6,0 eingestellt. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt, mit zwei 50-ml Portionen Wasser sowie mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Daraufhin wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus 20 ml Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,32 g (Ausbeute 65,5%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)thioessigsäure-S-ethylester mit einem Schmelzpunkt von 76-77 C.

IR)KBr)cm-': vc=0 1655

NMR (CDC13) 5 Wert: 1,22 (3H, t, J = 7Hz, -ŒLÇH,), 2,89 (2H, q, J = 7Hz, -CH,CH3),

3,74(2H,bs, N-j CH2-) ,

s nt~

5,76 (2H, bs, H2N-), 6,29 (1H, s, )

S H

Beispiel 1

In 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert man 6,94 g (2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioes-sigsäure-S-methylester. Zu der resultierenden Suspension gibt man 4,26 g Bortrifluorid-Diethyletherkomplex unter Eiskühlung, um eine Lösung zu bilden. Anschliessend gibt man zu dieser Lösung 40 ml einer wasserfreien Methylenchloridlösung mit einem Gehalt an 4,10 g Pivaloyloxyme-thyl-7-amino-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)]methyl-A3-cephem-4-carboxylat. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 7 Stunden umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt. Anschliessend werden 50 ml Wasser zu der organischen Schicht gegeben und der pH wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 0,5 eingestellt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt. Die organische Schicht wird wiederum abgetrennt, mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der er-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

662 120

haltene Rückstand in 80 ml Ethylacetat aufgelöst. Anschliessend gibt man 2,36 g Mesitylensulfonsäuredihydrat zu der resultierenden Lösung und rührt das Ganze während 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 7,05 g (Ausbeute 88,8%) des Mesity-lensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-me-thyl-l,2,3,4-tetrazolyl)]methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-220 °C (Zersetzung). IR (KBR)cm-': vc=0 1782,1745, 1680 NMR (d6-DMSO) 5 Wert: 1,15 (9H, s, -C(CH3)3),

N

2,14(3H, s, CHj ),2,43(3H,s, >-CH3),

N

2,53 (6H, s,

3,52 (2H, bs, C2-H),

3,93 (3H, s, -OCH3), 5,20 (1H, d, J=5Hz, C^H),

Tabelle 1

Ansatz

No.

5,56 (2H

, bs, CIL-), 5,

78 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz,

1

2

3

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-thioessigsäure-S- ' methylester

(g)

2,54 5,09 6,94

Pivaloyloxymethyl

7-amino-3-[2-(5-

methyl-1,2,3,4-

tetrazolyl)]-

methyl-A3-cephem-

4-carboxylat

(g)

4,10 4,10 4,10

sw

Ct-H), 5,85 (2H, s, -0CH20-), 6.75 (2H, s, _/q\- ) f io 6,94 (1H.

,s, Nx »

S H

H ^

15 Wenn man die Umsetzung auf die gleiche Weise unter den in Tabelle 1 angegebenen Reaktionsbedingungen durchführt, erhält man das Mesitylensulfonsäuresalz von Pivalo-yloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimi-noacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)] methyl-A3-20 cephem-4-carboxylat. Die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR, NMR) dieses Produkts sind identisch mit denen der oben erhaltenen Verbindung.

bf3-

Et20

(g) 2,27 3,12 4,26

Lösungsmittel Reaktionstemperatur Reaktionszeit

Ausbeute (g)/ Ausbeute (%)

ch2c12

ch2ci2 cich2ch2ci

(h)

Zimmertemp. Zimmertemp. Zimmertemp.

4,76/60 6,43/81 6,75/85

Die obige Reaktion wird wiederholt. Dabei wird jedoch eines der im folgenden angegebenen Ausgangsmaterialien anstelle des 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-thioessigsäure-S-methylester eingesetzt, um das Mesitylensulfonsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) ]methyl-A3-cephem-4-carboxylat zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR, NMR) des erhaltenen Produkts sind identisch mit denen der oben erhaltenen Verbindung.

Tabelle 2

No. Ausgangsmaterial

1 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- 85,0 methoxyiminothioessigsäure-S-ethyl-ester

2 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- 75,2 methoxyiminothioessigsäure-S-phe-nylester

Beispiel 2

(1) In 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 1,39 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäu-re-S-methylester suspendiert. Zu der resultierenden Suspension gibt man unter Eiskühlung 0,58 g Bortrifluorid-diethyl-etherkomplex, um eine Lösung zu bilden. Anschliessend gibt man zu dieser Lösung 10 ml einer wasserfreien Methylenchloridlösung mit einem Gehalt an 0,76 g Diphenylme-thyl-7-amino-3-methyl-A3-cephem-4-carboxylat. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden umgesetzt, Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 20 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird anschliessend abgetrennt und mit 20 ml Wasser versetzt. Anschliessend wird der pH mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 0,5 eingestellt. Daraufhin wird die organische Schicht abgetrennt und 40 mit 20 ml Wasser versetzt. Anschliessend wird der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,0 eingestellt. Die organische Schicht wird wiederum abgetrennt, mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das 45 Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Chloroform-Methanol). Man erhält 0,95 g (Ausbeute 84,0%) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-50 yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 104^106 C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"1: vc=o 1770, 1720, 1670, 1610 NMR (CDC13) 6: 2,10 (3H, s, -CH3), 3,35 (2H, bs, 55 C2-H), 4,06 (3H, s, -OCH3), 5,11 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H), 6,04 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz,

CV-H), 6,78 (1H, s, N^Ch) , 7,03 (1H, s, -CH<),

7,19-7,78 (10H, m, x 2), 8,40 (1H, d,

J = 8 Hz, -CONH-)

65

Die obige Reaktion wird wiederholt. Dabei wird jedoch eine der in Tabelle 3 angegebenen Ausgangsverbindungen anstelle des Diphenylmethyl-7-amino-3-methyl-A3-cephem-4-carboxylats eingesetzt. Dabei erhält man die in Tabelle 3 angegebenen angestrebten Verbindungen.

