KR870001985B1 - 7-아미노 세펨 화합물을 제조하는 개량방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

7-아노미 세펨 화합물을 제조하는 개량방법

본 발명은 하기식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 티올 화합물 또는 그 염과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기식(Ⅱ)의 7-아미노 세펨 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 제조하는 개량방법에 관한 것이다.

(상기식에서,

R¹은 수소원자 또는 메톡시기이고,

R²는 티올 화합물의 잔기이고,

R은 카르복실산 아실기 임).

식(Ⅰ)의 화합물은 세팔로스포린 C 또는 디아세틸세팔로스포린C과 같은 물질을 발효시킴으로써 산업적인 규모로 용이하게 제조될 수 있는 화합물인데, 식(Ⅱ)의 화합물은 항미생물제 생산을 위한 중간 물질로서 중요하다. 그러므로, 출발물질로서 (Ⅰ)을 사용하는 산업적으로 유리한 방법에 의하여 수율 좋게(Ⅱ)를 제조할 수 있는 방법이 요구되는데, ①(Ⅰ)을 산내지 약 염기성조건하(예, 일본 공고 심사 특허원제 17936/1964 및 13023/1971, U.S.P 3641021, B.P 제1283811 및 제1321412 및 OLS 2262477호등), 물 또는 물과 유기용매(들)의 혼합용매중에서 티올 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 방법, ②(Ⅰ) 및 티올 화합물을 유기용매(들) (예, 일본 공고 미심사 특허원 제43043/1980 등) 중에서 가열시킴을 특징으로 하는 방법, ③(Ⅰ)및 티올 화합물을, 산 또는 산부가물(예, OLS 2804896, B.P.제1565941,2027429 및 2048257호, 일본 공고 미심사 특허원 제20724/1980, 49383/1980 및 153790 /1980 등)존재하, 유기용매(들) 중에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법등이 공지되어 있다.

그러나, 방법 ① 및 ②는, 반응 조건하에서 β-락탐의 가수분해가 일어나기 때문에 생성물의 질이 저하되고, 목적 화합물의 수율이 낮으며, 방법③은 락톤으로의 전환 또는 (Ⅰ) 또는 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 β-락탐환이 열리는 것과 같은 바람직하지 못한 부반응이 야기될 수 있고, 산으로서 루이스산 또는 그의 부가물을 사용하면 반응장치의 형이 제한되며 후처리 단계에서 어려움이 일어나고, 반응이 종결된후, 목적 화합물과의 접촉으로 분해 및 착색을 유발하는 알칼리와 분리시키기 위하여, 사용된 산을 중화시킬 필요가 있으며, 목적 화합물(Ⅱ)의 수율이 출발물질(Ⅰ) 및 산의 형 및 기타에 따라 극히 나쁘게되는 것과 같은 문제점에 당면하게 된다.

락톤으로서의 전환, β-락캄탐의 분해 및 착색은 물순물을 생성시켜 목적화합물(Ⅱ)과 혼합하게 되어, 그러한 목적화합물(Ⅱ)을 항미생물제로 만들 경우 그러한 불순물을 제거하는 일에 많은 시간과 노력이 필요하게 되며 수율이 낮게된다. 방법③에서는, 또한, 반응계에서 물 및/또는 수분에 의한 오염을 피하기 위하여 출발물질(Ⅰ)의 물 및/또는 수분함량을 더 낮게 할 필요가 있는데, 이것은, 건조단계가 첨가되어야 하며, 건조 분말은 쉽사리 흩어져서, 인간에 접촉성 피부염(Kirk-Othmer, 화학기술사전, 3판, 1978, 제2권, p.907-908)을 야기시키는 7-아미노세팔로스포란 산의 성질면에서 볼때, 작업 환경을 악화시키므로 산업적방법에 대한 불리점을 제시하는 것이다. 한편, 정상적으로 물 또는 물과 유기 용매와의 혼합물로부터 등선점에서 침전에 의해 생성되는 경우,화합물(Ⅰ)은 물 또는 물 및 수분을 함유하는데, 물 또는 물 및 수분을 함유하는 습식물질은 건조한 분말보다는 덜 흩어진다. 부가해서, 출발물질(1)의 3-치환체가 에놀화되기 쉬운 물질인 경우, 방법③은 락톤으로의 전환같은 부반응이 일어나며, 저수율이며, 목적화합물이 락톤형으로 오염된다.

본 발명자들은 이런 문제들을 해결하기 위하여 특정한 관점으로 광범위한 연구를 행한 결과, 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염 또는 에스테르를 디할로인산

, 여기서, X는 염소, 브롬 또는 플루오르임] 존재하 유기용매 중에서 티올 또는 그의 염과 반응시키면, 예기치 못하게, 목적화합물(Ⅱ)이 개량된 수율로 생성되어 상술한 문제점들이 해결될 수 있음을 발견하였는데, 이러한 발견에 기초해서 본 발명을 완성하였다.

그러므로, 본 발명은 디할로인산 존재하에, 유기용매중에서 행함을 특징으로 하는, 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염 또는 에스테르와 티올화합물 또는 그의 염과의 개량된 반응에 관한 것이다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 식(Ⅰ)의 화합물중, R로 표시되며 실시 가능한 카르복실한 아실기에는 아세틸, 피로피오닐 및 부티릴같은 알카노일기(바람직하게는 C_1~4)기 : 아크릴같은 알케노일기(바람직하게는C_2~6) : 벤조일 같은 아로일기(바람직하게는 C_7∼9) : 페닐아세틸 같은 아르알카노일기(바람직하게는 C_8~12) : 카르바모일기등이 속하는데, 이들 아실기들은 예를 들어 할로겐원자, 니트로기, 옥소기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 아실아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 카르보닐기, 술파모일기, 카르바모일기,카르보알콕시카르바모일기, 아로일카르바모일기, 카르보알콕시술파로일기, 술포닐기 등을 갖는 치환체에 의하여 더 치환될 수 있다. 그중에서도 특히, 예를들어, 옥소등(예, 아세틸, 3-옥소부티릴기)으로 치환될 수 있는 C_2~4알카노일이 빈번하게 사용된다.

본 발명에서 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 4-에스테르화유도체로서, 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르 및 시틀로알케닐 에스 테르와 같이 4-위치에 카르복실기의 에스테르가 사용되는데, 이는 반응에 역효과를 미치지 않으며, 예를들며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t- 부틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시에틸, α-에톡시에틸, 페녹시메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 펜아실, 아세틸메틸, p-브로모페아실, 아세톡시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시부릴, 벤조일옥시메틸, 1,1-디아세틸알킬메탄술포닐에틸, 톨루엔술포닐에틸, 트리글로로에틸, (1,3-디옥솔-5-메틸-2-온-4-일)메틸, 시아노메틸 및 프랄이미도메틸 등과 같은 치환체를 갖거나 또는 갖지 않는다. 식(Ⅰ) 및(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 4-에스테르화 유도체에는 분자중의 산성기의 염 또는 염기성기의 염이 속한다. 산성기의 염으로서, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속과의 염 칼슘 및 마그네슘같은 알칼리토금속과의 염 및 트리에틸아민, N-메틸피페린딘, 디시클로헥실아민 및 트리부틸아민 같은 질소함유 유 기염기와의 염등이 사용되는 반면, 염기성의 염으로서, 염산 및 황산과 같은 무기산과의 염 및 지방산(예, 포름산 및 트리플루오로아세트산) 및 술폰산(예, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산)과 같은 유기산과의 염등이 사용된다. 기R¹으로서는 수소 및 메톡시기가 사용된다.

또한, 식(Ⅱ)중 R²는 티올 화합물(R²SH)의 잔기를 나타내는데, 특히, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸같은 알킬기(바람직하게는 C_1~6) : 시클로헥산 및 시클로부틸 같은 시클로알킬기(바람직하게는 C_3~8) : 페닐 및 나프릴 같은 아릴기(바람직하게는 C_6~12) : 벤질 같은 아르알킬기(바람직하게는 C_7~12) : 아세틸 같은 아실기(바람직하게는 C_2~6) : 메톡시리오카르보닐 같은 알콕시티오카르보닐기(바람직하게는 C_2~6) : 및 질소(N-옥사이드 포함), 산소 및 황같은 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5내지 8원 복소환뿐 아니라 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, H-옥시피리딜, 피라질, 피리미디닐, 피리다지닐, N-옥시피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 티아-트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아조릴, 트리아졸피리딜 및 피리딘-1-옥시도-2-일, 피리도[2,3-d] 피리미딜, 벤조피라닐, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7- 또는 2,6-나프리리딜, 티에노 [2,3-b]-피리딜 등과 같이 거기에 상응하는 융합환 같은 헤테로사이클기 등을 예로 들 수 있다. 이들은, 또한 할로겐원자(예, Cl, Br, I 등), 알킬, 아릴, 히드록실, 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 알킬티오, 니트로, 시아노, 옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 아실, 아실옥시, 카르복실, 술포, 카르바모일, 아미노알킬, N-알킬아미노알킬, N,N-디아킬아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 술포알킬, 술파모일, 알킬, 술파모일 및 카르바모일알킬기 등(여기서, 알킬, 아릴 및 아실기에는 상기 예시한 것들이 속함)에 의해 치환될수 있으며, 이들 치환체로부터 히드록실, 아미노 및 카르복실기 등이 보통 사용되는 보호기에 의하여 보호될 수 있다.

