KR870001796B1 - 세팔로스포린의 제조 방법 - Google Patents

세팔로스포린의 제조 방법 Download PDF

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KR870001796B1
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타끼히로 이나바
류우꼬 타께노
세이시 모리타
요시하루 무로타니
쥰이찌 요시다
켄이찌 타까시마
순따로 타까노
이사무 사이까와
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토야마카가꾸 코오교오 가부시끼가이샤
나까노 다다오
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린의 제조 방법
본 발명은 광범위 항균제로 유용한 하기 일반식( I )의 세팔로스포린 또는 그의 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1은 카복실 또는 보호된 카복실그룹으로 임의 치환될 수 있는 저급알킬그룹이고 :
R2는 수소 원자 또는 카복실 보호그룹이며 :
R3는 C-N 결합을 통해 세펨환의 3- 위치의 엑소 메틸렌 그룹에 결합된 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.
본 발명의 발명자들은 일반식 ( I )의 세팔로스포린 또는 그의 염이 매우 유용한 화합물임을 밝혀냈으며, 이에 대하여 특허출원한 바 있다. [일본국 공개특허원 제99592/82, 93085/84 및 193893/84호 : 일본국 특허원 제113565/83 및 114313/83]호].
일반식( I )의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 신규 방법에 관하여 성실하게 연구한 결과, 후술되는 방법에 의해 이들 화합물이 용이하게 수득된다는 것을 밝혀냈으며, 이러한 방법이 본 발명을 구성한다.
본 발명의 목적은 일반식( I )의 세팔로스포린 또는 그의 염을 용이하면서도 공업적으로 고수율로 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
일반식( I )의 세팔로스포린 또는 그의 염은 하기 신규 제조 공정에 의해 제조된다.
Figure kpo00002
상기 식에서,
R1은 카복실 또는 보호된 카복실그룹으로 임의 치환될 수 있는 저급알킬그룹이고 :
R2는 수소원자 또는 카복실 보호그룹이며 :
R3는 C-N 결합을 통해 세펨환의 3- 위치의 엑소 메틸렌 그룹에 결합된 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 그룹이고 :
R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴그룹이며 :
X는 할로겐원자이고 :
결합
Figure kpo00003
는 일반식 (Ⅵ)의 화합물이 syn 이성체 또는 anti 이성체이거나 이들 이성체이 혼합물임을 나타낸다.
본 발명에 따라서,
[A] 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 탈수반응시키거나 :
[B] 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 에틸 아세테이트, 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토트릴, 아세트산, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠 및 1,2-디메톡시에탄중에서 선택된 용매의 존재하에 -40°내지 30℃에서 티오우레아와 반응시키고, 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염을 할로겐화제와 반응시킨 다음, 생성된 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 생성된 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 탈수반응시킨 다음,
경우에 따라서는 [A] 또는[B] 단계 후 보호 그룹을 제거하거나, 카복실 그룹을 보호하거나 또는 생성물을 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식( I )의 세팔로스포린 또는 그의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기 식에서,
R1,R2,R3,R4,X 및 결합
Figure kpo00006
는 전술된 바와 같다.
일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염은 신규이며, 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 또는 그의 염의 제조 공정에 유용하다.
또한, 본 발명에 사용되는 일반식(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물 및 그의 염의 구조적 특징은 하기 일반식의 그룹을 갖는다는 점에 있다.
Figure kpo00007
상기 식에서,
R1은 전술한 바와 같다.
일반식 ( I )의 세팔로스포린(syn 이성체) 및 그의 염은 광범위 항균 스펙트럼을 가지며, 그람 양성 및 음성균에 대해 탁월한 항균작용을 나타낼 뿐만 아니라 세균에 의해 생성된 β-락타마제에 대한 안정성을 가지므로, 인체 및 동물의 질환에 대해 경구 및 비경구특여에 의해 탁월한 치료효과를 나타낸다.
본 발명을 상술하면 다음과 같다 :
본 명세서에서 별도의 언급이 없는 한, 알킬은 에틸, 메틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸,도데실 등과 같은 C1-14의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고 : 알케닐은 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-펜테닐, 부테닐 등과 같은 C2-10의 알케닐을 의미하며 : 아릴은 페닐, 톨릴, 나프틸, 인나닐 등과 같은 아릴을 의미하고 : 아르알킬은 벤질, 펜에틸, 4-메틸벤질, 나프틸메틸 등과 같은 아르알킬을 의미하며 : 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 펜탄카보닐, 시클로헥산카보닐, 벤조일, 나프토일, 푸로일, 테노일 등과 같은 C1-12의 아실을 의미하고 : 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬, 요드 등의 할로겐원자를 의미한다. 또한 "저급"은 C1내지 C5를 의미한다.
본 명세서의 여러가지 용어중에 사용되는 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 용어는 별도의 설명이 없는 한 상기 정의된 바를 의미한다.
각 일반식에서 R1은 카복실 또는 보호된 카복실 그룹으로 임의 치환될 수 있는 저급알킬그룹이고, R2는 수소원자 또는 카복실-보호그룹이다.
카복실-보호그룹에는 페니실린 및 세팔로스포린 제조 분야에서 통상 사용되는 그룹이 포함되며,예로는 촉매적 수소화, 화학적 환원 또는 다른 완화한 조건하에서의 처리에 의해 제거될 수 있는 에스테르-형성그룹 : 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 에스테르-형성그룹 : 또는 물 또는 알코올로 처리하여 용이하게 제거할 수 있는 유기 실릴-함유 그룹, 유기 인-함유 그룹 또는 유기 주석-함유 그룹 : 및 그외 잘 알려진 에스테르-형성 그룹을 들 수 있다.