662 120 14

Tabelle 3

Ansatz- Ausgangsverbindung Angestrebte Verbindung

No. Ausbeute No.*

1 Diphenylmethyl 7-amino-3-[l-(5-chloro-l,2,4- 86,0 A triazolyl) ]methyl-A3-cephem-4-carboxylat

2 Diphenylmethyl 7-amino-3-[l-(4-ethyl-2,3-di- 84,0 B oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]methyl-A3-cephem-4-carboxylat

3 Diphenylmethyl 7-amino-3-acetoxymethyl-A3- 72,5 C cephem-4-carboxylat

4 Diphenylmethyl 7-amino-3-[5-(l-methyl- 71,3 D 1,2,3,4-tetrazolyl) ]thiomethyl-A3-cephem-4-

carboxylat

5 Diphenylmethyl 7-amino-3-[2-(5-methyl- 70,5 E 1,2,3,4-** tetrazolyl) ]methyl-A3-cephem-

4-carboxylat

Bemerkungen:

* Die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 5 angegeben.

** Die Umsetzung wird durchgeführt unter Verwendung von 1 Mol Bortrifluorid pro Mol der Thioloesterverbindung anstelle von Bortrifluorid-diethyletherkomplex.

25

Die obige Umsetzung wird wiederholt. Dabei wird je- thyI-7-ammo-3-methyl-A3-cephem-4-carboxylat eingesetzt, doch eine der in Tabelle 4 angegebenen Ausgangsverbindun- Man erhält die in Tabelle 4 angegebenen angestrebten Ver-gen anstelle des 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy- bindungen.

iminothioessigsäure-S-methylesters und das Diphenylme-

30

Tabelle 4

Ansatz- Ausgangsverbindung Reaktions- Angestrebte Verbindung

No. zeit Ausbeute No. *

(h)

1 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- Pivaloyloxymethyl-7- 16 75 F 2-(anti)-methoxyimino- amino-3-[2-(5-methyl-

thioessigsäure-S-ethyl- 1,2,3,4-tetrazolyl) ]-ester methyl-A3-cephem-4-

carboxylat

2 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- Pivaloyloxymethyl-7- 7 55,4 G 2-(syn)-tert.-butoxycar- amino-3-[2-(5-methyl-

bonylmethoxyimino- 1,2,3,4-tetrazolyl) ]-thioessigsäure-S- methyl-A3-cephem-4-

ethylester carboxylat

3 2-(2-Aminothiazol-4-yl)- Pivaloyloxymethyl-7- 24 40 H thioessigsäure-S-ethyl- amino-3-[2-(5-methyl-

ester 1,2,3,4-tetrazolyl) ]-

methyl-A3-cephem-4-carboxylat

Bemerkung:

*Die physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5

.« -/'ir

\

Angestrebte Verbindung

Schmelzpunkt C°C)

IR(KBr)

enfi : vc=o

NMR(dg-DMSO) 6 Wert :

Nr\

-A-

R53

R6

-

3.20 (2H,bs,C2-H), 3.86(3H,s,-OCH3),

4 .99(lH,d,J=5Hz,Cc-H) , 4.82,

S

A

-C-

II

N \

och3 syn

-ch-4@»2

-CH„-N | CI

155-157

(Zers. )

1781, 1725, 1672

5.41 (2H,ABq,J=16Hz, CH2~), 5.96(IH,d,J=5Hz,C?-H), 6.62(IH,s, N^ä) , 6.92 (IH, s , —CH< ) , 7. 2 8 ( 10 H , s,<g)x2), 7 . 71 ( IH, s , JJ^-H)

( bestimmt in cdcl^-d^o)

1 1

1

1

Tabelle 5 (Fortsetzung)

-C-

II

N \

OCH.

-CH-f{Ö))

Ov O •CH0N N-C0H-

Z \i—/ Ä D

165-167

(gers. .)