임으로 보호될 수 있는 아미노보호기로서, β-락탐 또는 펩티드 합성분야에서 이러한 목적에 사용되는 기는 어떠한 종류든 편리하게 사용될 수 있다.

그러한 아미노 보호기의 예로는, 프탈오일, p-니트로벤조일, p-3급-부틸벤조일, p-3급-부틸벤젠술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 등과 같은 방향족 아실기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 트리플루오로아세틸, 말레일, 숙시닐등과 같은 지방족 아실기, 및 메톡시카르보닐, 에톡시르카보닐, t-부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤조일옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐 등과 같은 에스테르화 카르복실기 뿐만 아니라, 트리틸, 2-니트로페닐리오, 벤질리덴, 4-니트로벤질리딘, 트리알킬실릴, 벤질, p-니트로벤질 등과 같은 비아실아미노 보호기 등이 있다.

아미노 보호기를 택하는 것은 본 발명에서 제한되지 않는다. 카르복실 보호기에는 에스테르 잔기[예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 3급-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 펜아실, 페닐, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-메틸술포닐에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β,β,β-트리클로로에틸, β-요오도에틸, 트리메틸실린, 디메틸실릴, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조일메틸, 프탈이미도메틸, 프로피오닐옥시메틸, 1,1-디메틸프로필, 3-메틸-3-부테닐, 숙신이미도메틸, 3,5-디-3급-부틸-4-히드록시벤질, 메실메틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노에틸, 피리딘-1-옥시도-2-메틸, 메틸술피닐메틸, 비스(p-메톡시페닐)메틸, 2-시아노-1,1-디메틸에틸 등], 실릴 등과 같이 β-락탐 및 기타 유기화학분야에서 카르복시 보호기로 통상 사용되는 기는 어떤 것이든지 포함된다. 히드록실 보호기에는, 3급-부틸, 벤질, p-니트로벤질, 트리틸, 메틸티오메틸, β-메톡시에톡시메틸 등과 같은 에테르잔기 : 트리에틸실릴, 3급-부틸디메틸실린 등과 같은 실릴에테르잔기, : 2-테트라히드로피라닐, 4-메톡시-4-테트라히드로피라닐 등과 같은 아세탈 잔기와 같이 β-락탐 및 기타 유기화학분야에 히드록시-보호기로서 통상 사용될 수 있는 기는 어떤것이든지 포함된다. 본 발명에 있어서 아미노-및 카르복기-보호기의 경우에서와 같이 상술한 히드록시-보호기의 선택은 제한되지 않는다.

R2를 위한 헤테로 시클릭기는 식

의 기가 바람직하다. [여기서, R³는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기(예, 메틸), 히드록시-치환 저급 알킬기(예, 2-히드록시에틸), 카르복시알킬기(예, 카르복시메틸), 또는 디-저급알킬-치환 아미노알킬기(예, 2-디메틸아미노에틸)이고 : R⁴는 저급알킬기(예, 메틸) 또는 히드록시-치환 저급 알킬기(예, 히드록시메틸)임], 특히, R²가 1-(디-저급-알킬-치환)아미노알킬-1H-테트라졸릴인 경우 바람직한 결과가 얻어진다.

또한, 본 발명에서 사용되는 티올은 R2의 종류에 따라 에테르 염기성 또는 산성염의 형태로 사용될 수 있는데, 그러한 염기성 및 산성염중 어느것이나 본 발명의 출발물질에 포함되어 있다. 그러한 염으로서, 상술한 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)와 관련하여 언급한바와 같은 염기성 및 산성기의 염이 사용된다.

본 발명의 방법에서, 7-아미노세펨화합물(Ⅱ) 또는 그의 염 또는 에스테르가 화학물(Ⅰ) 또는 그의 염 또는 에스테르를 디할로인산 존재하 유기 용매중에서 티올 화합물과 반응시킴으로써 수득된다.

화합물(Ⅰ) 또는 그의 염 또는 에스테르, 티올 화합물 또는 그의 염, 디할로인산 및 유기용매는 임의의 순서로 혼합될 수 있으나, 보통, 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염 또는 에스테르를 유기 용매중에서 티올 화합물 또는 그의 염과 혼합한 다음, 디할로인산을 가함으로써, 티올화합물 또는 그의 염을 유기용매와 혼합한 다음 디할로인산을 가한후 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염 또는 에스테르를 가함으로써, 또는 디할로인산을 유기 용매와 혼합한 다음 티올 화합물 또는 그의 염, 다음으로 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염 또는 에스테르를 가함으로써 반응은 수행된다.

상기의 혼합 방법중 어느것에서든, 디할로인산을 혼합하는 단계는 냉각하(예를들어, -40 내지 30℃에서) 수행하는 것이 유리하다.

반응에 유용한 용매로서, 반응에 역효과를 미치지 않는 유기 용매는 어느것이나 사용될 수 있다. 그러한 용매에는, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 말로노디니트릴 같은 니트릴류 ; 니트로메탄, 니트로에탄 및 니트로프로판 같은 니트로알칸류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 니트로벤젠 및 플루오로벤젠 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 에틸렌 카르보네이트 같은 에스테르류 ; 염화 메틸렌, 1,2-디틀로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 아세트산 및 프로피온 산과 같은 유기 카르복실산류 ; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 같은 에테르류 ; 술폰란 같은 술폰란류 등이 속하는데, 이들 용매들은 2종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 그중에서도 특히, 니트릴류(예, 아세토니트릴), 니트로알칸류(예, 니트로메탄), 에스테르류(예, 에틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소류(예, 염화메틸렌)등이 빈번히 사용된다. 이와같이 사용되는 용매의 양은 보통, 출발물질(1)의 1몰당 0.1내지 10.0ℓ, 바람직하게는 0.5내지 7.0ℓ이다.

반응에 사용될 티올 화합물 또는 그의 염의 양은 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염 또는 에스테르에 대해 등몰량일 수 있으나, 몇가지 경우에 있어서, 몰당 1.0 내지 3.0몰의 범위로 사용되는 것이 바람직하다. 사용될 디할로인산의 최적량은 화합물(Ⅰ)의 출발물질 및 티올 화합물의 형, 사용될 용매의 종류 등에 따라 변화하며, 식(Ⅰ)의 화합물의 몰당 4내지 24몰이 정상적이다. 특히, 화합물(Ⅰ) (R¹=H, R=COCH₃또는 COCH₂COCH₃) 1몰에 대하여, 티올 화합물(

1.0 내지 1.5몰, 디할로인산 8.0 내지 12.0, 바람직하게는 9.0 내지 10.0몰(R=COCH₃) 또는 10.0 내지 14.0, 바람직하게는 11.0 내지 12.0몰(R=COCH₂COCH₃) 및 용매로서 아세토니트릴 0.5내지 5.0ℓ를 사용함이 바람직하며, 티올 화합물로서

를 사용하는 경우, 티올 화합물 1.0 내지 2.0몰, 디할로인산 7.0 내지 14.0, 바람직하게는 8.0 내지 12.0몰 (R=COCH₃) 또는 9.0 내지 16.0, 바람직하게는 11.0 내지 15.0 몰(R=COCH₂COCH₃) 및 용매로서 아세토니트릴 0.5 내지 5.0를 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는, 디할로인산을 가하는 단계에서는 실온이하인 것이 바람직하며, 보통, -40 내지 10℃에서 첨가한다. 그것을 첨가한 후 반응을 0°내지 70℃에서 행할 경우 양호한 경우 양호한 결과가 수득된다. 반응시간은 사용될 출발 화합물(Ⅰ), 티올 화합물, 용매 등의 형 및 양, 뿐만 아니라 반응 온도에 따라 변하나, 수분 내지 수십시간이 걸린다. 상술한 유기 용매가 사용되는 반응은, 또한, 원한다면, 디할로인산을 가한 다음, 유기 용매를 부분적으로 또는 전부 증류시켜 버림으로써 수행될 수 있다. 부가하여, 화합물(Ⅰ) 또는 그의 4-에스테르화 유도체를 티올 화합물 및 디할로 인산의 혼합 용액과 반응시킴으로써 어떠한 유기 용매도 사용하지 않고 목적하는 7-아미노세펨 화합물(Ⅱ) 또는 그의 4-에스테르화 유도체를 얻을 수 있다. 용매가 사용되지 않는 경우, 반응 용기의 크기가 감소하는 것과 같은 산업상의 잇점이 있다. 디할로인산으로서는, 또한, 인 옥시할라이드와 몰과의 반응(J. Goubeau et al., Z. Physik. Chem., 14권, p.49,1958);

PoX₃+H₂O→ X₂P(O)OH,

디포스포릴 테트라할라미드와 물과의 반응(H.Grunze, et al., Ang. Chem., 70권, p.73,1958) :

X₂P(O)OP(O)X₂+H₂O→2X₂P(O)OH,

디포스포릴 테트라할라이드(피르포스모릴 테트라할라이드)와 알코올과의 반응(H. Grunze, Chem. Ber., 92권, p.850,1959) :

X₂P(O)OP(O)X₂+R₃OH→ X₂P(O)OH+R₃OP(O)X₂

(여기서, X는 상술한 할로겐 원자이고 ; R₃는 알코올의 잔기임).