이들 보호 그룹 중에서 바람직한 그룹은 다음과 같다 :
(a) 알킬 그룹(예 : C1-4알킬),
(b) 적어도 하나의 치환제가 할로겐원자, 니트로, 아실, 알콕시, 옥소, 시아노, 하이드록실, 시클로알킬, 아릴, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 1-인다닐, 2-인다닐, 푸릴, 피리딜, 4-이미다졸릴, 프탈이미도, 석신이미도, 아제티디노, 아지리디노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 몰폴리노, 티오몰폴리노, N-저급-알킬 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 펜아지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 쿠마리닐, 2,5-디메피롤리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 4-메틸피페리디노, 2,6-디메틸피페리디노, 4-(5-메틸-2-피롤리닐), 4-(2-피롤니릴), N-메틸피페리디닐, 1,3-벤조디옥소라닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실옥시, 아실티오, 아실아미노, 디알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 헤테로사이클릭옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 헤테로사이클릭옥시, 알콕시카보닐옥시, 알케닐옥시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 아르알킬옥시카보닐옥시, 헤테로사이클릭옥시카보닐옥시, 알케닐옥시카보닐, 이릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐, 시클로알킬옥시카보닐, 시클로알케닐옥시카보닐, 헤데로사이클릭옥시카보닐, 또는 할로겐원자, 저급알킬 또는 저급 알콕시그룹으로 치환되거나 비치환된 아킬아닐리노 그룹중에서 선택되는 치환된 저급알킬그룹,
(c) 시클로알킬그룹, 저급알킬-치환된 시클로알킬그룹, 또는 (2,2-디-저급-알킬-1,3-디옥솔-4-일)메틸그룹,
(d) 알케닐그룹,
(e) 알키닐그룹,
(f) 페닐그룹 : 적어도 하나의 치환체가 상기(b)에서 언급된 치환체 중에서 선택되는 치환된 페닐그룹 : 하기 일반식 아릴그룹
Figure kpo00008
(상기 식에서,
-Y1-은-CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, 또는 -CO-CO-CH=CH-이다)
또는 상기 (b)항에서 언급된 치환체 중에서 선택된 치환체로 치환된 그의 유도체 : 또는 하기 일반식의 그룹
Figure kpo00009
(상기 식에서,
-Y2-는-(CH2)3-또는-(CH2)4-와 같은 저급 알킬렌 그룹이다) 또는 상기 (b)항에서 언급된 치환제 중에서 선택된 치환체로 치환된 그의 유도체.
(g) 벤질 또는 적어도 하나의 치환체가 상기 (b)항에서 언급된 치환체 중에서 선택되는 치환된 벤질 그룹과 같은 아르알킬그룹,
(h) 헤테로 사이클릭그룹 또는 적어도 하나의 치환체가 상기 (b)항에서 언급된 치환체 중에서 선택되는 치환된 헤테로사이클릭그룹,
(i) 인다닐 또는 프탈리딜 그룹 또는 메틸 또는 할로겐으로 치환된 그의 유도체 : 테트라하이드로나프틸 그룹, 또는 메틸 할로겐으로 치환된 그의 유도체 : 트리틸, 콜레스테릴, 비시클로 [4.4.0] 데실 등,
(j) 프탈리딜리덴-저급알킬그룹, 또는 할로겐 또는 저급알킬그룹으로 치환된 그의 유도체.
상기 언급된 카복실 보호그룹은 대표적인 예이며, 하기 참조 문헌에 기술된 다른 보호그룹 중에서 선택할 수도 있다. [참조 : 미합중국 특허 제3,499,909호 제3,573,296호 및 제,641,018호 : 독일연방공화국 공개 특허원 제2,301,014호, 제2,253,287호 및 제2,337,105호].
이들 카복실 보호그룹중에서 보다 바람직한 것은 디페닐메틸그룹, 5-저급알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-저급알킬그룹, 아실옥시알킬그룹, 아실티오알킬그룹, 프탈리딜그룹, 인다닐그룹, 페닐그룹, 치환 또는 비치환된 프탈리딜리덴 저급알킬그룹 또는 일반식
Figure kpo00010
또는 -(CH2)nCOOR6(여기서, R5는 공지의 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 알리사이클릭 또는 헤테로사이클릭그룹이고, R6는 수소원자이거나 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 알리사이클릭 또는 헤테로사이클릭그룹이며 : R7은 수소원자, 할로겐원자 이거나 공지의 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭그룹이며 : m은 0, 1또는 2이고 : n은 0,1 또는 2이다) 그룹과 같은 생체내에서 용이하게 제거될 수 있는 그룹이다.
더욱 특히, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸 등과 같은 5-저급알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸그룹 : 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-아세톡시-n-프로필, 1-피발로일옥시에틸, 1-피발로일옥시-n-프로필 등과 같은 아실옥시알킬그룹 : 아세틸티오메틸, 피발로일티오메틸, 벤조일티오메틸, p-클로로벤조일티오메틸, 1-아세틸티오에틸, 1-피발로일티오에틸, 1-벤조일티오에틸, 1-(p-클로로벤조일티오)에틸 등과 같은 아실티오알킬그룹 : 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로록시메틸, n-부톡시메틸 등과 같은 알콕시메틸그룹 : 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시메틸, 프로폭시카보닐옥시메틸, 이소프로폭시카보닐옥시메틸, n-부톡시카보닐옥시메틸, 3급-부톡시카보닐옥시메틸, 1-메톡시카보닐옥시에틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸, 1-프로폭시카보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸, 1-3급-부톡시카보닐옥시에틸, 1-n-부톡시카보닐옥시에틸 등과 같은 알콕시카보닐옥시알킬그룹 : 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸 등과 같은 알콕시카보닐메틸그룹 : 프탈리딜그룹 : 인다닐그룹 : 페닐그룹 : 2-(프탈리딜리덴)에틸, 2-(5-플루오로프탈리딜리덴)에틸, 2-(6-클로로프탈리딜리덴)에틸, 2-(6-메톡시프탈리딜리덴)에틸 등과 같은 프탈리딜리덴알킬그룹 등을 사용할 수 있다.
각 일반식에 있어서, R3는 C-N 결합을 통해 세펨환의 3-위치의 엑소메틸렌 그룹에 결합된 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭그룹을 나타낸다. 헤테로사이클릭그룹의 예로는 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐그룹 및 일반식
Figure kpo00011
(여기서, W는 인접 질소원자 및 설포닐그룹과 함께 5- 또는 6-원 환을 혀성하는 2가 그룹이다)의 그룹 (예 : 1,2,6-티아디아진-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드 그룹과 같이 1개 이상의 질소원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭그룹)을 들 수 있다.
더욱 특히, 1-(1,2,3,4-테트라졸릴), 2-(1,2,3,4-테트라졸릴), 1-(1,2,3-트리아졸릴), 2-(1,2,3-트리아졸릴), 1-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,4-트리아졸릴), 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지닐, 3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피라지닐, 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피라지닐, 6-옥소-1,6-디하이드로피리미디닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리미디닐, 1,2,6-티아디아진-1,1-디옥사이드-2-일, 이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드-2-일그룹 등을 언급할 수 있다.