1780, 1720, 1680, 1640

syn

1.18(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3), 3.55(2H,bs,C2-H), 3.75(2H,q, J=7Hz,-CH2CH3), 3.90(3H,s,-OCH3) , 4.41, 5.02(2H,ABq,J=15Hz,

CH2-), 5.26(lH,d,J=5Hz,Cg-H) , 6.01(lH,dd,J=5Hz,J=8Hz,C7-H),

6.52, 6.65(2H, ABq,J=6Hz, }=( ) ,

N ^ » H

6 . 88 (IH, s , ,

7.07(1H,s,-CH<), 7.15-7.84

(10H,m, -(o)x2), 9.81 ( 1H,d,

J=8Hz,-CONH-)

Tabelle 5 (Fortsetzung)

c

-c-II

N \

OCH3

syn

-CH-^>) 2

w

-CH2OCOCH3

128-130 ( Sers. )

1780, 1730, 1670

2.02(3H,s,-COCHj), 3.69 (2H,bs, C2-H), 3.95(3H,s,-OCH3), 4.75, 5.06 (2H,ABq,J=15Hz, ^-CH2-), 5.37(lH,d,J=5Hz,Cg-H), 6.07(1H, dd,J=5Hz,J=8Hz,C7-H), 6.94(lH,s, NsAh> ' 7.11(lH,s, -CH< ) , 7.26-7.84 (10H,m,-@x2) , 9.93 (1H,d,J=8Hz,-CONH-)

D

-C-

II

N \

OCH3

syn

N-N

-CH2S-^ N N

1

CH3

115-117 ( .)

1780, 1720, 1670

3.84 (2H,bs,C2-H), 3.93(6H,s, >N-CH3 ,-OCH3), 4.37(2H,bs, ^-CH2-), 5 . 32 ( 1H,d, J=5Hz ,Cg-H) , 6.03(lH,dd,J=5Hz,J=8Hz,C?-H),

6.89(1H,S,NsAh)/ 7 .03 ( 1H,s,

—CH<), 7.16-7.80(10H,m,-@x2), 9.82 ( 1H,d,J=8Hz,-CONH-)

.

Tabelle 5 (Fortsetzung)

. E

-c-

II

N \

OCH3

syn

-CH-f@) 2

yN= N

"CH^J

CH3

102-105 ( Sers. )

1778, 1720, 1660

2.43(3H,s,JJ^-CH3) , 3.45 (2H,bs, C2-H), 3.84 (3H,s,-OCH3), 5.29(lH,d,J=5Hz,C,-H) , 5.52(2H, bs, ^-CH2-), 5.93(lH,dd,J=5Hz, J=8Hz,C?-H), 6.78(1H,s,nsAh) / 6.91(1H,s,-CH<), 7.32(10H, bs, -@x2), 9.64(lH,d,J=8Hz,-CONH-)

F

-C-

II

N /

och3

antis,

-CH2OCOC-

(ch3)3

/N=N -CH~N 1

2 \N4

CH3

1780, 1745, 1675

Tabelle 5 (Fortsetzung)

C-

II

N \

-CH2OCOC(CH3)3

OCH2COOC(CH3)3

»yn

-CH

/N=N 95-97

a ,4,

jers,

CH.

1785, 1750, 1680

ch2-

-CH2OCOC(CH3)3

-CH

/ N=N

146-148 ( Zers. )

CH.

1782, 1750, 1670

*Hydrochlorid (das Hydrochlorid wurde auf herkömmliche Weise erhalten)

1.21(9H,s,-C(CH3)3), 1.48(9H,s, -C(CH3)3), 2.53 (3H ,s , ^CH3) , 3.59 (2H,bsjC2-H), 4.66(2H,s, -OCH2CO-), 5.25(2H,s, ch2~), 5.37 (lH,d,J=5Hz,Cß-H) , 5.87-6.19 (3H,m,C7-H,-QCH20-), 6 .93(1H,s, NsAh) , 7.36(2H,bs,-NH2) , 9.77(lH,d,J=8Hz,-CONH-)

1.15(9H,s,-C(CH3)3), 2.46(3H,s,

CH3), 3.51(2H,s,C2-H) , 3.62 (2H,s,NprCH2~) , 5.15 (lH,d, J=5Hz,Cc-H) , 5. 26-5.79 (3H,m,

J—CH2-,C7-H) , 5. 87 (2H,s, -0CH20-) , 6.62 (1H,S,NsXh) , 9.23 (lH,d,J=8Hz,-CONH-)

662 120

20

(2) In einem gemischten Lösungsmittel aus 35 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol werden 6,65 g Diphenylme-thyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacet-amido]-3-[l-(5-chlor-l,2,4-triazolyl) ]-methyl-A3-cephem-4-carboxylat aufgelöst. Die resultierende Lösung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Diethylether zersetzt. Daraufhin werden die erhaltenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden mit Diethylether in ausreichendem Masse gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,71 g (Ausbeute 93,2%) des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[l-(5-chlor-l ,2,4-triazolyl) ]methyl-A3-cephem-4-carbon-säure mit einem Schmelzpunkt von 162 °C (Zersetzung).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1778, 1715, 1670, 1630

NMR (d6-DMSO) 5 Wert: 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,93

(3H, s, -OCH3), 4,98-5,42 (3H, m, ^CYL^ , Qr-H), 5,78 (1H, dd, J=5 Hz, J = 8 Hz, C-^H),

5 6,91 (lH,s, N—n— j 8,02 (lH,s, '

S H

9,74 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-)

Beispiel 3

15 Die Umsetzungen gemäss Beispiel 1 oder Beispiel 2 werden wiederholt, um die in der Tabelle 6 angegebenen Verbindungen in einer Ausbeute von 70-90%) zu erhalten.

Tabelle 6

n^h c - conh-

H

M J «

n

\

och.

a coor'

ch2R'

5a

(syn-isomer)

Ausgangsverbindung

Schmelzpunkt rc)

IR (KBr) cm""1:vc_0

NMR (dg-DMSO) 6 V7ert :

F5*

R?