인산 무수물, 물 및 인 옥시할라이드와의 반응(B.V. Wazer et. al., 미국 화학회지, 81권 p.6360,1959) ;

P₄O₁₀+6H₂+8POX→ 12X₂P(O)OH,

인산 무수물, 인 펜타할라이드 및 인산과의 반응(R.V.Wazer, 등으로 상술한 문헌) ;

P₄O₁₀+6PX+5H₃PO_4→15X₂P(O)OH

(여기서, X는 상술한 할로겐 원자임), 또는 인산 무수물을 무수 플루오르화 수소와 반응시킨 다음 감압하 분별증류(L.C.Mosier et. al., Ind. Eng. Chem., 43권, p.246, 1951)시킴을 특징으로 하여 디플루오로인산을 제조하는 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의하여 제조된 디할로인산이 사용된다. 그중에서도 특히, 디클로로인산을 사용하는 것이 유리하다. 이 할로 인산이 이들 방법에 의하여 우선 제조된 다음 본 발명의 방법에 사용된다 할지라도, 방법은, 예를들어, 화합물(Ⅰ) 또는 그의 4-에스테르화 유도체를 유기 용매중에서 티올 화합물 및 물과 혼합한후 디포스포릴테트라할라이드를 가함으로써, 또는 화합물(Ⅰ) 또는 그의 4-에스테르화 유도체를 유기 용매와 혼합한 다음 디할로인산을 위하 출발물질을 가한후 티올화합물을 가함으로써, 또한, 수행될 수 있다. 또한, 화합물(Ⅰ) 또는 그의 4-에스테르화 유도체는 디할로인산을 위한 출발물질과 혼합된 다음, 생성된 반응 혼합물을 티올 화합물 및 유기 용매와 혼합될 수 있다. 디할로인산의 생성에 사용될 물은 식(Ⅰ)의 화합물중에 함유된 물 및/또는 수분이거나, 또는 (Ⅰ)의 습식물질중의 물 및/또는 수분이거나, 또는 반응이 일어나는 중에 첨가될 수 있는데, 출발물질(Ⅰ)에 함유된 물 및/또는 수분 또는 그러한 물 및/또는 수분 및 첨가된 물의 총량은 반응에 사용될 식(Ⅰ)의 화합물의 1몰당 1내지 20몰의 범위, 바람직하게는 2내지 8몰의 범위이다. 예를들어, 반응에 사용되는 디포스포릴 테트라클로라이드의 양은 반응에 사용된 몰의 총량과 거의 등몰인데, 몰당 0.8 내지 1.2몰이 바람직하다.

디포스포릴 테트라 클로라이드의 사용량은 반응에 사용될 몰의 양에 의하여 정해진다. 사용되는 디포스포릴 테트라클로라이드의 최적량은 사용될 출발물질(Ⅰ) 및 티올 화합물의 형, 용매의 종류 등에 따라 변하는데, 보통식(Ⅰ)의 화합물의 1몰당 2내지 12몰이다. 특히 화합물(Ⅰ)(R¹=H, R=COCH₃또는 COCR₂COCH₃) 1몰에 대하여, 티올 화합물

1.0내지 1.5몰, 물 및 디포스포릴테트라클로라이드, 각각 4.0내지 6.0,바람직하게는 4.5내지 5.0몰(R=COCH₃), 또는 5.0내지 7.0,바람직하게는 5.5내지 6.0몰(R=COCH₂COCH₃), 및 용매로서 아세토니트릴 0.5내지 5.0ℓ를 사용하는 것이 유리하며, 티올 화합물로서

가 사용되는 경우, 티올 화합물 1.0내지 20몰, 몰 및 디포스포릴 테트라클로라이드, 각각 3.5내지 7.0, 바람직하게는 4.0내지 6.0몰(R=COCH₃), 또는 4.5내지 8.0, 바람직하게는 5.5내지 7.5몰(R=COCH₂COCH₃), 및 용매로서 아세토니트릴 0.5내지 5.0ℓ가 사용되는 것이 바람직하다.

반응이 종결된후, 목적 화합물(Ⅰ)은, 또한, 염석에 의하여 수소 할라이드 염으로서 여과되기 쉬운 결정 또는 분말의 형태로 수득될 수 있는데, 염석 방법은, 예를들어, 반응 용액에 수소 할라이드(예, HCl, HBr 등) 또는 수소 할라이드의 용액을 유기용매(예, 본 반응에 사용될 상술한 유기 용매, 특히, 에테르, 아세토니트릴 등)중에서 가하거나, 또는 반응 용액에 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등)를 가한다음, 화합물(Ⅱ)의 수소할라이드 염이 거의 용해되지 않는(예, 본반응에 사용될 상술한 유기 용매, 특히, 아세토니트릴, 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트, 에테르, 테트라히드로푸탄 등)유기 용매 및 소량의 물등을 가함을 특징으로 한다. 그러한 분리 방법이 사용될 수 있는 본 발명의 방법은, 목적 화합물(Ⅱ)을 분리하는 도중 반응용액을 등전점에서 알칼리로 중화함에 있어서 종래의 방법에 의해 생기는 목적 화합물(Ⅱ)의 분해, 착색 등을 피하는데 유리하며, 강한 수용성 및 등전점에서의 침전 방해 성질을 갖는 목적의 화합물(Ⅱ)의 종래의 방법으로는 분리되기 어려운 경우에도 쉽게 분리할 수 있으며, 목적 화합물(Ⅱ)을 후속 단계에서 무수 조건하 아실화반응을 시킬 필요가 있는 경우, 복잡한 건조 과정없이 수소 할라이드 염의 형태로 물 및/또는 수분을 함유하지 않는 목적 화합물(Ⅱ)을 제조할 수 있다.

상기와 같거나 또는 정제를 더 시킨것과 같은 상기의 방법으로 수득된 화합물(Ⅱ)은 항생제를 생산하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 예를들어, 각각(Ⅱ)와 (2-아미노티아졸-4-일)-아세트산 또는 그의 반응성 유도체와의 반응 및 (Ⅱ)와 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트산 또는 그의 반응성 유도체와의 반응에 의하여, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세타미드]-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 및 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시아미노아세타미도]-3-(1-메틸-1N-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다.

하기의 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이나 어떤 식으로든 발명의 범주를 제한하지 않다.

그리고, 실시예에서 사용되는 상징들은, 각각, 다음과 같은 의미를 갖는다.

7-ACA : 7-아미노세팔로스포란산

DCPA : 디클로로인산

S : 단중선

br-s : 넓은 단중성

d : 이중선

dd : 이중의 이중선

t : 삼중선

q : 사중선

AB-q : AB형 4중선

m : 다중선

sh : 어깨

ℓ : 리터

㎖ : 밀리리터

g : 그램

㎎ : 밀리그램

㎏ : 킬로그램

[실시예 1]

320㎖의 아세토니트릴을 54.5g의 7-ACA 및 25.6g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸에 가하고, 296.7g의 DCPA를 -20℃내지 -10℃로 냉각하고 교반시키면서 혼합물에 가한다, 용해시킨후, 반응을 진행시키기 위하여 반응 혼합물을 15내지 17℃에서 40분간 교반시키고, 냉각시켜 1.8㎏의 빙수에 부어넣는다. 혼합물을 5℃로 철야방치하고, 교반하 얼음을 가하여 냉각시키고, 25%암모니아수를 사용하여 pH를 4.0으로 조절한다. 생성된 침전울 여과로 회수하여 480㎖의 냉수 및 500㎖의 아세톤으로 순서대로 세척하고 건조시키면, 62.2g(94.7%수율)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다.

IR(KBr) : cm^-13400, 3140, 2990, 2600, 1795, 1617, 1540

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ : 3.74(2H, s, 2-CH₂), 4.10(3H, s, N-CH₃), 4.37(2H, s, 3-CH₂), 5.10(1H, d J=5Hz, C₆-H), 5.32(1H, d, J=5Hz, C₇-H)

원소분석(C₁₀H₁₂N₆S₂O₃. O. 5H₂O)

설측치 : C, 35.85 ; H, 3.86 ; N, 24.73

계산시 : C, 35.60 ; H, 3.88 ; N, 24.91

[실시예 2]

11㎖의 아세토니트릴을 2.72g의 7-ACA 및 1.28g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸에 가하고, 14.9g의 DCPA를 적가 깔때기를 통하여, 교반 및 -25내지 -20℃로 냉각하, 혼합물에 가한 다음, 1㎖의 아세토니트릴로 깔때기를 헹군다. 반응 혼합물을 15℃로 가온하고, 14내지 16℃에서 40분간 교반시키고 -30℃까지 냉각시킨 다음, 40㎖의 에탄올을 -30내지 -20℃에서 적가한다. 생성된 용액을 실온까지 가온하고, 300㎖의 염화 메틸렌, 100㎖의 에테르 및 70㎖의 수포화 에테르를 가한후 3.0시간동안 빙냉하 교반시킨다. 여과로 회수하면 결정이 분리되어 나오는데, 이를 에테르로 세척하여 건조시키면, 3.77g(고침투 액체 크로마토그래피로 측정된 순도 86.0%, 수율88.9%)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 히드로클로라이드가 수득된다.