헤테로 사이클릭그룹상의 치환제를 할로겐원자, 니트로그룹, 알킬그룹, 아르알킬그룹, 아릴그룹, 알케닐그룹, 하이드록실그룹, 알콕시그룹, 시아노그룹, 아니노그룹, 알킬아미노그룹, 디알킬아미노그룹, 아실아미노그룹, 아실그룹, 아실옥시그룹, 아실알킬그룹, 카복실그룹, 알콕시카보닐그룹, 알콕시카보닐알킬그룹, 카바모일그룹, 아미노알킬그룹, N-알킬아미노알킬그룹, N,N-디알킬아미노알킬그룹, 하이드록시알킬그룹, 하이드록시이미노알킬그룹, 알콕시알킬그룹, 카복시알킬그룹, 설포알킬그룹, 설포그룹,설파모일알킬그룹, 설파모일그룹, 카바모일알킬그룹, 카바모일알케그룹, N-하이드록시카모일알킬그룹 등을 예로 들 수 있다. 헤테로사이클릭그룹은 1개 이상의 상기 치환제로 치환될 수 있다.
상기-언급된 치환제중에서 하이드록실 그룹, 아미노그룹 및 카복실그룹은 본 분야에서 통상 이용되는 적절한 보호그룹으로 보호될 수 있다. 하이드록실-보호그룹에는 통상 사용될 수 있는 하이드록실 보호그룹 모두가 포함되는데, 예를 들면 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 4-(4-메톡시페닐아조)벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 1-시클로프로필에톡시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 벤조일, 트리플루오로아세틸 등과 같이 용이하게 제거될 수 있는 아실그룹 : 메탄설포닐, 에탄설포닐 등과 같은 알칸설포닐그룹 : 페닐설포닐, 톨루엔설포닐 등과 같은 아렌설포닐그룹 : 벤질그룹 : 디페닐메틸그룹 : 트리틸그룹 : 메톡시메틸그룹 : 테트라하이드로피라닐그룹 : 테트라하이드로푸라닐그룹 : 2-니트로페닐티오그룹 : 2,4-디니트로페닐티오그룹과 같은 그룹이다.
또한, 아니노 보호그룹에는 통상 이용될 수 있는 아미노 보호그룹이 포함되며, 예로는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-톨루엔설포닐, 4-니트로벤질혹시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 아세틸, (모노-,디-, 트리-)클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 포르밀, 3급-아밀옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조)-벤질옥시카보닐, 4-(4-메톡시페닐아조)벤질옥시카보닐, 피리딘-1-옥사이드-2-일-메톡시카보닐, 2-푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 1-시클로프로필에톡시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐 등과 같이 용이하게 제거할 수 있는 아실그룹 : 트리틸, 2-니트로페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 1-메톡시카보닐-2-프로필리덴, 1-에톡시카보닐-2-프로필리덴, 3-에톡시카보닐-2-부틸리덴, 1-아세틸-2-프로필리덴, 1-벤조일-2-프로필리덴, 1-[N-(2-메톡시페닐)카바모일]-2-프로필리덴, 1-[N-(4-메톡시페닐)카바모일]-2-프로필리덴, 2-에톡시카보닐시클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐시클로펜틸리덴, 2-아세틸시클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥소시클로헥실리덴, 4-니트로푸르푸릴리덴 등과 같이 보다 용이하게 제거될 수 있는 그룹 : 디-또는 트리-알킬실릴그룹등을 들 수 있다. 카복실 보호그룹에는 R1에 대해 언급된 카복실-보호그룹이 포함된다.
R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴그룹이며, 알킬, 아르알킬 또는 아릴그룹상의 치환체에는 헤테로사이클릭그룹 R3상의 치환체로 예시된 그룹이 포함된다. 이들 치환체중 하이드록실그룹 및 아미노그룹은 R3에 대해 언급된 하이드록실- 및 아미노-보호그룹으로 보호될 수 있으며 카복실그룹은 R1에 대해 언급된 카복실-보호그룹으로 보호될 수 있다.
일반식( I ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물의 염으로 페닐실린 및 세팔로스포린 화합물 분야에서 현재까지 공지되어 있는 염기성그룹 또는 산성그룹에서의 염을 언급할 수 있다. 염기성그룹에서의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 질산, 황산 등과 같은 무기산과의 염 : 옥살산, 석신산, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기 카복실산과의 염 : 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔-2-설폰산, 톨루엔-4-설폰산, 메시틸렌설폰산(2,4,6-트리메틸벤젠설폰산) 등과 같은 설폰산과의 염을 언급할 수 있다. 산성 그룹에서의 염으로는 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리금속과의 염 : 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속과의 염 : 암모늄염 : 및 트리에틸아민, 트리메틸아민, 아닐린, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 디시클로헥실아민 등과 같은 질소-함유 유기염기와의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식( I ),(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)화합물 (syn 이성체)의 모든 광학 이성체(예 : 티아졸린환의 4-위치에 있는 탄소원자가 비대칭 탄소원자에 기인한 광학 이성체 등), 결정형 및 수화물 및 그의 염을 포함한다.
본 발명의 태양은 후술하는 바와 같다 :
(1) 일반식(Ⅲ)의 티아졸린 유도체 또는 그의 염의 생성공정 (페환 반응)
일반식(Ⅲ)의 티아졸린 유도체 또는 그의 염은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 티오우레아와 반응시켜 수득한다. 특히, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 반응조건하에 하기 용매중에서 티오우레아와 반응시켜 결정형의 일반식(Ⅲ)의 티아졸린 유도체 (syn 이성체) 또는 그의 염을 선택적으로 수득할 수 있다 :
상기 반응에 사용되는 용매로는 에틸 아세테이트, 아세톤, 디옥산, 데트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세트산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 및 1,2-디메틸에탄을 들 수 있으며, 경우에 따라서는 이들 용매를 혼합물로 사용할 수 있다.
이 반응은 통상 -40°내지 30℃, 바람직하게는 -30°내지 20℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 30분 내지 5시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간이다.
일반식(Ⅵ)의 화합물이 syn 이성체일 경우, 티오우레아의 사용량은 syn 이성체 1몰당 1몰 이상이면 충분하다. 일반식(Ⅵ)의 화합물이 syn 이성체와 anti 이성체의 혼합물일 경우, 티오우레아의 사용량은 일반식(Ⅵ)의 syn 이성체와 anti 이성체 화합물의 성분비에 따라 적절히 조절한다. 이 경우, 생성된 일반식 (Ⅲ)의 화합물(syn 이성체)은 반응계부터 선택적으로 결정이 침전되어, 일반식(Ⅵ)화합물의 미반응 anti 이성체는 반응계에 잔존할 수 있다. 이어서, 무수 염산 또는 무스 브롬화수소산과 같은 산을 잔류하는 anti 이성체에 가하여 syn 이성체로 이성화 한다. 이어서, 폐환반응을 반복하면 syn 이성체만을 분리할 수 있다. 이와 같은 방법으로 syn 이성체만을 용이하게 생성할 수 있다. TLC 등과 같은 통상의 방법에 의해 상기 반응의 완결을 용이하게 확인할 수 있다.