-CH2OCOC(CH3)3

^Ö> *

119-123 ( Zers. •>

1780, 1740, 1670

1.15 (9H, s, -C(CH3)3), 3.18, 3.60 (2H, ABq, J=18Hz, C2~H), 3.58-4.22 (2H, m, S^J ) ,

^H2-

3.93 (3H, s, -OCH3), 5.17 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.48-6.02 (3H, m,

: r

Tabelle 6 (Fortsetzung)

r

,

-0CH20-, C7-H) , 6.92 (1H, s, gXH)/ 7.21 (5H, bs, -© ), 9.85. (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

-CH2OCOC(CH3)3

*

/n sT 3 -N 1-^=N

144-146 (âers. )

1780, 1745, 1660

1.16 (9H, s, -C(CH3)3), 2.39 (3H, s, N^CH3), 3.56 (2H, bs, C2-H) ,

3.88 (3H, s, -OCH3), 4.85-5.46 (3H, m, S^_CH _, Cg-H), 5.52-6.01

(3H, m, -OCH20-, C?-H), 6.86 (1H,

s, sXh1 ' 7*80 (1H' s' N>">' 9.74 (1H, d, J=8Hz, ^CONH-)

-CH2OCOC(CH3)3

*

/ SCH-

/N=f

-N 1

n=n

135-137

(zers )

1785, 1745, 1672

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 2.49 (3H, s, -SCH3), 3.52 (2H, bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -OCH3), 4.87-5.38 (3H, m, S^_CH _/ c6-h>' 5.50^6.05

(3H, m, -0CH20-, C?-H), 6.92: ,

Tabelle 6 (Fortsetzung)

(IH, s, ^XHÌ, 8.50 (IH, s, J}>H),

9.80 (IH, d, J-8Hz, -CONH-)

r

1.16 (9H,. s, -C(CH3)3), 1.81 (3H,

s, -COCH3), 3.46 (2H, bs, C2~H),

3.61-4.18 (2H, m, ^CH^* '

-CH2OCOC(CH3)3

-NHCOCH3

133-135

( «jSJCG . • )

1780, 1740, 1680

S

1620

3.80 (3H, s, -OCH3), 5.05 (IH,

d, J»5Hz, C -H),- 5.48-6.00 (3H, b m, -0CH20-, C?-H), 6.66 (IH, s, gXH), 7.12 (2H, bs, -NH2) , 7.78-8.09 (IH, m, -NHCO-), 9.45 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

1.21 (9H, s t -C(CH3)3) , 3.50

-CH2OCOC(CH3)3

_N 1

N=n

130-132

('Zers. )

1780, 1745, 1665

(2H, bs, C2-H), 3.90 (3H, s, -0CH3), 4.88-5.30 (3H, m, S^_CH Cg-H), 5.64-6.04 (3H, m, -OCH20-, Ç?-H) / 6.72 (IH, s, gXH) r 7.83

Tabelle 6 (Fortsetzung)

(1H, s, JJ>H), 8.37 (1H, s, JJ)-H),

9.46 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

r

2.10 (3H, s, -occh3), 2.46 (3H, s,

II

n

u

^>CH3), 3.52 (2H, bs, C2-H),.

3.82 (3H, s,-OCH3), 5.19 (lH,

-CH2OCOCH3

^N=?N -N 1 xN=i

CH3

121-124

( Zers. )

1780, 1745, 1670

d, J=5Hz, Cg-H), 5.59 (2H, bs,

SJ-CH 5*78 <lH' dd' J—5Hz,

2

J=8Hz, C?-H), 5.83 (2H, s, -OCH20-) , 6.69 (1H, s, 5^H) » 7.12 (2H, bs, -NH2)/ 9.55 <1H, d, J=8Hz, -CONH-)

1.14 (9H, s, -C(CH3)3), 1.48

-CHOCOC(CH3)3

/N=n -N I

127-130

( Zers. )

1780, 1740,

(3H, d, J=5.5Hz, ~S ), 2.45 Nv —~

(3H, s, VCH3), 3.48 (2H, bs, N

ch3

3

-

1675

C2-H), 3.82 (3H, s, -OCH3), 5.19 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.54 (2H,'bs,

Tabelle 6 (Fortsetzung)

i f

), 5.83 (1H, dd, J«5Hz,

h ch2-

J=8Hz, C7-H), 6.69 (1H, s, ^XH) , 6.86 (1H, q, J=5 . 5Hz ,

"p") # 7.11 (2H, bs, -NH2) ,

CH3

9.56 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

*

2.48 (3H, s, JJ^-CH3), 3.53 (2H, bs, C2-H), 3.81 (3H, s, -C00CH3),

~CH3

/ N=N -N !

nN=4.