IR(KBr) : cm^-13100~2500, 1775, 1715, 1635, 1602

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.78(2H, s, 2-CH₂), 3.97(3H, s, N-CH₃), 4.24&4.51(2H, ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.13(2H, s, C₆-H & C₇-H), 8.00~10.5(4H, broad, -NH₃&COOH)

[실시예 3]

(1) 30㎖의 아세토니트릴을 5.44g의 7-ACA 및 4.50g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸에 가하고, 29.7g의 DCPA를 적가 깔때기를 통하여, 교반 및 -25내지 -15℃로 냉각하, 혼합물에 가한 다음 2㎖의 아세토니트릴로 깔때기를 헹군다. 내부 온도를 0℃로 복귀시킴으로써 생성된 용액을, 반응을 진행시키기 위하여, 30℃에서 30분간 교반시킨다. 반응용액을 -30℃까지 냉각하고, 80㎖의 에탄올을 -30내지 -20℃에서 가한후 실온으로 가온한후, 20분간 교반시킨다. 600㎖의 염화메틸렌을 빙냉하 용액에 가한후, 1.0시간동안 교반시킨다. 침전을 여과로 회수하여, 400㎖의 염화에틸렌으로 세척하고 건조시키면, 10.87g(고침투 액체 크로마토그래피로 측정된 순도 77.5%, 수율 91.9%)의 백색 분말상인 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펩-4-카르복실산 디히드로 클로라이드가 수득된다.

IR(KBr) : cm^-13380, 3200~2300, 1792, 1715, 1627

NMR(D₂O)δ : 3.05(6H, s, CH₃x2), 3.84(2H, t, J=6Hz, -CH₂-N), 3.85(2H, s, 2-CH₂), 4.33(2H, s, 3-CH₂), 4.94(2H, t, J=6Hz, N-CH₂-), 5.16(1H, d, J=5Hz, C₆-H), 5.32(1H, d, J=5Hz, C₇-H).

(2) 10㎖의 물에, (1)에서 얻은 1.0g의 디히드로클로라이드를 용해시키고, 용액을 22㎖의 암버라이트 IR-45(OH형)가 들어있는 컬럼을 약2㎖/분의 속도로 통과 시킨후, 물로 용출시킨다. 초기의용출액 7㎖는 버리고 뒤이어 나온 용출액 50㎖를 동결 건조시키면, 0.52g의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다.

IR(KBr) : cm^-13350, 2920, 1770, 1610

NMR(D₂O)δ : 3.02(6H, s, N-CH₃), 3.35&3.85(2H, ABq, J=3Hz, 2-CH₂), 3.80(2H, t, J=6Hz, CH₂N), 4.19(2H, ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 4.87(1H, t, J=6Hz, N-CH₂-), 4.85(1H, d, J=5Hz, C₆-H), 5.05(1H, d, J=5Hz, C₇-H).

(3) 85㎖의 염화 메틸렌에, (1)에서 얻은 5.43g의 디히드로클로라이드를 현탁시키고, 그 현탁액을 교반하 가온하여 17㎖의 염화 메틸렌을 증류시켜 버린다. 현탁액을 -30℃까지 냉각하고 7.8㎖의 디-n-부틸아민을 적가한다. 혼합물을 -15내지 -10℃에서 교반시키고 -30℃가지 다시 냉각하고, 염화메틸렌(2.28몰/ℓ)에 4-클로로-3-옥소-부티릴 클로라이드를 녹인 용액 16㎖를 가한후, 혼합물을 0℃까지 가온한다. 17.1㎖의 2N-HCl을 가하고, 생성된 용액을 교반하고 분리시킨다. 물층을 염화 메틸렌으로 세척하고, 물층에 1.94g의 티오우레아 및 60㎖의 아세톤을 가하고, 4시간후에 77㎖의 아세톤을 더 가한다. 혼합물을 1.0시간동안 교반시키고, 5°내지 10℃에서 2시간동안 방치한다. 침전된 결정을 여과로 회수하고, 3.6㎖의 2N HCl 및 48㎖의 아세톤의 혼합 용액으로 세척한후 50㎖의 아세톤으로 세척하고, 기건 및 감압하 건조시키면, 연한 황백색 결정상의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세타미도]-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디히드로클로라이드 4.96g(고 침투 액체 크로마토그래피로 측정된 순도 90.8%, 칼-피셔법에 의한 수분 함량 7.3%, 수율 81.9%)이 수득된다.

[실시예 4]

(1) 8.0㎖의 니트로메탄올 1.36g의 7-ACA 및 1.13g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-티메틸아미노에틸)-1H-테트라졸과 혼합하고, 6.07g의 DCPA를, 교반 및 -10내지 -5℃로 냉각하, 혼합물에 적가하고, 반응을 진행시키기 위하여 40℃에서 25분간 유지한다. 반응 용액을 냉각하고, 25㎖의 n-프로파놀을 -30내지 -20℃에서 가한다음, 15내지 20℃에서 30분간 교반시킨다. 용액을 다시 5내지 10℃로 냉각하고, 150㎖의 염화 메틸렌을 가한후, 약 1시간동안 교반시킨다. 생성된 침전을 여과로 회수하고 염화 메틸렌으로 세척하여 건조시키면, 백색 분말상의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산디히드로클로라이드 2.77g(고침투 액체 크로마토그래피로 측정된 순도 77.0% 수율 93.1%)이 수득된다. 생성물의 NMR 및 IR값들은 실시예 3(1)에서 얻은 생성물과 일치한다.

(2) 8.0㎖의 에틸 아세테이트를 8.0㎖의 니트로메탄 대신 상술한 (1)에서와 같이 사용하여 (1)과 동일한 방법으로 절차를 행하면, 2.27g(고침투 액체 크로마토그래피로 측정된 순도 76.8%, 수율 91.2%)의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펌-4-카르복실산 디히드로클라로라이드가 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR값은 실시예 (3) 1에서 얻은 생성물의 값과 일치한다.

[실시예 5]

8.0㎖의 아세토니트릴를 1.36g의 7-ACA 및 1.54g의 2-에톡시카르보닐메틸티오 -5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸에 용해시키고, 혼합물을 -40내지 -30℃까지 냉각한후, 여기에 5.40g의 DCPA를 교반하 적가한다. 외부의욕을 제거한고 반응 혼합물을 8분동안 교반한 다음, 40℃로 가온하고 반응을 진행시키기 위하여 20분간 교반시킨다. 반응 용액을 10㎖의 빙수에 부어넣고 25% 암모니아수로 pH를 4.4로 조절한다. 침전된 분말을 여과로 회수하고 수세하여 건조시키면, 진흙 황색 분말상의 7-아미노-3-[(2-에톡시카르보닐 메틸티오 -1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 2.08g(수율 92.7%)이 수득된다.

IR(KBr) : cm^-13420, 3150, 3000, 1800, 1733, 1620, 1535

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ: 1.26(3H, t, J=7Hz, -CH₃), 3.78(2H, s, 2-CH₂), 3.90~4.60(6H, m, CH₂x3), 5.18(1H, d, J=5Hz, C₆-H), 5.30(1H, d, J=5Hz, C₇-H).

[실시예 6]

0.680g의 7- ACA, 0.900g의 5-메르캅토 -2-모르폴리노 카르보닐메틸티오 -1,3,4-티아디아졸, 4.0㎖의 아세토니트릴 및 2.70g의 DCPA를 실시예 5에 따라 수행하면, 적갈색 분말상의 7-아미노-3-[(2-모르폴리노 카르보닐메틸티오 -1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 1.02g(수율 83.3%)이 수득된다.

IR(KBr) : cm^-13420, 3140, 2900, 1785, 1620, 1535

NMR(D₂O+CF₃COOD) : 3.72 & 3.79 (10H, 2줄의 S, 2-CH₂&-

), 4.26 & 4.56 (2H, ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 4.31(2H, s, -S-CH₂CO-), 5.17(1H, d, J=5Hz, C₆-H), 5.32(1H, d, J=5Hz, C₇-H).

[실시예 7]

3.5㎖의 아세토니트릴을 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 나트륨 염의 2수화물 0.570g 및 0.680g의 7-ACA에 가하고, 1.64g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 -30내지 -20℃의 외부욕상에서 냉각하 혼합물에 적가한후, 2.29g의 DCPA를 가하고 0.5㎖의 아세토니트릴로 세척한다. 반응용액을 -5내지 0℃에서 5분간 교반시키고, 25℃로 가온하고 반응을 진행시키기 위하여 40분간 교반시킨다. 반응 용액을 냉각하여 빙수에 부어넣고 냉장고 속에서 철야 방치한다. 25%암모니아수로 혼합물의 pH를 4.0으로 조절하고, 생성된 침전을 여과로 회수하여 냉수로 세척하고 계속하여 아세톤으로 세척하여 건조시키면, 0.732g(수율 89.3%)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다. 생성물의 NMR값은 지정품의 것과 일치한다.