UV, NMR,13C-NMR 등에 의해 수득된 화합물이 티아졸린 화합물인지를 확인한다.
한편, 본 발명의 발명자들에 의해 본 발명이전에 출원된 일본국 특허원 제172254/83호에는 본 발명의 일반식(Ⅵ)화합물을 티오우레아와 반응시켜 하기 일반식의 티아졸 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
Figure kpo00012
상기 식에서,
R1,R4및 결합
Figure kpo00013
는 전술한 바와 같다.
그러나, 본 발명의 반응조건에 따라 상기 티아졸 화합물을 제조하지 않고도 목적하는 티아졸린 유도체(syn 이성체)를 선택적으로 수득할 수 있다.
(2) 일반식(Ⅳ)의 산 할라이드 또는 그의 염의 제조공정
일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염은 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염을, 티올로 에스테르를 산 할라이드(바람직하게는 염소, 브롬)로 전화시킬 수 있는 할로겐화제와 반응시켜 용이하게 수득할 수 있다. 이 반응은 통상 용매중에서 수행한다. 이 반응에 부적절하게 작용하지 않는 용매이면 어는 것이든 사용할 수 있으며, 이와 같은 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 사용되는 할로겐화제의 양은 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염 1당량에 대해 1 내지 수당량이다. 이 반응은 통상 -30°내지 30℃에서 수행한다. 반응시간은 5분 내지 5시간, 바람직하게는 15분 내지 2시간이다.
(3) 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염의 제조공정(아실화)
일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염은 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염과 통상 적절한 용매중에서 염기의 존재 또는 부재하에 반응시켜 수득할 수 있다. 반응에 부적절하게 작용하지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 여기에는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸설폭사이드, 설폴란 등과 이들의 혼합물이 포함된다. 이 반응에 사용되는 염기로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 아세테이트 등과 같은 무기염기 : 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸몰폴린, 루티딘, 콜리딘 등과 같은 3급 아민 : 디시클로헥실아민, 디에틸아민 등과 같은 2급 아민을 들 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염은 예를 들면, 7-아미노 세팔로스포란산을 통상적으로3-위치 전환 반응시키고 [참조 : 일본국 공개 특허원 제99592/82, 93085/84, 98089/84 호 및193893/84호 : 일본국 특허원 제113565/83, 114313/83호 등], 필요에 따라 4위치의 카복실그룹에 보호그룹을 도입시켜 수득할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염은 아미노그룹에서의 반응성 유도체 형태로 사용할 수 있다. 반응성 유도체에는 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염을 각각 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸실릴 클로라이드 등과 같은 실릴 화합물 : 삼염화인,
Figure kpo00014
(CH3CH2)2PCl 등과 같은 인 화합물 : 또는 (C4H9)3SnCl등과 같은 주석 화합물과 반응시켜 생성되는 실릴유도체, 인 유도체 및 주석 유도체와 같이 아실화에 자주 사용되는 반응성 유도체가 포함된다.
일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염의 사용량은 특별히 한계가 있는 것은 아니나, 통상 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염 1몰당 약 0.8 내지 2.0몰 바람직하게는 약 1.0 내지1.5몰이다. 이 반응은 통상-50°내지 50℃, 바람직하게는 -35℃ 내지 25℃에서 수행하며, 반응시간은 통상 10분 내지 10 시간이다.
(4) 일반식( I )의 화합물 또는 그의 염의 제조 공정 (탈수 반응)
일반식( I )의 화합물 또는 그의 염은 일반식(Ⅱ)의 화합물 도는 그의 염을 탈수 반응시켜 수득한다.
이 반응은 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응에 부적절하게 작용하지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예로는, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 니트로메탄, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 이 반응은 산 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 등과 같은 양성자성산 : 삼플루오르화붕소, 염화알루미늄, 염화아연 등과 같은 루이스산 : 삼플루오르화붕소 디에틸에테르 등과 같은 루이스산의 착화합물 등을 들 수 있다. 산의 사용량은 중요한 것은 아니나, 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염 1몰당 0.001 내지 1.5몰이 바람직하다. 또한, 사용되는 용매가 비수성 용매인 경우, 무수 황산마그네슘, 무수 황산마그네슘, 분자체 등과 같은 적절한 탈수제를 반응계에 가할 수 있다. 반응은 통상 0°내지 40℃에서 수행하며, 반응시간은 통상 10분 내지 48시간이다.
수득된 일반식(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염은 통상의 방법으로 단리 및 분리시킬 수 있으며, 일반식(Ⅱ)이 화합물 또는 그의 염은 단리 및 분리 공정을 수행하지 않고 후속 반응에 사용할 수 있다.
R2가 카복실 보호그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염은 통상의 방법으로 R2가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 또한 R2가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 통상의 방법으로 R2가 카복실 보호그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염으로 용이하게 전환시킬 수 있다.
다음에 일반식(Ⅵ)의 화합물의 제조공정이 설명된다. 이 화합물은 하기 공정에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
Figure kpo00015
상기식에서,
R1,R4,X 및 결과
Figure kpo00016
은 전술한 바와 같다.
(a) 일반식(Ⅸ) 및 (XI)의 티올로 에스테르의 제조
일반식(Ⅸ)의 티올로 에스테르는 참보문헌에 기술된 방법에 따라 디케텐으로부터 수득할 수 있다[참조 : Bnlletin of Chemical Society of Japan, 42, 1322-1324 (1969) 등].
또한 일반식(XI)의 화합물은 디케텐을 염소 또는 브롬 등과 같은 할로겐과 반응시켜 [참조 : Journal of the Chemical Socieyt, 97, 1987, (1910)] 수득한 4-할로게노-3-옥소-부티릴 할라이드를 티올과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 등과 같은 무기염기 : 트리알킬아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기 등의 산결합체 존재하에 또한 프로필렌 옥사이드 등과 같은 산 제거제의 존재하에 수행한다.
이 반응은 통상 냉각시키면서, 주위온도에서, 또는 가열하면서 수행하고, 1 내지 10시간내에 완결된다.