3

154

( Zers. )

1785, 1730, 1655

3.96 (3H, s, -OCH3), 5.23 (1H, d, J=5Hz, C,-H), 5.61 (2H, bs,

0

sJLCH2-)» 5,83 (1H' dd' J=5Hz'

J=8Hz, C?-H), 6.95 (IH, s, g7CH), 9.88 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

>

2.41 (3H, s, ^>-CH3), 3.58 (2H,

Tabelle 6 (Fortsetzung)

bs, C2-H), 3.93 (3H, s, -OCH3),

*

5.19 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.62

/ N=N

-N I

ch3

166-168 ( Sers. )

1775, 1745, 1665

(2H, bs, S^CH J, 5.78 (IH, dd, J-5Hz, J»8Hz7~C7-H), 6.88 (IH, S, gXH), 7.62 (IH, s, HxOs^O),

7.67-8.00 (4H, m,^), 9.80 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 1.52 (3H,

d, J=6Hz, -ÇK-), 3.54 (2H, bs, CH3

-CHOCOC(CH3)3

CH3

/N=] -N

>=N Cl

145-147

1780, 1742, 1670

C2-H), 3.92 (3H, s, -OCH3), 4.98-5.50 (3H, m, Cg-H, SJ.CH )

5.87 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),

6.85 (IH, s, gJH) , 6.97-7.24

(IH, m, -Ç3-), 8.24 (IH, s, JJ^H) , CHo j : »

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Tabelle 6 (Fortsetzung)

•

6.82 (IH, s, gX"H), 7.31 (2H, bs, -NH2) , 8.11 UH, s, ;>-H), 9.78 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

-CHOCOC (CH-,) '

1 3 3

ÇH2

ch3

y N=N -N I

CH3

140-142 < Zers. .)

1785, 1745, 1675

-CHOCOC (CH-,) _

è

/N=N

Nn=^CH3

153-157

( Zers. • )

1785, 1745, 1680

-CHOCO-(Ö)

1

CH3

/N=N -N I

• SnJ-CH3

125

( Zers . •• )

1780, 1740, 1675

-CHOCOC(CH., ) -

1 3 3

CH3

*

/N=N -N I

ch3

150-160

( Zers. )

1793, 1742, 1675

Tabelle 6 (Fortsetzung)

-ÇHOCOC(CH3)3 CH_

o o hi

-N N-CH. W

198-201

ers.

(:

)

1780, 1740, 1680

16^40

1.19 (9H, s, -C(CH3)3), 1.54 (3H, -•PH—

d, J=5Hz, I ), 3.30 (3H, s,

CH3

>N-CH3), 3.54 (2H, bs, C2~H), 3.88 (3H, s, -OCH3), 4.40, 5.06 (2H, ABq, J=15Hz, S^_CH J' 5.24

(IH,- d, J=5Hz, Cc-H), 5.91 (IH,

o dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.46, 6.60 (2H, ABq, J=6Hz, »

6.80 (IH, s, !XJ, 7.07 (IH, q,

-CH- -

J-5HZ, | ), 7.26 (2H, bs, -NH~), CH3

9.74 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) 0.90-1.39 (12H, m,-C(CH3)3, >NCH2CH3), 1.52 (3H, d, J-5Hz,

Tabelle 6 (Fortsetzung)

3»52 (2H, bs, C2-H), 3.76

ch3

(2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 3.88

-CHOCOC (CH., ) o

1 3

CH3

0 0

y~K

-N N-CH-CH-, \—/ 2 j

148-150

1780, 1740, 1680, 1640

(3H, s, -OCH3), 4.38, 5.04 (2H, ABq, J-15HZ, S^_CH _)/ 5.21 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.61 (2H, bs,

H^%), 6.78 (IH, s, N-jç- ) , 7.04

~ ~~ -ph- s —

(IH, q, J=5Hz, j- ), 7.22 (2H,

ch3

bs, -NH2), 9.67 (IH, d, J=8Hz,

-CONH-)

0.87 (3H, t, J=7Hz, >N(CH2)4CH3) ,

1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 1.04-1.85

(6H, m, >NCH2(CH2)3CH3), 1.53

'1

Tabelle 6 (Fortsetzung)

1

(3H, d, J=5Hz, # 3.59 (2H,

ch3

bs, C2-H), 3.72 (2H, t, J=7Hz,

*

>NCH2(CH2)3CH3), 3.91 (3H, s,

1783,

-0CH3), 4.45, 5.08 (2H, ABq,

-CHOCOC(CH -,)_

1 3 3

ch3

0 o

M

-N N-(CH9).CH„

~w 1 4 3

139-141 ( Zers. )

1740, 1680, 1640

J=15Hz, S^_CH _)f 5.28 (IH, d,

- J=5Hz, Cg-H), 5.92 (IH, dd, J=5Hz,

J=8Hz, C7-H) , 6.65 (2H, bs, ,)=0 ,

H H

6.85 (IH, s, gXH) , 7.00 (IH, q, —ph—

J=5Hz, p ), 9.82 (IH, d, J=8Hz,

CH-

3

-CONH-)

0.87 (3H, t, J=7Hz, >N(CH2)5CH3),

1.03-1.79 (8H, m, >nch2(ch2)4ch3),

•

-

1.18 (9H, s, -C(CH3) 3) , 1.53 (3H,

Tabelle 6 (Fortsetzung)

—PH—

d, J=5Hz, 1 ), 3.60 (2H, bs,

ch3.