[실시예 8]

14.8g의 DCPA를 14℃로 냉각하고, 여기에 1.59g의 5-메르캅트-2-메틸-1,3,4-티아디아졸을 가하고, 혼합물을 25℃의 온도까지 이르게 한다음 용해시킨다. 6.0㎖의 아세토니트릴을 가하고, 용액을 15℃로 냉각하고, 여기에 2.72g의 7-ACA 및 10.0㎖의 아세코니트릴을 가한 다음, 25내지 27℃에서 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 80g의 빙수에 부어넣고, 냉장고에서 철야 방치하여 25% 암모니아수로 pH를 4.0으로 조절하고 빙냉하 1.0시간동안 교반시킨다. 생성된 침전을 여과로 희수하고, 각각 50㎖의 냉수 및 아세톤으로 계속하여 세척하고 건조시키면, 2.40g의 7-아미노-3-[(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펩-4-카르복실산이 수득된다.

IR(KBr) : cm^-13470, 3120, 2980, 1795, 1620, 1540

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ : 2.90(3H, s, -CH₃), 3.80(2H, s, 2-CH₂), 4.33&4.70(2H, ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.19(1H, d, J=5Hz, C₆-H), 5.30(1H, d, J=5Hz, C₇-H)

여액 및 세척액을 냉장고에서 철야 방치하면, 0.45g의 제2의 결정(총수율 82.8%)이 수득된다.

[실시예 9]

14.9%의 DCPA를 0℃로 냉각하고 1.84g의 2-메트캅토 벤조티아졸 및 8.0㎖의 아세토니트릴을, 교반하, 용액에 가한다. 2.72g의 7-ACA 및 10.0㎖의 아세토니트릴을 용액에 가하고, 반응 용액을 15내지 17℃에서 40분간 교반하여 -20℃로 냉각한후, 40㎖의 에탄올을 적가한다. 300㎖의 에테르를 교반하 약 10℃에서 용액에 가하고, 30분후 침전을 여과로 회수하여 에테르로 세척하고 건조시키면, 목적 화합물의 히드로클로라이드 염 5.26g이 수득된다. 5.15g의 생성물을 80㎖의 물에 현탁시키고, N-NaOH수용액을 사용하여 pH를 4.0으로 조절한다. 침전을 여과로 수집하여 수세하고 건조시키면, 3.17g(수율 85.3%)의 목적 화합물, 7-아미노-3-[(벤조티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-카르복실산이 수득된다.

IR(KBr) : cm^-13300, 3140, 3000, 2600, 1795, 1620, 1545

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ : 3.88(2H, s, 2-CH₂), 4.62 & 4.91(2H, ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.34(2H, s, C₆-H & C₇-H), 7.40~8.15(4H, m

)

[실시예 10]

3.5㎖의 아세토니트릴을 0.946g의 7-아미노-3-(2-카르복시벤조일옥시) 메틸-3-세펨-4-카르복실산 및 0.32g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸에 가하고, 혼합물을 무수-얼음/에탄올 욕에서 냉각한후, 교반하, 적가 깔때기를 통하여 3.71g의 DCPA를 가하고 1.0㎖의 아세토니트릴로 깔때기를 행군다. 외부욕을 제거하고, 반응 혼합물을 0까지 가온하여 출발물질을 용해시킨다. 반응을 진행시키기 위하여 용액을 14내지 16℃에서 40분간 교반시키고, 반응 용액을 얼음으로 냉각하고 빙수에 부어넣고, 냉장고에서 철야 방치한다. 침전을 여과하여 10㎖의 물로 세척하고, 여액 및 세척액을 혼합하여, 빙냉하, 25%암모니아수로 pH를 4.0으로 조절한다. 침전된 분말을 여과로 회수하여 수세후 아세콘으로 세척하고, 건조시키면, 0.710g(수율 86.5%)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR값은 지정품의 값과 일치한다.

[실시예 11]

3.5㎖의 아세토니트릴을 0.786g의 7-아미노-3-(3-옥시부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산 및 0.56g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-디테틸아미노에틸)-1H-테트라졸에 가하고, 혼합물을 -30°내지 -20℃에서 냉각한 다음, 4.05g의 DCPA를 깔때기를 통하여 교반하, 혼합물에 가하고 1.0㎖의 아세토니트릴로 깔때기를 헹군다. 내부온도를 0℃로 증가시키고, 출발물질을 용해시킨다. 반응을 진행시키기 위하여 용액을 28내지 32℃에서 30분간 교반시킨다. 반응용액을 -30내지 -20℃에서 냉각하고, 10㎖의 에탄올을 적가한다. 용액을 0℃까지 가온하고, 냉장고에서 철야방치한 후, 75㎖의 염화메틸렌을가한다. 침전된 분말을 여과로 희수하여 염화메틸렌으로 세척하고 건조시키면, 백색분말상의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디히드로클로라이드 1.37g(고속 침투액체 크로마토그레피로 측정된 순도78.0%, 수율 93.3%)이 수득된다. 생성물의 1R 및 NMR값은 실시예 3(1)에서 수득된 생성물의 값과 일치한다.

[실시예 12]

7.0㎖의 아세토니트릴을 2.64g의 3급-부틸 7-아미노 세팔로스포라네이트를 가하고, 용액에 0.64g의 5-메트갑토-1-메틸-1H-테트라졸을 가하고, 7.4g의 DCPA를, -10내지 0℃으로 냉각하 교반시키면서, 적가 깔대기를 통하여 용액에 가한후, 1.0㎖의 아세토니트릴로 깔때기를 세척한다. 반응용액을 14내지 16℃에서 40분간 교반시키고, 실시예 1과 같은 방법으로 후처리하면, 1.36g(수율 83%)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR값은 지정품의 것과 일치한다.

[실시예 13]

6.5㎖의 아세토니트릴을 1.36g의 7-ACA 및 0.92g의 4-메틸-2-티오우라실에 가하고, 5.4g의 DCPA를 혼합물에 가한후, 1.5㎖의 아세토니트릴로 헹군다. 반응을 진행시키기 위해서 반응혼합물을 40℃에서 20분간 교반시킨다. 반응용액을 빙냉하고 10㎖의 빙수에 부어넣고, 25%암모니아수로 pH를 4.0으로 조절한다. 침전을 여과로 회수하여 수세하고 건조시키면, 진흙 황색분말상의 7-아미노-3-[(4-메틸우라실-2-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 1.63g(수율 92%)이 수득된다.

IR(KBr) : cm^-13400(sh), 2950, 1780, 1945, 1400, 1350

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ : 2.54(3H, s, 2-CH₂), 4.60(2H, ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.21(1H, d, J=5Hz, C₆-H), 5.31(1H, d, J=5Hz, C₇-H), 6.64(1H, s,

).

[실시예 14]

4.0㎖의 아세토니트릴을 0.826g의 7-아미노-3-(3-카르복시프로피오닐옥시)메탈-3-세펨-4-카르복실산 및 0.32g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸에 가하고, 3.71g의 DCPA를, -5℃내지 0℃로 냉각하, 적가 깔때기를 통하여 혼합물에 가한후, 0.5㎖의 아세토 니트릴로 깔때기를 헹군다. 혼합물을 동온도에서 교반시켜 용액으로 만든다. 그런 다음, 반응을 진행시키기 위하여 반응 용액을 14내지 15℃에서 45분간 교반시킨다. 반응용액을 빙냉하고, 빙수에 부어넣고, 냉장고에서 철야방치하여 25%암모니아수를 사용하여 pH를 4.0으로 조절한다. 침전된 분말을 여과로 회수하고 물 및 아세톤으로 차례로 세척하여 건조시키면, 0.722g(수율 88.0%)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR의 값은 지정품의 것과 일치한다.

[실시예 15]

1.66g의 2-메르캅토벤족사졸, 18㎖의 아세토니트릴 및 2.72g의 7-ACA를 14.9g의 DCPA에 10℃로 냉각하 교반시키면서 가하고, 반응을 15내지 17℃에서 40분간 진행시킨다. 반응용액을 빙냉하고 120g의 빙수에 부어넣는다. 침전을 여과로 회수하고 물(20㎖×4)및 아세톤의 순으로 세척하어 건조시키면, 3.35g(수율 92.3%)의 7-아미노-3-[(벤족사졸-2-일)티오메틸]-3-세펩-4-카르복실산이 수득된다.