(b) 니트로소화
일반식(Ⅷ) 또는 (X)의 니트로소 화합물은 (Ⅸ) 또는 (XI)의 화합물을 니트로소화제와 각각 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 반응은 통상 용매 중에서 수행한다. 용매로는 물, 아세트산, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등과 같은 반응에 불활성인 용매를 사용할 수 있다. 바람직한 니트로소화제의 예로는 질산 및 니트로실 클로라이드, 니트로실 브로마이드 등과 같은 니트로실 할라이드 : 아질산 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 아질산염 : 부틸 나이트라이트 에스테르, 펜틸 나이트라이트 에스테르 등과 같은 알킬 나이트라이트 에스테르를 예로 들수 있다. 니트로소화제로 아질산이 알칼리 금속연을 사용할 경우 반응을 염산, 황산, 포름산, 아세트산과 같은 무기 또는 유기산 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 알킬 나이트라이트 에스테르를 니트로소화제로 사용할 경우 반응은 알칼리 금속 알콕사이와 같은 강염기 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응은 통상 냉각시키면서, 주위 온도에서 또는 가열하면서 수행하고, 10분 내지 10시간내에 반응이 완결된다.
(c) 알킬화
일반식(Ⅷ) 또는 (X)의 화합물로부터 각각 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅵ)의 화합물을 수득하기 위해, 일반식(Ⅷ) 또는 (X)의 화합물을 알킬화 반응시킨다. 통상적으로 알킬화 반응을 수행할 수 있다. 이 반응은 통상 -20°내지 60℃에서 수행하고, 5분 내지 10시간 내에 완결된다.
용매로는, 반응에 부적절하게 작용하지 않는 용매이면 어느 것이나 가능하며, 예로는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탈올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
알킬화제로는 메틸요다이드, 메틸 브로마이드, 에틸 요다이드, 에틸 브로마이드, 등과 같은 저급알킬 할라이드 : 디메틸, 설페이트, 디에틸 설페이트, 디아조메탄, 디아조에탄, 3급-부틸클로로 아세테이트, 메틸 p-톨루엔설포네이트 등을 사용한다. 디아조메탄 또는 디아조에탄 이외의 알킬화제가 사용될 경우, 반응은 통상 알칼리 금속 탄산염 (예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물 (예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 염기 존재하에 수행한다.
(d) 할로겐화
일반식(Ⅵ)의 화합물은 일반식Ⅶ)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 수득한다. 할로겐화제는 할로겐(예 : 브롬, 염소 등), 설퍼릴 할라이드 (예 : 설퍼릴 클로라이드 등), 차아할로겐산 또는 그의 염(예 : 차아염소산, 차아브롬산, 차아염소산 나트륨 등), N-할로겐화 이미드 화합물(예 : N-브로모-석신이미드, N-클로로석신이미드, N-브로모프탈이미드 등), 퍼브로마이드 화합물(예 : 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드, 2-카복시에틸 트리페닐포스포늄 퍼브로마이드 등) 등을 들 수 있다.
이 반응은 통상 용매중에서 수행한다. 용매로는 반응에 부적절하게 작용하지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예로는 할로겐화 탄화수소 (예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 유기산(예 : 아세트산, 프로피온산 등), 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산 등)를 들 수 있다.
이 반응은 통상 주위 온도에서, 냉각시키면서, 또는 가열하면서 수행하고, 30분 내지 24시간내에 완결된다.
절술된 각 반응에서 수득된 화합물은 통상의 방법에 의해 단리 및 분리할 수 있으며, 단리 및 분리 공정을 수행하지 않고 후속반응에 사용할 수도 있다.
하기 참조 실시예 및실시예에서 본 발명을 상세히 설명하고자 하나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[참조실시예 1]
(1) 100ml의 N,N-디메틸포름아미드에 20.0g의 2-하이드록시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스데르를 용해시키고, 17.1g의 탄산 칼륨 및 22.4g의 3급-부틸클로로아세테이트를 0°내지 5℃에서 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간동안 반응시킨다. 반응용액을 400ml의 에틸 아세테이트와 200ml의 물의 혼합용매에 가한다. 이어서, 유기층을 분리하고, 200ml의 물, 200ml의 1N 염산 및200ml의 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거한다. 수득된 잔사에 100ml의 디이소프로필 에테르를 가하고, 여과하여 결정을 모아서 융점이 75°내지 77℃인 14.4g (수율 42.2%)의 2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=0 1732, 1700, 1664
NMR(CDCl3)δ :
1.50(9H,s,-(CH3),
2.39(3H,s,-CH3),
2.46(3H,s,-CH3),
4.63(2H,s,-OCH2CO-)
(2) 0 내지 5℃로 냉각된 500ml의 트리플루오로 아세트산에 10.0g 2-3급-부톡시카보닐메톡시카보닐메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸에스테르를 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물 0 내지 5℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 감압하에서 용매를 제거한다. 생성되는 잔사에 50ml의 디이소프로필 에테르를 가하고, 여과하여 결정을 모아서 융점이 154 내지 157℃인 7.2g (수율 90.5%)의 2-카복시메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르를 수득한다.
IR(KBr)cm-1: νc=0 1734, 1700, 1660
NMR(d6, -DMSO) δ :
2.36(3H,s,-CH3),
2.45(3H,s,-CH3),
4.85(2H,s,-OCH2CO-)
[참조실시예 2]
(1) 300ml의 물에 38.0g이 아질산 나트륨 및 66.1g의 3-옥소티오부티르산-s-메틸에스테르를 가하고, 210ml의 4N 황산을 5°내지 8℃에서 교반하면서 30분에 걸쳐 적가한다. 적가후에 혼합물을 동일 온도에서 30분간 반응시키고, 이어서 반응 용액을 500ml의 에틸아세테이트에 가한다. 유기층을 분리하고, 500ml의 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거한다. 수득된 잔사를 106g의 탄산나트륨을 함유하는 650ml의 수용액에 용해시키고, 이어서 150ml의 메탄올을 가한다. 용액에 15 내지 20℃에서 75.7g의 디메틸 설페이트를 적가하고, 이어서 혼합물을 동일온도에서 2시간동안 반응시킨다. 그 후에, 반응 혼합물을 1l의 에틸 아세테이트에 가한 다음, 유기층을 분리하고, 300ml의 물로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하고, 수득된 잔사를 감압하에서 증류시켜 비점이 80 내지 86℃/2mmHg인 60.4g(수율68.9%)의 2-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르 [신(syn) 및 앤티(anti) 이성체의 혼합물]를 수득한다.
혼합물을 분리하고, 칼럼 크로마토그라피(와코실리카겔 C-200, 용출제 : n-헥산-벤젠)로 정제하여 2-(신)-메톡시-이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르 및 2-(앤티)-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르를 오일상 생성물로 수득한다.