C2-H), 3.72 (2H, t, J=7Hz,

*

>NCH2(CH2)4CH3), 3.90 (3H, s,

-CHOCOC(CH,)-

1 3 3

CH3

0 0 -N 1^- (CH0 ) cCH_

\=/ *• 3 J

145-150

( Zers. • )

1780, 1740, 1685, 1645

-OCH3), 4.41, 5.09 (2H, ABq, J=15Hz, S^_CH ), 5.25 (IH, d,

J=5Hz, Cg-H), 5.90 (IH, dd, J=5Hz,

J=8Hz, C7-H) , 6.63 (2H, bs, >=<'),

H H

6.82 (IH, s, ^XH), 6.98 (IH, q,

J=5Hz, "p"), 9.75 (IH, d, J=8Hz, CH3

-CONH-)

.

0.88 (3H, t, J=8Hz, >N(CH2)?CH3),

1.02-1.43 (21H, m, -C(CH3)3,

-

>NCH2 (CH2)gCH3) , 1.56 (3H, d,:

r

Tabelle 6 (Fortsetzung)

J=5Hz, -^n-), 3.38-3.83 (4H, m,

CH3 .

>NCH2 (CH2.)6CH3, C2-H) , 3.90 (3H,

-CHOCOC (CH-, )

1 3 3

ch3

0 0

M

-N N-fCH0) ^CH-,

w 1 ' 3

170-172

( 3ers. )

1780, 1740, 1680, 1640

s, -OCH3), 4.43, 5.11 (2H, ABq,

J=15Hz, S^CH J, 5.28 (IH, d,

2

J-5HZ, Cg-H), 5.94 (IH, dd, J=5Hz,

J=8Hz, C7-H) , 6.65 (2H, bs, tf^) ,

N-rp ~ ~ 6.83 (IH, s, gAjj), 7.02 (IH, q,

-CH- ~

J=5Hz, * ), 7.15 (2H, bs, -NH,), 3 Z

9.70 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

0.86 (3H, t, J=7Hz,

1.02-1.87 (20H, m, >NCH2(CH2)10

CH3), 1.18 (9H, s, -C(CH3)3),

—CH —

1.52 (3H, d, J=5Hz, 1 ),

ch3 : ,

Tabelle 6 (Fortsetzung)

3.53 (2H, bs, C2-H), 3.70 (2H,

t, J=7Hz,;>NCH2(CH2)10CH3), 3.87

(3H, s, -OCH3), 4.38, 5.03 (2H,

-CHOCOC(CH.,) -,

1 3 3

CH3

0 0

-nwn<CH2)11CH3

153-158 ( Sers. )

1780, 1745, 1675, 1640

ABq, J=15Hz, S^LCH J, 5.20 (IH,

2

d, J=5Hz, Cg-H), 5.85 (IH, dd,

J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.58 (2H, bs,

X), 6.75 (IH, s, ï'Kr), 7.01 H H -

(IH, q, J=5Hz, ~p~ ) , 9.65 (IH,

CH3

d, J=8Hz, -CONH-)

1.01-1.35 (12H, m, -C(CH3)3,

)NCH2CH3) , 3.47 (2H, bs, C2~H),

-CH-OCOC(CH,) 2 J 3

0 0

sI-CHoCH-,

w * 3

145-147

1780, 1740, 1675, 1640

3.70 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 3.78 (3H, s, -OCH3), 4.30, 5.01

(2H, ABq, J=15Hz, S^LCH J,

2

r »

Tabelle 6 (Fortsetzung)

* ★

.(V ©

o o y~~\

-n n-choch-i

W 1 3

>200

1780, 1680, 1640

5.14 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5.67-6.06 (3H, m, -0CH20-, C7-H),

6.55 (2H, bs, >=<), 6.70 (IH,

H H

s, gl^j), 7.12 (2H, bs, -NH2) , 9.52 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) 1.21 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3.67 (2H, bs, C2-H), 3.81 (2H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3.99 (3H, s,

-OCH3), 4.17-5.13 (5H, m, S^J_CH © —~

-NH3), 5.22 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),

5.83 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),

6.59, 6.77 (2H, ABq, J=7Hz, y=( ) ,

H H

6 o 95 (0 . 5H t s, ^XHx°.5), 7.00 C0.5H, s, ^Hx0.5)( 7.58-8.15 |

Tabelle 6 (Fortsetzung)

(ch2)3ch3

o o

M

-n n-choch. w 2 -

139-144

(•Zers.

)

1780, 1720, 1680, 1640

ON ON N)

H4

M O

H 0

(5H, mrVVo ), 9.87 (IH, d,

H-feV-H

H H J=8Hz, -CONH-)

0.63-1.85 (10H, m, -OCH2CH2CH2CH3, >NCH2CH3), 3-55 (2H, bs, C2~H), 3.76 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 3.89 (3H, s, -OCH3), 4.30 (2H, t, J=7Hz, -OCH2CH2CH2CH3), 4.39,

5.12 (2H, ABq, J=15Hz, J_cn J,

U) ON

5.25 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.92

(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),

6.68 (2H, bs, >=^), 6.82 (IH, H H

s, gXH), 7.28 (2H, bs, -NH2) , 9.79 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) :

Tabelle 6 (Fortsetzung)

1.24 (9H, s, -C(CH3)3), 3.53 (2H,

bs, C2-H), 4.06 (3H, s, -OCH3),

-CH2OCOC(CH3)3

N

"V

0

134-137 ( Zers. )