원소분석 (C₁₅H₁₃N₃S₂O₄.O.3H₂0)

실측치 : C, 48.83 ; H, 3.59 ; N, 11.27

계산치 : C, 48.85 ; H, 3.72 ; N, 11.39

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ : 3.88(2H, s, 2-CH₂), 4.75(2H, s, 3-CH₂), 5.30(2H, s, C₆-H & C₇-H), 7.50~7.90(4H, m,

)

[실시예 16]

8.0㎖의 아세토니트릴에 1.36g의 7-ACA 및 1.13g의 5-메르캅토-1-(2-N, N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸을 가하고, 0.40g의 물을 현탁액에 가한다. 혼합물을 교반하 -40℃로 냉각하고, 5.67g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 -40내지 -30℃에서 적가한다. 적가후, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 약 5분간 교반시킨 다음, 40℃의 온욕에 방치한 후 20분간 교반시킨다. 반응용액을 냉각하고 20㎖의 아세토니트릴, 다음으로 염화수소(5.5몰/, HCl 농도)의 에테르 용액 6.0㎖ 및 120㎖의 에테르를 가한다.

침전된 분말을 여과로 회수하고 아세토니트릴 및 에테르의 혼합용액으로 세척한 후 에테르로 세척한다. 건조시키면, 3.32g(순도 65.6% : 수율 95.0%)의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펩-4-카르복실산 디히드로클로라이드가 수득된다.

IR(KBr) : β-락탐1780cm^-1

NMR(D₂O(δ:ppm 3.08(6H, s), 3.88(2H, s), 3.83(2H, t, J=6Hz), 4.38(2H, s), 4.96(2H, t, J=6Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.36(1H, d, J=5Hz).

[실시예 17]

8㎖의 아세토니트릴에 1.57g의 7-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산, 0.50g의 물 및 1.13g의 5-메르캅토-1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-1H-테트라졸을 현탁시키고, 현탁액을 -20℃로 냉각한다. 6.93g의 디포스포릴 테트라클로라이드를, -20°내지 -15℃에서 교반하, 현탁액에 적가한다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 5분간 교반시키고 30℃의 온욕에 방치한 다음 45분간 교반시킨다. 반응용액을 냉각하고 100㎖의 아세토니트릴 및 10㎖의 물을 가한후, 용액의 pH를 5.4로 조절하기 위하여 트리에틸아민을 가한다. 생성된 침전을 여과로 회수하여 감압하 건조시키면, 2.43g(순도 78.2% ; 수율 90.1%)의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸-아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 히드로클로라이드가 수득된다.

IR(KBr) : β-락탐 1795cm^-1

NMR(D₂O)δ ppm : 3.09(6H, s), 3.82(2H, s), 3.87(2H, t, J=6Hz), 4.16 및 4.42(2H, ABq, J=14Hz), 4.94(2H, t, J=6Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 5.30(1H, d, J=5Hz)

[실시예 18]

(1) 24.0㎖의 아세토니트릴에 1.36g의 7-ACA 및 1.13g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸을 현탁시키고, 0.41g의 물을 가한 다음 15내지 20℃로 냉각한다. 5.67g의 디포스포릴 테트라클로라이드를, 교반하 동온도에서, 혼합물에 적가한다. 적가후, 반응용액을 20℃에서 5분간 교반시킨 후 30℃에서 45분간 더 더교반시키고 냉각시킨다. 100㎖의 아세토니트릴, 다음으로 10㎖의 냉수를 가하고, 용액의 pH를 5.4로 조절하기 위하여 트리에틸아민을 가한다. 생성된 침전을 여과로 회수하여 아세토니트릴로 세척하고 건조시키면, 2.51g(순도 77.9% ; 수율92.6%)의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 히드로클로라이드가 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR값은 실시예 17에서 얻은 화합물의 값과 일치한다.

(2) (1)에서 반응용매로서 사용된 24.0㎖의 아세토니트릴 대신 하기에 기술한 용매를 사용하여, 디포스포릴 테트라클로라이드를 -20내지 -30℃에서 적가하고, 적가후, 반응혼합물을 -20내지 0℃에서 5분간 교반시킨다. 반응을 진행시키기 위하여, 반응 혼합물을 하기의 시간동안 40℃로 가온한다. 반응용액을 (1)에서와 같은 방법으로 처리하고, 수득된 결과는 하기와 같다.

번호 용매의 종류 용매의 양 가온시간 수율

1 니트로메탄 8.0

20분간 93.4%

2 에틸아세테이트 8.0

30분간 91.3%

[실시예 19]

5.4㎖의 아세토니트릴에 0.909g의 7-ACA 및 0.504g의 5-메르캅로-1-메틸-1H-테트라졸을 현탁시키고, 0.256g의 물을 가한다. 현탁액을 -40℃에서 교반하 냉각시키고, -50내지 -35℃에서 3.58g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 적가한다. 적가후, 반응 혼합물을 -35°내지 0℃에서 5분간 교반시키고, 가온하기 위하여 40℃의 온수옥에 방치한 다음, 동온도에서 20분간 교반시킨다. 반응용액을 빙수욕에서 냉각하고, 11㎖의 냉수를 가한 후 농암모니아로 pH를 4.0으로 조절한다. 분리되어 나온 침전을 여과로 회수하고 수세하여 건조시키면, 0.956g의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다. 수율 87.2%

IR(KBr) : β-락탐 1790cm^-1

NMR(C₂O+CF₃CO₂D)δ ppm값 : 3.74(2H, z), 4.09(3H, s), 4.36(2H, s), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.31(1H, d, J=5Hz)

[실시예 20]

4㎖의 아세토니트릴에 1.89g의 에틸 7-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 및 0.75g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 현탁시키고, 0.18g의 물을 가한다. -30내지 -20℃에서 교반 하, 2.52g의 티포스포릴 테트라클로라이드를 현탁액에 적가한다. 반응 용액을 -20내지 0℃에서 5분간 교반시킨 후 30℃에서 45분간 교반시키고, 5℃로 냉각하여, 염화수소의 에테르 용액(HCl 농도, 0.1몰/ℓ)에 부어 넣는다. 침적된 분탈을 여과로 회수하여 에테르로 세척한다. 15㎖의 물을 분말에 가하고, 빙냉하, 탄산수소나트륨을 혼합물에 가한다. 혼합물의 pH를 7.0으로 조절하고, 염화메틸렌 20㎖ 및 15㎖로 2회 추출한다. 염화메틸렌층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 버린다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 이 용액에, p-톨루엔술폰산 1수염을 메탄올 및 에틸아세테이트의 혼합물에 녹인 용액을 가한다.

침적된 결정을 여과로 회수하여 건조시키면, 2.25g(수율 85.1%)의 에틸 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메릴-3-세펨-4-카르보네이트. p-톨루엔술포네이트가 수득된다.

IR(KBr) : β-락탐 1790cm^-1; 에스테르 1730cm^-1;NMR(CDCI)δ ppm ; 1.24(3H, t, J=7Hz), 2.31(3H, s), 3.81(3H, s), 3.95~4.25(5H, m), 4.98(1H, d, J=5HzJ, 5.22(1H, d, J=5Hz), 6.25(1H, s), 7.08 및 7.72(4H, ABq, J=9Hz).

[실시예 21]

0.68g의 7-ACA, 0.18g의 물 및 0.90g의 5-메르캅토-2-모르폴리노 카르보닐메틸티오-1,3,4-티아디아졸을 혼합하고, 4.0㎖의 아세토니트릴을 혼합물에 가하고, 교반하 -20내지 -40℃의 건조 얼음/아세톤 욕중에서 약 10분간에 걸쳐, 2.52g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 혼합물에 가하고, 냉각욕을 제거한다. 온도를 0℃로 올린후, 반응용액을 40℃의 온수욕에서 20분간 교반시키고, 빙냉하고, 5㎖의 물을 가한 후 농암모니아로 pH를 4.3으로 조절하면, 1.10g(수율 89.9%)의 7-아미노-3-(2-모르폴리노 카르보닐메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메밀-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다.

IR(KBr) : β-락탐 1785cm^-1

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ ppm ; 3.74(8H, broad), 3.79(2H, s), 4.15 ~ 4.68(4H, m), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.32(1H, d, J=5Hz)

[실시예 22]

1.36g의 7-ACA, 0.36g의 물 및 1.32g의 2-디메틸아미노 카르보닐메틸-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸을 혼합하고, 6.5㎖의 아세토니트릴을 가한다. -20내지 -30℃에서 5.04g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 적가 깔때기를 통하여 혼하물에 적가 한 후, 1.0㎖의 아세토니트릴로 깔때기를 헹군다. 반응 혼합물을, 교반하 10℃에서, 5분간 가온하고, 40℃의 온수욕에 방치한 후 동온도에서 20분간 교반시킨다. 반응용액을 빙냉하고, 10㎖의 냉수를 가한 후 농암모니아로 pH를 4.1로 조절한다. 침전을 여과로 회수하고 수세하여 건조시키면, 1.82g(87.6%)의 7-아미노-3-(2-디메틸아미노 카르보닐메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다.

IR(KBr) : β-락탐1790cm^-1

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ ppm : 3.05(s, 3H), 3.15(3H, s), 3.81(2H, s), 4.54(2H, broad), 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.31(1H, d, J=5Hz).

[실시예 23]

0.41g의 7-ACA, 0.11g의 물, 2.4㎖의 아세토니트릴, 0.46g의 2-(2-아세톡시)-에틸티오-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 및 1.51g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 사용하여 실시예 22와 같은 절차를 수행하면, 0.61g(90.7%)의 7-아미노-3-[2-(2-아세톡시)에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다.