2-(신)-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르
IR (니이트)cm-1: νc=0 1720, 1690, 1670
NMR(CDCI3)δ :
2.42(3H,s),
2.48(3H,s),
4.18(3H,s)
2-(앤티)-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르
IR (니이트)cm-1: νc=0 1750, 1680
NMR(CDCI3)δ :
2.41(3H,s),
2.42(3H,s),
4.16(3H,s)
(2) 150ml의 1,4-디옥산에 10.0g의 2-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르(신과 앤티 이성체의 혼합물)을 용해시키고, 이 용액에 20.1g의 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시킨다. 이어서, 용매를 감압하에서 제거하고, 수득된 잔사에 100ml의 물을 가한다. 유기층을 분리하고, 100ml의 5% 아황산 수소나트륨 수용액, 100ml의 물 및 100ml의 염화나트륨 포화수용액의 순서로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에서는 용매를 제거하여 11.6g (수율 80.0%)의 4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르(신과 앤티 이성체의 혼합물)를 수득한다.
혼합물을 분리하고, 칼럼 크로마토그라피(와코실리카겔 C-200, 용출제 : n-헥산-벤젠)로 정제하여 4-브로모-2-(신)-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르 및 4-브로모-2-(앤티)-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르를 오일상 생성물로 수득한다.
4-브로모-2-(신)-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸에스테르
IR (니이트)cm-1: νc=0 1705, 1665
NMR(CDCI3)δ :
2.52(3H,s,-SCH3),
4.21(3H,s,-OCH3),
4.42(2H,s,BrCH2-)
13C-NMR(CDCI3)δ :
11.30(-SCH3),
29.76(BrCH2-),
64.97(-OCH3),
150.56(
Figure kpo00017
),
185.60(
Figure kpo00018
),
186.96(
Figure kpo00019
)
4-브로모-2-(앤티)-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르
IR (니이트)cm-1: νc=0 1720, 1655
NMR(CDCI3)δ :
2.41(3H,s,-SCH3),
4.21(3H,s,-OCH3),
4.23(2H,s,BrCH2-)
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 :
4-브로모-2-카복시메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스 테르(신 및 앤티 이성체의 혼합물)
융점 : 110 내지 114℃
IR (KBr)cm-1: νc=0 1724, 1652
NMR(d6-DMSO)δ :
2.50(3H,s,-SCH3),
4.61(2H,s,BrCH2CO-),
4.93(2H,s,-OCH2CO-),
9.27(1H,bs,-COOH)
또한, 통상의 방법으로 상기 언급한 4-브로모-2-카복시메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르 디페닐 디아조메탄과 반응시키고, 이어서 생성물을 칼럼상에서 분리함으로써 다음 화합물을 수득한다.
4-브로모-3-옥소-2-(신)-디페닐메톡시카보닐-메톡시이미노티오부티르산-S-메틸 에스테르
융점 : 87 내지 89℃
IR (KBr)cm-1: νc=0 1750, 1714, 1680, 1660
NMR(CDCI3)δ :
2.46(3H,s,-SCH3),
4.08(2H,s,BrCH2CO-),
4.87(2H,s,-OCH2CO-),
6.95(1H,s,
Figure kpo00020
)
Figure kpo00021
[실시예 1]
(1) (i) 200ml의 에틸 아세테이트에 25.4g의 4-브로모-2-(신)-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 에스테르를 용해시키고, 7.6g이 티오우레아를 15 내지 20℃에서 10분간에 걸쳐 가한다. 이어서, 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 반응시킨 후, 침전된 결정을 여과하여 모아서 30.2g (수율91.5%)의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산염을 수득한다.
IR (KBr)cm-1: νc=0 1670, 1640
(ii) 상기 언급된 반응을 (i)에서의 에틸 아세테이트 대신 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세트산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 또는 1,2-디메톡시에탄올 사용하여 수행한 경우에, 유사한 결과를 얻는다.
(iii) (i)과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 :
2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-디페닐메톡시카보닐메톡시-이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산염
IR (KBr)cm-1: νc=0 1760, 1740, 1650
(2) 200ml의 에틸 아세테이트와 100ml물의 혼합 용매에 8.0g의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산염을 빙냉시키며 현탁시키고, 이 현탁액에 4.0g의 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물을 5분간 교반한다. 이어서, 유기층을 분리하고, 100ml의 물로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하고, 수득된 잔사에 30ml의 벤젠을 가한다. 여과하여 결정을 모아서 융점이 127 내지 130℃인 5.2g인(수율 86.7%)의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르를 수득한다.
IR (KBr)cm-1: νc=0 1640
NMR(d6-DMSO)δ :
Figure kpo00022
3.78(3H,s, -OCH3),
6.16(1H,bs, -OH),
6.82(2H,bs, - NH2),
13C-NMR(d6-DMSO)
Figure kpo00023
:
11.10(-SCH3),
43.51(C-5),
62.19(-OCH3),
102.43(C-4),
157.34(
Figure kpo00024
)
161.85(C-2),
190.26(
Figure kpo00025
)
MS(ｍ/e):
250(M+1+1)
UV(C2H2OH):
λmax232(S)(
Figure kpo00026
=8167)
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-디페닐메톡시카보닐메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르
융접 : 140 내지 142℃
IR(KBr)㎝-1: vc=0 1728,1652
NMR(d6-DMSO)δ:
2.36(3H,s,-SCH3),
3.18,3.77(2H,ABq,J=12Hz,
Figure kpo00027
4.79(2H,s,-OCH2CO-),
6.17(1H,bs,-OH),
6.84(3H,BS,-NH2,-CH< ),
7.32(10H,s,
Figure kpo00028
[실시예2]
(1)400㎖의 에틸 아세테이트에 50.8g의 4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸에스테르(신 및 앤티 이성체의 혼합물)를 용해시키고, 이 용액에 7.6g와 티오우레아를 15 내지 20℃에서 30분에 걸쳐 가해준다. 이어서, 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 반응시킨 후, 침전된 결정을 여과하여 모으고, 50ml의 에틸 아세테이트로 세척하여 31.4g (수율 47.5%)의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메틸시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산염을 수득한다.이 화합물의 IR 스펙트럼은 실시예 1(1) (i)에서 수득한 스펙트럼과 동일하다.