1780, 1750, 1680

e

1650

4.70, 5.35 (2H, ABq, J=15Hz, ^-CH2-), 5.25 (IH, d, J=5Hz,

Cg-H), 5.98-6.48 (5H, m, -0CH20-,

•

C?-H, -NH2), 6.88 (IH, s, g-^H*' 7.54, 7.70 (2H, ABq, J=5Hz, ),

-^•H

8.33 (IH, s, N>Hi , 8.59 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

(bestiinr.it in cdci3)

1.24 (9H, s, -C(CH3)3), 2.31 (3H,

-CH2OCOC(CH3)

ch3

A

N

V

o

141-342

( Zers. )

1775, 1740, 1650

s,N>-CH3), 3.40 (2H, bs, C2-H), 3.99 (3H, s, -OCH3), 5.01, 5.33 (2H, ABq, J = 15Hz, S>CH2") , 5.09 (IH, d, J=5Hz, C -H), 5.61-6.14

0

(3H, m, -OCHpO-, C_-H),

Tabelle 6 (Fortsetzung)

ch.

ch

-ch2ococ(ch3)3

n

-NV

156-159

1775, 1740, 1670

Ì

1640

6.71 (2H, bs, -NH2), 6.77 (IH, s, gXj,) , 6.86, 7.24 (2H, ABq,

~>sfH

J=10Hz, T-), 9.34 (IH, d, J=8Hz,

H

-CONH-)

1.19 (9H, s, -C(CH3)3), 2.27 (6H,

s, YH3> ' 3,35 (2H' bs' C2"H) ' xh3

3.86 (3H, s, -och3), 5.02, 5.40 (2H, ABq, J=15Hz, S^_CH ->,

5.20 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.70-6.14 (3H, m, C?-H, -0CH20-), 6.81 (IH, s, g^j) , 7.26 (2H, m, -NH2), 7.98 (IH, s, N y~H)

1.17 (9H, s, -C(CH3)3), 3.43. (4H, bs, C2-H, -NH2), 3.85 (3H,

Tabelle 6 (Fortsetzung)

s, -0CH3), 4.75, 5.01 (2H, ABq,

-CH2OCOC(CH3)3

0

A

HN 1 1

"V

151-153 (Zers. )

1780, 1745,

1660

J=15Hz, ^Lch )» 5.16 (IH, d,

J=5Hz, Cg-H), 5.60-6.08 (3H, m, C?-H, -0CH20-), 6.77 (IH, s,

, 6.89, 7.12 (2H, ABq, J=10Hz^-) , 9.62 (IH, d, J=8Hz,

-CONH-)

1.18 (9H, s, -C(CH3)3), 1.53 (3H,

d, J=6Hz „ ~(j:H~") , 2.28 (3H, s,

CHOCOC(CH,)_

1 J 3

CH3

CH_

A

i

-N

V

0

.

143-145 ( Zers. Ì

1780, 1740, 1655

OTÌ3

N>-CH3), 3„47 (4H, bs, C2-H,

-NH2) , 3 » 89 (3H, s, -OCH3) , 4.91,

5.29 (2H, ABq, J=15Hz, S^)Lch J ,

2

5 o22 (IH, d J=5Hzg Cg-H) ,

Tabelle 6 (Fortsetzung)

5.88 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),

6.92 (IH, s, gjCjj) / 6.93, 7.41

(2H, ABq,-. J=10Hz,"^-) , 6.96 (IH,

—PH—

q, J=6Hz, |- ), 9.74 (IH, d,

CH3

J=8Hz, -CONH-)

1.23 (9H, s, -C(CH3)3), 1.59 "(3H,

d, J=5Hz, ~^H~), 2.31 (3H, s,

ch3

0

K

n$>-CH3), 3.53 (2H, bs, C2-H) ,

-CHOCOC (CH-,) -,

1 3

CH3

-lï\-CH,

w 3

112-116 ( Zers. )

1780, 1740, 1660

4.05 (3H, s, -och3), 4.75, 5.23 (2H, ABq, J=15Hz, S^_CH^J, 5.16

(IH, d, J=5Hz, C -H), 6.02 (IH,

D

dd, J=5Hz, J=8Hz, Cy-H), 6.45 (IH, s'-^_ 1 ' 6-86 (1H' s'

Tabelle 6 (Fortsetzung)

-CHOCOC(CH3)3 CH3

0

-Ny—CH-i ch3

118-121

(' Zer3. • )

1780, 1740, 1660

7.03 (IH, q, J=5Hz, )f 8.45

C"3

(IH, s, N>H), 8.51 (IH, d, J=8Hz, N

-CONH-)

(•tìestiramt in CDCI3)

1.21 (9H, s, -C(CH3)3), 1.58 (3H, d, J=5Hz, "^H"), 2.24 (6H, s,

CH3

N

m^"ch3 ' n^-cii3) , 3.33 (2H, bs, C2-H), 3.98 (3H, s, -OCH3), 4.94,

Q "

5.27 (2H, ABq, J=15Hz, ^_CH ),

5.10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 6.01 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.20 (IH, s,/ ) , 6.75 (IH,

Tabelle 6 (Fortsetzung)

S, gUÇH), 7.04 (IH, q, J=5Hz,

\

"p"), 8.67 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

CH3

1.23 (9H, s, -C(CH3)3), 2.27 (3H,

s, nVcH3) , 3.48 (2H, bs, C2~H) ,

3.98 (3H, s, -0CH3), 4.68, 5.23

(2H, ABq, J=15Hz, S^-CH2~) , 5.15

-CH2OCOC(CH3)3

-"wH3 •

124-125 ( Zers. v

1780, 1745, 1680, 1670

'

(IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5.98 (5H, bs, C--H, -0CH,0-, NH9-), 6.32

-«0 K-rr-

(1H, s, >-H), 6.76 (IH, s, gAjj) ,

8.44 (IH, s, N^-H) , 8.74 (IH,

N ■

d, J=8Hz, -CONH-)

( bestiiiirat in CDCl^)

1.18 (9H, s, -C(CH3)3) , 3.47.