IR(KBr) : β-락탐 1795cm^-1; 에스테르 1740cm^-1

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ ppm : 2.08(s, 3H), 3.53(2H, t, J=6Hz), 3.79(2H, s), 4.18~4.79(4H, m), 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.30(1H, d, J=5Hz).

[실시예 24]

1.36g의 7-ACA, 0.36g의 물, 8.0㎖의 아세토니트릴, 1.54g의 2-에톡시카르보닐 메틸티오-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 및 5.04g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 사용하여 실시예 22에 따른 절차를 수행하면, 2.06g(91.8%)의 7-아미노-3-(2-에톡시카르보닐 메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다.

IR(KBr) : β-락탐 1800cm^-1; 에스테르 1730cm^-1

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ ppm : 1.27(3H, t, J=7Hz), 3.79(2H, s), 4.07(2H, s), 4.26(2H, q, J=7Hz), 4.46(2H, broad), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.30(1H, d J=5Hz).

[실시예 25]

0.68g의 7-ACA, 0.20g의 물, 5.0㎖의 아세토니트릴, 0.87g의 2-(2-술포)에틸티오-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 나트륨염 및 2.83g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 사용하여 실시예 22에 따른 절차를 수행하면, 1.04g(84.5%)의 모노나트륨 7-아미노-3-[2-(2-술포)에틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트가 수득된다.

IR(KBr) : β-락탐 1790cm^-1

NMR(D₂O+CF₃COOD)δ ppm : 3.2~3.9(4H, m), 3.80(2H, s), 3.39(2H, broad), 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.31(1H, d, J=5Hz).

[실시예 26]

8㎖의 아세토니트릴에 1.64g의 3급-부틸7-아미노 세팔로스포라네이트를 용해시키고, 0.36g의 물 및 0.75g의 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸을 가한 후, 용액을 냉각시킨다. 교반하 -20내지 -30℃에서 5.03g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 용액에 적가한다. 적가후, 냉각욕을 제거하고, 반응용액을 3분간 교반시키고, 40℃의 온수욕에서 가온하여 동온도로 20분간 교반시킨다. 반응용액을 빙냉하고, 10㎖의 빙수를 가한후 농암모니아로 pH를 4.0으로 조절한다. 침전을 여과로 회수하고 냉수로 세척하여 건조시키면, 1.34g(수율 81.7%)의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR의 값은 실시예 19에서 얻은 생성물의 값과 일치한다.

[실시예 27]

12.59g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 -30내지 -40℃로 냉각하고, 교반하, 0.90g의 물을 동온도에서 가한다.

혼합물을 0℃로 가온하고, 1.13g의 7-ACA를 가한다. 생성된 혼합물을 40℃로 가온하고, 동온도에서 15분간 교반시킨다. 반응용액을 빙냉하고, 100㎖의 아세토니트릴을 가한후 10㎖의 물을 가하고, 트리에틸아민을 조금씩 가하며 pH를 5.5로 조절한다. 침전을 여과로 회수하여 아세토니트릴로 세척하고 건조시키면, 2.05g(순도 62.5%, 수율 60.7%)의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 히드로클로라이드가 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR값은 실시예 17에서 얻은 생성물의 것과 일치한다.

[실시예 28]

10㎖의 아세토니트릴에 1.89g의 7-아미노-3-(2-카르복시벤질옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산을 현탁시키고, 0.52g의 물을 가한 후 냉각시킨다. 교반하 -50내지 -30℃에서, 7.24g의 디포스포릴 테트라클로라이드를 혼합물에 적가하고, 혼합물을 0℃로 5분간 가온한 후, 1.13g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-디메틸 아미노에틸)-1H-테트라졸을 가한다. 생성된 혼합물을 30℃로 45분간 가온하고, 교반하고 냉각시킨다. 100㎖의 아세토니트릴, 다음으로 10㎖의 물을 가한 후 트리에틸아민을 가하여 pH를 5.4로 조절한다. 생성된 침전을 여과로 회수하여 아세토니트릴로 세척하고 건조시키면, 2.46g(순도 77.9% ; 수율 90.8%)의 7-아미노-3-]1-(2-N,N-디메틸 아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 히드로클로라이드가 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR값은 실시예 17에서 얻은 생성물의 것과 일치한다.

[실시예 29]

7-아미노-3-(2-카르복시벤조일옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산 대신 1.65g의 7-아미노-3-(3-카르복시프로피오닐옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산을 사용하여 실시예 28과 동일한 절차를 행하면, 2.57g(순도 ; 76.7% ; 수율 93.4%)의 7-아미노-3[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 히드로클로 라이드가 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR값은 실시예 17에서 얻은 생성물의 것과 일치한다.

[실시예 30]

75㎖의 에테르를 76.1g의 옥시염화인에 가하고, -30내지 -25℃로 교반하, 8.94g의 물을 혼합물에 적가한 후, 반응을 진행시키기 위하여 -20내지 -15℃에서 15분간 교반시킨다. 반응용액을 실온까지 가온하고, 감압하 증류에 의하여 염화수소 및 에테르를 방출시키면, 무색 투명한 DCPA 67.0g이 생성된다. 한편, 5.63g의 7-ACA및 4.5g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-티메틸 아미노에틸)-1H-테트라졸을 32의 아세토니트릴에 현탁시키고, 빙냉하, 상숭한 DCPA 67.0g을 현탁에 가한 후, 약 30℃에서 60분간 반응을 진행시키기 위하여 실온까지 가온한다. 반응용액을 -20℃로 냉각하고, 100㎖의 에탄올, 다음으로 750㎖의 염화메틸렌을 가한다. 침전된 분말을 여과로 회수하고, 염화메틸렌으로 세척하여 건조시키면, 연한 황갈색분말(순도 68.5% ; 수율 81.6%)상의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 디히드로클로라이드가 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR값은 실시예 3(1)에서 얻은 생성물의 것과 일치한다.

[실시예 31]

6㎖의 아세토니트릴에 1.16g의 피발로일옥시메틸 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 및 0.68g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-디메틸 아미노에틸)-1H-테트라졸을 현탁시키고, 현탁액을 용액으로 만들기 위하여, 빙냉하, 4.45g의 DCPA를 현탁액에 가한 다음, 반응을 진행시키기 위하여 30에서 40분간 교반시킨다. 15㎖의 아세토니트릴을 반응용액에 가하고, 이를 염화수소의 에테르 용액 및 에테르를 가한다. 침전된 분말을 여과로 회수하여 20㎖의 냉수에 현탁시킨다. 40%탄산칼륨을 사용하여 현탁액의 pH를 7.5로 조절하고, 100㎖의 염화메틸렌으로 추출한다, 염화메틸렌층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시킨다. 염화수소의 에테르 용액 및 에테르를 농축액에 가하고, 침전된 분말을 여과로 회수하고, 에테르로 세척하여 건조시키면, 1.42g(수율 82.7%)의 피발로일옥시메틸 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드가 수득된다.

IR(KBr) cm^-1; 3360, 2940, 2660, 1780, 1746

NMR(d₆-DMSO-D₂O)δppm : 1.17(9H, s, CH₃x3), 3.00(6H, s, N-CH₃x2), 3.79(2H, CH₂), 3.87(2H, CH₂), 4.36(2H, CH₂), 4.86(2H, CH₂), 5.10(1H, d, J=5HzC₆H), 5.26(1H, d, J=5Hz, C₇-H), 5.85(2H, ABq, J=7Hz, CH₂).

[실시예 32]

7㎖의 아세토니트릴에 1.31g의 아세틸메틸 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 및 0.90g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸을 현탁시키고, 빙냉하, 5.92g의 DCPA를 현탁액에 가한 후, 반응을 진행시키기 위하여 30℃에서 40분간 교반시킨다. 15㎖의 아세토니트릴, 염화수소의 에테르 용액 및 에테르를 반응용액에 가하고, 침전된 분말을 여과로 회수하여 실시예 31과 동일한 방법으로 처리하면, 1.72g(수율 83.9%)의 아세틸메틸 7-아미노-3-[1-(2- N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드가 수득된다.

IR(KBr) cm^-1; 3380, 2900, 2670, 1780, 1724, 1625

NMR(D₂O)δppm : 2.24(3H, s, COCH₃), 3.05(6H, z, N(CH₃)₂), 3.84(2H, t, (=6Hz, -CH₂N), 4.40(2H, s, 3-CH₂), 4.95(2H, t, J=6Hz, -CH₂N), 4.99(2H, s, -OCH₂CO-), 5.17(1H, d, J=5Hz, C₆-H), 5.35(1H, d, J=5Hz, C₇-H)

[실시예 33]

5㎖의 아세토니트릴을 1.16g의 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펩-4-카르복실레이트 및 0.78g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸을 가하고, 빙냉 교반한, 3.7g의 DCPA를 혼합물에 가한 후, 반응을 진행시키기 위하여 약 30℃에서 40분간 방치한다. 반응용액을 실시예 32와 같이 처리하면, 1.39g(수율 80.9%)의 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디히드로트로라이드가 수득된다.