(2) (1)에서 수득한 여액을 300ml씩의 물로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서, 5.0g의 무수 염화 수소를 빙냉하면서 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 정치시킨다. 이어서,반응 혼합물을 각각 300ml의 물로 2회 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고,3.9g의 티오우레아를 15° 내지 20℃에서 30분에 걸쳐 가해준다. 동일온도에서 1시간동안 반응시킨 후에,침전된 결정을 여과로 모으고, 20ml의 에틸 아세테이트로 세척하여 10.1g(수율 15.3%)의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산염을 수득한다.
이 화합물의 IR 스펫트럼은 실시예 1(1)(i)에서 수득한 스펙트럼과 동일하다.
[실시예 3]
(1)250ml의 아세톤에 50.0g의 4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소티오부티르산-S-메틸 엑스테르(신 및 앤티 이성체의 혼합물)를 용해시키고,7.5g의 티오우레아를 이 용액에 -25°내지 -20℃에서 1시간에 걸쳐 가한다. 동일한 온도에서 혼합물을 2시간동안 반응시키고, 침전된 결정을 여과하여 모아서 50ml의 아세톤으로 세척하여 30.9g(수율 47.5%)의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산염을 수득한다.
IR(KBr)㎝-1:νc=0 1650
(2) (1)에서 수득된 여액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔사를 200ml의 아세테이트에 용해시킨다. 200ml의 물로 세척한 후, 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다.용액에 2.0g의 무수 염화수소를 0° 내지 5℃에서 가하고,혼합물을 실온에서 5시간동안 반응시킨 다음,100ml씩의 물로 2회 세척하고,무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다.감압하에서 용매를 제거하고,수득된 잔사를 120ml의 아세톤에 용해시킨 후, 3.0g의 티오우레이를 -25°내지 -20℃에서 1시간에 걸쳐 가한다. 혼합물을 동일온도에서 2시간 동안 반응시키고, 침전된 결정을 여과하여 모아서 20ml의 아세톤으로 세척하여 10.1g(수율 15.5%)의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산염을 수득한다.
IR(KBr)㎝-1:νc=0 1650
(3) (1) 및 (2)에서 수득된 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산염을 실시예 1(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 융점이 127 내지 130℃인 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르를 수득한다.
이 화합물의 물리적 특성(IR,NMR,13C-NMR,MS 및 UV)은 실시예 1(2)에서 수득된 것과 동일하다.
[실시예 4]
100ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 20.0g의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산 염을 현탁시키고,여기에 8.6g의 염소를 함유하는 100ml의 무수 메틸렌 클로라이드 용액을 0°내지 5℃에서 10분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 혼합물을 동일 온도에서 30분간 반응시킨 후,침전된 결정을 여과하여 모으고 20ml씩의 무수 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하여 융점이 120 내지 122℃(분해)인 14.6g (수율 75.7%)의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산클로라이드의 브롬화수소산염을 수득한다.
IR(KBr)㎝-1:νc=0 1780
또한,무수 메틸렌 클로라이드 대신에 에틸 아세테이트를 사용하여 상기와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-디페닐메톡시카보닐메톡시-이미노아세트산클로라이드의 브롬화수소산염
융점 : 118 내지 120℃(분해)
IR(KBr)㎝-1:νc=0 1760, 1642
[실시예 5]
200ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 20.0g의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노티오아세트산-S-메틸 에스테르의 브롬화수소산염을 현탁시킨 후, 이 현탁액에 10.6g의 브롬을 0° 내지 5℃에서 20분에 걸쳐 적가한다. 이어서,혼합물을 동일 온도에서 30분간 반응시킨 다음, 침전된 결정을 여과로 모으고, 20ml씩의 무수 메텔렌 클로라이드로 2회 세척하여 융점이 88℃(분해)인 17.0g(수율 77.4%)의 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트산 브로마이드의 브롬화수소산염을 수득한다.
IR(KBr)㎝-1 :νc=0 1818
[실시예6]
(1) 32ml의 에틸 아세테이트와 8ml N,N-디메틸아세트아미드의 혼합 용매에 4.1g의 피발로 일옥시메틸 7-아미노-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일)-메틸-△3-세펨-4-카복실레이트를 용해시키고, 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. 이어서, 3.50g의2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트산 클로라이드의 브롬화수소산염을 혼합물에 가하고, -30°내지 -20℃에서 2시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 50ml의 에틸 아세테이트와 10ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액의 혼합용매에 가한다. 이어서, 유기층을 분리하고, 50ml의 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거한다. 수득된 잔사에 50ml의 디에틸 에테르를 가하고, 생성된 결정을 여과하여 모아서 융점이 85 내지 87℃(분해)인 4.8g(수율 78.4%)의 피발로일옥시메틸7-[2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸-△3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)㎝-1:νc=0 1790, 1750, 1670
NMR(CDCI3)
Figure kpo00029
:
1.19(9H,s,-C(CH3)3),
2.50(
Figure kpo00030
)
3.29(2H,s, C2-H),
3.39, 4.07 또는 4.13(2H,ABq,J=12Hz,
Figure kpo00031
3.41, 4.07 또는 4.13
3.93(3H,s,-OCH3),
5.00(1/2H,d,J=5Hz,C6-H),
5.05(1/2H,d,J=5Hz,C6-H),
5.53,5.67(2H,ABq,J=15Hz),
Figure kpo00032
5.73-6.03(3H,m,C7-H-OCH2CO-)
UV(C2H5OH):λmax260(
Figure kpo00033
=9375)
유사한 방법으로, 표 1에 수록된 화합물들을 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
* 1 피발로일옥시메틸 7-아미노-3-(5-클로로-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-△3-세펨-4-카복실레이트의 옥살산염을 원료물질로서 사용한다.
* 2 에틸 아세테이트와 N,N-디에틸 아세테이트아미드의 혼합 용매대신에 무수 메틸렌 클로라이드를 사용하고, 트리에틸아민을 산 결합제로서 사용한다.