(2H, bs, C2-H), 3.81 (3H, s,

• '

Tabelle 6 (Fortsetzung)

-ch2ococ(ch3)3

0

Vn

AJ

160-164 (• Zers. Ì

1785 1750 1665

0,

-ch2ococ(ch3)3

-n 7—ch.

>=n

139-141 ( Zers„ )

ch-

1780 1740

1690 ?

1660

~OCH3), 4.51, 5.04 (2H, ABq, J=15Hz, -) » 5-18 <1H' d'

J=5Hz, C--H), 5.59-6.16 (3H, m,

0

C?-H, -0CH20-), 6.30-6.64 {IH, m, >-H) , 6.75 (IH, s, gXH) , 7.18 (2H, bs, NH2-), 8.01-8.31 (IH, m),

8.42-8=77 (IH, m) , 9.60 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)

1.24 (9H, s, -C(CH3)3), 2.25 (3H, s s n^-CH3) , 2 „44 ( 3H, s, N^-CH3) , 3.35 (2H, bs, C2-H) , 4.02 (3H, s, -och3) f 5„13 (IH, d, J = 5Hz , Cg-H) , 5„15, 5„56 (2H, ABq, J=15Hz, S^-CH2-), 5.76-6.21

(3H, m, C -H, -0CH-0-), 6.27

7

Tabelle 6 (Fortsetzung)

•

i

(IH, S,-£h), 6.83 (IH, s, gXH>' 8.60 (IH, d, J*8Hz, -CONH-) (bestimmt CDCI3)

-CH2OCOC(CH3)3

°\ï_

-0CH3

dH3

116-118

(Zers. )

1780, 1745, 1670

1.24 (9H, s, -C(CH3)3), 2.25 (6H, s, -CH3x2), 3.47 (2H, bs, C2-H), 3.97 (3H, s, -OCH3), 5.16

(3H, bs, S^ch2-' C6~H) ' 5-85 <1H'

s/ ^~S)/ 5.96 (5H, bs, -0CH20-, C?-H, -NH2), 6.73 (IH, s, gXH), 8.41 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) (• bestimmt in CDCI3)

-CH2OCOC(CH3)3

0 0 CH0

\ p / 3

'si

-N

112-113

1780, 1750, 1675

1.23 (9H, s, -C(CH3)3), 1.39

(3H, d, J=7Hz, >CH-CH3) , 1.65-3.52

CH_

1 3

(5H, m, -CH2CH2CH-), 3.65 (2H, bs, C2-H), 4.05 (5H, s, -OCH3,

r

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Bemerkung:

* Hydrochlorid (das Hydrochlorid wird auf herkömmliche Weise erhalten)

** Diastereomeres

SJ-CH -)f 5*18 (1H' d' J!=5H2'

2

C -H)t 5.80-6.39 (5H, m, -0CH,0 6

C7-H# -NH2), 6.73 (IH, s, gXH) 8.29 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) ('bestimmt in CDCI3)

Claims (6)

1. 662 120

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel (I) oder eines Salzes desselben:

   H2N<

   • A - CONH

   coorS

   steht, in der R2 für ein Wasserstoffatom; eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe; eine Hydroxyl-Schutzgruppe oder für eine Gruppe der Formel

   H/-3

   <4

   steht, in der R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aral-kyloxy- oder Aryloxygruppen bedeuten und das Bindungssymbol /«wv ein Syn- oder Antiisomeres oder ein Gemisch derselben bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine, Verbindung der Formel (II)

   H

   KI

   A - csr

   (II)

   wobei -A- die oben angegebene Bedeutung hat und R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III)

   (III)
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine unsubstituierte Alkylgruppe steht.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine unsubstituierte Arylgruppe steht.

   5 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass -A- für eine Gruppe der Formel

   -Ç- :

   wobei R5 für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; R6 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2R7 steht, in der R7 eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy-, Carbamoyloxy-, Acylamino-, Aryl- oder Hetero-cyclothiogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylen-gruppe in 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Bindung geknüpft ist, oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; und -A- für eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel:

   10

   15

   N

   L2

   steht, in der R2 und das Bindungssymbol die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
4. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
5. 6. Verfahren nach einem der Ansrprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur

   20 von 0° bis 100 °C durchgeführt wird.
6. 7. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel:

   25

   h

   Kr

   A-CONH

   7Y

   R6

   [IA]

   30

   COOH

   in welcher A und R6 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes desselben, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem nach dem Verfahren gemäss 35 Anspruch 1 erhaltenen Cephalosporin der Formel [I] die Carboxyl-Schutzgruppe R5 entfernt und gewünschtenfalls das Produkt in ein Salz umwandelt.

   40

   45

   50