IR(KBr) cm^-1; 3380, 2860, 2650, 1783, 1763, 1623

NMR(d₆-DMSO)δ ppm : 1.28(3H, t, J=7Hz -CH₃), 1.55 & 1.59(3H, dd, J=5Hz, -CH₃), 3.08(6H, s, -N(CH₃)₂), 3.87(2H, t, J=6Hz -CH₂N), 3.90(2H, s, 2-CH₂), 4.27(2H, q, J=7Hz, -CH₂OCO-), 4.34(2H, s, 3-CH₂), 4.97(2H, t, J=6H3, -CH₂N), 5.17(1H, d, J==5Hz, C₆-H), 5.33(1H, d, J=5Hz, C₇-H), 6.60~7.00(1H, m -CO₂CH).

[실시예 34]

1.36g의 7-ACA, 2.20g의 5-메르캅토-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸 및 1.44g의 메탄올을 혼합하고, 6.5㎖의 아세토니트릴을 혼합물에 가한다. 혼합물을 -40내지 -35℃로 냉각하고, 교반하, 11.32g의 디포스릴 테트라클로라이드를 적가한 후, 1.5㎖의 아세토니트릴로 헹군다. 반응용액을 동온도에서 15분간 교반시키고, 반응을 30℃에서 40분간 진행시킨다. 반응용액을 실시예 18(1)에서와 동일하게 처리하면, 2.30g(순도 76.1%, 수율 83.0%)의 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펩-4-카르복실산 히드로클로라이드가 수득된다. 생성물의 IR 및 NMR값은 실시예 17에서 수득된 물질의 값과 일치한다.

[참고예]

15㎖의 염화메틸렌 및 10㎖의 물에 514㎎의 아세틸메틸 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 히드로클라로라이드 및 168㎎의 탄산수소 나트륨을 가한다. 혼합물을 교반시키고 분리시킨다. 염화메틸렌층을 취하여 염화칼슘상에서 건조시킨 후, 염화메틸렌을 증류시켜 버린다.

용액을 만들기 위하여, 15㎖의 염화메틸렌을 잔류물에 가한다. 용액을 -25℃로 냉각하고, 4-클로로-3-옥소-부티릴 클로라이드를 염화메틸렌에 녹인용액(1.54mM, 2.0㎖)을 가한다. 용액을 -20내지 -15℃에서 20분간 교반시키고, 380㎎의 티오우레아 및 5㎖의 디메틸아세타미드를 가한 후, 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 물을 반응용액에 가하고, 물층의 pH를 6.0으로 조절하여 염화메틸렌으로 추출한다. 물을 염화메틸렌 층에 가하고, 혼합물을 4N-HCl로 pH 1.5로 조절하고 분리한다. 물층을 감압하 탈기시키고, 암버라이트 XAD-2(40㎖)로 크로마토그래피하고 0.01N-HCl(120㎖) 및 아세토니트릴과 0.01N-HCl의 혼합물(5 : 95v/v)순으로 용출한다. 박층 크로마토그래피로 측정된 유효 용출액을 농축하고, pH를 6.0으로 조절하여 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸린층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 염화수소의 에테르 용액을 가한다. 침전된 분말을 여과로 회수하여 염화메틸렌으로 세척하고 건조시키면, 아세틸메틸 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세타미도-3-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드가 수득된다.

IR(KBr) cm^-1; 3350, 2995, 2670, 1770, 1718, 1670, 1622

NMR(d₆-DMSO)δppm : 2.26(3H, s, -COCH₃), 3.08(6H, s, -N(CH₃)2(, 3.76~3.96(6H, m, CH₂x3), 4.37(2H, s, -CH₂-), 4.93(2H, t, N-CH₂-), 5.01(2H, s, -OCH₂CO-), 5.23(1H, d, C₆-H), 5.71(1H, d, C₇-H), 6.73(1H, s,

).

[실험예 1]

0.68g의 7-ACA를 0.30g의 5-메트캅토-1-메틸-1H-테트라졸(이후부터 간단히 "T Z"라 칭함)과 혼합하고, 5㎖의 아세트산 및 2.89g의 인산을 계속하여 가한다. 혼합물을 50±3℃로 가온하고 반응을 진행시키기 위하여 5시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 빙냉하고, 빙수를 가하여 전체부피를 50㎖로 만든다. 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(이후부터 간단히 "7-ATC"라 칭함)에 대하여 고속침투 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량적인 측정을 하면, 생성율이 2%이하임이 밝혀진다. 균일한 용액을 만들기 위하여 샘플(반응 혼합물을 상술한 바와같이 50㎖로 조절함)에 0.05M붕산나트륨 수용액을 가하고, 분별 칼럼으로서 2.1㎜×50㎝의 히다찌 양이온 교환수지#2610, 유동상으로써 시트로산 나트륨 완충액(pH 5.0)을 사용하는 그로마토그래프에 주입하기 위하여 시트르산 나트륨 완충액(pH 5.0)으로 희석함으로써, 0.1ml/min(34㎏/㎠ G)의 유속, 0.16AUFS(UV254)의 검출기 감도 및 50℃의 분별칼럼 온도로 HPLC로 수행한다.

[실험예 2~29]

실험예 1에서, 반응용매로서, 인산 및 아세트산 대신 다른 산 또는 아세토니트릴을 사용하여 표1 에 기재한 조건하에서 반응을 수행하고, 실험예 1에서와 같은 방법으로 7-ATC의 생성율을 조사한다. 결과를 표 1에 나타내었다.

[표 1]

[실험예 30~37]

7-ACA 또는 7-아미노-3-(3-옥시부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르복실산(이후부터 간단히 "7-ABC"라 칭함)의 5-메르캅토-1-(2dN,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸(이후부터 간단히 "MTZ"라 칭함)과 혼합하고, 용매로서 아세토니트릴 또는 아세트산을 가한 후, 산으로서 각종 산을 첨가한다. 그런 다음, 반응을 표2에 표시한 조건하 수행하고, 실험예1과 동일한 방법으로 정량적 측정을 행한다. 7-아미노-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(이후부터 간단히 "7-AMTC"라 칭함)의 생성율이 측정되는데 그 결과는 표2에 나타낸 바와 같다. 유동상의 유입속도를 0.25㎖/분(76㎏/㎠G)으로 변화시키는 것만 제외하고 HPLC에 의한 정량적 측정의 조건들을 실험1에서와 동일하다.

[표 2]

Claims (10)

1. 하기 일반식[Ⅰ]의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 티올 화합물 또는 그의 염과 유기용매중에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식[Ⅱ]의 7-아미노세펨 화합물 또는 그의 염 또는 에스테를 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응을 디클로로인산의 존재하에 실시함을 특징으로 하는 개량된 제조방법.

   

   식중,

   R¹은 수소원자 또는 메톡시기이고,

   R²는 치환된 수도 있는 알킬기, 치환될 수도 있는 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 아릴기, 치환될 수도 있는 아르아킬기, 치환될 수도 있는 아실기, 치환될 수도 있는 알콕시카르 보닐기 또는 치환될 수도 있는 헤테로사이클기이고,

   R은 카르복실산 아실기이다.
2. 제1항에 있어서, 디포스포릴 테트라클로라이드와 물을 반응시켜 디클로로인산을 제조함을 특징으로하는 개량된 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 유기용매 내에서 일반식[Ⅰ]의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 티올 화합물 또는 그의 염 및 디포스포릴 테트라클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하는 개량된 제조방법.
4. 제1항 또는 2항에 있어서, 디클로로인산을 화합물[Ⅰ] 1몰에 대하여 4~24몰 사용함을 특징으로하는 개량된 제조방법.
5. 제1항 또는 3항에 있어서, 유기용매를 니트릴, 니트로알칸, 방향족 탄화수소, 에스테르, 할로겐화탄화수소, 유기 카르복실산, 에테르, 설폰란 및 이들의 혼합물로부터 선택함을 특징으로 하는 개량된 제조방법.
6. 제1항 또는 3항에 있어서, 유기 용매의 사용량이 화합물[Ⅰ] 1몰에 대하여 0.1~10.0ℓ임을 특징으로 하는 개량된 제조방법.
7. 제1항 또는 3항에 있어서, 카르복실산 아실기가 아세톡시임을 특징으로 하는 개량된 제조방법.
8. 제1항 또는 3항에 있어서, 카르복실산 아실기가 3-옥시부티릴기임을 특징으로 하는 개량된 제조방법.
9. 제1항 또는 3항에 있어서, R²기가 잔기가 C₁~₄알킬, 아미노-C₁~₄알킬, N-C₁~₄알킬아미노-C₁~₄알킬, 또는 N,N-디-₁~₄알킬아미노-C₁~₄알킬에 치환될 수도 있는 테트라졸릴기임을 특징으로 하는 개량된 제조방법.
10. 제9항에 있어서, 테트라졸릴기가 1-(N,N-디-C₁~₄알킬아미노-C₁~₄알킬)-1H-테트라졸릴임을 특징으로 하는 개량된 제조방법.