2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-2-메톡시아미노아세트산 클로라이드의 브롬화수소산염 대신에 2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시아미노아세트산 브로마이드의 브롬화수소산염을 사용하여, 상기와 동일한 방법으로 반응시켜 융점이 85 내지 87℃(분해)인 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-트리아졸-1-일)메틸-△3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
(2) 0.1ml의 농 염산을 함유하는 60ml의 아세토니트릴 용액에 6.12g의 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸-△3-세펨-4-카복실레이트를 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 반응시킨다.감압하에서 용매를 제거한다. 수득한 잔사에 100ml의 에틸 아세테이트와 100ml의 물을 가하고, 이어서 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 6.0으로 조절한다. 유기층을 분리하고, 100ml의 물로 세척한 다음,무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거한다. 수득된 잔사에 30ml의 디에틸 아세테이트를 가하고, 생성된 결정을 여과하여 모아서 융점이 127 내지 128℃(분해)인 5.63g(수율 94.8%)의 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸-△3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
IR(KBr)㎝-1 :νc=0 1780,1743,1675
NMR(d6-DMSO)δ :
1.15(9H,s,-C(CH3)3),
2.43
Figure kpo00037
3.47(2H,bs,C2-H),
3.80(3H,s,-QCH3),
5.15(1H,d,J=5Hz,C6-H)
5.55(2H,bs,
Figure kpo00038
5.63-5.98(3H,m,C7-H,-OCH2O-),
6.69
Figure kpo00039
7.14(2H,bs,NH2-),
9.58(1H,d,J=8Hz,-CONH-),
UV(C2H5OH) :
Figure kpo00040
max235 (
Figure kpo00041
=19394)
λmax260 (
Figure kpo00042
=16061)
유사한 방법으로,표 2에 수록된 화합물들을 수득한다.
[표 2]
Figure kpo00043
Figure kpo00044
*1. 탈수반응은 에틸 아세테이트 중에서 7-[2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-알콜시이미노 아세트아미도]-3-치환된 메틸-△3-세펨-4-카복실산 에스트르와 등몰량의 p-톨루엔 설폰산을 사용하여 수행한다.
상기 반응 혼합물을 농 염산을 가하지 않고 실온에서 24시간동안 반응시킬 때,융점이 127 내지 128℃(분해)인 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-트리아졸-2-일)메틸-△3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다.
(3)7ml의 트리플루오로아세트산 및 3.5ml의 아니솔의 혼합 용매에 1.45g의 디페닐메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸-△3-세펨-4-카복실레이트를 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 반응시킨다.
감압하에서 용매를 제거한다.수득된 잔사에 10ml의 디에틸 에테르를 가하고,생성된 결정을 여과하여 모은다.모아진 결점을 디에틸 에테르로 충분히 세척하여 융점이 123 내지 125℃(분해)인 1.17g(수율 91%)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸-△3-세펨-4-카복실산의 트리플루오로아세트산 염을 수득한다.
IR(KBr)㎝-1 :νc=0 1790, 1720-1635
유사한 방법으로, 표 3에 수록된 화합물들을 수득한다.
[표 3]
Figure kpo00045
Figure kpo00046
[실시예 7]
60ml의 에틸 아세테이트에 6.12g의 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노-4-하이드록시-2-티아졸린-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸-△3-세펨-4-카복실레이트를 용해시키고, 2.42g의 메시틸렌설폰산 이수화물을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 5시간동안 반응시킨다. 침전된 결정을 여과하여 모아서 융점이 218 내지 220℃(분해)인 6.42g(수율 80.9%)의 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸-△3-세펨-4-카복실레이트의 메시틸렌설폰산염을 수득한다.
IR(KBr)㎝-1 :νc=01782, 1745, 1680

Claims (4)

  1. 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 탈수반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 세팔로스포린 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00047
    상기 식에서,R1은 카복실 또는 디페닐메톡시카보닐 그룹으로 임의 치환될 수 있는 C1-C5알킬그룹이고,R2는 수소원자,디페닐메틸 또는 C2-C5알카노일옥시-C1-C3알킬 그룹이며, R3는 C1-C5알킬 그룹 또는 염소원자에 의해 치환된 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-2-일 또는 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일 그룹이다.
  2. 일반식(II)'의 화합물 또는 그의 염을 탈수반응시킨 다음, 디페닐메틸 또는 C2-C5알카노일옥시-C1-C3알킬 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I)'의 세팔로스포린 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00048
    상기 식에서, R1은 카복실 또는 디페닐메톡시카보닐 그룹으로 임의 치환될 수 있는 C1-C5알킬 그룹이고; R2a는 수소원자이며; R2b는 디페닐메틸 또는 C2-C5알카노일옥시 -C1-C3알킬 그룹이고; R3는 C1-C5알킬 그룹 또는 염소원자에 의해 치환된 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-2-일 또는 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일 그룹이다.
  3. 일반식(VI)의 화합물을 에틸 아세테이트, 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 아세트산, 디클로로메탄, 클로로포롬, 벤젠 및 1,2-디메톡시에탄 중에서 선택된 용매의 존재하에 - 40°내지 30℃에서 티오우레아와 반응시키고, 생선된 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 할로겐화제와 반응시킨 다음,생성된 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 생성된 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 탈수반응시킴을 특징으로 하여,일반식(I)의 세팔로스포린 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00049
    상기 식에서, R1은 카복실 또는 디페닐메톡시카보닐 그룹으로 임의 치환될 수 있는 C1-C5알킬그룹이고, R2는 수소원자, 디페닐메틸 또는 C2-C5알카노일옥시-C1-C3알킬 그룹이며, R3는 C1-C5알킬 그룹 또는 염소원자에 의해 치환된 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-2-일 또는 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일 그룹이고;R4는 C1-C5알킬 그룹:X는 할로겐원자이고;결합
    Figure kpo00050
    는 일반식(VI)의 화합물이 syn 이성체 또는 anti 이성체이거나 이들 이성체의 혼합물임을 나타낸다.
  4. 일반식(VI)의 화합물을 에틸 아세테이트, 아세톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란,아세토니트릴, 아세트산, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠 및 1,2-디메톡시에탄 중에서 선택된 용매의 존재하에 -40°내지 30℃에서 티오우레아와 반응시키고, 생선된 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염을 할로겐화제와 반응시킨 다음,생성된 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(V)'의 화합물 또는 그의 염과 반응시키고,생성된 일반식(II)'의 화합물 또는 그의 염을 탈수반응시킨 다음, 디페닐메틸 또는 C2-C5알카노일옥시-C1-C3알킬 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(I)'의 세팔로스포린 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00051
    Figure kpo00052
    상기 식에서, R1은 카복실 또는 디페닐메톡시카보닐 그룹으로 임의 치환될 수 있는 C1-C3알킬 그룹이고; R2a는 수소원자이며; R2b는 디페닐메틸 또는 C2-C5알카노일옥시 -C1-C3알킬 그룹이고; R3는 C1-C5알킬 그룹 또는 염소원자에 의해 치환된 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-2-일 또는 2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일 그룹이며; R4는 C1-C5알킬 그룹;X는 할로겐원자이며;결합|
    Figure kpo00053
    일반식(VI)의 화합물이 syn 이성체 anti 이성체이거나 이들 이성체의 혼합물임을 나타낸다.
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